Orexinové receptory: farmakologie a terapeutické příležitosti (2012)

Annu Rev Pharmacol Toxicol. Autorský rukopis; k dispozici v PMC 2012 Feb 10.

Publikováno v posledním editovaném formuláři:

PMCID: PMC3058259

NIHMSID: NIHMS277744

Konečná upravená verze tohoto článku vydavatele je k dispozici na adrese Annu Rev Pharmacol Toxicol

Viz další články v PMC to citovat publikovaný článek.

Přejít na:

Abstraktní

Orexin-A a -B (také známý jako hypocretin-1 a -2) jsou neuropeptidy produkované v laterálním hypotalamu, které podporují mnoho aspektů vzrušení prostřednictvím receptorů OX1 a OX2. Ve skutečnosti jsou nezbytné pro normální bdělost, protože ztráta neuronů produkujících orexin způsobuje narkolepsii u lidí a hlodavců. To vyvolalo značný zájem o vývoj antagonistů orexinových receptorů s malou molekulou jako nové terapie pro léčení nespavosti. Antagonisté Orexinu, zejména ti, kteří blokují OX2 nebo oba OX1 a OX2 receptory, jasně podporují spánek u zvířat a klinické výsledky jsou povzbudivé: Několik sloučenin je ve studiích fáze III. Protože orexinový systém hlavně podporuje vzrušení, budou tyto nové sloučeniny pravděpodobně zlepšovat nespavost, aniž by vyvolaly mnoho vedlejších účinků, se kterými se setkávají současné medikace.

Klíčová slova: hypokretin, nespavost, hypnotikum, sedativum, narkolepsie, zneužívání návykových látek

ÚVOD

V 1998u dvě skupiny hledající nové signální molekuly nezávisle objevily orexinové neuropeptidy a jejich receptory. Sakurai, Yanagisawa a kolegové (1) pojmenovali tyto peptidy orexin-A a -B, protože se původně předpokládalo, že podporují krmení (termín orexin pochází z orexis, řecké slovo pro chuť k jídlu). Tým vedený de Lecea a Sutcliffe (2) pojmenovali peptidy hypocretin-1 a -2, protože jsou produkovány v hypotalamu a mají určité podobnosti s inkretinovou skupinou peptidů. Během posledního desetiletí se ukázalo, že ačkoli peptidy orexinu mají jen mírný vliv na stravování a chuť k jídlu, jejich účinky na vzrušení a spánek jsou hluboké. Ve skutečnosti je narkolepsie, jedna z nejčastějších příčin ospalosti, způsobena ztrátou neuronů produkujících orexin, což vyvolalo silný zájem o vývoj antagonistů orexinu jako nového přístupu k podpoře spánku a léčení nespavosti.

Téměř všechna hypnotika použitá na klinice zvyšují signalizaci kyseliny y-aminomáselné (GABA) nebo mění monoaminovou signalizaci, ale tyto neurotransmitery ovlivňují řadu funkcí mozku, což může vést k vedlejším účinkům, jako je nestabilní chůze a zmatenost. Naproti tomu se očekává, že antagonisté orexinu podporují spánek s menším počtem vedlejších účinků a nedávné velké klinické studie vypadají slibně. V tomto článku uvádíme přehled neurobiologie orexinové signalizace, nedávné preklinické a klinické studie s antagonisty orexinu a možné aplikace těchto sloučenin pro léčbu nespavosti a dalších poruch.

PŘEHLED SIGNALIZACE OREXINŮ

Orexinové peptidy

Orexin-A a -B jsou odvozeny ze štěpení prepro-orexinu (1, 2). Orexin-A sestává z aminokyselin 33 se dvěma disulfidovými můstky a orexin-B je lineární peptid aminokyselin 28, který pravděpodobně tvoří dvě alfa helixy (3). Každý peptid je amidován na C-konci a N-konec orexinu-A je také cyklizován pyroglutamylovým zbytkem. Peptidy jsou baleny v hustých jádrech vesikul a nejpravděpodobněji se synapticky uvolňují (2). O kinetice orexinů je známo jen málo, zdá se však, že orexin-A vyvolává dlouhodobější behaviorální účinky, pravděpodobně kvůli posttranslačním změnám (1, 4). Orexinové peptidy jsou vysoce konzervované mezi lidmi a myšmi, se stejnými sekvencemi orexinu-A a pouze dvěma aminokyselinovými substitucemi v orexinu-B (1). Mnoho dalších obratlovců včetně zebrafish také produkuje orexiny, ale zdá se, že bezobratlí mají peptidy podobné orexinům.

Peptidy orexinu jsou produkovány shlukem neuronů v hypotalamu, který obklopuje fornix a protahuje laterální hypotalamus. Lidský mozek obsahuje neurony produkující 50,000 – 80,000 orexin (5, 6) a tyto buňky mají rozsáhlé projekce do mnoha oblastí mozku (7). Některé z nejtěžších projekcí jsou jádra, která regulují vzrušení a motivaci, včetně noradrenergních neuronů lokusu coeruleus, histaminergních neuronů tuberomammilárního jádra (TMN), serotonergních neuronů jádra raphe a dopaminergních neuronů ventrálního tegmentálu oblast (VTA) (Obrázek 1). Orexinové neurony také inervují cholinergní a necholinergní neurony v bazálním předním mozku a promítají přímo do kůry. Prostřednictvím těchto projekcí je orexinový systém dobře umístěn pro koordinaci aktivace mnoha nervových systémů zapojených do různých aspektů vzrušení.

Obrázek 1 

Orexinový systém pomáhá integrovat motivační signály do vzrušení. Toto schéma shrnuje domnělé cesty, kterými signály spojené se spánkem, stresem, motivací a hladem aktivují orexinové neurony k řízení různých aspektů vzrušení. ...

Orexinové neurony jsou také dobře situovány, aby reagovaly na různé nervové signály (8, 9). Dostávají silné vstupy z mozkových oblastí, které zprostředkovávají reakce na stres a autonomní tón, jako je amygdala a ostrovní kůra, a také od jader, která regulují odměnu a motivaci, jako je nucleus accumbens a VTA. Informace týkající se cirkadiánních rytmů a načasování bdění mohou ovlivnit neurony orexinu prostřednictvím dorzomediálního jádra hypotalamu (DMH) (10). Integrací informací z těchto různých vstupů mohou neurony orexinu vhodně podporovat vzrušení za různých podmínek. I když to dosud nebylo prokázáno, nevhodná aktivace orexinových neuronů v noci může přispět k nespavosti, protože lidé s nespavostí často vykazují známky hyperarousa, jako je zvýšená rychlost metabolismu a sympatický tón (11, 12).

Receptory orexinu

Peptidy orexinu se selektivně vážou na receptory OX1 a OX2 (OX1R a OX2R, také známé jako HCRTR1 a HCRTR2) (1). Jedná se o receptory spojené s G proteiny, které mají transmembránové domény 7 a určitou podobnost s jinými neuropeptidovými receptory. OX1R a OX2R jsou silně konzervovány u savců, s 94% identitou v aminokyselinových sekvencích mezi lidmi a krysy (1).

OX1R váže orexin-A s vysokou afinitou (IC50 20 nM v kompetitivním vazebném testu), ale má výrazně menší afinitu k orexinu-B (IC50 420 nM) (Obrázek 2). Tato selektivita pro orexin-A je ještě zřetelnější při měření přechodů vápníku v buňkách CHO transfekovaných OX1R (EC50 30 nM pro orexin-A versus 2,500 nM pro orexin-B) (1). OX2R sdílí 64% homologii aminokyselin s OX1R, ale je méně selektivní, váže orexin-A i -B s vysokou afinitou (IC50 38 nM, respektive 36 nM) (1). Ačkoli mají určité strukturální podobnosti s jinými neuropeptidovými receptory, ani OX1R, ani OX2R nemají významnou afinitu k neuropeptidům Y, sekretinům nebo podobným peptidům (1, 13).

Obrázek 2 

Mechanismy signalizace orexinu. Orexin-A signalizuje prostřednictvím OX1R a OX2R, zatímco orexin-B signalizuje hlavně prostřednictvím OX2R. Intracelulární kaskády zprostředkované G proteiny zvyšují intracelulární vápník a aktivují výměník sodík / vápník, který depolarizuje ...

MRNA OX1R a OX2R je v mozku široce exprimována ve vzorci podobném vzorci nervových terminálů orexinu (14). Některá jádra, jako je lokus coeruleus, exprimují pouze OX1R mRNA, a jiná, jako je TMN, exprimují pouze OX2R mRNA. Mnoho oblastí, jako jsou jádra raphe, VTA, amygdala a kůra, produkují oba receptory, ale to, zda jsou OX1R a OX2R exprimovány stejnými neurony, zůstává neznámé. Nejspolehlivější studie mapující receptory orexinu zkoumaly distribuci mRNA; studie využívající imunofarbení k detekci proteinů orexinového receptoru by měly být sledovány opatrně, protože mnoho současných antisér může produkovat nespecifické barvení.

Většina výzkumu se zaměřila na mozek, ale malá množství orexinů a jejich receptorů mohou být produkována jinde. Varlata obsahují mírná množství prepro-orexinové mRNA, ale exprese receptoru se zdá nízká (1, 15). Orexin a OX2R mRNA byly detekovány v kůře nadledvin (15, 16). Neurony produkující orexin byly také popsány v submukózních a myenterických plexech žaludku a tenkého střeva (17), ale toto tvrzení je kontroverzní, protože může představovat peptid podobný orexinu, který zkříženě reaguje s orexinovým antisérem (18). Protože se exprese peptidu orexinu mimo mozek zdá být nízká, není pravděpodobné, že by antagonisty orexinu vyvolaly podstatné periferní účinky.

Signalizační mechanismy receptoru Orexinu

Četné studie ukázaly, že orexiny depolarizují neurony a zvyšují excitabilitu a rychlost střelby po mnoho minut (19-22). Obecně se předpokládá, že OX1R se spojí s Gq, a OX2R mohou signalizovat prostřednictvím Gq nebo Gi/Go, ale zdá se, že vazebné mechanismy se liší podle typu buněk a nebyly důkladně vyšetřeny v neuronech (16, 23).

Akutní účinky orexinů jsou zprostředkovány několika iontovými mechanismy. Některé neurony se mohou stát vzrušivějšími inhibicí draslíkových kanálů, včetně GIRK (G proteinem regulovaný dovnitř usměrňovač) kanály (24). Kromě toho signalizace prostřednictvím orexinových receptorů může vyvolat rychlý a trvalý vzestup intracelulárního vápníku prostřednictvím napěťově řízených vápníkových kanálů, prostřednictvím přechodných kanálů potenciálních receptorů nebo z intracelulárních zásob (1, 25-27). Nakonec může aktivace výměníku sodík / vápník přispět k excitaci cílových neuronů (28, 29). Kromě těchto postsynaptických účinků mohou orexiny působit presynapticky na nervových terminálech, aby vyvolaly uvolňování GABA nebo glutamátu, a tak generovaly komplikovanější účinky na neurony po proudu (21, 25). Orexinová signalizace může také vést k dlouhodobému zvýšení neuronální excitability: Ve VTA orexiny zvyšují počet N-methyl-D-aspartátové (NMDA) receptory v buněčné membráně, díky čemuž neurony více reagují na excitační účinky glutamátu po dobu několika hodin (30, 31). Prostřednictvím těchto mechanismů se předpokládá, že orexiny obecně vzrušují neurony, které podporují mnoho aspektů vzrušení.

Neurony produkující orexin také produkují glutamát, dynorfin a pravděpodobně další neuropeptidy odvozené od prepro-dynorfinu (32, 33). O rolích těchto ko-neurotransmiterů nebo o podmínkách, za kterých jsou uvolňovány, je známo mnohem méně, ale mohou být fyziologicky významné. Například orexiny excitují neurony TMN a společné podávání dynorfinu také snižuje inhibiční postsynaptické potenciály, čímž synergicky zvyšuje excitaci neuronů TMN (34). Navíc, ve srovnání s myšmi, které postrádají jen orexinové peptidy, mají myši postrádající neurony orexinu silnější tendence k obezitě a dysregulaci rychlého spánku (REM) spánku (REM)35, 36). Antagonisté orexinu tedy mohou blokovat účinky orexinů, ale koreleased neurotransmitery mohou mít stále fyziologické účinky.

FUNKCE SYSTÉMU OREXINU

Orexiny a kontrola spánku a bdění

Orexiny projevují některé ze svých nejsilnějších behaviorálních účinků na vzrušení a spánek (Obrázek 1). Injekce orexinu-A nebo -B do mozku hlodavců výrazně zvyšuje bdělost po dobu několika hodin, pravděpodobně přímým buzením neuronů v locus coeruleus, TMN, jádrech raphe, bazálním předním mozku a kůře (4, 20, 37-40). Orexinové neurony jsou fyziologicky aktivní během bdění - zejména bdění s motorickou aktivitou - a pak ztichnou během non-REM a REM spánku (41-43). V důsledku toho jsou extracelulární hladiny orexinu-A během aktivního období probuzení u potkanů ​​vysoké a během spánku klesají přibližně na polovinu svých maximálních hladin (44). Podobný vzor je patrný u opic veverky; nejvyšší úrovně se vyskytují na konci dne a zůstávají vysoké, pokud je opice udržována v noci vzhůru (45). Orexiny tedy pravděpodobně podporují vzrušení během normálního aktivního období u hlodavců i primátů. U lidí se denní hladina orexinu v mozkomíšním moku (CSF) jeví mnohem menší (46, 47), ale je to pravděpodobně proto, že CSF se obvykle shromažďuje z bederní oblasti daleko od hlavních míst uvolnění.

Nezbytnost orexinů při regulaci normální bdělosti je zřejmá u lidí a myší postrádajících signalizaci orexinu. Jedinci s narkolepsií mají chronickou, často těžkou ospalost a jedinci s plným narkolepsickým fenotypem mají zhruba o 90% ztrátu neuronů produkujících orexin navíc k výraznému snížení hladin orexinu-A v CSF (5, 33, 48, 49). U myší s knockoutem orexinového peptidu se také zdá, že mají těžkou ospalost, s neschopností udržet dlouhé záchvaty bdělosti během jejich aktivního období (50, 51). Je zajímavé, že tyto myši mají téměř normální celkové množství bdělosti, ale jejich brázdy jsou mnohem kratší než obvykle a rychle přecházejí z bdění do spánku (52). Krysy a psi s přerušenou signalizací orexinu mají také podobné chování, s krátkými záchvaty bdělosti přerušenými krátkými spánkovými intervaly (53, 54). Tato pozorování poskytují přesvědčivý důkaz, že peptidy orexinu jsou nezbytné pro normální udržování a stabilizaci bdělosti.

Kromě chronické denní ospalosti způsobuje narkolepsie příznaky, které pravděpodobně odrážejí dysregulaci REM spánku. Spánek REM se normálně vyskytuje pouze během obvyklého období spánku, ale u lidí a zvířat s narkolepsií se REM spánek může objevit kdykoli během dne (Obrázek 3) (36, 55, 56). Kromě toho mají narkoleptičtí jedinci často živou hypnagogickou halucinace nebo paralýzu spánku po minutu nebo dvě, když se zhroutí nebo po probuzení, i když tyto příznaky se mohou vyskytnout také u normálních jedinců, kteří byli zbaveni spánku. Nejzajímavější je, že lidé s narkolepsií mají často krátké epizody ochrnutí známé jako kataplexie, které jsou vyvolány silnými pozitivními emocemi, jako jsou emoce spojené se smíchem nebo slyšením vtipu. Mírné epizody se mohou projevit jako jemná slabost obličeje nebo krku, která trvá jen několik sekund, ale v těžkých epizodách se může jedinec rozpadat na zem a zůstat nehybný, i když je plně vědomý až jednu nebo dvě minuty (57). Myši a psi s geneticky narušenou signalizací orexinu mají také náhlé epizody kataplexie uprostřed bdělosti (50, 51, 54). Přibližně polovina všech lidí s narkolepsií postrádá kataplexii a často mají méně závažné hypnagogické halucinace a paralýzu spánku. Většina z těchto méně postižených jedinců má normální hladiny orexinu v CSF, což naznačuje, že mohou mít méně rozsáhlé poškození neuronů produkujících orexin (49, 58). K určení, zda antagonisté orexinu mohou způsobit halucinace, paralýzu nebo jiné známky dysregulace spánku REM, je nutný další klinický výzkum, protože akutní blokáda signalizace orexinu může mít odlišné účinky, než jaké vyplývají z chronické ztráty orexinových peptidů.

Obrázek 3 

Průměrné množství spánku s rychlým pohybem očí (REM) u kontrolních a narkoleptických subjektů na klidném lůžku pro 24 h. Nahrávky byly zahájeny mezi 7 a 8 AM a subjekty mohly spát ad lib (n = 10 v každé skupině). Upraveno z odkazu ...

O specifických úlohách OX1R a OX2R při ovládání vzrušení a spánku je známo méně. Genetická delece OX1R u myší nemá zjevný dopad na bdělost a spánek (59), ale narušení OX2R způsobuje mírnou ospalost bez kataplexie (60). Myši postrádající oba receptory mají silnou ospalost podobnou té, která byla pozorována u myší s knockoutem orexinového peptidu, a také vykazují určitou kataplexii (61). Tato pozorování společně naznačují, že léky, které blokují OX2R, by měly být středně účinné při podpoře spánku, a léky, které blokují jak OX1R, tak OX2R, by měly být velmi účinné.

Orexiny a kontrola chuti k jídlu, odměna a další chování

Jak naznačuje jejich název, předpokládá se, že orexinové peptidy hrají také určitou roli při regulaci chuti k jídlu. Pokud se orexiny podávají během světelného období, zvyšují příjem potravy u potkanů, i když odpověď je mnohem menší než reakce pozorovaná u klasických peptidů stimulujících chuť k jídlu, jako je neuropeptid Y (1, 62). Pokud je však orexin-A podáván v temném období, kdy potkani normálně jedí, nezvyšuje příjem potravy, což naznačuje, že zvýšení krmení během světelného období může být způsobeno zvýšením vzrušení (63). Přesto neurony orexinu jasně reagují na signály chuti k jídlu: Několik studií ukázalo, že dny 1 – 2 půstu aktivují neurony orexinu a zhruba zdvojnásobí mRNA prepro-orexinu (1, 64). Zčásti tyto signály chuti k jídlu mohou být zprostředkovány nervovými vstupy z obloukových a ventromediálních jader hypotalamu (8, 9). Kromě toho neurony orexinu reagují přímo na metabolické signály: Jsou vzrušeni ghrelinem nebo nízkými hladinami glukózy (svědčící o hladu) a inhibovány leptinem (indikátor dostatečných zásob energie) (65-67). Když jsou myši zbaveny potravy déle než 12 h, mají mnohem větší bdělost a lokomotorickou aktivitu, což může být reakce na hlad, který podněcuje hledání potravy. Myši, které postrádají neurony orexinu, však vykazují mnohem menší odezvy při nedostatku potravy, což svědčí o tom, že signály související s hladem působí prostřednictvím neuronů orexinu, aby vyvolaly vzrušení, hledání potravy a další adaptivní chování (66).

Vzrušení v reakci na hlad může být součástí mnohem širší role orexinového systému v reakci na významné a potenciálně prospěšné podněty. Dopaminergní neurony VTA silně inervují neurony jádra accumbens a tato mezolimbická cesta hraje ústřední roli ve závislosti na většině zneužívaných drog. Tato cesta může také přispět k hedonickým a motivujícím aspektům každodenních podnětů, jako je jídlo a sexuální chování. Orexinové neurony jsou aktivovány odměnami, jako je jídlo nebo morfin (64, 68) a orexiny přímo excitují neurony VTA a nucleus accumbens prostřednictvím OX1R a OX2R (69, 70). Orexiny také zvyšují excitaci neuronů VTA zvýšením exprese NMDA receptorů na buněčném povrchu po mnoho hodin (30, 31). Tato forma dlouhodobé potenciace může být základem lokomotorické senzibilizace pozorované u potkanů ​​léčených opakovaně kokainem, protože obě reakce mohou být blokovány předběžným ošetřením antagonistou OX1R (30, 71). Orexiny tak mohou akutně a chronicky zvýšit aktivitu v drahách, které motivují zvířata k hledání léků, jídla nebo jiných odměn.

Orexinové neurony mohou také přispívat k behaviorálním a autonomním reakcím na některé formy stresu (72). Stresující podněty, jako je šok nohou, aktivují neurony orexinu, pravděpodobně prostřednictvím faktoru uvolňujícího kortikotropin (73). Když jsou myši s knockoutem orexinového peptidu konfrontovány se stresem intruderové myši v kleci, mají menší zvýšení krevního tlaku a lokomoce než myši divokého typu (WT) (74). Kromě toho antagonista OX1R / OX2R almorexant snižuje autonomní reakce na různé stresory, zejména na ty, které vyžadují vysokou úroveň ostražitosti (75). Stále však existuje jen málo důkazů, že antagonisté orexinu snižují úzkost, a zůstává otázkou, zda orexiny regulují reakce na stres nezávisle na jejich účincích na vzrušení.

Peptidy orexinu také ovlivňují autonomní kontrolu a metabolismus. Orexiny přímo excitují neurony, které regulují autonomní tón (76, 77) a orexiny zvyšují krevní tlak, srdeční frekvenci, sympatický tón a plazmatický norepinefrin (78). Za normálních podmínek mají orexiny pravděpodobně malý vliv na bazální autonomní tón a rychlost metabolismu, protože myši s knockoutem orexinového peptidu mají mírně nižší krevní tlak a myši postrádající neurony orexinu mají nižší energetický výdej během odpočinku a jsou mírně obézní (35, 79, 80). Ve skutečnosti je mnoho lidí s narkolepsií mírně obézní, přestože jedí méně než obvykle (81, 82). To by mohlo být důsledkem nižší metabolické rychlosti nebo snad menší fyzické aktivity, protože myši s knockoutem peptidu orexinu mají mnohem menší lokomotorickou aktivitu než je normální (51, 83).

Tyto behaviorální a fyziologické účinky dohromady ukazují, že neuropeptidy orexinu koordinují mnoho aspektů vzrušení. Orexiny podporují a stabilizují bdělost, inhibují a regulují REM spánek a zvyšují lokomoce a sympatický tón. Systém orexinu je s největší pravděpodobností zapojen po celou dobu bdění a může být zvláště aktivní, když je poháněn interními signály, jako je stres nebo vnějšími signály, jako je například vyhlídka na odměnu. Tato pozorování spojená s omezeními současných terapií poskytují hlavní zdůvodnění vývoje antagonistů orexinu jako nového a selektivního přístupu ke snížení vzrušení a zlepšení nespavosti.

NESPAVOST

Přehled nespavosti

Nespavost je běžný klinický problém, který má četné dopady na jednotlivce a společnost. Lidé s nespavostí mají často potíže se zahájením nebo udržením spánku a denní následky zahrnují únavu, nepozornost a potíže se školou nebo prací. Většina lidí zažila přechodnou nespavost spojenou se stresem, nemocí nebo změnami v plánu, ale 10 – 20% lidí má chronickou nespavost - tj. Přetrvávající potíže se spánkem více než 3 nocí každý týden (84, 85). Jednotlivci s nespavostí často zažívají únavu během dne, špatnou náladu a zhoršenou kvalitu života v míře srovnatelné s jedinci, kteří mají městnavé srdeční selhání nebo deprese (86). Lidé s nespavostí mají také sníženou produktivitu, vyšší míru chybějící práce a zvýšené riziko vzniku deprese nebo zneužívání návykových látek (87, 88). Ve společnosti 1995 byly přímé náklady spojené s nespavostí ve Spojených státech odhadovány na miliardu 14 $ ročně, přičemž miliardy 2 bylo vynaloženo na léky (89) a náklady jsou nyní mnohem vyšší.

Nespavost je porucha, při které je jedinec náchylný k narušení spánku a spánek může zhoršovat řada faktorů (90). Nespavost je častější u žen a starších dospělých a je běžná u lidí s depresí, úzkostí, demencí, zneužíváním návykových látek a jinými psychiatrickými poruchami. Často přispívají maladaptivní chování, jako jsou nepravidelné postele, těžké užívání kofeinu a závislost na alkoholu. Nespavost také nastává s poruchami, které narušují spánek, jako je bolest, spánkové apnoe, syndrom neklidných nohou, a cirkadiánní rytmické poruchy, ve kterých jsou vnitřní tělesné hodiny synchronizovány s požadovaným spaním. Nespavost občas nemá zjevnou lékařskou nebo psychiatrickou příčinu a je považována za primární nespavost. Mnoho lékařů se proto zaměřuje nejprve na léčbu deprese pacienta, kontraproduktivního chování nebo jiných přitěžujících faktorů (91), ale tyto přístupy jsou někdy nedostatečné nebo nepraktické a mnoho pacientů těží z léků podporujících spánek.

Současná léčba nespavosti

Lékaři často léčí nespavost agonisty benzodiazepinového receptoru (BzRA), což jsou pozitivní allosterické modulátory GABAA signalizace, která široce inhibuje neuronální aktivitu. Nonbenzo-diazepiny (např. Zolpidem, zaleplon) se liší strukturou od tradičních benzodiazepinů (např. Lorazepam, diazepam) a některé přednostně vážou α1 podjednotka GABAA receptor. Není známo, jak podporují spánek, ale mohou zvýšit GABAergickou inhibici neuronů podporujících probuzení a globálně snížit kortikální aktivitu. BzRA často urychlují nástup spánku, snižují počet vzrušení ze spánku a mohou zvýšit celkové množství spánku. Několik studií také ukázalo zlepšení denní bdělosti a pohody (92). Tolerance vůči BzRA je neobvyklá a dvě studie nonbenzodiazepinů prokázaly dobrou účinnost až po 6 měsíců (92, 93).

Sedativní antidepresiva, jako je trazodon, amitriptylin a doxepin, jsou také populární pro léčbu nespavosti, snad proto, že mohou zlepšit současnou depresi a může být méně pravděpodobné, že způsobí toleranci a závislost. Jak tato léčiva podporují spánek, není dobře známo, ale mohou tak učinit blokováním účinků neurotransmiterů podporujících probuzení, jako je serotonin, histamin, norepinefrin a acetylcholin. Přestože antidepresiva patří mezi nejoblíbenější hypnotika, existuje jen malý klinický výzkum jejich účinnosti a bezpečnosti při nespavosti (94).

K léčbě nespavosti se používá celá řada dalších léků. Melatonin a agonista melatoninu ramelteon jsou středně účinné při zlepšování nástupu spánku a mají kromě vedlejších bolestí hlavy jen několik vedlejších účinků (95). Ramelteon nebyl předepsán tak, jak se očekávalo, snad proto, že zlepšení spánku jsou skromná a pacienti zažívají jen málo sedace nabízené BzRA. Antipsychotika, jako je olanzapin, mohou být velmi uklidňující, ale mají relativně vysoký výskyt vedlejších účinků. Antihistaminový difenhydramin je populární u volně prodejných spacích pomůcek, ale stejně jako u antidepresiv, i několik studií se zabývalo klinickou účinností a bezpečností tohoto a dalších starších léků.

Omezení současných hypnotik

Většina léků používaných k léčbě nespavosti mění neurotransmise v široce působících GABA, monoaminergních a cholinergních systémech, takže skutečnost, že tyto léky mohou vyvolat řadu nepříznivých účinků, není překvapující (Tabulka 1). GABA je primární inhibiční neurotransmiter v mozku a ovlivňuje téměř každý behaviorální systém, včetně těch, které řídí poznání, chůzi, rovnováhu a náladu. BzRA jsou obecně dobře snášeny, ale sedace a mentální mlha v dopoledních hodinách mohou být obtěžující, zejména u dlouhodobě působících látek. Pacienti mohou občas mít amnézii pro události v době podání dávky a občas mohou BzRA vést ke spánku a podobnému chování. Po zastavení BzRA může nastat jedna nebo dvě noci rebound insomnie, hlavně u krátkodobě působících léků. Respirační deprese není běžným problémem při normálních dávkách, ale tato sedativa mohou zhoršovat spánkovou apnoe. U starších dospělých jsou pády, poranění a zmatení častější u BzRA i antidepresiv (96, 97). Závislost a zneužívání BzRA může být problémem, zejména u pacientů s anamnézou zneužívání návykových látek (98, 99).

Tabulka 1 

Nepříznivé účinky konvenčních hypnotik a potenciální účinky antagonistů orexinu. Vedlejší účinky konvenčních léčiv jsou dobře zdokumentovány, ale o klinických účincích antagonistů orexinu je známo jen málo. Některé účinky, jako je ranní sedace ...

Někteří lékaři vnímají antidepresiva jako bezpečnější než BzRA, ale obecně bývají vedlejší účinky častější. Stejně jako u BzRA mohou nežádoucí účinky zahrnovat sedativa a zmatek během dne. Antidepresiva s anticholinergními vlastnostmi mohou způsobit sucho v ústech nebo moči a ti, kteří blokují noradrenergní signalizaci, občas způsobují ortostatickou hypotenzi. Nárast hmotnosti a arytmie jsou také obavy. Antipsychotika mohou vyvolat hypotenzi, přírůstek na váze a extrapyramidové reakce a antihistaminika mohou způsobit přetrvávající sedaci, zhoršené poznání a přírůstek hmotnosti.

Protože orexinový systém hlavně podporuje vzrušení, mají orexinové antagonisty potenciál selektivně podporovat spánek a způsobit méně vedlejších účinků. Závislost a zneužívání by nemělo být problémem, protože studie na zvířatech ukázaly, že antagonisté orexinu skutečně snižují vyhledávání drog (69, 100-102). Nerovnováha a pády by neměly být problémem, protože neexistuje důkaz, že systém orexinu ovlivňuje rovnováhu nebo chůze přímo. Důsledky předávkování by se neměly příliš týkat, protože antagonisté orexinu by neměli významně snižovat dýchání ani ovlivňovat krevní tlak. Potenciální vedlejší účinky antagonistů orexinu, včetně disinhibice REM spánku, jsou diskutovány níže, ale celkově mnoho vědců předpokládá, že tato léčiva by měla podporovat spánek bez mnoha vedlejších účinků, se kterými se setkávají současné léky. Také proto, že antagonisté orexinu mají nový mechanismus účinku, mají potenciál zlepšit nespavost u pacientů, u kterých byla jiná činidla neúčinná. Nyní probíhající klinické studie by měly lépe definovat přínosy a omezení antagonistů receptoru orexinu.

FARMAKOLOGIE OREXINOVÝCH ANTAGONISTŮ

Několik skupin rychle vyvinulo a charakterizovalo antagonisty orexinu s malou molekulou (přehledy viz Reference) 103-106). Mnoho z těchto sloučenin silně zvyšuje spánek u hlodavců a psů a antagonisty OX1R / OX2R almorexant a MK-4305 podporují spánek u lidí (107, 107a).

Předklinická farmakologie

Hned po objevení orexinů začala GlaxoSmithKline (GSK) vyvíjet antagonisty, včetně řady heterocyklických sloučenin močoviny (108-110). Mezi nimi byl antagonista OX1R SB-334867 rozsáhle studován, protože má příznivou preklinickou farmakokinetiku a je snadno dostupný (Tabulka 2). Jeho afinita k OX1R je ~ 50krát vyšší než k OX2R, ale na některé studie in vivo s použitím vysokých dávek je třeba pohlížet opatrně, protože tyto dávky mohou blokovat oba receptory. GSK navíc popsal další selektivní antagonisty, včetně SB-408124 a SB-410220, které mají ~ 50násobnou selektivitu pro lidský OX1R ve vazebných studiích, a SB-674042, který je> 100krát selektivní (108, 109, 111, 112). V 2009 GSK oznámila, že SB-649868, duální antagonista OX1R / OX2R, podporoval REM a non-REM spánek u potkanů ​​a kosmanů (113). Hloubkové preklinické farmakologické údaje o této molekule nebyly zveřejněny, ale SB-649868 vstoupil do klinických studií fáze II (114).

Tabulka 2 

Struktury některých hlavních antagonistů orexinu a jejich afinity k receptorům OX1 a OX2

V 2007, Actelion zveřejnil podrobný popis almorexantu (ACT-078573), silného duálního antagonisty receptoru orexinu, s IC50 hodnoty 13 nM a 8 nM v buněčných testech pro lidský OX1R a OX2R, v tomto pořadí (103, 107). Almorexant se jeví jako konkurenční antagonista OX1R a nekompetitivní antagonista OX2R (115). Je vysoce selektivní s malou afinitou k více než 90 jiným potenciálním cílům; je to ~ 99% protein vázaný u potkanů ​​a lidí; má nízkou až střední biologickou dostupnost při perorálním podání u potkanů ​​(8 – 34%) a psů (18 – 49%); a dobře proniká do mozku. Almorexant má dobrou absorpci u psů (Tmax = 0.5 – 2 h) s eliminačním poločasem 8 – 9 h. Perorální podání almorexantu u potkanů ​​v závislosti na dávce zvýšilo non-REM a REM spánek, když se podávalo během aktivního období, bez ztráty účinnosti během noci léčby 5 (107, 116). Na rozdíl od toho, krysy ošetřené zolpidemem měly více non-REM spánku, ale méně REM spánku a během několika nocí dávkování se vyvinula tolerance (107). Když však byl almorexant podáván během doby odpočinku, měl menší účinek na spánek, což naznačuje, že lék je nejúčinnější, když je vysoký tón orexinu a probuzení (107, 117) (viz také odkaz 112). Účinky almorexantu na autonomní tón jsou relativně malé; u potkanů, které mohly prozkoumat, mírně snížila srdeční frekvenci a krevní tlak, ale ve zbytku měla malý účinek (75). U psů snížila pohybovou aktivitu bez významných účinků na tělesnou teplotu, krevní tlak nebo srdeční frekvenci (107). S touto příznivou farmakologií a silnými účinky na podporu spánku u zvířat Actelion poté provedl klinické studie almorexantu, které jsou popsány níže.

Merck vyvinul řadu antagonistů orexinových receptorů v několika různých strukturálních třídách (104, 105, 118, 119). DORA-1 je silný, dvojitý antagonista orexinového receptoru ze série prolinových bis-amidů (120). Má příznivé farmakologické vlastnosti u zvířat, má vysokou afinitu k OX1R a OX2R, má dobrou penetraci do mozku a je mírně biologicky dostupný u potkanů. In vivo, DORA-1 blokuje zvýšení lokomoce vyvolané orexinem a v závislosti na dávce podporuje spánek u potkanů ​​(121). Další perorálně biologicky dostupný antagonista duálního orexinového receptoru, DORA-5, pochází z a N, N-disubstituovaný-1,4-diazepanový skafold (118, 122). Tato sloučenina je silná v buněčných testech a antagonizuje orexin-A-indukované neuronální střílení v krysích hřbetních neuronech raphe. DORA-5 také snížil lokomotorickou aktivitu potkanů ​​a účinně snížil aktivní probuzení při zvýšení REM a non-REM spánku (122). MK-4305 je silný a selektivní antagonista duálních orexinových receptorů ze série diazepanů, vykazující nanomolární antagonismus v buněčných testech (OX1R IC50 = 50 nM, OX2R IC50 = 56 nM) a> 6,000 170násobná selektivita proti panelu 4305 receptorů a enzymů. Tato sloučenina je orálně biologicky dostupná, má dobrou penetraci do mozku a vykazuje obsazení receptoru orexinu v mozku krysy. Ve studiích spánku u hlodavců MK-10 v závislosti na dávce snižoval aktivní bdění a zvyšoval REM a non-REM spánek, pokud byl podáván orálně v dávkách 30, 100 a XNUMX mg kg−1. S podporou těchto povzbudivých předklinických výsledků se MK-4305 posunul do klinického vývoje (123).

Společnost Hoffmann – La Roche vyvinula silného antagonisty OX2R známého jako EMPA, který vykazuje> 900násobnou selektivitu při vazbě na OX2R oproti OX1R (124). Tato sloučenina snižuje spontánní lokomoce a blokuje zvýšení lokomoce vyvolané fragmentem orexinu-B, ale její účinky na podporu spánku nebyly popsány.

Vědci z Johnson & Johnson popsali silné substituované 4-fenyl- [1,3] dioxany s> 800násobnou selektivitou pro antagonizaci OX2R (125). Tato skupina nedávno uvedla, že JNJ-10397049 (antagonista OX2R) a almorexant významně zvýšili REM a non-REM spánek a snížili aktivní probuzení (112). Naproti tomu antagonista OX1R SB-408124 neměl žádné významné účinky na spánek u potkanů, což podporuje obecné pozorování, že účinky orexinů podporující probuzení jsou zprostředkovány hlavně OX2R nebo kombinací OX1R a OX2R.

Jiné společnosti identifikovaly antagonisty orexinu, ale dostupná data jsou omezena hlavně na charakterizaci in vitro (viz odkazy) 105 a 106 pro recenze). Výzkumný ústav Banyu Tsukuba popsal řadu tetrahydroisochinolinamidových sloučenin se 45- až 250násobnou selektivitou pro OX2R oproti OX1R, s dobrou rozpustností a selektivitou proti skupině> 50 receptorů a enzymů (126). Sanofi-Aventis představil patenty na několik antagonistů se selektivitou v rozsahu od 20- až 600-násobek pro OX1R, a také vyváženější antagonisty s 5- až 20-násobnou selektivitou pro OX1R oproti OX2R. Biovitrum uvádí sloučeniny s potencemi v rozsahu od 30 nM do 2 mM pro OX1R.

Klinická farmakologie

Regulační agentury nepředložily ke schválení žádné antagonisty receptoru orexinu, ale společnosti Actelion, GlaxoSmithKline a Merck uváděly aktivní klinický vývoj antagonistů receptoru orexinu pro nespavost.

Actelion představil povzbudivé údaje z fáze I o účincích almorexantu na podporu spánku v 2007u (107). U zdravých mladých mužů byl almorexant dobře tolerován až do 1000 mg bez závažných nežádoucích účinků (107). Sloučenina vykazovala rychlou absorpci (Tmax = 1.0 až 2.3 hodin) a proporcionální zvýšení expozice na základě měření AUC v plazmě v dávkách od 100 do 1000 mg. Almorexant měl bifázickou eliminační kinetiku s poločasem 6.1 až 19.0 hodin. Dávky 200u až do 1000 mg významně snížily latenci pro vstup do non-REM spánku, zvýšily množství spánku a zvýšily subjektivní pocity ospalosti (107).

Ve fázi II, dvojitě zaslepená studie pacientů s 147 s primární nespavostí, 200 nebo 400 mg almorexantu podávaných těsně před spánkovým obdobím, zvyšovala účinnost spánku závislou na dávce od výchozí hodnoty ~ 75% do ~ 85% v noci (127). Stejné dávky měly také sklon ke zlepšení probuzení po nástupu spánku o 35 – 55 minut a zkrátily latenci na trvalý spánek. Subjektivní dojmy z latence spánku a spánkových množství se také zlepšovaly. Jak se očekávalo, latence vstupu do REM spánku se mírně zkrátila a množství REM spánku se mírně zvýšilo. Od 2008u Actelion provádí studie fáze III s Almorexantem v dávkách 100 mg a 200 mg.

GlaxoSmithKline uvádí, že jejich antagonista OX1R / OX2R SB-649868 v závislosti na dávce zvýšil spánek při 10 a 30 mg v modelu nespavosti, u kterého byl spánek zdravých dobrovolníků narušen hlukem (113). Zdá se také, že tato sloučenina postrádá zbytkovou ranní sedaci. Studie u pacientů s nespavostí ukázaly, že SB-649868 snížil latenci k trvalému spánku a probudil se po nástupu spánku a prodloužil celkovou dobu spánku (114). Kvůli nepopsané preklinické toxicitě byl vývoj SB-649868 pozastaven na konci 2007, ale v současné době je uveden jako vývoj ve fázi II (128). GSK spolupracovala s firmou Actelion ve společnosti 2008 s cílem vyvinout almorexant pro nespavost.

MK-4305 je antagonista OX1R / OX2R vyvinutý společností Merck pro léčbu nespavosti. Tato sloučenina má příznivé farmakokinetické vlastnosti a dobrou předklinickou účinnost (123). V 2009 provedla společnost Merck studie fáze II s MK-4305 u pacientů s nespavostí a v 2010 oznámila, že MK-4305 vstoupil do vývoje fáze III.

Tato vylepšení v zahájení a udržování spánku s antagonisty orexinu poskytují důležitou podporu pro vývoj antagonistů orexinu jako nové léčby nespavosti. Několik nezávisle vyvinutých sloučenin vykazuje podobné účinky se zvýšením spánku bez REM a REM, které jsou odlišné od vzorce pozorovaného u konvenčních hypnotik.

Potenciální nepříznivé účinky

Doposud je veřejně k dispozici jen málo informací o nepříznivých účincích antagonistů orexinu, ale na základě dostupných důkazů a předpokládaných účinků blokády orexinu lze předpokládat, že antagonisté orexinu budou mít lepší profil nežádoucích účinků než mnoho aktuálně dostupných hypnotik (Tabulka 1). Antagonisté Orexinu mohou mít svůj vlastní jedinečný soubor obav a jsou zapotřebí další klinická data. Na rozdíl od BzRA by však měli mít malý potenciál pro zneužívání nebo nestabilní chůze a na rozdíl od sedativních antidepresiv je nepravděpodobné, že by způsobily autonomní vedlejší účinky, jako je orthostáza.

Ráno nebo denní ospalost mohou být problémem pro léky, které i nadále po probuzení blokují signalizaci orexinu. Možná by se tato ospalost projevovala odlišně od toho, jak se projevuje u BzRA, protože lidé s narkolepsií se často po probuzení cítí ostražití a později ospalí. V klinických studiích bude tedy důležité sledovat ospalost po celý den, nejen ráno.

Na rozdíl od jiných hypnotik mohou antagonisté orexinu způsobovat určitou dysregulaci REM spánku, jak je tomu u narkolepsie. Hypnagogické halucinace a paralýza spánku se mohou objevit kolem nástupu spánku nebo po probuzení, i když nebyly hlášeny. Obecně jsou tyto příznaky znepokojivé, ale prchavé a měly by být zvládnutelné vzděláváním pacientů a snižováním dávky. Potenciál pro kataplexii je větší problém, protože náhlý pokles by mohl způsobit zranění, ale lidé s narkolepsií mají zřídka kataplexii během jejich spánku a žádná kataplexie nebyla pozorována u almorexantů u potkanů, psů a lidí navzdory vysoké úrovni blokády receptorů (107). Tyto studie však možná přehlédly tendenci ke kataplexii, protože je obvykle vyvolána silnými pozitivními emocemi (např. Smíchem z velkého vtipu) a v laboratoři je obtížné vyvolat (57, 129). Kromě toho byla zvířata a subjekty ve většině studií ponechány spát, což mohlo maskovat jakoukoli tendenci k kataplexii. Nejpravděpodobněji bude kataplexie problémem pouze za neobvyklých okolností, které jsou v rozporu s plánovaným klinickým použitím, jako například v případě, že pacient je po probuzení vysoké dávky antagonisty orexinu a je se vzhůru.

Vzhledem k tomu, že orexiny podporují bdělost a potlačují REM spánek, může se zdát divné a překvapivé, že někteří lidé s narkolepsií mohou mít mírně fragmentovaný spánek, náměsíčnost během spánku mimo REM a pohyby během REM spánku známé jako porucha chování REM spánku (130). Tyto příznaky jsou pravděpodobně důsledkem chronického nedostatku orexinu nebo poškození neuronů jiných, než jsou ty, které produkují orexiny. Vzhledem k tomu, že se tyto příznaky u současných modelů obtížně vysvětlují, je obtížné předpovídat, zda se mohou vyskytnout u antagonistů orexinu. U psů však almorexant zvýšil spánek distálních částí končetin během spánku (107) a klinické studie by měly sledovat pohyby nebo jiná narušení spánku.

Zdá se, že signalizace Orexinu zvyšuje aktivitu v mezolimbických drahách, které regulují odměnu a motivaci, a snížená aktivita v tomto systému by mohla zhoršit náladu nebo motivaci. Lidé s narkolepsií mohou mít vyšší prevalenci deprese (131), ačkoliv není známo, zda je to přímý důsledek snížené signalizace orexinu nebo reakce na výzvu chronického onemocnění. Alternativně by lepší spánek u pacientů s depresí mohl zlepšit náladu. Protože mnoho pacientů s nespavostí trpí depresí, měli by lékaři sledovat změny nálady.

BzRA mohou potlačovat dýchání a zhoršovat obstrukční spánkovou apnoe nebo závažné onemocnění plic a předávkování může být fatální, zejména pokud se používá v kombinaci s alkoholem nebo jinými sedativy. Protože orexinové knockoutované myši mají relativně normální základní ventilaci (132) se zdá nepravděpodobné, že by antagonisté orexinu významně snížili dýchací výkon. Mohou však snížit reakci na hypercarbia. Vysoká hladina CO2 zvýšit dechovou frekvenci a dechový objem a antagonisté orexinu mohou tuto reakci utlumit, zejména během bdění (132, 133). Proto může být moudré důkladně vyhodnotit antagonisty orexinu u pacientů s hyperkarbií, jako jsou jedinci s těžkým chronickým obstrukčním plicním onemocněním (COPD) nebo s respirační svalovou slabostí.

Zda orexin ovlivňuje chuť k jídlu nebo metabolismus u lidí, zůstává nejasný, ale lidé a myši s narkolepsií mají tendenci být mírně nadváhy, přestože zjevně jedí méně než normálně (35, 80, 81). Deficit orexinu tedy může snížit rychlost metabolismu a antagonisté orexinu by při chronickém podávání mohly podporovat mírný přírůstek hmotnosti. V praxi se antagonisté orexinu budou podávat hlavně v noci a normální signalizace orexinu během dne by měla kompenzovat jakékoli snížení metabolismu nebo hladu v noci.

BzRA a uklidňující antidepresiva mohou způsobit nestabilní chůze, závratě a pády, ale je nepravděpodobné, že by se to týkalo antagonistů orexinu, protože v mozečku a vestibulárních jádrech v podstatě chybí orexinová vlákna a receptory (7, 14). Orexinové knockoutované myši běží normální rychlostí (51, 83) a krysy ošetřené EMPA nebo almorexantovou rovnováhou dobře na rotující tyči (124, 134). Pilotní studie almorexantu na lidech prokázaly po podání dávky pouze malé zvýšení tělesného houpání 1 – 3 h (135), takže se zdá nepravděpodobné, že antagonisté orexinu podstatně zvýší riziko pádů.

U pacientů s narkolepsií by se pravděpodobně neměli vyhýbat antagonistům orexinu, protože by mohli zhoršovat některé symptomy pacientů. Tyto sloučeniny by také mohly mít vyšší riziko vyvolání narkolepsie účinků během dne u jiných poruch, při nichž jsou neurony produkující orexin poškozeny, jako je Parkinsonova choroba a těžké traumatické poškození mozku (136-138). U těchto pacientů by tedy lékaři mohli zvážit zahájení léčby nízkými dávkami.

Někteří vědci se ptali, zda existuje hodnota při vyvolávání behaviorálních účinků podobných narkolepsii (139), ale celkově se zdá, že antagonisté orexinu by měli podporovat spánek s menšími a méně škodlivými vedlejšími účinky než mnoho současných hypnotik. Probíhající klinické studie pečlivě sledují všechny příznaky související s dysregulací REM spánku a také bude důležité sledovat fragmentovaný spánek, pohyby během spánku a zhoršující se náladu. Sedativa během dne by se neměla příliš týkat sloučenin s příznivou kinetikou, která umožňuje normální signalizaci orexinu během dne.

BUDOUCÍ ROZVOJ

Kterým pacientům s nespavostí by mohl nejvíce prospět antagonista orexinu? Nevíme o žádném důkazu, že by lidé s nespavostí měli neobvykle vysoký orexinový tón (49), ale za většiny podmínek by jakékoli snížení signalizace orexinu mělo usnadnit usínání a návrat do režimu spánku. Tyto léky mohou být zvláště účinné u směnových pracovníků nebo jednotlivců s proudovým zpožděním, kteří se snaží spát během svého biologicky aktivního období, kdy je vysoký orexinový tón. Mohou být také užitečné u mnoha pacientů s nespavostí, kteří mají vysoký sympatický tón (11), protože vysoký sympatický tón zpomaluje nástup spánku (140) a sympatická aktivace může stimulovat vzrušení vzrušením neuronů orexinu. Zejména u starších subjektů může BzRA způsobit nerovnováhu a zmatek (141), takže antagonisté orexinu mohou být dobrou volbou pro některé starší pacienty, protože je méně pravděpodobné, že způsobí tyto vedlejší účinky. Na druhé straně léky, které blokují signalizaci orexinu, mohou být méně účinné u lidí trpících nespavostí způsobenou úzkostí nebo bolestí; neexistuje důkaz, že antagonisté orexinu snižují úzkost nebo zvyšují senzorické prahy, jak to činí benzodiazepiny.

Antagonisté orexinu mohou také poskytnout nový přístup k léčbě zneužívání návykových látek a poruch příjmu potravy, jako je bulimie a noční stravování, protože mohou snížit aktivitu v mezolimbickém systému odměn. U potkanů ​​je vlastní podávání kokainu, alkoholu nebo nikotinu sníženo antagonistou OX1R SB-334867 (100-102). U myší postrádajících neurony orexinu au myší léčených SB-334867em je mnohem méně upřednostňováno upřednostňované místo (přesun na místo podání léčiva) na morfin.69). Nedávná práce také naznačuje, že SB-334867 snižuje motivaci k práci pro odměňování, význačných podnětů, jako je kokain nebo vysokotučná strava (142). Antagonisté Orexinu mohou také pomoci s vysazením léku a udržením abstinence, protože příznaky odběru morfinu jsou sníženy u myší léčených SB-334867 a myší s knockoutem orexinového peptidu (143, 144). U zvířat, u nichž bylo vyhledávání léčiv ukončeno, je antagonista OX1R snížen opětovným nastartováním vyhledávání stresu nebo jinými narážkami (68, 145). SB-334867 také snižuje příjem pravidelného a vysokotučného krmiva u potkanů, možná tím, že blokuje stejné cesty odměňování (146, 147). Může také zvýšit sytost a dokonce podpořit hubnutí hlodavců (148). Pokud OX1R hraje podobnou roli u lidí, pak by selektivní antagonista OX1R mohl snížit touhu po drogách nebo jídle bez přílišné sedace.

Naopak vývoj agonistů orexinu by mohl být nesmírně nápomocný pro osoby se spavostí během dne, zejména pro osoby s narkolepsií. Vývoj agonisty orexinu s malou molekulou může být náročný, ale může být možná produkce alosterických modulátorů, které selektivně zvyšují signalizaci orexinu. Pokud OX2R přispívá málo k mezolimbické aktivitě, pak sloučenina, která selektivně zvyšuje signalizaci OX2R, by mohla podpořit bdělost s malým potenciálem pro závislost.

Objev orexinového systému poskytl mnoho pohledů na neurobiologii vzrušení a spánku a nedávné studie antagonistů orexinu u zvířat a lidí jsou povzbudivé. V příštích několika letech očekáváme, že se dozví mnohem více o účinnosti těchto sloučenin, jejich bezpečnosti a o tom, kteří pacienti s nespavostí budou mít největší prospěch.

Poděkování

Zpracování této recenze podpořily granty NS055367 a HL095491 od National Institutes of Health. Autoři oceňují promyšlené komentáře T. Mochizukiho, JK Walshe a JJ Rengera k textu.

Glosář

  • TMN
  • tuberomamilární jádro
  • VTA
  • ventrální tegmentální oblast
  • DMH
  • dorzomediální jádro hypotalamu
  • GIRK kanál
  • G proteinem regulovaný dovnitř usměrňovací kanál
  • NMDA
  • N-methyl-D-aspartát
  • Rychlý pohyb očí (REM) spánek
  • fáze spánku charakterizovaná živými sny, mozkovou kortikální aktivací, sakadickými pohyby očí a celkovou ochrnutím kosterních svalů
  • Non-REM spánek
  • fáze spánku s méně živými myšlenkami nebo úplným bezvědomím a pomalou kortikální aktivitou
  • CSF
  • cerebrospinální tekutina
  • Hypnagogické halucinace
  • snové halucinace kolem začátku nebo konce spánku
  • Paralýza spánku
  • neschopnost pohnout se po probuzení nebo při setrvání
  • Kataplexie
  • částečná nebo úplná ochrnutí se zachovaným vědomím, které trvá několik sekund až několik minut; často vyvolané silnými pozitivními emocemi, jako je smích
  • Lokomotorická senzibilizace
  • zvýšené množství lokomoce v reakci na stejnou dávku léčiva
  • Primární nespavost
  • nespavost, která nevyplývá ze zjevné psychiatrické nebo lékařské příčiny
  • BzRA
  • agonisté benzodiazepinových receptorů
  • Účinnost spánku
  • procento času stráveného spaním v posteli
  • Probuď se po nástupu spánku
  • množství času stráveného vzhůru po začátku spánku

Poznámky pod čarou

PROHLÁŠENÍ O ZVEŘEJNĚNÍ

Společnost TES konzultovala téma antagonistů orexinu pro společnosti Merck & Co., GlaxoSmithKline (GSK), Hoffmann – La Roche a Actelion. CJW je zaměstnancem společnosti Merck Sharp & Dohme Corp. a vlastní akcie a drží opce na akcie ve společnosti.

CITOVANÁ LITERATURA

1. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, et al. Receptory orexinů a orexinů: rodina hypothalamických neuropeptidů a receptorů spojených s G proteiny, které regulují chování při krmení. Buňka. 1998; 92: 573 – 85. [PubMed]
2. de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE, et al. Hypocretiny: hypothalamus-specifické peptidy s neuroexcitační aktivitou. Proc Natl Acad Sci USA. 1998; 95: 322 – 27. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
3. Lee JH, Bang E, Chae KJ, Kim JY, Lee DW, Lee W. Struktura řešení nového hypothalamického neuropeptidu, lidského hypocretinu-2 / orexin-B. Eur J Biochem. 1999; 266: 831 – 39. [PubMed]
4. España RA, Baldo BA, Kelley AE, Berridge CW. Akce hypocretinu (orexinu) podporující probuzení a potlačení spánku: bazální místa účinku na předním mozku. Neurovědy. 2001; 106: 699 – 715. [PubMed]
5. Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S., a kol. Snížený počet neuronů hypocretinu při lidské narkolepsii. Neuron. 2000; 27: 469 – 74. [PubMed]
6. Fronczek R, Lammers GJ, Balesar R, Unmehopa UA, Swaab DF. Počet hypothala-mic hypocretinových (orexinových) neuronů není u Prader-Williho syndromu ovlivněn. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 5466 – 70. [PubMed]
7. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC, et al. Neurony obsahující hypocretin (orexin) se promítají do mnoha neuronálních systémů. J Neurosci. 1998; 18: 9996 – 10015. [PubMed]
8. Yoshida K, McCormack S, España RA, Crocker A, Scammell TE. Aferenty k orexinovým neuronům mozku potkana. J Comp Neurol. 2006; 494: 845 – 61. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
9. Sakurai T, Nagata R, Yamanaka A, Kawamura H, Tsujino N, et al. Vstup neuronů orexinu / hypocretinu odhalený geneticky kódovaným značkovačem u myší. Neuron. 2005; 46: 297 – 308. [PubMed]
10. Chou TC, Scammell TE, Gooley JJ, Gaus SE, Saper CB, Lu J. Kritická role dorsomediálního hypothalamického jádra v široké škále behaviorálních cirkadiánních rytmů. J Neurosci. 2003; 23: 10691 – 702. [PubMed]
11. Bonnet MH, Arand DL. Variabilita srdeční frekvence u nespavců a odpovídajících normálních pražců. Psychosom Med. 1998; 60: 610 – 15. [PubMed]
12. Bonnet MH, Arand DL. Nespavost, metabolismus a obnovení spánku. J Intern Med. 2003; 254: 23 – 31. [PubMed]
13. Holmqvist T, Akerman KEO, Kukkonen JP. Vysoká specificita lidských orexinových receptorů pro orexiny oproti neuropeptidu Y a dalším neuropeptidům. Neurosci Lett. 2001; 305: 177 – 80. [PubMed]
14. Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee CE, Chemelli RM, Saper CB, a kol. Diferenciální exprese orexinových receptorů 1 a 2 v mozku potkana. J Comp Neurol. 2001; 435: 6 – 25. [PubMed]
15. MRNA Johren O, Neidert SJ, Kummer M, Dendorfer A, Dominiak P. Prepro-orexin a orexinové receptory se diferenčně exprimují v periferních tkáních samců a samic potkanů. Endokrinologie. 2001; 142: 3324 – 31. [PubMed]
16. Randeva HS, Karteris E, Grammatopoulos D, Hillhouse EW. Exprese orexin-A a funkčních receptorů orexinu 2 typu u dospělých dospělých nadledvin: důsledky pro funkci nadledvin a energetickou homeostázi. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 4808 – 13. [PubMed]
17. Kirchgessner AL, Liu M. Orexinová syntéza a reakce ve střevech. Neuron. 1999; 24: 941 – 51. [PubMed]
18. Baumann CR, Clark EL, Pedersen NP, Hecht JL, Scammell TE. Vyvolávají enterické neurony hypokretin? Regul Pept. 2008; 147: 1 – 3. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
19. Hagan JJ, Leslie RA, Patel S, Evans ML, Wattam TA, et al. Orexin A aktivuje odpalování buněk lokusu coeruleus a zvyšuje vzrušení u potkanů. Proc Natl Acad Sci USA. 1999; 96: 10911 – 16. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
20. Bourgin P, Huitron-Resendiz S, Spier AD, Fabre V, Morte B, et al. Hypocretin-1 moduluje spánek rychlého pohybu očí aktivací lokusu coeruleus neurons. J Neurosci. 2000; 20: 7760 – 65. [PubMed]
21. Liu RJ, van den Pol AN, Aghajanian GK. Hypocretiny (orexiny) regulují serotoninové neurony v jádru dorzální raphe přímými excitačními a inhibičními nepřímými akcemi. J Neurosci. 2002; 22: 9453 – 64. [PubMed]
22. Arrigoni E, Mochizuki T, Scammell TE. Aktivace bazálního předního mozku neurony orexin / hypocretin. Acta Physiol. 2010; 198: 223 – 35. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
23. Karteris E, Randeva HS, Grammatopoulos DK, Jaffe RB, Hillhouse EW. Expresní a vazebné charakteristiky receptorů CRH a orexinového typu 2 u lidských fetálních nadledvin. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 4512 – 19. [PubMed]
24. Hoang QV, Bajic D, Yanagisawa M, Nakajima S, Nakajima Y. Účinky orexinu (hypocretinu) na kanály GIRK. J Neurophysiol. 2003; 90: 693 – 702. [PubMed]
25. van den Pol AN, Gao XB, Obrietan K, Kilduff TS, Belousov AB. Presynaptické a postsynaptické účinky a modulace neuroendokrinních neuronů novým hypothalamickým peptidem, hypocretinem / orexinem. J Neurosci. 1998; 18: 7962 – 71. [PubMed]
26. Kohlmeier KA, Inoue T, Leonard CS. Signalizace peptidu hypocretin / orexin ve vzestupném vzrušivém systému: zvýšení intracelulárního vápníku v dorzálním raphe myši a laterodorsálním tegmentu. J Neurophysiol. 2004; 92: 221 – 35. [PubMed]
27. Peltonen HM, Magga JM, Bart G, Turunen PM, Antikainen MS, et al. Zapojení kanálů TRPC3 do oscilací vápníku zprostředkovaných OX1 receptory orexinu. Biochem Biophys Res Commun. 2009; 385: 408 – 12. [PubMed]
28. Burdakov D, Liss B, Ashcroft FM. Orexin excituje GABAergické neurony obloukovitého jádra aktivací výměníku sodík - vápník. J Neurosci. 2003; 23: 4951 – 57. [PubMed]
29. Acuna-Goycolea C, van den Pol AN. Neuroendokrinní proopiomelanocortinové neurony jsou vzrušeny hypocretinem / orexinem. J Neurosci. 2009; 29: 1503 – 13. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
30. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. Orexin A ve VTA je kritický pro indukci synaptické plasticity a behaviorální senzibilizace na kokain. Neuron. 2006; 49: 589 – 601. [PubMed]
31. Borgland SL, Storm E, Bonci A. Orexin B / hypocretin 2 zvyšuje glutamatergický přenos na neurony ventrální oblasti. Eur J Neurosci. 2008; 28: 1545 – 56. [PubMed]
32. Chou TC, Lee CE, Lu J, Elmquist JK, Hara J, et al. Orexinové (hypokretinové) neurony obsahují dynorfin. J Neurosci. 2001; 21: RC168. [PubMed]
33. Crocker A, España RA, Papadopoulou M, Saper CB, Faraco J, et al. Současná ztráta dynorphinu, NARP a orexinu při narkolepsii. Neurologie. 2005; 65: 1184 – 88. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
34. Eriksson KS, Sergeeva OA, Selbach O, Haas HL. Orexinové (hypocretinové) / dynorfinové neurony řídí GABAergické vstupy do tuberomammilárních neuronů. Eur J Neurosci. 2004; 19: 1278 – 84. [PubMed]
35. Hara J, Yanagisawa M, Sakurai T. Rozdíl ve fenotypu obezity u myší s knockoutem orexinem a myší s deficitem orexinu neuronů se stejným genetickým pozadím a podmínkami prostředí. Neurosci Lett. 2005; 380: 239 – 42. [PubMed]
36. Kantor S, Mochizuki T, Janisiewicz AM, Clark E, Nishino S, Scammell TE. Orexinové neurony jsou nezbytné pro cirkadiánní kontrolu REM spánku. Spát. 2009; 32: 1127 – 34. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
37. Piper DC, Upton N, Smith MI, Hunter AJ. Nový mozkový neuropeptid, orexin-A, moduluje cyklus spánku a bdění potkanů. Eur J Neurosci. 2000; 12: 726 – 30. [PubMed]
38. Kohlmeier KA, Watanabe S, Tyler CJ, Burlet S, Leonard CS. Duální orexinové účinky na dorzální raphe a laterodorsální tegmentum neurony: aktivace hlučného kationtového proudu a selektivní posílení Ca2+ transienty zprostředkované vápníkovými kanály typu L. J Neurophysiol. 2008; 100: 2265 – 81. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
39. Bayer L, Serafin M, Eggermann E, Saint-Mleux B, Machard D, et al. Exkluzivní postsynaptický účinek hypocretin-orexinu na kortikální neurony subvrstvy 6b. J Neurosci. 2004; 24: 6760 – 64. [PubMed]
40. Eriksson KS, Sergeeva O, Brown RE, Haas HL. Orexin / hypocretin vzrušuje histaminergní neurony tuberomammilárního jádra. J Neurosci. 2001; 21: 9273 – 79. [PubMed]
41. Estabrooke IV, McCarthy MT, Ko E, Chou TC, Chemelli RM, et al. Exprese Fos v neuronech orexinu se liší v závislosti na chování. J Neurosci. 2001; 21: 1656 – 62. [PubMed]
42. Lee MG, Hassani OK, Jones BE. Vypouštění identifikovaných neuronů orexinu / hypocretinu přes cyklus probuzení a spánku. J Neurosci. 2005; 25: 6716 – 20. [PubMed]
43. Mileykovskiy BY, Kiyashchenko LI, Siegel JM. Behaviorální koreláty aktivity v identifikovaných hypokretinových / orexinových neuronech. Neuron. 2005; 46: 787 – 98. [PubMed]
44. Yoshida Y, Fujiki N, Nakajima T, Ripley B, Matsumura H, et al. Kolísání hladin extracelulárního hypocretinu-1 (orexin A) u potkanů ​​ve vztahu k cyklům světlo-tma a probuzení spánku. Eur J Neurosci. 2001; 14: 1075 – 81. [PubMed]
45. Zeitzer JM, Buckmaster CL, Parker KJ, Hauck CM, Lyons DM, Mignot E. Circadian a home-ostatic regulace hypocretinu v primátovém modelu: důsledky pro konsolidaci bdělosti. J Neurosci. 2003; 23: 3555 – 60. [PubMed]
46. Grady SP, Nishino S, Czeisler CA, Hepner D, Scammell TE. Denní variace v CSF orexinu-A u zdravých mužů. Spát. 2006; 29: 295 – 97. [PubMed]
47. Salomon RM, Ripley B, Kennedy JS, Johnson B, Schmidt D, et al. Denní variace hladin hypocretinu-1 (Orexin-A) v mozkomíšním moku u kontrolních a depresivních subjektů. Biol Psychiatry. 2003; 54: 96 – 104. [PubMed]
48. Peyron C, Faraco J, Rogers W, Ripley B, Overeem S, et al. Mutace v případě narkolepsie s časným nástupem a generalizovaná absence hypocretinových peptidů v lidských narkoleptických mozcích. Nat Med. 2000; 6: 991 – 97. [PubMed]
49. Mignot E, Lammers GJ, Ripley B, Okun M, Nevsimalova S, et al. Úloha měření hypocretinu mozkomíšního moku v diagnostice narkolepsie a dalších hypersomnií. Arch Neurol. 2002; 59: 1553 – 62. [PubMed]
50. Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T, et al. Narkolepsie u myší s knockoutem orexinu: molekulární genetika regulace spánku. Buňka. 1999; 98: 437 – 51. [PubMed]
51. Mochizuki T, Crocker A, McCormack S, Yanagisawa M, Sakurai T, Scammell TE. Nestabilita behaviorálního stavu u knock-out myší s orexinem. J Neurosci. 2004; 24: 6291 – 300. [PubMed]
52. Diniz Behn CG, Klerman EB, Mochizuki T, Lin SC, Scammell TE. Abnormální dynamika spánku / bdění u orexinových knockoutovaných myší. Spát. 2010; 33: 297 – 306. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
53. Beuckmann CT, Sinton CM, Williams SC, Richardson JA, Hammer RE, et al. Exprese polyglutamin-ataxin-3 transgenu v orexinových neuronech indukuje narkolepsii-kataplexii u potkanů. J Neurosci. 2004; 24: 4469 – 77. [PubMed]
54. Lin L, Faraco J, LiR, Kadotani H, Rogers W, et al. Porucha spánku psí narkolepsie je způsobena mutací v hypocretin (orexin) receptor 2 gen. Buňka. 1999; 98: 365 – 76. [PubMed]
55. Gudewill S. PhD. Ludwig-Maximilians Univ; Mnichov: 1992. Der Zusammenhang zwischen Schlaf-Wach-Verhalten und Hormonsekretion ve společnosti Narkolep-siepatienten.
56. Dantz B, Edgar DM, Dement WC. Cirkadiánní rytmy v narkolepsii: studie v 90 minutový den. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1994; 90: 24 – 35. [PubMed]
57. Vetrugno R, D'Angelo R, Moghadam KK, Vandi S, Franceschini C, et al. Behaviorální a neurofyziologické koreláty lidské kataplexie: video-polygrafická studie. Clin Neurophysiol. 2010; 121: 153 – 62. [PubMed]
58. Thannickal TC, Nienhuis R, Siegel JM. Lokalizovaná ztráta hypokretinových (orexinových) buněk při narkolepsii bez kataplexie. Spát. 2009; 32: 993 – 98. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
59. Kisanuki YY, Chemelli RM, Sinton CM, Williams S., Richardson J., et al. Úloha receptoru orexinu typu 1 (OX1R) při regulaci spánku. Prezentováno na SLEEP 2000, 14th Annu. Setkat. Doc. Sleep Soc; Červen 17 – 22; Las Vegas, Nev, 2000.
60. Willie JT, Chemelli RM, Sinton CM, Tokita S, Williams SC, et al. Významné narkolepsické syndromy orexinový receptor-2 a orexin nulové myši: molekulární genetická disekce regulačních procesů bez REM a REM spánku. Neuron. 2003; 38: 715 – 30. [PubMed]
61. Hondo M, Nagai K, Ohno K, Kisanuki Y, Willie JT, et al. Histamin-1 receptor není vyžadován jako downstream efektor receptoru orexin-2 při udržování bazálních stavů spánku / bdění. Acta Physiol. 2010; 198: 287 – 94. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
62. Edwards CMB, Abusnana S, Sunter D, Murphy KG, Ghatei MA, Bloom SR. Vliv orexinů na příjem potravy: srovnání s neuropeptidem Y, hormonem koncentrujícím melanin a galaninem. J Endocrinol. 1999; 160: R7 – 12. [PubMed]
63. España RA, Plahn S, Berridge CW. Circadian-dependentní a circadian-nezávislé chování chování hypocretin / orexin. Brain Res. 2002; 943: 224 – 36. [PubMed]
64. Johnstone LE, Fong TM, Leng G. Neuronální aktivace v hypotalamu a mozkovém kmeni během krmení u potkanů. Cell Metab. 2006; 4: 313 – 21. [PubMed]
65. Moriguchi T, Sakurai T, Nambu T, Yanagisawa M, Goto K. Neurony obsahující orexin v laterální hypotalamické oblasti mozku dospělého potkana jsou aktivovány inzulínem indukovanou akutní hypoglykémií. Neurosci Lett. 1999; 264: 101 – 4. [PubMed]
66. Yamanaka A, Beuckmann CT, Willie JT, Hara J, Tsujino N, et al. Hypothalamické neurony orexinu regulují vzrušení podle energetické rovnováhy u myší. Neuron. 2003; 38: 701 – 13. [PubMed]
67. Burdakov D, Gerasimenko O, Verkhratsky A. Fyziologické změny v glukóze odlišně modulují excitabilitu hypothalamického melaninu koncentrujícího hormonu a orexinových neuronů in situ. J Neurosci. 2005; 25: 2429 – 33. [PubMed]
68. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Role pro postranní hypotalamické orexinové neurony při hledání odměny. Příroda. 2005; 437: 556 – 59. [PubMed]
69. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, et al. Přímé zapojení orexin-ergických systémů do aktivace mezolimbické dopaminové dráhy a souvisejících chování vyvolaných morfinem. J Neurosci. 2006; 26: 398 – 405. [PubMed]
70. Muschamp JW, Dominguez JM, Sato SM, Shen RY, Hull EM. Role hypokretinu (orexinu) v mužském sexuálním chování. J Neurosci. 2007; 27: 2837 – 45. [PubMed]
71. Quarta D, Valerio E, Hutcheson DM, Hedou G, Heidbreder C. Antagonista receptoru orexin-1 SB-334867 snižuje odtok dopaminu vyvolaný amfetaminem ve skořápce jádra accumbens a snižuje expresi senzibilizace amfetaminu. Neurochem Int. 2010; 56: 11 – 15. [PubMed]
72. Berridge CW, España RA, Vittoz NM. Hypocretin / orexin při vzrušení a stresu. Brain Res. 2010; 1314: 91 – 102. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
73. Winsky-Sommerer R, Yamanaka A, Diano S, Borok E, Roberts AJ, et al. Interakce mezi systémem faktorů uvolňujících kortikotropin a hypocretiny (orexiny): nový obvod zprostředkující stresovou reakci. J Neurosci. 2004; 24: 11439 – 48. [PubMed]
74. Kayaba Y, Nakamura A, Kasuya Y, Ohuchi T, Yanagisawa M, et al. Oslabená obranná odpověď a nízký bazální krevní tlak u orexinových knockoutovaných myší. Am J Physiol Regul Integr Comp Compioliol. 2003; 285: R581 – 93. [PubMed]
75. Furlong TM, Vianna DML, Liu L, Carrive P. Hypocretin / orexin přispívá k expresi některých, ale ne všech forem stresu a vzrušení. Eur J Neurosci. 2009; 30: 1603 – 14. [PubMed]
76. van den Top M, Nolan MF, Lee K, Richardson PJ, Buijs RM, et al. Orexiny indukují zvýšenou excitabilitu a synchronizaci potkaních sympatických pregangliových neuronů. J Physiol. 2003; 549: 809 – 21. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
77. Smith BN, Davis SF, van den Pol AN, Xu W. Selektivní zvýšení excitační synaptické aktivity v krysím jádru tractus solitarius hypokretinem 2. Neurovědy. 2002; 115: 707 – 14. [PubMed]
78. Shirasaka T, Nakazato M, Matsukura S, Takasaki M, Kannan H. Sympatické a kardiovaskulární účinky orexinů u potkanů ​​při vědomí. Am J Physiol Regul Integr Comp Compioliol. 1999; 277: R1780 – 85. [PubMed]
79. Zhang S, Zeitzer JM, Sakurai T, Nishino S, Mignot E. Fragmentace spánku / bdění narušuje metabolismus v myším modelu narkolepsie. J Physiol. 2007; 581: 649 – 63. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
80. Hara J, Beuckmann CT, Nambu T, Willie JT, Chemelli RM, et al. Genetická ablace neuronů orexinu u myší vede k narkolepsii, hypofágii a obezitě. Neuron. 2001; 30: 345 – 54. [PubMed]
81. Schuld A, Hebebrand J, Geller F, Pollmacher T. Zvýšený index tělesné hmotnosti u pacientů s narkolepsií. Lanceta. 2000; 355: 1274 – 75. [PubMed]
82. Lammers GJ, Pijl H, Iestra J, Langius JA, Buunk G, Meinders AE. Spontánní výběr jídla při narkolepsii. Spát. 1996; 19: 75 – 76. [PubMed]
83. España RA, McCormack SL, Mochizuki T, Scammell TE. Běh podporuje bdělost a zvyšuje kataplexii u myší s knockoutem orexinu. Spát. 2007; 30: 1417 – 25. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
84. Ohayon MM. Epidemiologie nespavosti: co víme a co se stále musíme učit. Sleep Med Rev. 2002; 6: 97 – 111. [PubMed]
85. Národní institut zdraví. Národní ústavy zdravotnictví Stav vědecké konference Prohlášení o projevech a léčbě chronické nespavosti u dospělých, červen 13 – 15, 2005. Spát. 2005; 28: 1049 – 57. [PubMed]
86. Katz DA, McHorney CA. Vztah nespavosti a kvality života u pacientů s chronickým onemocněním. J Fam Pract. 2002; 51: 229 – 35. [PubMed]
87. Weissman MM, Greenwald S, Nino-Murcia G, Dement WC. Morbidita nespavosti nekomplikovaná psychiatrickými poruchami. Gen Hosp Psychiatry. 1997; 19: 245 – 50. [PubMed]
88. Chang PP, Ford DE, Mead LA, Cooper-Patrick L, Klag MJ. Nespavost mladých mužů a následná deprese: studie Johns Hopkins Precursors Study. Am J Epidemiol. 1997; 146: 105 – 14. [PubMed]
89. Walsh JK, Engelhardt CL. Přímé ekonomické náklady nespavosti ve Spojených státech na 1995. Spát. 1999; 22 (Suppl 2): S386 – 93. [PubMed]
90. Perlis M, Smith M, Pigeon W. Etiologie a patofyziologie nespavosti. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC, editoři. Principy a praxe spánkové medicíny. Philadelphia: Elsevier; 2005. str. 714 – 25.
91. Morin C. Psychologické a behaviorální léčby primární nespavosti. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC, editoři. Principy a praxe spánkové medicíny. Philadelphia: Elsevier; 2005. str. 726 – 37.
92. Krystal AD, Walsh JK, Laska E, Caron J, Amato DA a kol. Trvalá účinnost eszopiklonu po 6 měsících noční léčby: výsledky randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie u dospělých s chronickou nespavostí. Spát. 2003; 26: 793 – 99. [PubMed]
93. Krystal AD, Erman M, Zammit GK, Soubrane C, Roth T. Dlouhodobá účinnost a bezpečnost zolpidemu 12.5 mg s prodlouženým uvolňováním, podávaný 3 až 7 noci týdně po dobu 24, u pacientů s chronickou primární nespavostí: 6- měsíční, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná, multicentrická studie s paralelní skupinou. Spát. 2008; 31: 79 – 90. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
94. Walsh J, Erman M, Erwin CW, Jamieson A, Mahowald M, et al. Subjektivní hypnotická účinnost trazodonu a zolpidemu při primární nespavosti DSMIII-R. Human Psychopharmacol Clin Exp. 1998; 13: 191 – 98.
95. Zammit G, Erman M, Wang-Weigand S, Sainati S, Zhang J, Roth T. Hodnocení účinnosti a bezpečnosti ramelteonu u subjektů s chronickou nespavostí. J Clin Sleep Med. 2007; 3: 495 – 504. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
96. Ray WA, Thapa PB, Gideon P. Benzodiazepines a riziko pádů v domovech pečovatelských domů. J Am Geriatr Soc. 2000; 48: 682 – 85. [PubMed]
97. Thapa PB, Gideon P, cena TW, Milam AB, Ray WA. Antidepresiva a riziko pádů mezi obyvateli pečovatelských domů. N Engl J Med. 1998; 339: 875 – 82. [PubMed]
98. Busto U, Prodejci EM, Naranjo CA, Cappell HD, Sanchez-Craig M, Simpkins J. Vzory zneužívání a závislosti na benzodiazepinech. Br J Addict. 2006; 81: 87 – 94. [PubMed]
99. Tan KR, Brown M, Labouebe G, Yvon C, Creton C, et al. Nervové základy pro návykové vlastnosti benzodiazepinů. Příroda. 2010; 463: 769 – 74. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
100. España RA, Oleson EB, Locke JL, Brookshire BR, Roberts DC, Jones SR. Systém hypocretin-orexin reguluje vlastní podávání kokainu působením na mezolimbický dopaminový systém. Eur J Neurosci. 2010; 31: 336 – 48. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
101. Lawrence AJ, Cowen MS, Yang HJ, Chen F, Oldfield B. Orexinový systém reguluje vyhledávání alkoholu u potkanů. Br J Pharmacol. 2006; 148: 752 – 59. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
102. Hollander JA, Lu Q, Cameron MD, Kamenecka TM, Kenny PJ. Ostrovní přenos hypokretinu reguluje odměnu nikotinu. Proc Natl Acad Sci USA. 2008; 105: 19480 – 85. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
103. Šéf C, Brisbare-Roch C, Jenck F. Biomedicínská aplikace ligandů orexin / hypocretinového receptoru v neurovědě. J Med Chem. 2009; 52: 891 – 903. [PubMed]
104. Roecker AJ, Coleman PJ. Antagonisté receptoru Orexinu: léčivá chemie a terapeutický potenciál. Curr Top Med Chem. 2008; 8: 977 – 87. [PubMed]
105. Coleman PJ, Renger JJ. Antagonisté receptoru Orexinu: přehled slibných sloučenin patentovaných od 2006. Expert Opin Ther Pat. 2010; 20: 307 – 24. [PubMed]
106. Cai J, Cooke FE, Sherborne BS. Antagonisté receptoru orexinu. Expert Opin Ther Pat. 2006; 16: 631 – 46.
107. Brisbare-Roch C, Dingemanse J, Koberstein R, Hoever P, Aissaoui H, et al. Podpora spánku zaměřením na orexinový systém u potkanů, psů a lidí. Nat Med. 2007; 13: 150 – 55. [PubMed]
107. Herring WJ, Budd KS, Hutzelmann J, Snyder E, Snavely D, et al. Účinnost a snášenlivost antagonisty duálního orexinového receptoru MK-4305 u pacientů s primární nespavostí: randomizovaná, kontrolovaná, adaptivní zkřížená polysomnografická studie. Prezentováno na SLEEP 2010, 24th Annu. Setkat. Doc. Sleep Soc; Červen 5 – 9; San Antonio, Tex. 2010.
108. Smart D, Sabido-David C, Brough SJ, Jewitt F, Johns A, et al. SB-334867-A: první selektivní antagonista receptoru orexin-1. Br J Pharmacol. 2001; 132: 1179 – 82. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
109. Porter RA, Chan WN, Coulton S, Johns A, Hadley MS, et al. 1,3-Biarylmočoviny jako selektivní nepeptidové antagonisty receptoru orexin-1. Bioorg Med Chem Lett. 2001; 11: 1907 – 10. [PubMed]
110. Rodgers RJ, Halford JCG, Nunes de Souza RL, Canto de Souza AL, Piper DC, et al. SB-334867, selektivní antagonista receptoru orexin-1, zvyšuje saturaci chování a blokuje hyperfagický účinek orexinu-A u potkanů. Eur J Neurosci. 2001; 13: 1444 – 52. [PubMed]
111. Langmead CJ, Jerman JC, Brough SJ, Scott C, Porter RA, Herdon HJ. Charakterizace vazby [3H] -SB-674042, nový nepeptidový antagonista lidského receptoru orexinu-1. Br J Pharmacol. 2004; 141: 340 – 46. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
112. Dugovic C, Shelton JE, Aluisio LE, Fraser IC, Jiang X, et al. Blokáda receptorů orexin-1 zeslabuje podporu spánku indukovanou antagonistou orexin-2 u potkanů. J Pharmacol Exp Ther. 2009; 330: 142 – 51. [PubMed]
113. Di FabioR, Gerrard P, PorterR, Stemp G, Nash D, et al. Deriváty bis-amido piperidinu jako in vitro a in vivo silní antagonisté duálních orexinových receptorů. Prezentováno na 238th ACS Natl. Mee; X. 16 – 20; Washington, DC 2009.
114. Ratti E. Psychiatry: inovativní systém objevování drog. 2007. http://www.gsk.com/investors/presentations/2007/neurosciences-seminar-dec07/emiliangelo-ratti.pdf.
115. Malherbe P, Borroni E, Pinard E, Wettstein JG, Knoflach F. Biochemická a elektrofyziologická charakterizace almorexantu, duálního receptoru orexinu 1 (OX1 ) / orexinový 2 receptor (OX2 ) antagonista: srovnání se selektivním OX1 a OX2 antagonisté. Mol Pharmacol. 2009; 76: 618 – 31. [PubMed]
116. Brisbare-Roch C, Clozel M, Jenck F. Účinky opakovaného perorálního podávání antagonisty orexinového receptoru almorexantu u potkanů ​​a psů. Prezentováno na SLEEP 2008, 22nd Annu. Setkat. Doc. Sleep Soc; Červen 7 – 12; Baltimore, MD 2008.
117. Morairty S, Revel F, Moreau J, Silveira K, Malherbe P, et al. Další charakterizace almorexantu hypocretin / orexin. Prezentováno na Neuroscience 2009, Annu. Setkat. Soc. Neurosci; X. 17 – 21; Chicago. 2009.
118. Cox CD, McGaughey GB, Bogusky MJ, Whitman DB, Ball RG, et al. Konformační analýza N, N-disubstituované -1,4-diazepanové orexinové receptory a důsledky pro vazbu na receptor. Bioorg Med Chem Lett. 2009; 19: 2997 – 3001. [PubMed]
119. Coleman PJ, Schreier JD, McGaughey GB, Bogusky MJ, Cox CD, et al. Návrh a syntéza konformačně omezených N, N-disubstituované 1,4-diazepany jako silné antagonisty receptoru orexinu. Bioorg Med Chem Lett. 2010; 20: 2311 – 15. [PubMed]
120. Bergman JM, Roecker AJ, Mercer SP, Bednar RA, Reiss DR, et al. Proliny bis-amidy jako silné antagonisty duálních orexinových receptorů. Bioorg Med Chem Lett. 2008; 18: 1425 – 30. [PubMed]
121. Winrow CJ, Tanis KQ, Reiss DR, Rigby AM, Uslaner JM, et al. Antagonismus receptoru orexinu zabraňuje transkripční a behaviorální plasticitě v důsledku expozice stimulancia. Neurofarmakologie. 2010; 58: 185 – 94. [PubMed]
122. Whitman DB, Cox CD, Breslin MJ, Brashear KM, Schreier JD, et al. Objev silného antagonistu orexinového receptoru pronikajícího do CNS na základě N, N-disubstituovaný-1,4-diazepanový skafold, který podporuje spánek u potkanů. ChemMedChem. 2009; 4: 1069 – 74. [PubMed]
123. Coleman P, Cox C, Breslin M, Schreier J, Roecker A, et al. Objev MK-4305: nový antagonista receptoru orexinu pro léčení nespavosti. Prezentováno na 239th ACS Natl. Setkat; Březen 21 – 25; San Francisco. 2010.
124. Malherbe P, Borroni E, Gobbi L, Knust H, Nettekoven M, et al. Biochemická a behaviorální charakterizace EMPA, nového vysoce afinitního, selektivního antagonisty pro OX2 receptor. Br J Phar-macol. 2009; 156: 1326 – 41. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
125. McAtee LC, Sutton SW, Rudolph DA, Li X, Aluisio LE, et al. Nové substituované 4-fenyl- [1,3] dioxany: silný a selektivní orexinový receptor 2 (OX2 R) antagonisty. Bioorg Med Chem Lett. 2004; 14: 4225 – 29. [PubMed]
126. Hirose M, Egashira S, Goto Y, Hashihayata T, Ohtake N, et al. N-acyl 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin: první nepeptidový antagonista orexin-2 receptoru. Bioorg Med Chem Lett. 2003; 13: 4497 – 99. [PubMed]
127. Dingemanse J, Dorffner G, Hajak G, Benes H, Danker-Hopfe H, et al. Studie důkazu koncepce u pacientů s primární nespavostí s almorexantem (ACT-078573), duálním antagonistou receptoru orexinu. Prezentováno na WorldSleep07, 5th Int. Congr. Světový Fed. Sleep Res. Sleep Med. Soc; Září 2 – 6; Cairns, Aust. 2007.
128. GlaxoSmithKline. Potrubí pro vývoj produktů. 2010. http://www.gsk.com/investors/product_pipeline/docs/GSK-product-pipeline-Feb-2010.pdf.
129. Scammell TE, Willie JT, Guilleminault C, Siegel JM. Konsenzuální definice kataplexie u myších modelů narkolepsie. Spát. 2009; 32: 111 – 16. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
130. Billiard M. REM poruchy spánku a narkolepsie. CNS Neurol Disord Drug Cíle. 2009; 8: 264 – 70. [PubMed]
131. Dauvilliers Y, Paquereau J, Bastuji H, Drouot X, Weil JS, Viot-Blanc V. Psychologické zdraví v centrální hypersomnii: studie francouzské harmonie. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009; 80: 636 – 41. [PubMed]
132. Deng BS, Nakamura A, Zhang W, Yanagisawa M, Fukuda Y, Kuwaki T. Přínos orexinu v hyperkapnicovém chemoreflexu: důkaz z genetických a farmakologických studií narušení a suplementace u myší. J Appl Physiol. 2007; 103: 1772 – 79. [PubMed]
133. Dias MB, Li A, Nattie EE. Antagonismus receptoru orexinu-1 v retrotrapezoidním jádru inhibuje ventilační odpověď na hyperkapnii převážně v bdění. J Physiol. 2009; 587: 2059 – 67. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
134. Brisbare-Roch C, Feletti L, Koberstein R, Nayler O, Jenck F. Přechodná blokáda receptoru orexinu u potkanů ​​indukuje spánek bez kataplexie. Prezentováno na WorldSleep07, 5th Int. Congr. Světový Fed. Sleep Res. Sleep Med. Soc; Září 2 – 6; Cairns, Aust. 2007.
135. Hoever P, de Haas S, Chiossi E, van Gerven J, Dingemanse J. Farmakokinetika více dávek, farmakodynamika, bezpečnost a snášenlivost antagonisty receptoru orexinu u zdravých jedinců. Prezentováno na SLEEP 2008, 22nd Annu. Setkat. Doc. Sleep Soc; Červen 7 – 12; Baltimore, MD 2008.
136. Fronczek R, Overeem S, Lee SY, Hegeman IM, van Pelt J, et al. Ztráta hypocretinu (orexinu) při Parkinsonově chorobě. Mozek. 2007; 130: 1577 – 85. [PubMed]
137. Thannickal TC, Lai YY, Siegel JM. Ztráta buněk hypocretinu (orexinu) při Parkinsonově chorobě. Mozek. 2007; 130: 1586 – 95. [PubMed]
138. Baumann CR, Bassetti CL, Valko PO, Haybaeck J, Keller M, et al. Ztráta hypokretinových (orexinových) neuronů s traumatickým poškozením mozku. Ann Neurol. 2009; 66: 555 – 59. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
139. Tafti M. Odpověď na „Podpora spánku zaměřením na orexinový systém u potkanů, psů a lidí“ Nat Med. 2007; 13: 525 – 26. [PubMed]
140. Krauchi K, Cajochen C, Werth E, Wirz-Justice A. Teplé nohy podporují rychlý nástup spánku. Příroda. 1999; 401: 36 – 37. [PubMed]
141. Sklo J, Lanctot KL, Herrmann N, Sproule BA, Busto UE. Sedativní hypnotika u starších lidí s nespavostí: metaanalýzy rizik a přínosů. BMJ. 2005; 331: 1169. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
142. Borgland SL, Chang SJ, Bowers MS, Thompson JL, Vittoz N, et al. Orexin A / hypocretin-1 selektivně podporuje motivaci pro pozitivní posilovače. J Neurosci. 2009; 29: 11215 – 25. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
143. Sharf R, Sarhan M, Dileone RJ. Orexin zprostředkovává expresi vysráženého srážení morfinu a současnou aktivaci skořápky nucleus accumbens. Biol Psychiatry. 2008; 64: 175 – 83. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
144. Georgescu D, Zachariou V, Barrot M, Mieda M, Willie JT, et al. Zapojení postranního hypothalamického peptidu orexinu do závislosti na morfinu a jeho stažení. J Neurosci. 2003; 23: 3106 – 11. [PubMed]
145. Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Aston-Jones G. Orexin / hypocretin je nezbytný pro hledání kokainu v kontextu. Neurofarmakologie. 2010; 58: 179 – 84. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
146. Nair SG, Golden SA, Shaham Y. Diferenciální účinky antagonisty receptoru hypocretinu 1 SB 334867 na samoadministraci s vysokým obsahem tuků a obnovení vyhledávání potravy u potkanů. Br J Pharmacol. 2008; 154: 406 – 16. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
147. Haynes AC, Chapman H, Taylor C, Moore GBT, Cawthorne MA, et al. Anorektická, termogenní a anti-obezitní aktivita selektivního antagonisty receptoru orexin-1 u ob / ob myši. Regul Pept. 2002; 104: 153 – 59. [PubMed]
148. Ishii Y, Blundell JE, Halford JCG, Upton N, Porter R, et al. Anorexie a úbytek hmotnosti u samců potkanů ​​24 h po jednorázové léčbě antagonistou receptoru orexin-1 SB-334867. Behav Brain Res. 2005; 157: 331 – 41. [PubMed]
149. Huang ZL, Qu WM, Li WD, Mochizuki T, Eguchi N, et al. Vzrušující účinek orexinu A závisí na aktivaci histaminergního systému. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 9965 – 70. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
150. Schulz H, Brandenberger G, Gudewill S, Hasse D, Kiss E, et al. Plazmatická reninová aktivita a spánek-probuzení narkoleptických pacientů a kontrolních subjektů pod kontinuálním lůžkem. Spát. 1992; 15: 423 – 29. [PubMed]