Příspěvek obvodů odměňování mozku k epidemii obezity (2013)

Neurosci Biobehav Rev. Rukopis autora; k dispozici v PMC 2014 Nov 1.

Publikováno v posledním editovaném formuláři:

PMCID: PMC3604128

NIHMSID: NIHMS428084

Konečná upravená verze tohoto článku vydavatele je k dispozici na adrese Neurosci Biobehav Rev
Viz další články v PMC to citovat publikovaný článek.
 

Abstraktní

Jednou z definujících charakteristik výzkumu Ann E. Kelleyové bylo její uznání, že neurověda, která je základem základních procesů učení a motivace, také vrhá významné světlo na mechanismy, které jsou základem drogové závislosti a maladaptivních stravovacích návyků. V tomto přehledu zkoumáme paralely, které existují v nervových drahách, které zpracovávají odměnu za jídlo i léčivo, jak bylo určeno nedávnými studiemi na zvířecích modelech a experimentech s neuroimagingem u lidí. Diskutujeme o současném výzkumu, který naznačuje, že hyperfagie vedoucí k obezitě je spojena s podstatnými neurochemickými změnami v mozku. Tato zjištění ověřují význam cest odměňování pro podporu konzumace chutných, kaloricky hustých potravin a vedou k důležité otázce, zda změny v obvodech odměňování v reakci na příjem těchto potravin mají příčinnou roli při vývoji a udržování některých případů obezita. Nakonec diskutujeme o potenciální hodnotě pro budoucí studie na křižovatce epidemie obezity a neurovědy motivace, jakož i o potenciálních obavách, které vznikají z pohledu nadměrného příjmu potravy jako „závislosti“. Navrhujeme, že by mohlo být užitečnější soustředit se na přejídání, které má za následek upřímnou obezitu a mnohočetné zdravotní, interpersonální a profesní negativní důsledky jako formu „zneužívání potravin“.

Klíčová slova: Obezita, krmení, odměna, posílení, mezolimbický dopaminový systém, opioidy, závislost na jídle, drogová závislost, zneužívání potravin

1. Úvod

Jednou z nejnebezpečnějších hrozeb pro veřejné zdraví v posledních 50 letech je zvýšená prevalence obezity. Podle zpráv Centra pro kontrolu nemocí se průměrná prevalence obezity v americké dospělé populaci během posledních tří desetiletí zvýšila z pod 20 na 35.7% (). Ve stejném období se dětská obezita ztrojnásobila na míru 17%. V současné době trpí nadváhou nebo obezitou více než 1 / 3 všech dětí a dospívajících. Zdá se, že tato vysoká prevalence ve Spojených státech plató; ) a nadále je hlavním problémem v oblasti veřejného zdraví: Kolektivní náklady na léčbu obezity ve Spojených státech byly odhadnuty na 147 v hodnotě 2008 $ () a dále rostou s rostoucími náklady na zdravotní péči. Obezita se stala globálním fenoménem; Světová zdravotnická organizace odhaduje, že obezita je odpovědná za až 8% zdravotních nákladů v Evropě a za 10% úmrtí ().

Obezita je mnohostranným problémem a její rychlý růst ve společnostech, jako jsou USA, je pravděpodobně způsoben několika příčinami, fyziologickými i environmentálními. V potravinovém prostředí došlo v posledním půlstoletí k podstatným změnám. V rozvinutých zemích se dostupnost chutných potravin s vysokým obsahem cukru, tuků a kalorií proměnila v moderní potravinářské prostředí v hojnost. Až do rozvoje moderních zemědělských postupů byly potravinové zdroje historicky vzácné, a tak se lidská fyziologie vyvinula v prostředí, ve kterém byly potřebné značné zdroje k píci a konzumaci dostatečného množství kalorií. Během tohoto období také poklesla fyzická aktivita, což přispělo k obezitě. V rámci druhů obratlovců zahrnuje regulace energetické homeostázy centrálního nervového systému behaviorální regulaci hypothalamickými nervovými obvody, které monitorují energetickou rovnováhu na základě periferních endokrinních a metabolických signálů a které nás motivují k hledání potravy, když jsou vyčerpány energetické zdroje. Podskupina těchto obvodů, včetně obvodů spojených s mezolimbickou dopaminovou drahou, zpracovává hedonické a prospěšné aspekty potravin a může podporovat predispozici k přejídání, pokud je prezentována s chutnými a energeticky hustými zdroji potravy. Jídlo slouží jako silný posilovač, ať už je hodnoceno v kontrolovaných vzorcích chování v laboratoři nebo za naturalistických nebo společenských okolností.

Posilující atributy léků byly vždy explicitně nebo implicitně spojeny s obvody výztuže, které slouží k utváření a výběru chování založeného na přirozenějších (nebo fyziologicky relevantních) odměnách, jako je jídlo, voda a sex. Včasné použití technik odměňování za stimulaci mozku a původců zneužívání, jako je amfetamin, při výzkumu cílilo i napomáhalo pochopení nervových drah a mechanismů zapojených do pozitivního posílení, široce definované (např. ; ). Následující výzkum, včetně výzkumu z laboratoře Ann E. Kelley, ukázal, že motivační obvody, na které drogy zneužívání působí, slouží důležitým a odlišným rolím při regulaci učení a motivace, která je základem přirozeného posílení, zejména jídla. Ve dvou nezapomenutelných recenzích Dr. Kelley zdůraznil, že základní neurovědní výzkum mechanismů odměňování () a učení a paměť (), pokud jde o porozumění procesům a nervovým substrátům, které regulují adaptivní chování a které jsou často vedeny maladaptivním způsobem vystavením zneužívaným drogám a současnému potravinovému prostředí. Její vědecký přístup k zkoumání nervových drah, neurotransmiterů a molekulárních procesů, které jsou základem učení a motivace k jídlu (přehled je uveden jinde v tomto čísle; viz Andrzejewski a kol., Baldo a kol.), Očekával práci mnoha současných vědců se zájmem o motivaci k jídlu a drogám a průnik mezi oběma tématy.

Nedávno bylo navrženo, že nadměrný příjem chutných potravin může být problém podobný problému drogové závislosti. Ačkoli přejídání není psychiatrická porucha, jako je anorexia nervosa nebo bulimia nervosa, představuje trvale zvýšené nehomeostatické krmení. Zdánlivé paralely, které by se daly vyvodit mezi příjmem drog a potravin jako „návykové“ chování, mohou do jisté míry spočívat v překrývajícím se nervovém obvodu, který je zapojen do obou typů motivovaného chování. Skutečnost, že drogy zneužívání aktivují zesilovací obvody zapojené do chování při krmení, však není dostatečným důkazem k tomu, aby bylo možné odvodit, že nadměrný příjem vysoce kaloricky chutných potravin je tedy podobný „potravinové závislosti“. Aby mohl být takový argument učiněn, musí nejprve dojít k dohodě o tom, co lze považovat za závislost, a musí být předložen důkaz, že „návykový“ příjem potravy paralelizuje vzorce chování a fyziologické procesy jiných návykových chování.

Hlavním cílem tohoto přezkumu bude poskytnout stručný přehled nedávného výzkumu, který prokazuje překrývání obvodů odměňování / posílení mozku, protože se vztahují k chování motivovanému k jídlu a drogám. Budou zkoumány důkazy ze studií s lidmi i zvířaty. Nejprve si probereme souhru mezi metabolickými signály, které monitorují energetickou rovnováhu, a motivačními obvody, které regulují výnosnou hodnotu potravy a posílení drog. Budeme diskutovat o tom, jak potraviny a drogy zneužívání aktivují podobné nervové dráhy a ovlivňují motivované chování, jak se mění odměny / posilovací obvody užíváním drog nebo konzumací energeticky hustých potravin, a také jak mozek reaguje jinak na zneužívání potravin nebo drog. Nakonec budeme diskutovat důsledky této literární rešerše týkající se heuristické hodnoty vyvolání závislostního procesu, protože se vztahuje k přejídání a obezitě, včetně potenciálních poznatků z prohlížení přejídacích vzorců jako „závislosti“, jakož i výzev / problémů / sociální obavy, které vyplývají z takové charakterizace. Navrhujeme místo toho, že by mohlo být užitečnější zvážit přejídání, které má za následek mnoho negativních zdravotních, mezilidských a pracovních následků jako „zneužívání potravin“.

2. Od motivace k akci: Metabolické vlivy na systémy odměňování

To, že mezolimbická dopaminergní cesta se podílí na posílení a návykových vlastnostech zneužívání drog, bylo od té doby dobře zdokumentováno. uvádí, že katecholaminergní léze jádra accumbens snížily samopodávání kokainu na hlodavčím modelu. Jak je uvedeno níže, jak lidská, tak hlodavecká literatura je plná příkladů toho, jak dopaminergní a opioidní systémy v substantia nigra, ventrální tegmentum a jejich projekce na striatum jsou ovlivněny drogami zneužívání. Přírodní zesilovače také ovlivňují chování těmito stejnými cestami (např. ; ; ). Přes toto chápání je teprve nedávno považováno za potenciálně „návykové“ jídlo, a to zejména nadměrně stravitelné potraviny. To může být částečně způsobeno skutečností, že mnoho začínajících vědců se zájmem o obezitu se zaměřilo na dysregulaci metabolických procesů, které jsou výsledkem přibývání na váze. Obezita je komplexní metabolický syndrom, který je charakterizován energetickou dyshomeostázou a zahrnuje nejen mozek, ale také základní biochemické reakce v játrech, tuku a svalové tkáni. Počáteční linie výzkumu se vyvíjely od 1970ů vpřed, které považovaly energetickou homeostázu - regulaci krmení a regulaci metabolismu tělesné hmotnosti - za samostatnou funkci regulovanou CNS od motivace chuti k jídlu. Vždy však existovaly důkazy, že taková dichotomie mezi metabolickou regulací a motivovaným chováním může být příliš zjednodušující. V 1962u Margules a Olds pozorovali, že krmení i samostimulace by mohla být indukována elektrickou stimulací identických míst v laterálním hypotalamu (LH); autostimulace je paradigma, kterým zvíře tlačí páku a dostává malou přímou elektrickou stimulaci místa, do kterého je implantována sonda. LH byl identifikován jako hlavní cíl pro samostimulační aktivitu a byl učiněn závěr, že je součástí vnitřních „odměňovacích obvodů“ v mozku. Následně uvedli, že tato samostimulační aktivita by mohla být zvýšena nedostatkem potravin. Rozsáhlý výzkum Marilyn Carrollové a kolegů od 1980ů (např. ), jak u zvířecích modelů, tak u lidí, bylo jasné, že „návykovost“ odměňujících látek, jako jsou drogy zneužívání, může být změněna metabolickými stavy, včetně toho, jak a zda byli jedinci krmeni.

Jak je systém odměn „informován“ o nutričním stavu zvířete? Výzkum odhalil, že obvody CNS, vysílače a periferní signály, které informují CNS o metabolickém a nutričním stavu, mají přímý a nepřímý dopad na klíčové substráty motivace, zejména mezolimbické neurony dopaminu a jejich projekce z ventrální tegmentální oblasti (VTA) ) na nucleus accumbens (). Teleologicky to dává smysl, že motivace hledat jídlo by byla větší za okolností nedostatku potravin, a naopak, jídlo by bylo méně „odměňující“ za okolností opakování. Tento jev, který spočívá v přeslechu CNS mezi těmito obvody a endokrinními / neuroendokrinními signály, by se samozřejmě dramaticky projevil u subjektů užívajících drogy, které přímo a silně aktivují mezolimbické obvody. Takže požití kaloricky hustých chutných potravin může potlačit obvody homeostázy energie; a mohou také potlačit homeostatické omezení dopaminergních a dalších složek obvodů odměňování.

Klíčové endokrinní signály, které odrážejí akutní a chronický energetický stav zvířete, mají přímé účinky na dopaminergní funkci. Například hormony inzulín a leptin, které korelují s kalorickou obnovou a zásobami energie v tukové tkáni, ovlivňují nejen hypotalamickou regulaci energetické homeostázy, ale také snižují uvolňování dopaminu, usnadňují jeho synaptické zpětné vychytávání a mohou snižovat excitabilitu neuronů dopaminu (; ). Naproti tomu střevní hormon ghrelin, který je zvýšen ve spojení s kalorickou deprivací, zvyšuje dopaminergní funkci (; Perello a Zigman, 2012). Všechny tři tyto hormony mají ve zvířecích modelech předvídatelné účinky na „odměnovací úkoly“, ve kterých jako odměna slouží pevná nebo tekutá jídla. Inzulín a leptin snižují odměnu za jídlo a ghrelin ji zvyšuje. Konkrétně ghrelin zlepšuje kondicionování preferencí a vlastní podávání obohacených potravin (; Perello a Zigman, 2012). Inzulín i leptin snižují prospěšné chování se stimulací; leptin se zdá být účinný u zvířat, která jsou omezena na potraviny, a inzulín je rovněž účinný jak u zvířat s omezeným přístupem k potravě, tak u diabetiků (tedy inzulinopenických), pokud jsou obě podávána přímo do mozkových komor. Studie na 2000ech prokázaly, že inzulín a leptin mohou snižovat odměnu za jídlo u potkanů ​​hodnocených dvěma různými úkoly: kondicionování preference místa pro léčbu jídla () a vlastní podání roztoků sacharózy (). Ve studii pro samopodávání nebyl inzulín a leptin u zvířat krmených dietou s vysokým obsahem tuků neúčinný ve srovnání s nízkotučnými krmivy (). Toto pozorování účinku stravy s vysokým obsahem tuku v pozadí je vodítko, že kvalitativní změny ve složení makronutrientů v pozadí stravy mohou mít vliv na odměnu za jídlo: Kromě blokády účinků inzulínu a leptinu vykazovala zvířata s vysokým obsahem tuku krmiva zvýšení samo-podávání sacharózy ve srovnání s kontrolami krmenými krmením (s nízkým obsahem tuku). Další studie na zvířatech prokázaly, že vyšší tuková strava nebo delší expozice ve stravě může vést k potlačení syntézy, uvolňování nebo přeměny dopaminu a ke snížení motivovaného chování, nikoli pouze k motivaci k jídlu (např. ). Ačkoli základní mechanismy pro tento jev nebyly zcela objasněny, zapojení vnitřních obvodů CNS a vysílačů bylo identifikováno v chování a funkci odměňování potravin a skutečně naznačuje mnohočetné vazby mezi krmením, nutričním stavem a systémy odměňování. Nedávný výzkum ukázal, že několik mediálních jader hypotalamu (obloukový [ARC], paraventrikulární [PVN] a ventromediální [VMN]) je aktivní při zahájení samodávkování sacharózy (). Dále je schopnost periferní saturace signálního inzulínu snížit vlastní podání sacharózy lokalizována do ARC (). Nedávný výzkum z několika laboratoří ukázal, že orexigenní neuropeptid na bázi ARC, protein související s agouti (AGRP), může stimulovat motivaci k jídlu u myší a potkanů ​​hodnocených ve více vzorech (; , ). Vzhledem k tomu, že neurony ARC AGRP promítají do PVN, který zase přenáší na LH, jedná se o hlavní hypothalamický vysílací systém, který může zvýšit motivované „návykové“ chování.

Jak bylo uvedeno, laterální hypotalamus (LH) je klíčovým místem v rámci obvodů odměňování. Účinek omezení potravy nebo půstu na zvýšenou aktivitu se stimulací může být zvrácen přímým podáváním saturačních hormonů inzulínu a leptinu do CNS. Ačkoli identifikace přesných mechanismů pro tyto účinky není dosud jasná, je třeba poznamenat, že v rámci LH jsou nejprve projekce na dopaminergní neurony VTA a za druhé populace neuronů orexinu. Orexin je známý tím, že stimuluje krmení, a také vzrušení a funkční anatomie určila, že neurony LH orexinu jsou nejen kritické pro vzrušení, ale jsou důležitými modulátory motivační funkce a obvodů. Existují zprávy o zapojení orexinu do krmení chutných potravin a paradigmat založených na odměňování (samoadministrace potravin a hledání sacharózy). Zdá se, že tyto účinky orexinu jsou podstatně ovlivněny použitým paradigmatem a nutričním stavem zvířete ().

Faktory regulující homeostázi tedy spolu modulují motivační obvody a funkce, a to jak přímo, tak nepřímo (shrnutí příslušných příslušných nervových drah viz. Obrázek 1). Tato zjištění byla z větší části objasněna u neobézních hlodavců, ačkoli četné studie hodnotily hlodavce po konzumaci potravy s vysokým obsahem tuku. Jedna významná studie provedená na lidech zjistila, že podávání leptinu dvěma obézním lidským pacientům s vrozenou deficiencí leptinem modulované neurální striatální odezvy na chutné obrázky potravin (měření fMRI), poskytující přímou podporu roli bazálního leptinu v tupých obvodech odměňování (). Toto zjištění bylo rozšířeno o důkazy, že blokování exprese leptinových receptorů ve VTA (místo dopaminergních buněčných těl) vedlo ke zvýšenému samovolnému podání sacharózy hlodavcům (). Výhodou provádění takových studií na hlodavcích je to, že časový průběh a další stimulační aspekty vysokotučného vystavení tukové stravě, během pre-obezity nebo při prokázané obezitě, umožňují studovat vývoj nebo přizpůsobení účinkům stravy, nakonec na úrovni mezolimbické dopaminergní obvody. Pro účely tohoto článku je důležité, že je známo, že strava s vysokým obsahem tuků a obezita vyvolaná stravou modulují účinnost periferních endokrinních signálů a hypotalamických signalizačních systémů (). Studie na zvířatech nám umožňují zjistit informace o počátečních událostech v tomto procesu. Použití funkčních přístupů k zobrazování CNS u lidí také poskytuje účinný nástroj pro stanovení toho, jak se lidský mozek mění v důsledku stravovacích zkušeností a obezity. Vzhledem k tomu, že strava a obezita mohou mít dramatické účinky na homeostatické obvody, lze očekávat, že strava a obezita mají také podstatný vliv na fungování motivačních obvodů, a to jak pokud jde o vzorce výživy, nebo příjem drog.

Obrázek 1 

Integrovaná signalizace homeostatického a hedonického krmení v CNS. Jsou ukázána hlavní monosynaptická spojení, která zdůrazňují rozsáhlou anatomickou propojitelnost funkčních sad obvodů, které zprostředkovávají aspekty výživy. Zelené rámečky představují ...

3. Účinky potravin a léčiv v okruhu odměňování

3.1. Účinky užívání drog a příjemného příjmu potravy na mezolimbický obvod

Ve zvířecích i lidských modelech bylo prokázáno několik paralel mezi účinky užívání drog zneužívaných a příjemných potravin na mesolimbické obvody. Za prvé, akutní podávání zneužívaných léků způsobuje aktivaci VTA, nucleus accumbens a dalších striatálních oblastí podle studií s lidmi a jinými zvířaty (; ). Konzumace chutného jídla rovněž způsobuje zvýšenou aktivaci středního mozku, insula, dorzálního striata, subkallosálního cingulátu a prefrontální kůry u lidí a tyto reakce se snižují v závislosti na sytosti a snížené příjemnosti konzumovaných potravin (; ).

Za druhé, lidé s různými poruchami užívání návykových látek versus bez nich vykazují větší aktivaci oblastí odměn (např. Amygdala, dorsolaterální prefrontální kůra [dlPFC], VTA, prefrontální kůra) a oblasti pozornosti (kůra přední cingule [ACC]) a vykazují větší touhu v reakci na narážky na návykové látky (např. ; ; ; ; ). Touha v reakci na narážky koreluje s velikostí uvolňování dorzálního striatum dopaminu (ta druhá je odvozena z míry 11Vychytávání C-raclopridu; ) a aktivací v amygdale, dlPFC, ACC, nucleus accumbens a orbitofrontální kůře (OFC; ; ; ). Podobným způsobem vykazují obézní versus štíhlí lidé větší aktivaci oblastí, které hrají roli při kódování odměny podnětů, včetně striata, amygdaly, orbitofrontální kůry [OFC] a středních ostrovků; v oblastech pozornosti (ventrální laterální prefrontální kůra [vlPFC]); a v somatosenzorických oblastech v reakci na obrázky potravin s vysokým obsahem tuku / cukru ve srovnání s kontrolními obrazy (např. ; ; ; ; ; ). Tyto nálezy u lidí úzce paralelních oblastí, které jsou aktivovány narážkami spojenými s drogami a chutným jídlem u potkanů ​​(). Existují také důkazy, že obézní versus štíhlí lidé vykazují sníženou aktivaci v inhibičních kontrolních oblastech v reakci na chutné obrázky potravin oproti kontrolním obrazům (např. ; ). Obézní versus štíhlí lidé také vykazují zvýšenou aktivaci v odměňování a oblasti pozornosti v reakci na narážky, které signalizují blížící se příjem potravy s vysokým obsahem tuku / cukru, oproti kontrolním narážkám, které signalizují blížící se příjem bez chuti (; ). Metaanalytický přehled zjistil značné překrývání oblastí odměňování aktivovaných v reakci na chutné obrázky potravin u lidí a oblastí odměňování mozku aktivovaných drogovými narážkami u lidí závislých na drogách ().

Tato data potvrzují, že drogy zneužívání a chutných potravin, jakož i narážky, které předpovídají odměnu za drogy a potraviny, aktivují podobné regiony, které se podílejí na učení a odměňování. Mezi zapojené obvody patří mezolimbický dopaminový systém, který vyčnívá z VTA do středního ventrálního striata. Následující oddíly zdůrazňují překrývající se povahu účinků potravinové a drogové odměny na dopaminergní a opioidní signalizaci v rámci této cesty kritické odměny.

3.2. Účinky užívání drog a přijatelného příjmu potravy na dopaminovou signalizaci

Kromě paralel pozorovaných při příjmu potravy a léčiv na neuronální aktivitu existují také nápadné paralely, pokud jde o účinky zneužívání drog a chutného příjmu potravy na signalizaci dopaminu. Za prvé, příjem běžně zneužívaných drog způsobuje uvolňování dopaminu ve striatu a přidružených mezolimbických oblastech (; ; ; ; , ). Chutný příjem potravy také způsobuje uvolňování dopaminu v jádru accumbens u zvířat (). Spotřeba potravin s vysokým obsahem tuku a cukru s vysokým obsahem cukru je podobně spojena s uvolňováním dopaminu v dorzálním striatu a velikost uvolňování koreluje s hodnocením příjemnosti jídla u lidí (). Za druhé, dopamin se uvolňuje v dorzálním striatu krysy během chování při hledání drog (). Podobně, reakce na vydělávat chutné jídlo je také spojena se zvýšenou fázovou signalizací dopaminu (). Zatřetí, vystavení narážkám, které signalizují dostupnost podávání běžně zneužívaných léků, jako jsou tóny nebo světlo, způsobuje fázovou signalizaci dopaminu po období kondicionování u hlodavců (). Ve dvou samostatných studiích však nebylo prokázáno, že by vizuální a čichové vystavení chutnému jídlu změnilo dostupnost D2 receptorů ve striatu (; ), z čehož vyplývá, že expozice při podání potravy nezpůsobuje detekovatelné účinky na extracelulární dopamin ve striatu, alespoň ve studiích na lidech s velmi malými vzorky.

3.3. Role opioidů v potravinové odměně

Výzkum ukázal, že opioidní peptidy a jejich receptory hrají roli v regulaci příjmu potravy a že mu opioidní systém se zdá být zvláště zapojen do zprostředkování potravinové odměny (viz viz. ; , ; ; pro recenze). Důkazy pro toto zapojení zahrnují zjištění, že opioidní agonisté a antagonisté jsou obecně účinnější při zvyšování a snižování příjmu chutných potravin nebo tekutin, než je tomu u standardních krmiv nebo vody. Studie na lidech naznačují, že antagonisté opioidů obecně snižují hodnocení chuti, aniž by ovlivňovali vnímání chuti (). Ve zvířecích modelech bude mu opioidní agonista DAMGO stimulovat příjem potravy, když je mikroinjektován do několika mozkových míst, včetně jádra solitárního traktu, parabrachiálního jádra, různých jader v hypotalamu (zejména paraventrikulárního jádra), amygdaly (zejména centrálního jádra) ), nucleus accumbens a VTA (viz ; ; ). Konečně, několik studií naznačuje rozdíly v mozkových opioidních peptidech a receptorech u potkanů ​​vystavených vysoce chutnému jídlu (ve srovnání s potkanem krmeným chow; ; ; ; ; ; ).

Obecně je požití vysoce chutného jídla spojeno se zvýšenou expresí genů mu opioidního receptoru ve více oblastech mozku a se změnami (zvýšení nebo snížení) mRNA prekursoru opioidního peptidu v mnoha stejných oblastech. Bylo navrženo, že zvýšení mu opioidních receptorů může odrážet snížené uvolňování peptidu () a že snížená exprese enkefalinů může být kompenzační down-regulací (). Existují také určité důkazy o rozdílech v expresi opioidního peptidu nebo receptorového genu, které lze přičíst spíše preferencím dané stravy, než skutečné spotřebě této stravy. Například, vybrané krysy s vysokou nebo nízkou preferencí pro stravu s vysokým obsahem tuků na základě měření příjmu během 5-denního období. Po 14-denní periodě udržování pouze na krysím krmivu došlo ke zvýšené expresi proenkefalinu v PVN, nucleus accumbens a centrálním jádru amygdaly u potkanů ​​s vysokou preferencí pro stravu s vysokým obsahem tuků. Autoři naznačují, že tento účinek představuje vlastní charakteristiku potkanů ​​preferujících tuk, na rozdíl od účinku v důsledku příjmu potravy. Podobně i krysy Osborne-Mendel, o nichž je známo, že jsou citlivé na obezitu vyvolanou dietou, ve srovnání s krysy kmene, o kterém je známo, že je rezistentní vůči obezitě vyvolané dietou (S5B / Pl), vykazovaly zvýšenou hladinu m opioidního receptorového mRNA v hypotalamu ().

Složitá úloha opioidů při kontrole krmení má velký význam pro pochopení poruch příjmu potravy a obezity. V krátkodobých studiích bylo prokázáno, že opioidní antagonisté, zejména naloxon a naltrexon, snižují příjem potravy u normální váhy a obézních účastníků (; ). Bohužel mají tyto antagonisty nežádoucí vedlejší účinky (např. Nevolnost a zvýšení testů jaterních funkcí), které vylučují jejich široké použití při léčbě obezity a poruch příjmu potravy; bylo navrženo, že novější antagonisté opioidů mohou nabídnout výhodnější poměr rizika a prospěchu (). Jednou sloučeninou, která v tomto ohledu vykazuje příslib, je GSK1521498, inverzní agonista mu opioidního receptoru. Bylo prokázáno, že toto léčivo, které má příznivý profil bezpečnosti a snášenlivosti, snižuje hedonické hodnocení mléčných výrobků s vysokým obsahem cukru a tuku s vysokým obsahem tuků, snižuje kalorický příjem svačinek a snižuje fMRI-hodnocenou aktivaci amygdala vyvolaná chutným jídlem (; ). Konečně nedávné genetické analýzy naznačují, že varianty genu pro lidský mu opioidní receptor (OPRM1) jsou spojeny s variabilitou, pokud jde o sladká a mastná jídla. Lidé s genotypem G / G funkčního markeru A118G tohoto genu uváděli vyšší preference potravin s vysokým obsahem tuku a / nebo cukru než lidé s genotypy G / A a A / A (). Bylo také pozorováno, že u obézních lidí měla podskupina s poruchou příjmu potravy zvýšenou frekvenci alely G u A118G markeru genu pro opioidní receptory mu ve srovnání s obézními subjekty bez poruchy příjmu potravy (). Lidské genetické analýzy tedy podporují výsledky farmakologických studií, které naznačují roli opioidů při zprostředkování potravinové chuti a odměny, a naznačují, že odchylky v mu opioidních receptorech jsou spojeny s narušeným jídlem. Kromě role opioidů při zprostředkování potravinové odměny mohou také usnadnit stravování tím, že zmírní sytost a / nebo averzi. Tento účinek může být zprostředkován inhibicí centrálního oxytocinového (OT) systému. OT snižuje příjem potravy a OT neuronální aktivace je na konci krmení větší než na začátku krmení (; ). Opioidní agonista butorfanol snížil tuto aktivaci OT (). V tom, co může být souvisejícím účinkem, se předpokládá, že OT přispívá k tvorbě kondicionované averze k chuti a předběžné ošetření různými ligandy opioidních receptorů inhibovalo aktivitu OT neuronů vysrážených chloridem lithným v proceduře kondicionované averze (CTA) (; ). Toto opioidem indukované snížení neuronální aktivity OT bylo spojeno se sníženou averzní reaktivitou u potkanů. V souladu s navrhovaným vztahem mezi odměnou za krmení řízenou opioidy a systémem OT způsobovalo dlouhodobé vystavení dietě s vysokým obsahem cukru snížení regulace neuronální odezvy OT na zátěž potravy, což je účinek, který může přispět ke zvýšenému příjmu potravy odměňující chutě (). Tato myšlenka je podporována zprávou, že OT knockout myši nadměrně konzumují sacharidové roztoky, ale nikoli lipidové emulze ().

3.4. Pozitivní vztahy mezi preferencemi jídla / chuti a zneužíváním drog

Behaviorální studie na potkanech ukazují, že relativní sklon ke konzumaci (nebo k samopodávání) chutných potravin je často pozitivně spojen se samopodáváním drog. Krysy selektivně chované pro vysoké nebo nízké sladké preference nebo vybrané na základě příjmu sacharinu nebo sacharózy, vykazují odpovídající vysoký nebo nízký příjem alkoholu, kokainu, amfetaminu a morfinu (; ; ; ). Příjem sacharózy také zvyšuje prospěšné a analgetické účinky morfinu (; ), zvyšuje behaviorální senzibilizaci na agonisty DR2 chinpirolu, kokainu a amfetaminu (; ; ) a zvyšuje diskriminační stimulační účinky nalbufinu, agonisty mu opioidního receptoru (). Jak bylo uvedeno, příjem sacharózy a dalších vysoce chutných potravin způsobuje up-regulaci mu opioidních receptorů; tato změna může být základem mnoha výše uvedených behaviorálních účinků.

U lidí byla zvýšená preference sladkých roztoků pozorována u osob s alkoholismem a / nebo s alkoholismem v rodinné anamnéze (, ; ), ačkoli tento vztah nebyl pozorován v jiných studiích (; ). Je zajímavé, že vysoká preference sladkých chutí byla navržena jako možný prediktor abstinence u osob závislých na alkoholu () a jako možný prediktor účinnosti naltrexonu při snižování relapsů na silné pití (). Subjekty závislé na opioidech také uvádějí zvýšení touhy, příjmu a / nebo preferencí sladkých potravin (; ; ; ).

3.5. Vztah citlivosti regionu k budoucím nárůstům užívání drog a zvyšování hmotnosti

Objevující se důkazy naznačují paralely v individuálních rozdílech v citlivosti regionů odměňování na budoucí začátek užívání návykových látek a počáteční nezdravý přírůstek hmotnosti. Velká prospektivní studie adolescentů 162 zjistila, že zvýšená citlivost v caudate a putamen na peněžní odměnu předpověděla počáteční začátek užívání látky u původně nepoužívajících dospívajících (). Tyto výsledky se shodují s dobře replikovaným zjištěním, že větší citlivost oblastí odměňování a pozornosti na narážky na užívání drog u lidí je také spojena se zvýšeným rizikem následného relapsu (Gruser et al., 2004; ; ; ). Ačkoli zvýšená citlivost regionu na odměnu nepředpovídala počáteční nezdravý hmotnostní přírůstek mezi zdravými adolescenty ve studii podle studie , tato data rozšiřují předchozí důkazy, které zjistily, že větší citlivost oblasti zapojené do ocenění odměny (orbitofrontální kůra) na signalizaci narážející na blížící se prezentaci chutných obrazů potravin předpovídá budoucí přírůstek hmotnosti ().

3.6. Účinky obvyklého užívání drog a příjemného příjmu potravy na dopaminové obvody a signalizaci

Existují také důkazy, že obvyklé užívání drog a chutný příjem potravy jsou spojeny s podobnou nervovou plasticitou odměnovacích obvodů. Pokusy na zvířatech ukazují, že pravidelné užívání látek snižuje striatální receptory D2 (; ) a citlivost obvodů odměňování (; ). Data také ukazují, že obvyklé užívání psychostimulantu a opiátů způsobuje zvýšenou vazbu DR1, sníženou senzitivitu receptoru DR2, zvýšenou vazbu muopioidních receptorů, snížený přenos bazálního dopaminu a zvýšenou odpověď dopaminu na accumbens (; ; ). V souladu s tím dospělí versus bez závislosti na alkoholu, kokainu, heroinu nebo metamfetaminu vykazují sníženou dostupnost a citlivost receptoru D2 na striatal (, , ; ). Dále, lidé, kteří zneužívají kokain, vykazují uvolňování dopaminu v tupém stavu v reakci na stimulační léčiva ve srovnání s kontrolami (; ) a tolerance k euforickým účinkům kokainu ().

Pokud jde o obezitu, tři lidské studie zjistily, že obézní versus štíhlí jedinci vykazovali snížený vazebný potenciál D2 ve striatu (; ; ; ačkoli účastníci obézní a zdravé váhy nebyli systematicky porovnáváni v hodinách od posledního kalorického příjmu v dřívější studii a u účastníků v posledních dvou studiích došlo k určitému překrývání), což naznačuje sníženou dostupnost receptoru D2, což se projevilo také u obézních versus štíhlé krysy (). Zajímavě, také zjistili, že jak krysy přibývají na váze, vykazovaly další snížení vazebného potenciálu D2, což naznačuje, že přejídání přispívá ke snížení dostupnosti receptoru D2. zjistili, že pravidelný příjem glukózy v plánu s omezeným přístupem zvyšuje vazbu DR1 ve striatu a nucleus accumbens a snižuje vazbu DR2 ve striatu a nucleus accumbens, kromě dalších změn CNS u krysy. Zajímavé je, že příjem chutných potravin měl za následek snížení regulace striatálních receptorů D1 a D2 u potkanů ​​vzhledem k isocalorickému příjmu potravy s nízkým obsahem tuku / cukru (), což znamená, že příjem chutných potravin s hustou energií versus pozitivní energetická bilance způsobuje plasticitu odměnovacích obvodů. Tyto výsledky podnítily studii srovnávající odezvu citlivé oblasti štíhlých adolescentů (n = 152) na jejich uváděný příjem zmrzliny za posledních 2 týdnů (). Byl zkoumán příjem zmrzliny, protože má obzvláště vysoký obsah tuku a cukru a byl primárním zdrojem těchto živin v koktejlu používaném v tomto paradigmatu fMRI. Příjem zmrzliny byl nepřímo úměrný aktivaci ve striatu (bilaterální putamen: pravý r = −31, levý r = −,30; caudate: r = −28) a ostrov (r = −35) v reakci na koktejl stvrzenka (> stvrzenka bez chuti). Celkový příjem kcal za poslední 2 týdny však nekoreloval s aktivací dorzálního striata nebo insula v reakci na příjem koktejlů, což naznačuje, že s aktivací obvodů odměny souvisí spíše příjem energeticky hustého jídla než celkový příjem kalorií. Tato zjištění jsou v souladu s výše popsanými pozorováními endokrinní regulace motivace sacharózy - konkrétně s tím, že účinky inzulínu a leptinu se vyskytují v dávkách, které jsou pod prahem pro snížení celkového kalorického příjmu a tělesné hmotnosti - a zdůrazňuje precizní citlivost obvodů odměny a jeho plasticita s ohledem na odměny za jídlo.

4. Odměňte obvody, „závislost na jídle“ a obezitu

Výše uvedené oddíly nastínily potenciální význam mezolimbických obvodů při regulaci příjmu potravy a zkoumaly paralely mezi odměnou za jídlo a léky, protože se vztahují k dopaminovým a opioidním systémům v rámci odměnových cest. Z této recenze vyplyne několik témat. Zaprvé, v souladu s průkopnickou prací Ann Kelleyové, je překrývání motivačních systémů využívajících odměny za drogy a jídlo značné. Za druhé, v rozsahu, v jakém byly zkoumány, manipulace se stravou a vystavení chutné stravě často vedou ke změnám v opioidních peptidech, dostupnosti mu-opioidního receptoru a expresi receptoru D2, které jsou paralelní s těmi, které byly pozorovány po opakované expozici zneužívaným drogám. Zatřetí, existují důkazy, které naznačují, že v lidském i zvířecím modelu jsou jedinci, kteří mají vyšší chování nebo fyziologické reakce na chutná jídla (buď díky zkušenostem nebo genetickým změnám), s větší pravděpodobností následným zvýšením tělesné hmotnosti a mohou být citlivější na prospěšné účinky drog zneužívání.

Je třeba poznamenat, že existují také důkazy prokazující rozdílnou signalizaci typů odměn v mozku: i uvnitř jádra accumbens mají jednotlivé neurony tendenci měnit svou rychlost střelby v reakci na úkoly, které signalizují přirozenou odměnu (vodu nebo jídlo) nebo drogu (kokain) ) odměna, ale relativně málo neuronů kóduje oba (). Dále se ukázalo, že inaktivace nebo hluboká mozková stimulace krysího subthalamatického jádra, samostatného uzlu v motivačních obvodech bazálních ganglií, snižuje motivaci ke kokainu, zatímco motivace jídla zůstává relativně neporušená (, ; ; , ale vidět ). Jiné studie, které zkoumaly potenciální farmaceutickou léčbu pro snížení příjmu léčiva na zvířecích modelech samopodávání, často používaly samočinné podávání odměny za jídlo jako kontrolní stav (např. ; ). Předpokládá se, že touhou po farmakoterapii drogové závislosti je snížení motivace k odměně za léčivo bez současného potlačení motivace k přirozenému posílení. Shromažďující se důkazy tedy naznačují, že přirozené odměny a odměny za léky jsou rozlišitelné v rámci obvodů odměňování mozku, i když se na jejich zpracování podílejí stejné oblasti mozku.

Přes tyto námitky jsou mozkové dráhy zapojené do pružného řízení našeho chování směrem k odměňování podnětů v prostředí podobné, bez ohledu na to, zda je toto posílení potravou nebo drogou zneužívání. Co tato zjištění naznačují, pokud jde o použití heuristiky „závislosti na jídle“ k popisu zvýšeného příjmu kalorií, který vede k obezitě? Zaprvé, je důležité si uvědomit, že mnoho lidí, kteří konzumují energii s vysokou hustotou potravin, se neobeznámí nebo nevykazují trvalé přejídání tváří v tvář nepříznivým následkům, stejně jako většina lidí, kteří vyzkoušejí návykovou látku, jako je kokain, nepostupuje k pravidelnému užívání negativní důsledky. Na zvířecích modelech pouze 9% potkanů, kteří se zapojují do pravidelného samopodávání, v tom pokračuje způsobem, který má za následek závažné nepříznivé účinky na zdraví (např. Zanedbávání příjmu potravy; ). To je do značné míry podobné zjištění, že pouze 12-16% obecné lidské populace ve věku 15-54, kteří se pokoušejí kokain, vyvíjí závislost na kokainu (; ).

Jak je uvedeno, obezita je systémová metabolická porucha, zatímco „závislost“ je definována behaviorálně. Jedním z problémů při uplatňování „závislosti“ na příjmu potravy je to, že současná verze Diagnostického a statistického manuálu duševních poruch (DSM-IV-TR) nedefinuje závislost samo o sobě jako duševní porucha. Definuje podstatu zneužívání a závislost na látcea pokusily se extrapolovat z těchto definic zaměřených na drogy rámec, který se použije na příjem potravy a potravin (pro kritická hodnocení jejich aplikace na lidskou obezitu viz a ). Nejúspěšnějším pokusem tak učinit je zpráva o potkanech, kteří byli vyškoleni, aby se kouřili na cukru, a poté podrobeni behaviorálním testům, které zkoumaly jednotlivé složky závislosti, a to buď z hlediska zkoumání behaviorálních účinků abstinence sacharózy nebo vyvoláním abstinenčních příznaků. po systémových injekcích opioidního antagonisty (; ). Ačkoli tito autoři tvrdí, že „závislost“ na cukru může být vyvolána u zvířecích modelů, „závislost“ nebyla spárována se zvýšením tělesné hmotnosti ve srovnání s kontrolními zvířaty, což naznačuje, že „závislost na cukru“ nevede na obezitu. Dále, když byly krysy vystaveny sladeným dietám s vysokým obsahem tuku v podobném paradigmatu, kalorická spotřeba vzrostla, ale neexistovaly žádné důkazy o behaviorální závislosti (; ). Tudíž i u kontrolovaných zvířecích modelů bylo obtížné tvrdit závislost na jídle u diet s vysokým obsahem tuků a cukru, u nichž bylo prokázáno, že zvyšují kalorickou spotřebu a tělesnou hmotnost nad rámec běžných kontrolních krmení. U lidí bylo prokázáno, že důkaz o potravinové „závislosti“ je stejně obtížný, protože se týká závislosti ().

Je třeba poznamenat, že většina uživatelů drog nesplňuje kritérium závislosti, a přesto konzumuje drogy zneužíváním způsobem, který poškozuje sebe i společnost. Argument „závislosti na jídle“ by mohl být méně sporný, pokud by byla použita klasifikace zneužívání návykových látek DSM-IV-TR, která se zaměřuje spíše na negativní důsledky související s použitím na jednotlivce a jejich rodinu, než na fyziologickou závislost na látce (tolerance a odnětí). Kterákoli z kritérií DSV-IV-TR by mohla být v rámci tohoto klasifikačního systému splněna, aby byla způsobilá pro zneužívání látek; dvě významná kritéria jsou:

„Opakované užívání návykových látek, které má za následek nesplnění hlavních úkolů v práci, ve škole nebo doma (např. Opakované nepřítomnosti nebo špatný pracovní výkon v souvislosti s užíváním návykových látek; nepřítomnosti, pozastavení nebo vyhoštění ze školy nebo zanedbávání dětí) nebo domácnosti) “P. 199.

a

"Pokračující užívání látky navzdory přetrvávajícím nebo opakujícím se sociálním nebo mezilidským problémům způsobeným nebo zhoršeným účinky látky (například argumenty s partnerem o důsledcích intoxikace a fyzických bojů)." P. 199.

Vzhledem k tomu, že bylo obtížné poskytnout důkazy o klíčových vlastnostech systému závislost pokud jde o potraviny (tolerance a stažení), možná užitečnější heuristikou, pokud jde o vzorce chování, které vedou k nadměrné konzumaci potravin, by mohlo být použití kritéria DSM pro látku zneužívání. Navrhujeme následující prozatímní definici „zneužívání potravin“: chronický model přejídání, který má za následek nejen obézní BMI (> 30), ale také mnoho negativních zdravotních, emocionálních, mezilidských nebo pracovních (školních nebo pracovních) důsledků. Existuje zjevně mnoho faktorů, které mohou vést k nezdravému přírůstku hmotnosti, ale společné je, že mají za následek prodlouženou pozitivní energetickou bilanci. Existuje mnoho zdravotních důsledků, které jsou často spojeny s obezitou, včetně cukrovky typu 2, srdečních chorob, dyslipidemie, hypertenze a některých forem rakoviny. Negativní emocionální důsledky nadváhy / obezity zahrnují nízkou sebevědomí, pocity viny a hanby a významné obavy o image těla. Mezi mezilidské problémy mohou patřit opakující se konflikty s členy rodiny o selhání udržení zdravé váhy. Jedním z příkladů profesních důsledků obezity je propouštění z vojenské služby z důvodu nadváhy, což je událost, která postihuje více než 1000 XNUMX vojenského personálu ročně. Někteří jedinci se mohou přejídat a nezažijí nezdravé přibývání na váze; a někteří jedinci možná nezažijí nezdravé přibývání na váze, ale bude jim vhodněji diagnostikována porucha příjmu potravy, jako je bulimia nervosa (která zahrnuje nezdravé kompenzační chování, jako je zvracení nebo nadměrné cvičení pro kontrolu hmotnosti) nebo porucha příjmu potravy (což nemusí být spojené s obezitou během počáteční fáze tohoto stavu). Uznáváme, že kromě přejídání přispívají k riziku morbidity související s obezitou i další faktory (např. Genetika). Jiné faktory než nadměrné užívání alkoholu a drog však přispívají k negativním důsledkům zneužívání návykových látek, jako jsou například deficity kontroly chování, které zvyšují riziko právních problémů souvisejících s užíváním.

Poté, co je uvedeno, že určité druhy příjmu potravy lze považovat za „zneužívání“, je třeba uvést další dva důležité body. Nejprve uznáváme, že četné faktory zvyšují riziko vstupu do dlouhodobé pozitivní energetické bilance nezbytné pro obezitu, což je nad rámec tohoto přezkumu. Bez ohledu na to, jak je dosaženo obezity, se porucha stává metabolickou a nová tělesná hmotnost je bráněna metabolicky i behaviorálně prostřednictvím působení periferní metabolické signalizace a jejích interakcí s hypotalamickou homeostatickou regulací výživy. Příkladem je například rezistence vůči účinkům vyvolávajícím pocit sytosti vyvolaných signalizací inzulínu a leptinového hormonu do mozku, ke které dochází jak u obézních, tak stárnutí. Zadruhé, ačkoli „zneužívání potravin“ může být podle výše uvedené definice převládající, pojem „závislost“ je pro širokou veřejnost plný vnitřního významu. Pokud neexistuje jasná klinická definice, použití výrazu „závislost“ znamená, že jedinec má malou kontrolu nad svým chováním a je nucen činit špatná rozhodnutí, pokud jde o jeho životní podmínky. Dokud se lékařské a vědecké komunity nedohodnou na jasné definici závislosti nebo neposkytnou přesvědčivější případ „závislosti na potravinách“, nemusí být v nejlepším zájmu společnosti nebo obézních osob, aby naznačovali, že obézní lidé jakéhokoli druhu jsou „závislí“ “. Více komentářů ohledně rizik takto charakterizujících obezitu nebo způsobů výživy, které vedou k obézním výsledkům, bude diskutováno níže. Nejprve však uvedeme stručnou diskusi o některých výhodách, které jsme získali tím, že jsme vnímali chutný příjem potravy jako „poruchu chuti k jídlu“ (), která ovlivňuje obvody odměňování podobným způsobem jako zneužívání drog.

4.1 Poučení z výzkumu drogových závislostí

Navzdory možnosti negativních důsledků při definování způsobů výživy, které vedou k obezitě jako „závislosti“, došlo k pozitivním vývojům, které vyplynuly ze zaznamenaných behaviorálních a fyziologických paralel, které existují mezi krmením (zejména u chutných potravin) a příjmem drog zneužívání. Během uplynulých let 50 se v oblasti zneužívání drog vyvinulo a / nebo vylepšilo značné množství zvířecích modelů a vzorců chování, které nedávno výzkumníci se zájmem o motivované chování více využívali. Například existuje řada laboratoří, které nyní zkoumají ekvivalenty příjmu potravy bingeing na chutné stravě, pokud je tato strava omezená (což je běžně případ studií zneužívání drog; např. ). Kromě toho byly přijaty modely „touhy“, které byly původně vyvinuty ve studiích příjmu léčiv, aby prozkoumaly touhu po sacharóze a jiných chutných potravinách (např. Grimm et al., 2005, ). Jak u zvířecích modelů, tak u lidí, může být návrat k chování při hledání léku způsoben vystavením narážkám, které předpovídají léčivo, stresovými životními podmínkami, nebo aktivací jediné neočekávané dávky léku. Podobné znovunastolení lze pozorovat u zvířecích modelů chování při hledání potravy a taková paradigmata znovuzavádění se používají k zkoumání úlohy obvodů odměňování mozku při podpoře relapsu, který se často vyskytuje u lidí, kteří se snaží udržovat stravu (; ; ; ). Protože lze tvrdit, že motivace k jídlu má předvídatelné „chutné“ složky a konzumní stravovací složku, byly vyvinuty různé behaviorální paradigmata, která mohou disociovat dopad farmakologické léčby na tyto oddělitelné složky (viz Baldo et al, tento problém; ; ). Další experimenty využívající tyto a další paradigmy mohou poskytnout nahlédnutí do okolností a nervových mechanismů, které přispívají k pravidelné nadměrné konzumaci potravin, což může v některých případech vést k obezitě.

Pokud jde o současné lidské studie, vedlo uznání úlohy obvodů bazálních ganglií v procesech odměňování, které přispívají k příjmu potravy, zejména ve vztahu k chutným potravinám, k vzrušující éře zkoumání úlohy těchto obvodů při zpracování odměna za jídlo a narážky, které ji předpovídají. Kromě toho mnoho nedávných experimentů s neuroimagingem využilo podobnou metodologii, pokud jde o expozici podnětu a stimulu, jako tomu bylo dříve v literatuře o zneužívání drog. V zvířecích i lidských modelech tedy vedla heuristika vnímání nadměrné konzumace chutných potravin a závislosti na drogách jako „poruch motivace k chuti k jídlu“ (ať už je klasifikována jako „závislost“, nebo něco jiného), což vedlo k novým přístupům a vhled do toho, jak mohou okruhy odměn přispívat k vzniku a udržování nezdravých stravovacích návyků v přítomnosti hustě kalorických zdrojů potravin.

4.2 Problémy s vnímáním obezity jako „návykové“ poruchy

Jen málo laiků pravděpodobně rozpozná obezitu a vzorce příjmu potravy, které mohou přispívat k obezitě jako odlišné jevy, přičemž první z nich je metabolická porucha a další potenciálně „závislost na potravě“ (a potenciálně ne). Jak je tedy uvedeno, i když je prokázáno, že některé potraviny mají potenciál zneužívání, je pravděpodobné, že jednotlivci s obezitou mohou být označeni jako „závislí na potravinách“, pokud tomu tak může nebo nemusí. Existuje taková potenciální nebezpečí takové charakterizace. To, že jednotlivci trpí onemocněním nebo duševním onemocněním, může mít za následek sociální stigmatizaci (a obézní jedinci již podléhají společenským stigmatům a zaujatostem), pocit nedostatečné kontroly nebo volby nad svým chováním nebo ospravedlnění chování na označení choroby („I nemůžu si pomoci, jsem závislý “). Porozumění limitům výzkumných zjištění v této oblasti je stejně důležité jako samotné výzkumné poznatky a tyto výhrady je třeba veřejně sdělovat.

Další opatrností pro toto pole je, že by se mělo zabránit antropomorfní interpretaci studií na zvířatech - a připisování motivů zvířatům, která zjevně nelze ověřit. Dalším omezením studií na zvířatech je to, že problémy kontroly a výběru, které hrají hlavní roli v krmení lidí od útlého věku, nejsou a často nemohou být řešeny. Ve většině dosavadních studií na zvířatech není jistě simulována složitost lidského prostředí, a proto představuje výzvu a příležitost pro budoucí studie na zvířatech. Pro přímé srovnání může americký mimoškolní teenager mít na výběr mezi sportem, hraním videoher, domácími úkoly nebo „visením ven“ a jídlem občerstvení. Všechny tyto možnosti mohou mít stejnou cenu a stravování občerstvení nemusí být nutně výchozí. Ve studiích na zvířatech může mít zvíře na výběr z jedle nebo nejíst chutné jídlo, ale nemá žádnou kontrolu nad tím, co je to jídlo, má omezené možnosti chování a má malou nebo žádnou kontrolu nad tím, kdy je dané jídlo k dispozici.

Navíc naznačování toho, že potraviny jsou „návykové“, pravděpodobně povede k otázkám „které potraviny jsou návykové?“ Z pohledu epidemie obezity tyto otázky posunou pozornost od propagace zdravé výživy a návyků cvičení a od vyhýbání se specifickým potraviny. Jak již bylo navrženo (), označit afinitu k určitému druhu potravin (i těch, které jsou kalorické a vysoce chutné) jako „závislost“, trivializuje závažnou a rušivou povahu stavu u osob trpících drogovou závislostí nebo závislostí. Jen velmi málo lidí je kvůli touze po čokoládě vedeno k násilnému trestnému chování.

4.3. Závěrečné myšlenky a budoucí směry

Vzhledem k tomu, že konzumace jídla je nezbytná pro přežití a že odměnovací obvody, které se pravděpodobně vyvinuly, aby vedly toto chování k přežití, se zdá, že kritika konzumace (i hojná množství chutných, ale nezdravých potravin) se zdá být nesprávným společenským cílem. Jak bylo uvedeno výše, zdá se, že vhodnějším zaměřením je objasnění toho, proč se jednotlivci zabývají přejídáním nebo užíváním drog, do té míry, že nervové obvody se mění způsobem, který je udržuje v dlouhodobém chování. Druhé zaměření na výzkum, vzdělávání a možná terapii by však mohlo být na výživové volby a rovnováhu s důrazem nikoli na chování („závislost“), ale na následné patofyziologické důsledky, které se projevují ve větší míře v současné populaci. a v mladším věku (dětská populace). Velký důraz byl kladen na fruktózu, která má jedinečné metabolické důsledky, ačkoli některé nálezy jsou založeny na konzumaci velkého množství fruktózy ve studiích na zvířatech nebo v klinických studiích (viz nedávný přehled z ). Obecně motivující příspěvek sacharózy k příjmu chutných nápojů a zvýšení motivace sacharózy dietou na pozadí s vysokým obsahem tuku (, , ) navrhuje, aby se výzkum a vzdělávání o metabolických důsledcích těchto makronutrientů soustavně zaměřovaly a je třeba vyvinout přístupy pro efektivní zasílání zpráv v různých cílových skupinách.

Další výzkum na lidech je nejen žádoucí, ale také velmi nezbytný. Nyní, když byla provedena úvodní „generace“ studií, která potvrzuje očekávanou aktivaci obvodů odměňování, je čas na studie druhé a třetí generace mnohem obtížnější: zkoumání neuronového základu výběru kromě základních motivy. Stejně náročné a nezbytné bude i prodloužení studií v rámci jedinců v průběhu času a také identifikace zranitelných populací pro studium před začátkem nezdravých stravovacích návyků, upřímné obezity nebo obojího. Jinak řečeno, pole se musí přesunout z observačních studií ke studiím, které začínají řešit kauzalitu (tj. Zda změny CNS zprostředkovávají změny chování, nebo jsou doprovodné nebo výsledkem změn chování) pomocí perspektivních i experimentálních návrhů.

Je rovněž zapotřebí další hodnocení změn souvisejících s obezitou versus chutných potravinových změn, jak zdůrazňují nová zjištění Stice a kolegů. Jak je uvedeno výše, studie na hlodavcích prokazují dietu s vysokým obsahem tuků, která zvyšuje motivaci k sacharóze, nezávisle na obezitě nebo metabolických změnách, přičemž zdůrazňuje účinek živin nebo makronutrientů jako takových na modulaci obvodů odměňování CNS. Jedná se tedy o další směr výzkumu, kde se mohou sbírat translační studie na zvířatech a výzkum mezi člověkem a klinikou. A konečně, ačkoli mohou nastat určité běžné události, které vyvolávají přejídání za podmínek vysoké dostupnosti potravin, pravděpodobně existují klíčové „faktory zranitelnosti“, které mohou hrát roli v individuálním vyjádření stravovacích návyků. Tato hypotetická žádost o další studie kombinující genetiku a možná epigenetiku, se zobrazováním mozku a klinickými psychologickými studiemi. Identifikace genů „zranitelnosti“ by mohla vést k „reverzním translačním“ studiím na zvířatech za použití vhodných navržených modelů nebo paradigmat, aby se zajistila role takových genů, například při jednoduchém výběru potravin. Je zřejmé, že tato oblast studia je v bodě, kde lze uvést do praxe současné poznatky výzkumu, jakož i nástroje a technologie pro výzkum lidí a zvířat.

​ 

  • Mozkové obvody, které zpracovávají léky a přirozenou odměnu, jsou podobné
  • Přezkoumáváme důkazy o překrývajícím se zpracování mozku za jídlo a léky
  • Diskutujeme důsledky vnímání nadměrné spotřeby potravin jako „závislosti na potravinách“

Poděkování

Eric Stice je vědecký pracovník ve výzkumném ústavu v Oregonu; jeho výzkum zde citovaný byl podporován NIH granty R1MH064560A, DK080760 a DK092468. Dianne Figlewicz Lattemann je vedoucí vědecká pracovnice ve vědeckém výzkumu, biomedicínský laboratorní výzkumný program, ministerstvo pro záležitosti veteránů Puget Sound Health Care System, Seattle, Washington; a její výzkum citovaný v tomto článku byl podpořen grantem NIH DK40963. Výzkum Blake A. Gosnell a Allen S. Levine byl podporován NIH / NIDA (R01DA021280) (ASL, BAG) a NIH / NIDDK (P30DK50456) (ASL). Wayne E. Pratt je v současné době podporován společností DA030618.

Poznámky pod čarou

Zřeknutí se odpovědnosti vydavatele: Jedná se o soubor PDF s neupraveným rukopisem, který byl přijat k publikaci. Jako službu pro naše zákazníky poskytujeme tuto ranní verzi rukopisu. Rukopis podstoupí kopírování, sázení a přezkoumání výsledného důkazu před jeho zveřejněním ve své konečné podobě. Vezměte prosím na vědomí, že během výrobního procesu mohou být objeveny chyby, které by mohly ovlivnit obsah, a veškeré právní odmítnutí týkající se časopisu.

Reference

  1. Ahmed S, Kenny P, Koob G, Markou A. Neurobiologický důkaz hedonické allostázy spojené s rostoucím užíváním kokainu. Nature Neurosci. 2002; 5: 625 – 626. [PubMed]
  2. Alsio J, Olszewski PK, Norback AH, Gunnarsson ZE, Levine AS, Pickering C, Schioth HB. Exprese dopaminového D1 receptorového genu klesá v jádru accumbens při dlouhodobé expozici chutné potravě a liší se v závislosti na dietním indukovaném fenotypu obezity u potkanů. Neurovědy. 2010; 171: 779 – 87. [PubMed]
  3. Americká psychiatrická asociace. Diagnostický a statistický manuál duševních poruch. 4th ed. Autor; Washington, DC: 2000. text rev.
  4. Anthony J, Warner L, Kessler R. Srovnávací epidemiologie závislosti na tabáku, alkoholu, kontrolovaných látkách a inhalantech: Základní poznatky z Národní studie komorbidity. Experimentální a klinická psychofarmakologie, 1994; 2: 244 – 268.
  5. Aponte Y, Atasoy D, Sternson SM. Neurony AGRP jsou dostatečné k rychlému a bez tréninkového chování při stravování. Nature Neurosci. 2011; 14: 351 – 355. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  6. Avena NM, Hoebel BG. Krysy citlivé na amfetamin vykazují hyperaktivitu indukovanou cukrem (zkřížená senzibilizace) a cukrovou hyperfagii. Pharmacol Biochem Behav. 2003; 74: 635 – 9. [PubMed]
  7. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Důkaz závislosti na cukru: behaviorální a neurochemické účinky přerušovaného nadměrného příjmu cukru. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20 – 39. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  8. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Cukroví a tukové bingeing mají značné rozdíly v návykovém chování. J Nutr. 2009; 139: 623 – 628. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  9. Barnes MJ, Holmes G, Primeaux SD, York DA, Bray GA. Zvýšená exprese mu opioidních receptorů u zvířat citlivých na stravou indukovanou obezitu. Peptidy. 2006; 27: 3292 – 8. [PubMed]
  10. Barnes MJ, Lapanowski K, Conley A, Rafols JA, Jen KL, Dunbar JC. Vysoký příjem tuků je spojen se zvýšeným krevním tlakem, sympatickou nervovou aktivitou a hypothalamickými mu opioidními receptory. Brain Res Bull. 2003; 61: 511 – 9. [PubMed]
  11. Bassareo V, Di Chiara G. Rozdílná citlivost přenosu dopaminu na potravinové stimuly v jádrech accumbens kompartmentů shell / core. Neurovědy. 1999; 89 (3): 637 – 41. [PubMed]
  12. Baunez C, Amalric M, Robbins TW. Zvýšená motivace spojená s jídlem po bilaterálních lézích subthalamického jádra. J Neurosci. 2002; 22: 562 – 568. [PubMed]
  13. Baunez C, Dias C, Cador M, Amalric M. Subthalamické jádro vykonává opačnou kontrolu nad kokainem a „přirozené“ odměny. Nat Neurosci. 2005; 8: 484 – 489. [PubMed]
  14. Benton D. Pravděpodobnost závislosti na cukru a její úloha při obezitě a poruchách příjmu potravy. Clin Nutr. 2010; 29: 288 – 303. [PubMed]
  15. Berridge KC. Pojmy motivace v behaviorální neurovědě. Physiol Behav. 2004; 81: 179 – 209. [PubMed]
  16. Bocarsly ME, Berner LA, Hoebel BG, Avena NM. Potkani, kteří flákají potravu bohatou na tuky, nevykazují somatické příznaky nebo úzkost související s abstinenčním příznakem: důsledky pro chování potravin závislých na výživě. Physiol Behav. 2011; 104: 865 – 872. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  17. Bodnar RJ. Endogenní opioidy a chování při krmení: historická perspektiva 30. Peptidy. 2004; 25: 697 – 725. [PubMed]
  18. Bruce A, Holsen L, Chambers R, Martin L, Brooks W, Zarcone J, et al. Obézní děti vykazují hyperaktivaci na obrázky potravin v mozkových sítích spojených s motivací, odměnou a kognitivní kontrolou. Mezinárodní žurnál obezity. 2010; 34: 1494 – 1500. [PubMed]
  19. Burger KS, Stice E. Častá konzumace zmrzliny je spojena se sníženou striatální reakcí na příjem mléčného koktejlu na bázi zmrzliny. Am J Clin Nutr. 2012; 95 (4): 810 – 7. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  20. Cantin L, Lenoir M, Augier E, Vanhille N, Dubreucq S, Serre F, Vouillac C, Ahmed SH. Kokain má málo hodnotového žebříčku krys: možný důkaz odolnosti vůči závislosti. PLoS One. 2010; 5: e11592. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  21. Carelli RM, Ijames SG, Crumling AJ. Důkaz, že oddělené neurální okruhy v nucleus accumbens kódují kokain versus "přírodní" (voda a jídlo) odměnu. J Neurosci. 2000; 20: 4255-4266. [PubMed]
  22. Carroll ME, Meisch RA. Zvýšené chování posílené léky v důsledku nedostatku potravin. Pokroky ve behaviorální farmakologii. 1984; 4: 47 – 88.
  23. Carroll ME, Morgan AD, Lynch WJ, Campbell UC, Dess NK. Intravenózní podání kokainu a heroinu u potkanů ​​selektivně chovaných pro rozdílný příjem sacharidů: fenotyp a rozdíly v pohlaví. Psychopharmacol. (2002; 161: 304 – 13. [PubMed]
  24. Centrum pro kontrolu nemocí (webové stránky CDC) [přístupné 7 / 30 / 2012]; http://www.cdc.gov/obesity/
  25. Chang GQ, Karatayev O, Barson JR, Chang SY, Leibowitz SF. Zvýšený enkefalin v mozku potkanů ​​náchylný k nadměrné konzumaci potravy bohaté na tuky. Physiol Behav. 2010; 101: 360 – 9. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  26. Childress A, Mozley P, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limbická aktivace během touhy vyvolané kokainem. The American Journal of Psychiatry. 1999; 156: 11 – 18. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  27. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Důkazy, že přerušovaný nadměrný příjem cukru způsobuje endogenní závislost na opioidech. Obes Res. 2002; 10: 478 – 488. [PubMed]
  28. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Nadměrný příjem cukru mění vazbu na dopaminové a mu-opioidní receptory v mozku. Neuroreport. 2001; 12: 3549 – 52. [PubMed]
  29. Corwin RL, Avena NM, Boggiano MM. Krmení a odměna: perspektivy ze tří krysích modelů flámu. Physiol Behav. 2011; 104: 87 – 97. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  30. Cunningham KA, Fox RG, Anastasio NC, Bubar MJ, Stutz SJ, Moeller FG, Gilbertson SR, Rosenzweig-Lipson S. Selektivní aktivace receptoru serotoninu 5-HT (2C) potlačuje posilující účinnost kokainu a sacharózy, ale odlišně ovlivňuje motivační účinek - hodnota význačnosti s narázami spojenými s kokainem a sacharózou. Neurofarmakologie. 2011; 61: 513 – 523. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  31. Degenhardt L, Bohnert KM, Anthony JC. Hodnocení závislosti na kokainu a jiných drogách v obecné populaci: přístupy „Gated“ versus „ungated“. Závislost na drogách a alkoholu. 2008; 93: 227 – 232. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  32. D'Anci KE, Kanarek RB, Marks-Kaufman R. Kromě sladké chuti: sacharin, sacharóza a polyóza se liší svým účinkem na analgezii vyvolanou morfinem. Pharmacol Biochem Behav. 1997; 56: 341 – 5. [PubMed]
  33. Davis CA, Levitan RD, Reid C, Carter JC, Kaplan AS, Patte KA, King N, Curtis C. Dopamine pro „chtění“ a opioidy pro „líbení“: srovnání obézních dospělých s jídlem bez hrany a bez něj. Obezita. 2009; 17: 1220 – 1225. [PubMed]
  34. Davis C, Zai C, Levitan RD, Kaplan AS, Carter JC, Reid-Westoby C, Curtis C, Wight K, Kennedy JL. Opiáty, přejídání a obezita: psychogenetická analýza. Int J Obezita. 2011a; 35: 1347 – 1354. [PubMed]
  35. Davis JF, Choi DL, Schurdak JD, Fitzgerald MF, Clegg DJ, Lipton JW, Figlewicz DP, Benoit SC. Leptin reguluje energetickou rovnováhu a motivaci působením na odlišné nervové obvody. Biologická psychiatrie. 2011b; 69: 668 – 674. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  36. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Clegg DJ, Benoit SC, Lipton JW. Vystavení zvýšeným hladinám tuku v potravě u potkanů ​​zmírňuje psychostimulační odměnu a mezolimbický obrat dopaminu. Behaviorální neurovědy, 2008; 122: 1257 – 1263. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  37. Dayas C, Liu X, Simms J, Weiss F. Charakteristické vzorce nervové aktivace spojené s hledáním ethanolu: Účinky naltrexonu. Biologická psychiatrie. 2007; 61: 8979 – 8989. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  38. DeSousa NJ, Bush DE, Vaccarino FJ. Samostatné podání intravenózního amfetaminu je předpovídáno individuálními rozdíly v krmení sacharózou u potkanů. Psychopharmacol. 2000; 148: 52 – 8. [PubMed]
  39. de Weijer B, van de Giessen E, van Amelsvoort T, Boot E, Braak B, Janssen I, et al. Nižší dostupnost striatálního dopaminového D2 / 3 receptoru u obézních ve srovnání s neobézními subjekty. EJNMMI.Res. 2011; 1: 37. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  40. de Zwaan M, Mitchell JE. Antagonisté opiátů a stravovací chování u lidí: přehled. J Clin Pharmacol. 1992; 1992; (32): 1060 – 1072. [PubMed]
  41. Di Chiara G. Nucleus accumbens shell and core dopamine: Diferenční role v chování a závislosti. Behaviorální výzkum mozku. 2002; 137: 75 – 114. [PubMed]
  42. Díky DL, Huettel SA, Hall WG, Rubin DC. Aktivace v mezolimbických a visuospatiálních nervových obvodech vyvolaných kouřením: Důkazy z funkčního zobrazování magnetickou rezonancí. The American Journal of Psychiatry. 2002; 159: 954 – 960. [PubMed]
  43. Farooqi IS, Bullmore E, Keogh J, Gillard J, O'Rahilly S, Fletcher PC. Leptin reguluje striatální oblasti a lidské stravovací chování. Věda. 2007; 317: 1355. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  44. Flegal KM, Carroll MD, Kit BK, Ogden CL. Prevalence obezity a trendy v distribuci indexu tělesné hmotnosti mezi dospělými v USA, 1999-2010. Jama. 2012; 307: 491 – 497. [PubMed]
  45. Figlewicz DP, Bennett JL, Aliakbari S, Zavosh A, Sipols AJ. Inzulín působí na různých místech CNS ke snížení akutního příjmu sacharózy a samo-podávání sacharózy u potkanů. American Journal of Physiology. 2008; 295: 388 – R394. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  46. Figlewicz DP, Bennett J, Evans SB, Kaiyala K, Sipols AJ, Benoit SC. Intraventrikulární inzulín a leptin na opačném místě u potkanů ​​preferují stravu s vysokým obsahem tuku. Behaviorální neurovědy. 2004; 118: 479 – 487. [PubMed]
  47. Figlewicz DP, Bennett JL, Naleid AM, Davis C, Grimm JW. Intraventrikulární inzulín a leptin u samců potkanů ​​snižují sacharózu. Fyziologie a chování. 2006; 89: 611 – 616. [PubMed]
  48. Figlewicz DP, Benoit SB. Inzulín, leptin a odměna za jídlo: Aktualizujte 2008. American Journal of Physiology. 2009; 296: 9 – R19. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  49. Figlewicz Lattemann D, Sanders NMNM, Sipols AJ. Peptidy v energetické bilanci a obezitě. CAB International; 2009. Energetické regulační signály a odměna za jídlo; str. 285 – 308.
  50. Figlewicz DP, Sipols AJ. Energetické regulační signály a odměna za jídlo. Farmakologie, biochemie a chování. 2010; 97: 15 – 24. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  51. Figlewicz DP, Bennett-Jay JL, Kittleson S, Sipols AJ, Zavosh A. Samostatné podání sacharózy a aktivace CNS u potkanů. American Journal of Physiology. 2011; 300: 876. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  52. Figlewicz DP, Jay JL, Acheson MA, Magrisso IJ, West CH, Zavosh A, Benoit SC, Davis JF. Mírná strava s vysokým obsahem tuků zvyšuje samořízení sacharózy u mladých potkanů. Chuť. 2012 v tisku (k dispozici online) [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  53. Finkelstein EA, Trogdon JG, Cohen JW, Dietz W. Roční výdaje na lékařskou péči související s obezitou: odhady specifické pro plátce a služby. Health Aff (Millwood) 2009; 28: 822 – 831. [PubMed]
  54. Fletcher PJ, Chintoh AF, Sinyard J, Higgins GA. Injekce agonisty receptoru 5-HT2C Ro60-0175 do ventrální tegmentální oblasti snižuje lokomotorickou aktivitu indukovanou kokainem a vlastní podávání kokainu. Neuropsychofarmakologie. 2004; 29: 308 – 318. [PubMed]
  55. Floresco SB, McLaughlin RJ, Haluk DM. Odporující role pro jádro připouští jádro a skořápku při oživování chování při hledání potravy. Neurovědy. 2008; 154: 877 – 884. [PubMed]
  56. Foley KA, Fudge MA, Kavaliers M, Ossenkopp KP. Chinpirolem indukovaná senzibilizace chování je posílena předchozí plánovanou expozicí sacharóze: Multifunkční vyšetření lokomotorické aktivity. Behav Brain Res. 2006; 167: 49 – 56. [PubMed]
  57. George M., Anton R., Bloomer C, Teneback C, Drobes D, Lorberbaum J., et al. Aktivace prefrontální kůry a předního talamu u alkoholických osob při expozici alkoholu specifickým narážkám. Archivy obecné psychiatrie. 2001; 58: 345 – 352. [PubMed]
  58. Gosnell BA. Příjem sacharózy zvyšuje senzibilizaci chování způsobenou kokainem. Výzkum mozku. 2005; 1031: 194 – 201. [PubMed]
  59. Gosnell BA, Lane KE, Bell SM, Krahn DD. Intravenózní podání morfinu krysy s nízkými versus vysokými sacharinovými preferencemi. Psychopharmacol. 1995; 117: 248 – 252. [PubMed]
  60. Gosnell BA, Levine AS. Stimulace požitého chování preferenčními a selektivními opioidními agonisty. In: Cooper SJ, Clifton PG, editoři. Podtypy lékových receptorů a chování při požití. Academic Press; San Diego, Kalifornie: 1996. str. 147 – 166.
  61. Gosnell BA, Levine AS. Systémy odměňování a příjem potravy: role opioidů. Int J Obes. 2009; 33 (2): S54 – 8. [PubMed]
  62. Grill HJ. Leptin a neurověda systémů kontroly velikosti jídla. Hranice v neuroendokrinologii. 2010; 31: 61 – 78. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  63. Grimm JW, Barnes J, North K, Collins S, Weber R. Obecná metoda pro hodnocení inkubace touhy po sacharóze u potkanů. J Vis Exp, 2011: e3335. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  64. Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. Neuroadaptace. Inkubace touhy po kokainu po stažení. Příroda. 2001; 412: 141 – 142. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  65. Grusser SM, Wrase J, Klein S, Hermann D, Smolka MN, et al. Aktivace striata a mediální prefrontální kůry vyvolaná narážkou je spojena s následným relapsem abstinujících alkoholiků. Psychofarmakologie. 2004; 175: 296 – 302. [PubMed]
  66. Guy EG, Choi E, Pratt WE. Nucleus accumbens dopaminové a mu-opioidní receptory modulují znovuzavedení chování při hledání potravy pomocí signálů souvisejících s potravinami. Behav Brain Res. 2011; 219: 265 – 272. [PubMed]
  67. Heinz A, Siessmeier R, Wrase J, Hermann D, Klein S, Gruzzer S, et al. Korelace mezi dopaminovými D2 receptory ve ventrálním striatu a centrálním zpracování alkoholových tág a touhy. American Journal of Psychiatry. (2004; 161: 1783 – 1789. [PubMed]
  68. Hoebel BG. Odměna a averze k mozkové stimulaci ve vztahu k chování. In: Wauquier A, Rolls ET, editoři. Odměna za stimulaci mozku. North Holland Press; 1976. str. 335 – 372.
  69. Imperato A, Obinu MC, MA Casu, Mascia MS, Carta G, Gessa GL. Chronický morfin zvyšuje uvolňování hipokampálního acetylcholinu: Možný význam v závislosti na drogách. Eur J Pharmacol. 1996; 302: 21 – 26. [PubMed]
  70. Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Uvolňování dopaminu v dorzálním striatu během chování při hledání kokainu pod kontrolou podnětu spojeného s drogami. J. Neurosci. 2002; 22: 6247 – 6253. [PubMed]
  71. Janes A, Pizzagalli D, Richardt S, Frederick B, Chuzi S, Pachas G, et al. Reaktivita mozku na kuřácké podněty před ukončením kouření předpovídá schopnost udržovat abstinenci tabáku. Biologická psychiatrie. 2010; 67: 722 – 729. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  72. Jewett DC, Grace MK, Levine AS. Chronické požití sacharózy zvyšuje mu-opioidní diskriminační stimulační účinky. Brain Res. 2005; 1050: 48 – 52. [PubMed]
  73. Kalivas P, O'Brian C. Drogová závislost jako patologie inscenované neuroplasticity. Neuropsychofarmakologie. 2008; 33: 166 – 180. [PubMed]
  74. Kampov-Polevoy A, Garbutt JC, Janowsky D. Důkaz preference vysoce koncentrovaného roztoku sacharózy u alkoholických mužů. Am J Psychiatry. 1997; 154: 269 – 70. [PubMed]
  75. Kampov-Polevoy AB, Garbutt JC, Janowsky DS. Spojení mezi preferencí sladkostí a nadměrným příjmem alkoholu: přehled studií na zvířatech a na lidech. Alkohol Alkohol. 1999; 34: 386 – 95. [PubMed]
  76. Kampov-Polevoy AB, Garbutt JC, Khalitov E. Rodinná historie alkoholismu a reakce na sladkosti. Alcohol Clin Exp Res. 2003; 27: 1743 – 9. [PubMed]
  77. Kelley AE. Paměť a závislost: sdílené neurální obvody a molekulární mechanismy. Neuron. 2004; 44: 161-179. [PubMed]
  78. Kelley AE, Bakshi VP, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M. Opioidní modulace chuťové hedoniky v rámci ventrálního striata. Physiol Behav. 2002; 76: 365 – 377. [PubMed]
  79. Kelley AE, Berridge KC. Neurověda o přirozených odměnách: význam pro návykové drogy. J Neurosci. 2002; 22: 3306 – 3311. [PubMed]
  80. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ. Kortikostriálně-hypotalamické obvody a motivace k jídlu: integrace energie, akce a odměny. Physiol Behav. 2005a; 86: 773 – 795. [PubMed]
  81. Kelley AE, Schiltz CA, Landry CF. Nervové systémy přijímané na základě návyků souvisejících s drogami a potravinami: studie genové aktivace v kortikolimbických oblastech. Physiol Behav. 2005b; 86: 11 – 14. [PubMed]
  82. Kelley AE, Will MJ, Steininger TL, Zhang M, Haber SN. Omezená denní konzumace vysoce chutného jídla (čokoláda Zajistit (R)) mění expresi striatálního enkefalinového genu. Eur J Neurosci. 2003; 18: 2592 – 8. [PubMed]
  83. Kenny P, Chen S, Kitamura O, Markou A, Koob G. Podmíněné stažení řídí spotřebu heroinu a snižuje citlivost na odměny. Journal of Neuroscience. 2006; 26: 5894 – 5900. [PubMed]
  84. Koob G, Bloom F. Buněčné a molekulární mechanismy drogové závislosti. Věda. 1988; 242: 715 – 723. [PubMed]
  85. Kosten T, Scanley B, Tucker K, Oliveto A, princ C, Sinha R, et al. U pacientů závislých na kokainu došlo ke změnám a relapsu mozkové aktivity vyvolané cue. Neuropsychofarmakologie. 2006; 31: 644 – 650. [PubMed]
  86. Krahn D, Grossman J, Henk H, Mussey M, Crosby R, Gosnell B. Sladký příjem, sladká chuť, nutkání k jídlu a změna hmotnosti: Vztah k závislosti na alkoholu a abstinenci. Návykové chování. 2006; 31: 622 – 631. [PubMed]
  87. Kranzler HR, Sandstrom KA, Van Kirk J. Sladká chuť jako rizikový faktor závislosti na alkoholu. Am J Psychiatry. 2001; 158: 813 – 5. [PubMed]
  88. Kringelbach ML, O'Doherty J, Rolls ET, Andrews C. Aktivace lidské orbitofrontální kůry na stimulaci tekuté potravy je v korelaci s její subjektivní příjemností. Mozková kůra. 2003; 13: 1064 – 1071. [PubMed]
  89. Krashes MJ, Koda S, Ye CP, Rogan SC, Adams AC, Cusher DS, Maratos-Flier E, Roth BL, Lowell BB. Rychlá reverzibilní aktivace neuronů AgRP řídí chování krmení u myší. Žurnál klinického vyšetřování. 2011; 121: 1424 – 1428. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  90. Laaksonen E, Lahti J, Sinclair JD, Heinälä P, Alho H. Prediktory účinnosti léčby naltrexonem v závislosti na alkoholu: sladká preference. Alkohol Alkohol. 2011; 46: 308 – 11. [PubMed]
  91. Le Merrer J, Becker JA, Befort K, Kieffer BL. Zpracování odměn opioidním systémem v mozku. Physiol Rev. 2009; 89: 1379 – 412. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  92. Lett BT. Požití sladké vody zvyšuje prospěšný účinek morfinu u potkanů. Psychobiol. 1989; 17: 191 – 4.
  93. Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, Weiss RD, Daniels SL, Rogers VW, et al. Renshaw PF. Funkční zobrazení magnetické rezonance aktivace lidského mozku během cue-indukované touhy po kokainu. The American Journal of Psychiatry. 1998; 155: 124 – 126. [PubMed]
  94. Mahler SV, Smith RJ, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. Mnohočetné role pro orexin / hypocretin ve závislosti. Pokrok ve výzkumu mozku. 2012; 198: 79 – 121. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  95. Margules DL, Olds J. Identické systémy „krmení“ a „odměňování“ v laterálním hypotalamu potkanů. Věda. 1962; 135: 374 – 375. [PubMed]
  96. Martin LE, Hosen LM, Chambers RJ, Bruce AS, Brooks WM, Zarcone JR, et al. Nervové mechanismy spojené s motivací jídla u obézních a zdravých dospělých dospělých. Obezita. 2009; 18: 254 – 260. [PubMed]
  97. Martinez D, Narendran R, Foltin R, Slifstein M, Hwang D, Broft A, et al. Uvolňování dopaminu vyvolané amfetaminem: Výrazně otupeno závislostí na kokainu a prediktivní volba pro vlastní podávání kokainu. American Journal of Psychiatry. 2007; 164: 622 – 629. [PubMed]
  98. Mebel DM, Wong JCY, Dong YJ, Bogland SL. Inzulín ve ventrální tegmentální oblasti snižuje hedonické krmení a potlačuje koncentraci dopaminu zvýšenou absorpcí. European Journal of Neuroscience. 2012; 36: 2236 – 2246. [PubMed]
  99. Mena JD, Sadeghian K, Baldo BA. Indukce příjmu hyperfagie a uhlohydrátů stimulací mu-opioidních receptorů v ohraničených oblastech čelní kůry. J Neurosci. 2011; 31: 3249 – 3260. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  100. Mitra A, Gosnell BA, Schioth HB, Grace MK, Klockars A, Olszewski PK, Levine AS. Chronický příjem cukru tlumí aktivitu neuronů spojenou s příjmem potravy syntetizující mediátora nasycení, oxytocinu. Peptidy. 2010; 31: 1346 – 52. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  101. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Od motivace k akci: funkční rozhraní mezi limbickým systémem a motorickým systémem. Prog Neurobiol. 1980; 14: 69 – 97. [PubMed]
  102. Morabia A, Fabre J, Chee E, Zeger S, Orsat E, Robert A. Dieta a závislost na opiátech: kvantitativní hodnocení stravy neinštitucionalizovaných závislých na opiátech. Br J Addict. 1989; 84: 173 – 80. [PubMed]
  103. Myrick H, Anton RF, Li X, Henderson S, Drobes D, Voronin K, George MS. Diferenciální mozková aktivita u alkoholiků a sociálních pijáků na alkoholové podněty: vztah k touze. Neuropsychofarmakologie. 2004; 29: 393 – 402. [PubMed]
  104. Nader MA, Morgan D, Gage H, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N, et al. PET zobrazení dopaminových D2 receptorů během chronického kokainového samopodávání u opic. Nature Neuroscience. 2006; 9: 1050 – 1056. [PubMed]
  105. Nair SG, Adams-Deutsch T, Epstein DH, Shaham Y. Neurofarmakologie relapsu při hledání potravy: metodologie, hlavní nálezy a srovnání s relapsem při hledání drog. Prog Neurobiol. 2009; 89: 18 – 45. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  106. Nathan PJ, O'Neill BV, Bush MA, Koch A, Tao WX, Maltby K, Napolitano A, Brooke AC, Skeggs AL, Herman CS, Larkin AL, Ignar DM, Richards DB, Williams PM, Bullmore ET. Modulace opioidního receptoru preferencí hedonické chuti a příjmu potravy: jednorázová bezpečnost, farmakokinetické a farmakodynamické zkoumání s GSK1521498, novým inverzním agonistem μ-opioidního receptoru. J Clin Pharmacol. 2012; 52: 464 – 74. [PubMed]
  107. Ng J, Stice E, Yokum S, Bohon C. Studie obezity, potravinové odměny a vnímané kalorické hustoty fMRI. Dělá etiketa s nízkým obsahem tuku méně přitažlivou? Chuť. 2011; 57: 65 – 72. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  108. Nummenmaa L, Hirvonen J, Hannukainen J, Immonen H, Lindroos M, Salminen P, et al. Dorsální striatum a jeho limbická konektivita zprostředkovávají abnormální předvídavé zpracování odměny u obezity. PLoS ONE. 2012; 7: e31089. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  109. O'Brian C, Volkow N, Li T. Co je jedním slovem? Závislost vs. závislost v DSM-V. American Journal of Psychiatry. 2006; 163: 764 – 765. [PubMed]
  110. Ogden CL, Carroll MD, Kit BK, Flegal KM. Prevalence obezity a trendů v indexu tělesné hmotnosti u dětí a dospívajících v USA, 1999-2010. Jama. 2012; 07: 483 – 490. [PubMed]
  111. Olds J, Allan WS, Briese E. Diferenciace hypothalamických pohonných a odměňovacích center. Am J Physiol. 1971; 221: 368 – 375. [PubMed]
  112. Olszewski PK, Grace MK, Fard SS, Le Greves M, Klockars A, Massi M, Schioth HB, Levine AS. Centrální systém nociceptin / orphanin FQ zvyšuje spotřebu potravin tím, že zvyšuje příjem energie a snižuje averzivní odezvu. Am J Physiol Regul Integr Comp Compioliol. 2010; 99: 655 – 63. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  113. Olszewski PK, Fredriksson R, Olszewska AM, Stephansson O, Alsio J, Radomska KJ, et al. Hypotalamický FTO je spojen s regulací příjmu energie, která není odměnou za odměnu. BMC Neurosci. 2009; 10: 129. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  114. Olszewski PK, Levine AS. Centrální opioidy a konzumace sladkých chutí: když odměna převažuje nad homeostázou. Physiol Behav. 2007; 91: 506 – 12. [PubMed]
  115. Olszewski PK, Shi Q, Billington CJ, Levine AS. Opioidy ovlivňují získání LiClem indukované averze chuti: zapojení OT a VP systémů. Am J Physiol Regul Integr Comp Compioliol. 2000; 279: R1504 – 11. [PubMed]
  116. Overduin J, Figlewicz DP, Bennett J, Kittleson S, Cummings DE. Ghrelin zvyšuje motivaci k jídlu, ale nemění chutnost jídla. American Journal of Physiology. 2012 v tisku. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  117. Paulus M, Tapert S, Schuckit M. Vzorce neurální aktivace subjektů závislých na metamfetaminu během rozhodování předpovídají relaps. Archivy obecné psychiatrie. 2005; 62: 761 – 768. [PubMed]
  118. Perelló M, Zigman JM. Role ghrelinu v jídle založeném na odměnách. Biologická psychiatrie. 2012; 72: 347 – 353. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  119. Phillips AG, Fibiger HC. Dopaminergní a noradrenergní substráty pozitivní výztuže: rozdílné účinky d- a l-amfetaminu. Věda. 1973; 179: 575 – 577. [PubMed]
  120. Pickens CL, Cifani C, Navarre BM, Eichenbaum H, Theberge FR, Baumann MH, Calu DJ, Shaham Y. Vliv fenfluraminu na obnovení hledání potravy u potkanů ​​samic a samců: důsledky pro prediktivní platnost modelu znovuzavedení. Psychofarmakologie (Berl) 2012; 221: 341 – 353. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  121. Porrino LJ, Lyons D, Smith HR, Daunais JB, Nader MA. Self-Administration Cocaine Self-Administration vytváří progresivní zapojení Limbic, Association a Sensorimotor Striatal Domains. Žurnál neurověd. 2004; 24: 3554 – 3562. [PubMed]
  122. Pratt WE, Choi E, Guy EG. Zkoumání účinků inhibice subthalamického jádra nebo stimulace mu-opioidního receptoru na motivaci potravin u nedotčené krysy. Behav Brain Res. 2012; 230: 365 – 373. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  123. Rabiner EA, Beaver J, Makwana A, Searle G, Long C, Nathan PJ, Newbould RD, Howard J, Miller SR, Bush MA, Hill S, Reiley R, Passchier J, Gunn RN, Matthews PM, Bullmore ET. Farmakologická diferenciace antagonistů opioidních receptorů molekulárním a funkčním zobrazením cílové obsazení a mozkové aktivace mozku u lidí. Mol Psychiatry. 2011; 16: 826 – 835. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  124. Roberts DC, Corcoran ME, Fibiger HC. Role vzestupných katecholaminergních systémů při intravenózním samopodávání kokainu. Farmakologie, biochemie a chování. 1977; 6: 615 – 620. [PubMed]
  125. Rogers PJ, Smit HJ. Toužení po jídle a „závislost na jídle“: kritický přezkum důkazů z biopsychosociální perspektivy. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 66: 3 – 14. [PubMed]
  126. Rothemund Y, Preuschhof C, Bohner G, Bauknecht HC, Klingebiel R, Flor H, a kol. Diferenciální aktivace dorzálního striatu pomocí vysoce kalorických vizuálních potravinových podnětů u obézních jedinců. Neuroimage. 2007; 37: 410 – 421. [PubMed]
  127. Rouaud T, Lardeux S, Panayotis N, Paleressompoulle D, Cador M, Baunez C. Snížení touhy po kokainu pomocí hluboké mozkové stimulace subthalamických jader. Proc Natl Acad Sci USA A. 2010; 107: 1196 – 1200. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  128. Sabatier N. alfa-melanocyt stimulující hormon a oxytocin: peptidová signální kaskáda v hypotalamu. Neuroendocrinol. 2006; 18: 703 – 10. [PubMed]
  129. Schultz W, Apicella P, Ljungberg T. Reakce neuronů dopaminu na opamin na odměňování a kondicionování podnětů během následných kroků učení úlohy se zpožděnou odpovědí. Journal of Neuroscience. 1993; 13: 900 – 913. [PubMed]
  130. Scinska A, Bogucka-Bonikowska A, Koros E, Polanowska E, Habrat B, Kukwa A, Kostowski W, Bienkowski P. Ochutnejte odpovědi u synů mužských alkoholiků. Alkohol Alkohol. 2001; 36: 79 – 84. [PubMed]
  131. Sclafani A, Rinaman L, Vollmer RR, Amico JA. Myši s knockoutem Oxytocin vykazují zvýšený příjem sladkých a nesladkých uhlohydrátových roztoků. Am J Physiol Regul Integr Comp Compioliol. 2007; 292: R1828 – 33. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  132. Malý DM, Jones-Gotman M, Dagher A. Krmení vyvolané uvolňování dopaminu v dorzálním striatu koreluje s hodnocením příjemnosti jídla u zdravých lidských dobrovolníků. Neuroimage. 2003; 19: 1709 – 1715. [PubMed]
  133. Malý DM, Zatorre RJ, Dagher A, Evans AC, Jones-Gotman M. Změny mozkové aktivity spojené s konzumací čokolády: od potěšení k averzi. Mozek. 2001; 124: 1720 – 1733. [PubMed]
  134. Smith KS, Berridge KC. Opioidní limbický obvod za odměnu: interakce mezi hedonickými hotspoty jádra accumbens a ventrálním pallidem. J Neurosci. 2007; 27: 1594 – 1605. [PubMed]
  135. Smith SL, Harrold JA, Williams G. Dietou indukovaná obezita zvyšuje vázání opioidního receptoru mu ve specifických oblastech mozku potkana. Brain Res. 2002; 953: 215 – 22. [PubMed]
  136. Stanhope KL. Úloha cukrů obsahujících fruktózu v epidemiích obezity a metabolického syndromu. Ann Rev Med. 2012; 63: 329 – 43. [PubMed]
  137. Stice E, Spoor S, Bohon C, Veldhuizen MG, Small DM. Vztah odměny od příjmu potravy a předpokládaného příjmu potravy k obezitě: Studie funkční magnetické rezonance. Žurnál abnormální psychologie. 2008; 117: 924 – 935. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  138. Stice E, Yokum S, Burger K. Odezva na zvýšenou odměnu v oblasti předpovídá budoucí nástup užívání návykových látek, ale nikoli nástup nadváhou / obezitou. Biologická psychiatrie. v tisku. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  139. Stice E, Yokum S, Bohon C, Marti N, Smolen A. Odměna obvodové odezvy na jídlo předpovídá budoucí vzestup tělesné hmotnosti: Zmírňující účinky DRD2 a DRD4. Neuroimage. 2010; 50: 1618 – 1625. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  140. Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE. Rozsáhlá aktivace systému odměn u obézních žen v reakci na obrázky vysoce kalorických potravin. Neuroimage. 2008; 41: 636 – 647. [PubMed]
  141. Tapert SF, Cheung EH, Brown GG, Frank LR, Paulus MP, Schweinsburg AD, Meloy MJ, Brown SA. Neurální reakce na alkoholové podněty u dospívajících s poruchou užívání alkoholu. Archivy obecné psychiatrie. 2003; 60: 727 – 735. [PubMed]
  142. Tang DW, Fellows LK, Small DM, Dagher A. Potravinové a drogové podněty aktivují podobné oblasti mozku: metaanalýza funkčních studií MRI. Fyziologie a chování. 2012 doi: 10.1016 / j.physbeh.2012.03.009. [PubMed]
  143. Thanos PK, Michaelides M, et al. Omezení potravy výrazně zvyšuje dopaminový D2 receptor (D2R) u potkaního modelu obezity, jak bylo hodnoceno in vivo muPET zobrazením ([11C] racloprid) a in vitro ([3H] spiperon) autoradiografií. Synapse. 2008; 62: 50 – 61. [PubMed]
  144. Unterwald EM, Kreek MJ, Cuntapay M. Frekvence podávání kokainu ovlivňuje změny receptoru vyvolané kokainem. Brain Res. 2001; 900: 103 – 109. [PubMed]
  145. Uslaner JM, Yang P, Robinson TE. Subthalamické léze jádra zvyšují psychomotoricky aktivační, motivační a neurobiologické účinky kokainu. J Neurosci. 2005; 25: 8407 – 8415. [PubMed]
  146. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Změny v dopaminergním a glutamatergickém přenosu při indukci a expresi behaviorální senzitizace: kritická revize předklinických studií. Psychopharmacology (Berl) 2000; 151: 99-120. [PubMed]
  147. Volkow ND, Chang L, Wang G, Fowler JS, Ding Y, Sedler M, et al. Nízká hladina dopaminu v mozku D2 receptory u zneuživatelů metamfetaminu: Asociace s metabolismem v orbitofontální kůře. The American Journal of Psychiatry. 2001; 158: 2015 – 2021. [PubMed]
  148. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Goldstein RZ. Role dopaminu, frontální kůra a paměťové okruhy v závislosti na drogách: Pohled ze zobrazovacích studií. Neurobiologie učení a paměti. 2002; 78: 610 – 624. [PubMed]
  149. Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J. Měření změn dopaminu D souvisejících s věkem2 receptory s -2-2C-raclopridem a -2-8F-N-methylspiroperidolem. Psychiatrický výzkum: Neuroimaging. 1996; 67: 11 – 16. [PubMed]
  150. Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J. Účinky methylfenidátu na regionální metabolismus glukózy v mozku u lidí: Vztah k dopaminu D2 receptory. The American Journal of Psychiatry. 1997; 154: 50 – 55. [PubMed]
  151. Volkow N, Wang G, Ma Y, Fowler J, Wong C, Ding Y, et al. Aktivace orbitální a mediální prefrontální kůry methylfenidátem u subjektů závislých na kokainu, ale nikoli u kontrol: Relevance pro aditivitu. Journal of Neuroscience. 2005; 25: 3932 – 3939. [PubMed]
  152. Volkow ND, Wang G, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress A, et al. Kokainové narážky a dopamin v dorzálním striatu: Mechanismus touhy po závislosti na kokainu. Žurnál neurověd. 2006; 26: 6583 – 6588. [PubMed]
  153. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J, a kol. Nízké dopaminové striatální D2 receptory jsou spojovány s prefrontálním metabolismem u obézních subjektů: Možné přispívající faktory. Neuroimage. 2008; 42: 1537 – 1543. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  154. Wang G, Volkow ND, Fowler JS, Logan J. Dopamine D2 dostupnost receptoru u subjektů závislých na opiátech před a po vysazení naloxonem. Neuropsychofarmakologie. 1997; 16: 174 – 182. [PubMed]
  155. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, a kol. Mozkový dopamin a obezita. Lanceta. 2001; 357: 354 – 357. [PubMed]
  156. Wang GJ, a kol. Zvýšené uvolňování striatálního dopaminu během stimulace jídla při poruchách příjmu potravy. Obezita (Silver Spring) 2011; 19 (8): 1601 – 8. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  157. Weiss G. Fantazie potravin uvězněných uživatelů drog. Int J Addict. 1982; 17: 905 – 12. [PubMed]
  158. Willenbring ML, Morley JE ,, Krahn DD, Carlson GA, Levine AS, Shafer RB. Psychoneuroendokrinní účinky udržování metadonu. Psychoneuroendocrinol. 1989; 14: 371 – 91. [PubMed]
  159. Světová zdravotnická organizace (WHO) [přístup k 7 / 30 / 2012]; webová stránka, http://www.euro.who.int/en/what-we-do/health-topics/noncommunicable-diseases/obesity.
  160. Yeomans MR, Gray RW. Opioidní peptidy a kontrola lidského požití. Neurosci Biobehav Rev. 2002; 26: 713 – 728. [PubMed]
  161. Yokum S, Ng J, Stice E. Pozornost na obrázky potravin spojené se zvýšenou hmotností a budoucím přírůstkem hmotnosti: studie fMRI. Obezita. 2011; 19: 775 – 1783. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  162. Zador D, Lyons Wall PM, Webster I. Vysoký příjem cukru ve skupině žen na udržování metadonu v jihozápadním Sydney v Austrálii. Závislost. 1996; 91: 1053 – 61. [PubMed]
  163. Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. Obezita a mozek: jak přesvědčivý je závislostní model? Nat Rev Neurosci. 2012; 13: 279 – 286. [PubMed]