Odměna amfetaminu v monogamním prairie voleji (2007)

Přejít na:

Abstraktní

K zneužívání drog přispívá mnoho faktorů. Patří mezi ně genetická predispozice a dostupnost léků, proměnné, které byly dobře modelovány s tradičními laboratorními hlodavci a u kterých bylo prokázáno, že významně ovlivňují chování při hledání léků [1, 18, 22, 59]. Existují však i další složitosti, o nichž je známo, že ovlivňují užívání drog u lidí, jako je sociální prostředí [31]. Tato proměnná je obtížnější studovat v laboratoři, protože tradiční subjekty hlodavců nevykazují sociální organizaci podobnou té, kterou projevují lidé [4]. Studie na subhumánních primátech ukazují důležitost sociální hierarchie při užívání drog [39]. Experimenty s primáty však nejsou praktické pro většinu laboratoří, a proto by pochopení neurobiologie interakcí mezi sociálním chováním a zneužíváním drog bylo velmi usnadněno, kdyby byly studovány na modelech hlodavců. Zde jsme učinili první krok směrem k tomuto cíli vytvořením vysoce společenských druhů hlodavců, monogamních prérijních vole (Microtus ochrogaster), pro lékové studie.

Prolie vole je mocným modelem pro studium sociální vazby [13, 23]. Samci a samice tohoto druhu vykazují preferenční páření s jedním partnerem [20], vykazují vysokou úroveň rodičovského chování [36-38, 43], a tvoří trvalé párové vazby, které jsou zachovány i v případě, že jeden člen dvojice je ztracen [57]. Tvorba párových vazeb je běžně studována v laboratoři pomocí testu preferencí partnerů [60, 61] a tyto studie poskytly vynikající vhled do nervové regulace párového spojení [62]. Z nedávných studií vyplynulo, že tvorba a udržování párových vazeb rozhodujícím způsobem závisí na klíčových složkách obvodů odměňování mozků, včetně nucleus accumbens a ventral pallidum [2, 3, 24, 33-35]. Tyto oblasti mozku jsou kritické pro zpracování informací o jiných přírodních odměnách, jako jsou potraviny a sex.9, 29, 46, 47], a tento obvod je primárním cílem všech drog zneužívání.42].

Vzhledem k tomu, že párová vazba a odměna za léčiva zahrnují stejné neuronové systémy, existuje pravděpodobně významná interakce mezi sociálním chováním a hledáním drog. Abychom usnadnili vyšetřování těchto interakcí, vytvořili jsme prérijní vole jako životaschopný model pro studie léků stanovením amfetaminových (AMPH) podmíněných preferencí (CPP) u tohoto druhu. Naše data ukazují, že dávka AMPH v závislosti na dávce indukovala CPP u mužů i žen a že ženy jsou citlivější na léčbu drogami. Tato zjištění jsou základem budoucích studií zaměřených na interakci mezi párováním a odměnou za léčiva.

Materiály a metody

výsledky

V souladu s naším pilotním testováním (viz Metody) vykázali muži po kondiční kontrole fyziologickým roztokem (t = 16.7; p < 1.2) (Obr. 1a). Nepreferovaná klec tedy sloužila jako prostředí spárované s AMPH v následujících experimentech ve snaze zvrátit tuto preferenci. Nízká dávka AMPH (0.1 mg / kg) nevedla k preferenci žádného prostředí (t = 0.78; p> 0.2) (Obr. 1a). Úprava vyššími dávkami AMPH (0.5 až 3.0 mg / kg) u mužů však vedla k silným preferencím prostředí spárovaného s drogami (t = 2.49, 2.11 a 4.95; p <0.05) (Obr. 1a).

  

Obrázek 1

Amfetaminem vyvolané přednostní místo v mužských a ženských prériích voles. a) U samců vykazovaly kontrolní subjekty (n = 5) přirozené preference pro prostředí, které by následně sloužilo jako solné prostředí (otevřený sloupec). AMPH kondicionování ...

Samice prérijních hrabošů nevykazovaly žádnou přirozenou preferenci pro žádnou komoru, protože po kontrolní kondici fyziologickým roztokem nebyla preferována ani jedna komora (t = 0.52; p> 0.3) (Obr. 1b). Nízká dávka podání AMPH (0.1 mg / kg) vedla k trendu směrem k preferenci prostředí spárovaného s léčivem (t = 1.60; p = 0.07), zatímco 0.5 mg / kg vyvolalo robustní CPP (t = 4.07; p <0.05 ) (Obr. 1b). Na rozdíl od mužů vyšší dávky AMPH (1.0 a 3.0 mg / kg) nedokázaly vyvolat CPP (t = 1.25, respektive 0.59; p> 0.1) (Obr. 1b).

Vzhledem k tomu, že vyšší dávky AMPH (1.0 a 3.0mg / kg) indukovaly CPP u mužů, ale ne u žen, a nejnižší dávka AMPH (0.1mg / kg) se ukázala být účinnější u žen, zdá se, že ženy jsou citlivější na léčiva. v porovnání s muži. Tyto rozdíly nejsou způsobeny rozdíly v hladinách aktivity, protože nebyl rozdíl mezi muži a ženami v počtu záznamů v klecích v přístroji CPP (samci 22.2 ± 1.4; samice 20.1 ± 1.3; průměr ± standardní chyba). Dále se lokomoční aktivita nemění před a po kondici u mužů ani u žen (Tabulka 1).

  

Tabulka 1

Počet křížení klecí ve dvou komorových předvolebních zařízeních před kondicionováním (předběžným testem) a po kondicionování (CPP). Mezi muži a ženami není žádný rozdíl v pohybové aktivitě. Není také žádný rozdíl v pohybové aktivitě ...

Diskuse

Tato studie představuje první ukázku odměny v monogamní prérii vole. Podobně jako u jiných druhů hlodavců, i AMP indukovaná CPP v prairie voles je závislá na dávce [5, 58]. Většina studií s AMP indukovanou CPP byla provedena u samců potkanů ​​a tyto studie ukazují, že nejúčinnější dávky AMPH spadají mezi 0.3 a 3.0 mg / kg [25, 55], rozsah odpovídající aktuálním výsledkům mužských prérijních voles. U mužů je nejvyšší použitá dávka (3.0mg / kg) méně účinná než střední dávky (0.5 a 1.0mg / kg). To je v souladu se studiemi, které ukazují, že vyšší dávky AMPH jsou méně účinné nebo ve skutečnosti averzivní [11].

U samic byla dávka odezva posunuta doleva, s nejnižší použitou dávkou (0.1mg / kg) vykazující trend směrem k CPP a vyšším dávkám, které byly účinné u mužů (1.0 a 3.0mg / kg), což nevyvolávalo CPP. To je v souladu s předchozími studiemi u jiných druhů, které ukázaly, že ženy byly citlivější na psychostimulancia [7, 49]. Podobné posuny doleva byly prokázány u AMP indukované CPP u samic myší [.16, 32] a kokainem indukovaná CPP u samic potkanů ​​[51]. AMPH a kokain také způsobují větší behaviorální senzibilizaci a také větší zvýšení uvolňování dopaminu v striatu a nucleus accumbens u samic potkanů ​​[6]. Naše studie proto poskytuje další důkazy o tom, že ženy jsou obecně citlivější na účinky léků než muži [50].

Hlavním přispěvatelem k rozdílům mezi pohlavími v citlivosti psychostimulancií u potkanů ​​jsou hladiny estrogenů v séru [12]. Samice jsou nejcitlivější během estrální a exogenní estrogen také zvyšuje AMPH-indukované chování a AMPH-indukované uvolňování dopaminu v nucleus accumbens [7, 8]. Nicméně, prérijní voles jsou indukované ovulátory [14, 27] a mají nízké bazální hladiny sérového a mozkového estradiolu [53]. Nízký bazální estradiol může vysvětlovat, proč rozdíly v pohlaví u tohoto druhu nejsou výraznější, protože je konzistentní se studiemi na potkanech, což ukazuje, že zatímco samice ovariektomizovaných žen jsou stále citlivější na AMPH než samci, ale rozdíly jsou méně robustní než ty s intaktním estrusové cykly [8].

Jiné hormonální systémy mohou také přispět k rozdílům pohlaví v citlivosti na psychostimulanty. Například kortikosteron (CORT) hraje důležitou roli při zprostředkování odměny za léčiva [48] a adrenalektomie odstraňuje rozdíly pohlaví v AMP indukované CPP u potkanů ​​[51]. Prairie voles mají ve srovnání s tradičními laboratorními hlodavci velmi vysokou hladinu sérového CORT [56] a muži a ženy se významně liší ve změnách hladin CORT v reakci na různé druhy léčby [19]. Dále genetické rozdíly mezi muži a ženami [17] může také přispět k citlivosti na léčbu drogami. Budoucí studie jsou potřebné k řešení základní biologie rozdílů mezi pohlavími při léčbě drogami v prairie voles.

Zřízení prérie vole pro studie o drogách poskytuje základ pro budoucí zkoumání interakcí mezi párováním a odměnou za léky. I když je známo, že mateřská vazba je závislá na signalizaci opioidů již více než dvě desetiletí [.44], role opiátů v monogamním párování je do značné míry neznámá [54]. Ukázalo se však podrobné pochopení dopaminové regulace párové vazby [3] a je velmi zajímavé, že párová vazba a samopodání psychostimulancií mají podobné nervové mechanismy [3, 52]. To je v souladu s představou, že zneužívané drogy silně kontrolují chování, protože si přivlastňují obvody mozku, které se vyvinuly tak, aby zprostředkovaly chování nezbytné pro přežití [10, 21, 28, 41], včetně sociálních vazeb [15, 26, 45]. Ve skutečnosti, to bylo navrhl, že jednotlivci s ochuzeným sociálním prostředím mohou být více pravděpodobně uměle stimulovat tyto nervové cesty [1].40, 45] a že sociální podpora může snížit návyky na návyky [44]. To je podpořeno studiemi, které ukazují, že pozitivní sociální prostředí je prospěšné pro zotavení z drogové závislosti [30, 31]. Budoucí studie přímo otestují, zda jsou párově vázané hraběty „chráněny“ proti odměnám z drog a doufám, že zlepší léčbu a prevenci drogové závislosti.

Poděkování

Poznámky pod čarou

Reference