Sociální vazba snižuje odměňující vlastnosti amfetaminu prostřednictvím mechanismu dopaminového receptoru zprostředkovaného D1 (2011)

J Neurosci. Autorský rukopis; k dispozici v PMC Dec 1, 2011.

Publikováno v posledním editovaném formuláři:

PMCID: PMC3114880

NIHMSID: NIHMS300918

Konečná upravená verze tohoto článku vydavatele je k dispozici zdarma na adrese J Neurosci

Viz další články v PMC to citovat publikovaný článek.

Přejít na:

Abstraktní

Ačkoli ochranné účinky sociálních vazeb na užívání / zneužívání drog byly dobře zdokumentovány, o základních nervových mechanismech víme jen málo. Použití prérie vole (Microtus ochrogaster) - společensky monogamní hlodavec, který po páření vytváří dlouhodobé párové vazby - prokazujeme, že kondicionování amfetaminem (AMPH) vyvolalo u sexuálně naivních (SN) preferovaných kondicionovaných míst (CPP), ale ne párově vázaných (PB) mužů. Ačkoli ošetření AMPH vyvolalo podobnou velikost uvolňování DA v jádrech accumbens (NAcc) samců SN a PB, mělo rozdílné účinky na vazbu NAcc D1 (D1R). Konkrétně léčba AMPH zvýšila vazbu D1R v SN, ale snížila vazbu D1R u PB mužů. NAcc D1R, ale nikoli D2R, antagonismus blokoval AMPH-indukovanou CPP u SN mužů a aktivace NAcc D1R před kondicionováním AMPH umožnila AMPH-indukovanou CPP u PB mužů. Naše data společně ukazují, že zkušenost párování spojů snižuje odměňující vlastnosti AMPH prostřednictvím mechanismu zprostředkovaného D1R.

ÚVOD

Je dobře známo, že užívání a zneužívání drog má hluboké důsledky na různé společenské chování, včetně sociálního propojení (Young a kol., 2011a). Recipročně, sociální faktory, jako je přítomnost nebo absence silných sociálních vazeb během vývoje nebo v dospělosti, mohou ovlivnit užívání drog a zranitelnost vůči zneužívání drog. Například silná adolescentně-rodičovská vazba byla spojena se sníženou pravděpodobností problémů s užíváním návykových látek (Ellickson a kol., 1999; Bell et al., 2000). U jedinců, kteří jsou již závislí, pomáhají úzké vztahy mezi manželi při zotavování se z drogové závislosti (Kosten a kol., 1987). Naproti tomu slabé sociální vazby mohou zvýšit zranitelnost zneužívání návykových látek, protože nejisté styly dospělosti jsou pozitivně spojeny s zneužíváním alkoholu a nezákonných návykových látek (Brennanová a Shaver, 1995; Vungkhanching et al., 2004; Caspers et al., 2005).

Neurální mechanismy, které jsou základem interakce mezi sociálními vazbami a užíváním / zneužíváním drog, jsou stále do značné míry neznámé, nicméně může být zapojen systém mezolimbického dopaminu (DA) - zejména DA neurotransmise v jádru accumbens (NAcc) -Young a kol., 2011a). Studia na prérijním vole (Microtus ochrogaster) - společensky monogamní hlodavec, který vytváří trvalé pouto mezi dospělými kamarády (tj. Párové pouta) (Insel a Hulihan, 1995; Mattson a kol., 2001) - ukázali, že NAcc DA zprostředkovává tvorbu a údržbu párových vazeb (Gingrich a kol., 2000; Aragona a kol., 2003; Aragona a kol., 2006). Kromě toho je neurotransmise NAcc DA aktivována všemi známými drogami zneužívání (Di Chiara a Imperato, 1988; Bergman a kol., 1990; Koob a Nestler, 1997; Nestler, 2005) a opakovaná expozice psychostimulačním lékům mění uvolňování DA a senzitivitu receptoru, jakož i morfologii NAcc neuronů (Henry a kol., 1989; Robinson a Kolb, 1999). Předpokládá se, že tyto změny jsou základem léků vyvolaných změn v chování (Robinson a Becker, 1986), včetně sociálního chování (Fiorino a Phillips, 1999).

Protože chování párových vazeb a jeho regulace pomocí DA neurotransmise v NAcc byly v prérijním vole dobře charakterizovány (Gingrich a kol., 2000; Aragona a kol., 2003; Aragona a kol., 2006), bylo vyvinuto nedávné úsilí o zavedení tohoto druhu jako zvířecího modelu, který by zkoumal behaviorální interakci mezi sociálním propojením a užíváním / zneužíváním drog, jakož i jeho základní nervové mechanismy. Ukázalo se, že AMPH má prospěšné vlastnosti u prérijních hrabošů, protože kondicionování AMPH vyvolává u obou pohlaví preferovanou kondici (CPP) (Aragona a kol., 2007; Liu a kol., 2010; Young a kol., 2011b) a tento proces je zprostředkován DA neurotransmise v NAcc (Curtis a Wang, 2007; Liu a kol., 2010). Nejzajímavější je, že opakovaná expozice AMPH inhibuje vytváření párovacích indukovaných partnerských preferencí u mužských prérijních hrabošů a toto AMPH-indukované poškození párování je regulováno - alespoň částečně - aktivací NAcc DA typu D1 (D1R) (Liu a kol., 2010). V této studii jsme zkoumali účinky párové vazby na AMPH-indukovaný CPP. Předpokládali jsme, že zkušenost párování s párováním by snížila prospěšné účinky AMPH a že NAcc DA může být zapojen do tohoto behaviorálního jevu.

MATERIÁLY A METODY

Předměty

Subjekty byly mužské prérie vole (M. ochrogaster) z laboratorní chovatelské kolonie. Subjekty byly odstaveny ve věku 21 a byly umístěny v sourozeneckých párech stejného pohlaví v plastových klecích (12 × 28 × 16 cm). Byla zajištěna voda a jídlo podle libosti. Všechny klece byly udržovány v cyklu 14: 10 světlo-tma a teplota byla udržována na 20 ° C. Subjekty kolem věku 75 byly buď trvale ustájeny sourozencem stejného pohlaví (a tak se udržovaly sexuálně naivní (SN)) nebo párovaly s nepříbuznou intaktní ženou po dobu dvou týdnů, aby se spojily (PB). Subjekty SN i PB byly testovány přibližně ve věku 90 dnů.

AMPH kondicionování a testování CPP

Tyto postupy byly provedeny tak, jak bylo dříve popsáno (Liu a kol., 2010; Young a kol., 2011b). Stručně řečeno, testovací zařízení pro CPP sestávalo ze dvou klecí (12 × 28 × 16 cm); jedna černá s kovovou horní částí a druhá bílá s horní částí ze síťoviny, spojené dutou trubicí (7.5 × 16 cm). Ačkoli prérijní hraboši obecně mají tendenci preferovat bílou před tmavou klecí (Aragona a kol., 2007), existuje velké množství individuálních rozdílů v této preferenci. Proto v den 1 jsme testovali všechny subjekty na jejich počáteční preference v kleci během předběžného testu 30 min. Během tohoto testu byl všem subjektům umožněn volný přístup do obou klecí a kvantifikovali jsme množství času, který každý jednotlivec strávil v každé kleci. Ve dnech 2 – 4 dostaly subjekty dvě kondicionační sezení 40 min, 6 hodiny od sebe. V ranní relaci subjekty dostaly 1.0 mg / kg AMPH (Sigma, St. Louis, MO, USA) rozpuštěný v 0.9% solném roztoku (skupiny SN-AMPH a PB-AMPH) nebo samotný solný roztok (skupiny SN-fyziologický roztok a PB-fyziologický roztok) ) a byly umístěny do klece, ve které strávili méně času během předběžného testu (kondicionovaná klec). V odpolední relaci dostali všichni jedinci injekci fyziologického roztoku a umístili do druhé klece. V den 5 byly subjekty znovu testovány na preference klece v 30 min. Po testu. Bezprostředně po testu byly subjekty rychle dekapitovány a jejich mozky byly zmrazeny na suchém ledu. Řezy mozku byly následně zpracovány pro autoradiografickou vazbu receptorů typu D1R a DA D2 (D2R).

Mikrodialýza mozku a analýza HPLC-ECD

Mikrodialyzační sondy byly konstruovány tak, jak bylo popsáno výše (Curtis a Wang, 2007) a byly implantovány do levého NAcc (stereotaxické souřadnice z bregma: přední 2.1 mm, laterální 0.6 mm, ventrální 6.3 mm) pod anestézií pentabarbitolem sodným (1mg / 10kg tělesná hmotnost). Zvířata byla ponechána zotavit se přes noc a potom byla testována následující ráno. Sondy byly kontinuálně perfundovány při 2.3 ul / min roztokem isotonickým pro sodík, draslík, vápník a hořčík (144 mM NaCl, 2.8 mM KCl, 1.2 mM CaCl2 a 0.9 mM MgCl2 (Sved a Curtis, 1993)).

Po zotavení přes noc byly shromážděny čtyři vzorky 20 min. Základní linie do lahviček obsahujících 5 ul 0.1N kyseliny chloristé. Poté byla jedincům podána intraperitoneální (ip) injekce AMPH (1.0mg / kg) a vzorky dialyzátu byly kontinuálně odebírány v 20minutových intervalech po dobu 3 hodin. Vzorky dialyzátu byly okamžitě zmrazeny při -80 ° C, dokud nebyly analyzovány. Množství DA a DOPAC v každém vzorku byla stanovena pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie s elektrochemickou detekcí (HPLC-ECD), jak bylo popsáno výše (Curtis a Wang, 2007). Na konci období odběru vzorků byly subjekty obětovány, aby se vyhodnotilo umístění sondy.

Autorádiografie DA receptoru

Koronální mozkové řezy (20 um) v intervalech 120 um byly zpracovány pro autoradiografickou vazbu DA receptoru pomocí zavedené metody (Aragona a kol., 2006). V krátkosti byly řezy opláchnuty v 50 mM Tris-HCI (pH 7.4) a inkubovány v 50 mM Tris-HCI iontový pufr obsahující 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2 a 1 mM MgCl2 buď s [125I] SCH23982 (D1R ligand) nebo [125I] 2'-jodospiperon (D2R ligand) (PerkinElmer). Poté byly řezy fixovány v 0.1% paraformaldehydu a důkladně opláchnuty v Tris-HCl iontovém pufru. Sklíčka byla ponořena do destilované vody, vyfukována do sucha a exponována filmu BioMax MR (Kodak) za vzniku autoradiogramů. Optické hustoty vazby D1R a D2R v NAcc a CP byly kvantifikovány v 3 anatomicky shodných řezech mozku na zvíře z autoradiogramů pomocí počítačového obrazového programu (NIH IMAGE 1.64).

Stereotaxická kanylace a mikroinjekce

Subjekty byly anestetizovány pentobarbitálem sodným a bilaterální kanyly z nerezové oceli měřené 26 (Plastics One Inc., Roanoke, VA) byly stereotaxicky implantovány a zaměřeny na NAcc, jak bylo popsáno výše (Aragona a kol., 2003). Subjekty se mohly zotavit po dobu 3 – 7 dnů. V každý z 3 dnů kondicionování, 30 min před injekcemi AMPH, subjekty dostaly mikroinjekce umělé mozkomíšní tekutiny (CSF; 200nl / strana) nebo CSF ​​obsahující agonisty D1R, SKF 38393, D1R antagonisty, SCH 23390 nebo Antagonista D2R, eticloprid (Sigma, St. Louis, OH). Po testování CPP byli všichni jedinci rychle dekapitováni a jejich mozky byly extrahovány, aby se histologicky ověřily místa vpichu. Subjekty s nesprávně umístěnými kanyly byly vyloučeny z analýzy dat.

Kvantifikace dat a statistická analýza

CPP byl určen párovanými vzorky t test porovnávající čas, který subjekty strávily v kondicionované kleci mezi pre- a post-testy. Cage vstupy mezi pre- a post-testy byly také analyzovány a t test k posouzení, zda AMPH nebo D1R agonista nebo D1R nebo D2R antagonista ovlivňují lokomotorickou aktivitu. Absolutní množství výchozí hodnoty DA a DOPAC v dialyzátech byly porovnány mezi skupinami pomocí a t test. Pro hodnocení účinků AMPH v čase byla množství DA a DOPAC v každém vzorku základní a post-AMPH vyjádřena jako procento průměrné základní hodnoty. Tyto hodnoty byly poté analyzovány opakovanými měřeními ANOVA a následným posthoc testem Student-Neuman-Keuls (SNK). Nakonec byly skupinové rozdíly v hustotách vazeb D1R a D2R v NAcc a CP analyzovány dvousměrnou ANOVA následovanou postkc testem SNK.

Experimentální design

Experiment 1 byl navržen tak, aby odhalil účinky zkušenosti párových vazeb na AMPH-indukované CPP. Samci SN a PB byli předem testováni v přístroji CPP. Poté byly rozděleny do skupin 4, které dostávaly injekce fyziologického roztoku (n = 5 pro SN a n = 9 pro PB muže) nebo AMPH (1.0mg / kg; n = 8 pro SN a n = 8 pro PB muže) během ranních kondicionačních relací během následujících tří dnů (Liu a kol., 2010). Poté všichni účastníci dostali CPP post-test.

Experiment 2 porovnával AMPH-indukované uvolňování DA v NAcc mezi muži SN (n = 6) a PB (n = 5). Subjekty byly implantovány sondou pro mikrodialýzu zaměřenou na NAcc. Po zotavení přes noc s kontinuální perfúzí izotonického roztoku sondami byly odebrány čtyři vzorky dialyzátu základní linie 20 min. Poté byly subjekty podrobeny ip injekci AMPH (1.0mg / kg) a vzorky dialyzátu byly kontinuálně odebírány každých 20 minut po dobu 3 hodin. Tyto vzorky byly následně analyzovány na koncentrace DA a 3,4-dihydroxyfenyloctové kyseliny (DOPAC) pomocí HPLC-ECD analýzy (Curtis a Wang, 2007).

Experiment 3 zkoumal účinek interakcí mezi párovou vazbou a ošetřením AMPH na vazbu DA receptoru v NAcc. Řezy mozku od subjektů testovaných v experimentu 1 byly zpracovány na vazbu D1R a D2R pomocí autoradiografie receptoru.

Experiment 4 testoval roli NAcc DA receptorů v AMPH-indukovaném CPP. Samcům SN byly implantovány vodící kanyly bilaterálně zaměřené na NAcc. Po zotavení 3 d dostali subjekty předběžný test CPP a poté byli náhodně přiřazeni do jedné z experimentálních skupin 5, které dostávaly injekce intra-NAcc CSF (n = 8) nebo CSF ​​obsahující nízkou (4ng / stranu; n = 8) ) nebo vysoká (100ng / strana; n = 6) dávka antagonisty D1R, SCH 23390 nebo nízká (4ng / strana; n = 8) nebo vysoká (100ng / strana; n = 7) dávka antagonisty D2R, eticlopride. O třicet minut později dostali subjekty injekci AMPH (1.0mg / kg; ip). Tento postup byl opakován po dobu 3 po sobě jdoucích dnů během kondicionování AMPH. Poté subjekty dostaly post-test CPP.

Experiment 5 zkoumal roli NAcc D1R při zprostředkování AMPH-indukovaného CPP u PB mužů. Subjekty PB byly rozděleny do tří skupin, které dostaly intra-NAcc injekce CSF (n = 10) nebo CSF ​​obsahující D1R agonisty, SKF 38393 (0.4ng / strana; n = 12) nebo D1R antagonisty, SCH 23390 (4ng / strana) , n = 10), před kondicionováním AMPH. Kanylace mozku, injekce AMPH a testy CPP byly stejné jako v experimentu 4.

VÝSLEDKY

Zkušenost párování spojů snižuje prospěšné vlastnosti AMPH

V naší předchozí studii léčba AMPH zhoršila párové indukované partnerské preference u mužských prérijních hrabošů, což ukazuje na inhibiční účinek expozice AMPH na chování párových vazeb (Liu a kol., 2010). V této studii jsme testovali vzájemný vztah: účinky zkušenosti párování na odměnu AMPH. Tři dny kondicionování s 1.0 mg / kg AMPH vyvolaly CPP u mužů SN (t = 2.45, p <0.05), ale ne u mužů, kteří byli spárováni se ženou po dobu 2 týdnů (tj. PB muži) (Obrázek 1a). Injekce fyziologickým roztokem neměla žádný účinek v žádné skupině. Důležité je, že nebyly zjištěny žádné rozdíly ve frekvenci křížení klecí zvířete mezi pre- a post-testy, což naznačuje, že zhoršená CPP u PB samců nebyla způsobena změnou lokomotorické aktivity během behaviorálního testu (Obrázek 1b).

Obrázek 1  

Amfetaminová (AMPH) kondicionace indukuje preferovanou kondicionovanou preferenci místa (CPP) u sexuálně naivních (SN), ale ne spjatých (PB) mužských prérijních volů. a) samci SN nebo PB, kteří dostávali fyziologický roztok (SN-fyziologický roztok nebo PB-fyziologický roztok) během 3 dnů kondicionování ...

Ošetření AMPH indukuje uvolňování DA v NAcc u mužů SN i PB

Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly mezi muži SN a PB v absolutních množstvích DA nebo DOPAC ve vzorcích mikrodialýzy (Obrázek 2, vložky). Podávání AMPH způsobilo významné zvýšení extracelulárního DA (F(12, 108) = 8.42, p <0.001). Velikost a doba trvání těchto zvýšení se však u mužů SN a PB nelišila - hladiny DA byly významně vyšší než výchozí hodnoty v obou skupinách pro každé z prvních dvou období vzorkování (celkem 40 minut) a poté se pomalu vrátily k výchozí hodnotě (Obrázek 2, horní panel). Podávání AMPH významně snížilo extracelulární DOPAC v NAcc u mužů SN i PB (F(12, 108) = 13.54, p <0.001) a tyto účinky byly opět podobné u obou skupin. Ani muži ze SN, ani PB neobnovili základní hladinu před koncem odběru vzorků (Obrázek 2, spodní panel).

Obrázek 2  

Hladiny extracelulárního dopaminu (DA) a kyseliny 3,4-dihydroxyfenyloctové (DOPAC) v jádrech accumbens (NAcc) sexuálně naivních (SN) a párově vázaných (PB) mužů po léčbě amfetaminem. Absolutní množství DA a DOPAC ve výchozích dialyzátech ...

Ošetření AMPH odlišně mění vazbu D1R v NAcc mužů SN a PB

Předchozí studie prokázaly, že ošetření AMPH zvyšuje expresi genu a proteinů NAcc D1R (Liu a kol., 2010). Navíc párovací zkušenost zvyšuje vazbu D1R (Aragona a kol., 2006) v NAcc mužských prérijních hrabošů. Proto jsme předpokládali, že změny vazby DA receptoru v NAcc mohou být základem behaviorální interakce mezi párovou vazbou a odměnou AMPH. Zpracovali jsme mozkové řezy od subjektů použitých v CPP testech na autoradiografickou vazbu DA receptoru. Obousměrná ANOVA analýza ukázala významnou interakci mezi sociálními zkušenostmi (SN nebo PB) a injekčním typem (fyziologický roztok nebo AMPH) na vázání D1R v NAcc (F(1, 29) = 17.63, p <0.01). Posthocký test odhalil, že hustoty vazby D1R v NAcc skupin SN-AMPH a PB-fyziologického roztoku byly srovnatelné a významně vyšší než hustoty skupin SN-AMPH a PB-AMPH (Obrázek 3a). Ani léčba AMPH, ani párová vazba nezměnily hustotu vazby D2R v NAcc (Obrázek 3b). Kromě toho nebyly nalezeny žádné rozdíly ve skupině ani ve vazbě D1R ani D2R v putamenu kaudátu (data nejsou uvedena).

Obrázek 3  

Párová vazba a AMPH interagují, aby ovlivnily vazbu DA receptoru. (a) kondicionování AMPH významně zvýšilo hustotu navázání NAcc D1R u mužů SN (SN-AMPH) ve srovnání s kontrolami injikovanými fyziologickým roztokem (SN-fyziologický roztok). PB muži však dostali injekci fyziologického roztoku ...

Aktivace NAcc D1R zprostředkovává odměnu AMPH u mužů SN

U mužských prérijních volusů subkutánní injekce D1R, ale nikoli D2R, antagonisty před kondicionačními relacemi AMPH eliminovaly AMPH indukovanou CPP (Liu a kol., 2010). Vzhledem k ustálené úloze NAcc DA v odměně AMPH u jiných druhů hlodavců (Yokel a Wise, 1975; Kehoe a kol., 1996), předpokládali jsme, že přístup k D1R v NAcc během kondicionování je nezbytný pro AMPH-indukované CPP v prériích volusů SN mužů. Zjistili jsme, že samci SN, kteří dostali injekce mozkomíšního moku (CSF) do NAcc, vykazovali CPP indukovanou AMPH (t = 2.90, p <0.01) (Obrázek 4). Avšak intra-NAcc podávání antagonisty D1R, SCH 23390, buď v nízké (4 ng / straně) nebo vysoké (100 ng / straně) dávce před kondicionováním, eliminovalo AMPH-indukovanou CPP (Obrázek 4). Naproti tomu intra-NAcc podání antagonisty D2R, eticlopridu, buď na nízké (4 ng / strana; t = 3.25, p <0.01) nebo vysoká (100 ng / strana; t = 2.30, p Dávky <0.05), neblokovalo AMPH-indukovaný CPP (Obrázek 4). Nebyly nalezeny žádné rozdíly ve frekvencích křížení klecí mezi pre-a post-testy v žádné skupině, což ukazuje na žádný účinek léčby na lokomotorickou aktivitu (data nejsou uvedena).

Obrázek 4  

Zapojení NAcc DA typu D1 (D1R) a D2 (D2R) do CPP indukovaného AMPH u sexuálně naivní mužské prérie vole. Všechny subjekty dostaly AMPH během kondičních sezení. V každém z 3 dnů kondicionování 30 min před AMPH ...

Aktivace D1R v NAcc umožňuje AMPH-indukované CPP u PB mužů

Předchozí studie ukázaly, že aktivace NAcc D1R je nezbytná pro CPP indukovanou AMPH a selektivní agresi, a zhoršuje tvorbu preferencí partnerů u mužských prérijních volů (Aragona a kol., 2006; Liu a kol., 2010). Vzhledem k úloze D1R v tomto chování a zjištění, že vazba NAcc D1R je nižší u mužů PB-AMPH než u mužů PB-fyziologického roztoku a SN-AMPH (Obrázek 3a), předpokládali jsme, že snížená aktivita D1R v NAcc může být příčinou nedostatku CPP indukovaného AMPH u PB mužů. K testování této hypotézy jsme injikovali CSF nebo CSF ​​obsahující agonistu nebo antagonistu D1R specificky do NAcc před každým ze tří kondicionačních relací a poté testovali na přítomnost CPP indukovaného AMPH. Jak se očekávalo, PB samci, kteří dostali injekce CSF, nevykazovali CPP indukovaný AMPH (Obrázek 5). Avšak muži PB, kteří dostali injekci agonisty D1R intra-NAcc (t = 4.69, p <0.001), ale nikoli antagonista, vykazoval AMPH-indukovaný CPP (Obrázek 5). Nebyly zjištěny žádné rozdíly ve frekvencích křížení klecí mezi pre-a post-testem pro žádnou skupinu (data nejsou zobrazena).

Obrázek 5  

Aktivace receptoru typu DA D1 (D1R) v NAcc umožňuje AMPH-indukovaný CPP v párově vázaných mužských prériích volách. Všechny subjekty byly během kondicionačních relací spárovány a dostávaly AMPH. V každém z 3 dnů kondicionování 30 min před AMPH ...

DISKUSE

Studie na lidském i zvířecím modelu prokázaly silný vztah mezi užíváním / zneužíváním drog a sociálním chováním (Young a kol., 2011a). Mezolimbický DA systém je díky své dobře známé roli při vytváření motivovaného chování v klíčové pozici k zprostředkování interakce mezi drogami zneužívání a sociálním chováním. Nedávno jsme prokázali, že opakovaná expozice AMPH narušuje tvorbu párových vazeb u mužských prérijních hrabošů a že NAcc DA zprostředkovává tento účinek (Liu a kol., 2010). V této studii jsme demonstrovali, že párová vazba zhoršuje AMPH-indukovaný CPP a že tento účinek je také zprostředkován NAcc DA. Dohromady tyto studie demonstrují vzájemnou interakci mezi párovým vázáním a odměnou AMPH a naznačují roli NAcc DA v regulaci takových interakcí.

V této studii jsme použili dříve zavedené paradigma CPP (Liu a kol., 2010; Young a kol., 2011b) prozkoumat účinky zkušenosti párových vazeb na prospěšné vlastnosti AMPH. Nejasný termín „odměňující vlastnosti“ používáme k popisu dopadu AMPH na kondici na místě, protože nám to umožňuje současně oslovit jednotlivé složky odměny - včetně hedoniky, asociativního učení a motivační motivace (Berridge a Robinson, 2003) - které byly zapojeny do procesů, které jsou základem kondicionování místa (Hnasko a kol., 2005; White et al., 2005; Cunningham a Patel, 2007), bez rozlišení mezi nimi. Naše výsledky ukazují, že kondicionování AMPH vyvolalo CPP v SN, ale nikoli PB, mužské vole, a jako takové nabízí první empirický důkaz, že zkušenost párování s vazbami snižuje prospěšné vlastnosti AMPH. Ačkoli je to jediná studie, která zkoumá účinky párování s párováním na prospěšné vlastnosti drog zneužívání, předchozí studie prokázaly, že jiné sociální zkušenosti / faktory mohou také ovlivnit odměnu za drogy. Například krysy chované s více sociálními kohortami si podávají méně AMPH (Bardo a kol., 2001) a kokain (Schenk a kol., 1987) při opakovaných sezeních, než byly krysy chovány samostatně. Podobně i krysy chované v obohaceném prostředí, které obsahovalo nové předměty a sociální kohorty, si samy podaly méně AMPH, dříve zhasly chování při samopodávání a vyžadovaly vyšší dávky AMPH, aby znovu zahájily hledání drog, než samy krysy umístěné samostatně (Bardo a kol., 2001; Green et al., 2002; Stairs et al., 2006; cf, Schenk a kol., 1988; Bardo a kol., 1995). Samice potkanů ​​vyškolených k kokainu navíc vykazovaly výrazně méně odpovědí po otěhotnění a po porodu (Hecht a kol., 1999), což naznačuje, že reprodukční proces a neurobiologické změny spojené s mateřskou zkušeností mohou snížit posilující vlastnosti kokainu. Tato představa je dále podpořena zjištěním, že panenské krysy upřednostňovaly prostředí spojené s kokainem a snadno exprimovaly kokainem indukovaný CPP (Seip a kol., 2008), zatímco kojící přehrady silně upřednostňovaly prostředí spojené s mláďaty před prostředím spojeným s kokainem (Mattson a kol., 2001). Tyto studie společně naznačují, že sociální faktory mohou snížit prospěšné vlastnosti psychostimulancií. Naše výsledky rozšiřují tato zjištění a ukazují, že párovací zážitek zhoršuje odměnu AMPH v prérijních hrabošech.

Odměnné vlastnosti zneužívání psychostimulačních drog, jako je AMPH, jsou závislé na lécích vyvolaném zvýšení uvolňování NAcc DA a následné aktivaci DA receptorů (Yokel a Wise, 1975; Di Chiara a Imperato, 1988; Bergman a kol., 1990; Kehoe a kol., 1996). Změny v obou těchto faktorech tedy mohou být základem účinků párových vazeb na odměnu AMPH. Hladiny uvolněného DA úzce korelovaly s pozitivními subjektivními účinky zneužívání drog (Volkow a kol., 1999; Drevets a kol., 2001; Leyton, 2010) a uvolňování NAcc DA vyvolané psychostimulanty bylo v některých případech změněno sociální zkušeností (např. izolace na začátku života: (Kehoe a kol., 1996; Kosten a kol., 2005)), ale ne jiní (např. obohacené sociální bydlení: (Bardo a kol., 1995)). V této studii léčba AMPH zvýšila hladinu extracelulárního DA v NAcc, což je v souladu s předchozími zprávami (Di Chiara a Imperato, 1988; Curtis a Wang, 2007; McKittrick a Abercrombie, 2007). Navíc AMPH indukoval okamžité a dlouhodobé snížení hladiny extracelulárního DOPAC v obou skupinách. Toto zjištění je v souladu s těmi z předchozích studií a se známou úlohou AMPH při inhibici monoaminooxidázy - enzymu podílejícího se na degradaci DA (Green and el Hait, 1978; Jones a kol., 1998; Curtis a Wang, 2007). V obou případech byly velikost a časové vzorce extracelulárních změn v NAcc srovnatelné mezi muži SN a PB, což naznačuje, že je nepravděpodobné, že by účinky párového vázání na odměnu AMPH souvisely s uvolňováním nebo metabolismem NAcc DA.

Ačkoli zkušenost párových vazeb neovlivňovala uvolňování nebo metabolismus DA indukovaný AMPH, ovlivňovala účinky AMPH na vazbu NAcc DA receptoru (tj. Expresi a / nebo afinitu DA receptoru). Například v souladu s předchozími studiemi léčba AMPH zvýšila expresi NAcc D1R u mužů SN (Liu a kol., 2010) a párovací vazba také zvýšila navázání NAcc D1R (Aragona a kol., 2006). Účinek AMPH na vázání NAcc D1R byl však u PB mužů ve srovnání s SN muži obrácen, protože PB muži vykazovali po léčbě AMPH významné snížení vazby D1R. Ve stávajících nebo předchozích studiích nebyly ve vazbě NAcc D2R nalezeny žádné skupinové rozdíly.Aragona a kol., 2006; Liu a kol., 2010). Společně tato data ukazují, že zkušenost párování s párováním a expozice AMPH vede ke změnám specifickým pro D1R v NAcc SN samců. Dále, protože AMPH opačně ovlivňovala vázání NAcc D1R u SN a PB voles, naše data naznačují, že sociální vazba může být důležitým zprostředkujícím faktorem účinků AMPH na mesolimbický DA systém. Odpovídajícím způsobem bylo zjištěno, že kokain vyvolává silnou pozitivní změnu signálu na krevním kyslíku (BOLD) v celém systému mezolimbického DA u panenských samic, ale do značné míry negativní odpověď BOLD u kojících matek, měřeno pomocí funkční magnetické rezonance (Ferris a kol., 2005) - další náznak, že sociální / sexuální zkušenost může hrát důležitou roli v neurobiologické reakci na zneužívání drog. Změny ve vazbě na receptor, jako jsou ty popsané výše, mohou mít hluboké účinky na chování, protože modifikují mozkovou citlivost na uvolněné neurotransmitery. Například u SN mužů může AMPH-indukované zvýšení vazby D1R hrát důležitou roli během kondicionování AMPH, protože intra-NAcc blokáda D1R, ale nikoli D2R, inhibovala AMPH-indukovanou CPP - nález konzistentní s těmi u jiných druhů (Baker a kol., 1998; Pitchers a kol., 2010). V důsledku toho u PB mužů může snížená vazba NAcc D1R podložit nedostatek AMPH-indukovaného CPP, protože aktivace NAcc D1R během kondicionování AMPH umožnila AMPH-indukovanou CPP u PB mužů. Souhrnně tato data naznačují, že AMPH-indukované snížení exprese / afinity NAcc D1R může podchytit účinky zážitku párování na odměnu AMPH.

Za zmínku stojí dva zajímavé paralely mezi našimi nálezy a těmi z jiných studií, které zkoumaly vztah mezi drogami zneužívání a sociálním chováním. Za prvé, párová vazba a opakovaná expozice AMPH každá nezávisle vedla k podobným změnám v mezolimbickém DA systému mužských prérijních hrabošů (tj. Zvýšená vazba D1R (Aragona a kol., 2006) a výraz (Liu a kol., 2010) v NAcc). Podobně sexuální zkušenost a opakovaná expozice psychostimulancím zvyšovaly hustotu dendritických páteř na středních ostnatých neuronech v NAcc shell u potkanů ​​(Robinson a Kolb, 1999; Pitchers a kol., 2010). Kromě toho, kojení mláďat v kojících matkách a podávání kokainu u panenských samic vyvolalo podobné vzorce pozitivní BOLD aktivace v mezokortikoidickém systému (Ferris a kol., 2005). Společně tato data podporují názor, že drogy zneužívání uzurpují neurální mechanismy a obvody, které zprostředkovávají adaptivní chování (Panksepp a kol., 2002). Za druhé, naše data naznačují, že rozdílné neurobiologické odpovědi na AMPH u mužů SN a PB mohou být základem skupinových rozdílů v chování vyvolaném AMPH. Podobně laktující krysy vykazovaly potlačení aktivity v mezokortikoidním DA systému v reakci na kokain (na rozdíl od zvýšení aktivity zaznamenané u panenských samic) (Ferris a kol., 2005) a snížení samopodávání kokainu (Hecht a kol., 1999), dále podporovat názor, že fyziologické změny spojené se sociální zkušeností mohou zmírnit prospěšné vlastnosti zneužívání drog.

Přítomnost silných sociálních vazeb v dospělosti může snížit zranitelnost vůči zneužívání drog (Kosten a kol., 1987). Neuronové mechanismy, které jsou základem tohoto behaviorálního fenoménu, jsou však relativně neznámé - pravděpodobně kvůli nedostatku vhodného zvířecího modelu. V této studii jsme zavedli prérijní hraboš jako zvířecí model k prozkoumání nervových mechanismů, na nichž jsou založeny ochranné účinky sociálního propojení dospělých na náchylnost ke zneužívání drog. Naše zjištění ukazují, že zkušenost párování s párováním snižuje prospěšné vlastnosti AMPH a že mezolimbický DA systém - zejména DA neurotransmise v NAcc - zprostředkovává tento účinek. Tato zjištění spolu s těmi z našich předchozích studií (Liu a kol., 2010), zřídit základ pro budoucí zkoumání nervových mechanismů, které jsou základem vzájemného vztahu mezi užíváním / zneužíváním drog a sociálním propojením, což může v konečném důsledku poskytnout důležitý vhled do prevence nebo léčby zneužívání drog.

Poděkování

Děkujeme Claudii Lieberwirth, Kelly Lei, Melissa Martin a Adamu Smithovi za kritické čtení tohoto rukopisu. Dále děkujeme Terrymu E. Robinsonovi za přečtení raného návrhu tohoto rukopisu a za poskytnutí jeho cenných návrhů. Tato práce byla podporována Národními zdravotními ústavy granty DAF31-25570 pro KAY, HDR01-48462 pro JTC a DAR01-19627, DAK02-23048 a MHR01-58616 společnosti ZXW.

REFERENCE

  1. Aragona BJ, Detwiler JM, Wang Z. Amfetaminová odměna v monogamním prérijním vole. Neurosci Lett. 2007; 418: 190 – 194. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  2. Aragona BJ, Liu Y, Curtis JT, Stephan FK, Wang Z. Kritická role pro jádro accumbens dopaminu ve vytváření partnerských preferencí u mužských prérijních hrabošů. J Neurosci. 2003; 23: 3483 – 3490. [PubMed]
  3. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Wang Z. Nucleus accumbens dopamin odlišně zprostředkovává tvorbu a udržování monogamních párových vazeb. Nat Neurosci. 2006; 9: 133 – 139. [PubMed]
  4. Baker DA, Fuchs RA, Specio SE, Khroyan TV, Neisewander JL. Účinky intraakcumbálního podání SCH-23390 na kokainem indukovanou lokomoce a podmíněné upřednostňování místa. Synapse. 1998; 30: 181 – 193. [PubMed]
  5. Bardo MT, Klebaur JE, Valone JM, Deaton C. Obohacení životního prostředí snižuje intravenózní samopodávání amfetaminu samicím a samcům potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 2001; 155: 278 – 284. [PubMed]
  6. Bardo MT, Bowling SL, Rowlett JK, Manderscheid P, Buxton ST, Dwoskin LP. Obohacení životního prostředí tlumí senzibilizaci pohybového aparátu, ale ne uvolňování dopaminu in vitro indukované amfetaminem. Pharmacol Biochem Behav. 1995; 51: 397 – 405. [PubMed]
  7. Bell NJ, Forthun LF, Sun SW. Připojení, adolescentní kompetence a užívání návykových látek: vývojové aspekty při studiu rizikového chování. Nesprávné použití pro druhé použití. 2000; 35: 1177 – 1206. [PubMed]
  8. Bergman J, Kamien JB, Spealman RD. Antagonismus samopodávání kokainu selektivními antagonisty dopaminu D (1) a D (2). Behav Pharmacol. 1990; 1: 355 – 363. [PubMed]
  9. Berridge KC, Robinson TE. Analyzovat odměnu. Trendy Neurosci. 2003; 26: 507-513. [PubMed]
  10. Brennan KA, Shaver PR. Rozměry připoutání dospělých, ovlivňují regulaci a fungování romantických vztahů. Bulletin osobnostní a sociální psychologie. 1995; 21: 267 – 283.
  11. Caspers KM, Cadoret RJ, Langbehn D, Yucuis R, Troutman B. Příspěvky stylu připoutání a vnímané sociální podpory k celoživotnímu užívání nezákonných látek. Addict Behav. 2005; 30: 1007 – 1011. [PubMed]
  12. Cunningham CL, Patel P. Rapid indukce pavlovského přístupu k etnickému zraku v myších. Psychopharmacology (Berl) 2007; 192: 231-241. [PubMed]
  13. Curtis JT, Wang Z. Účinky amfetaminu u mikrotinových hlodavců: Srovnávací studie s použitím monogamních a promiskuitních druhů hrabošů. Neurovědy. 2007; 148: 857 – 866. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  14. Di Chiara G, Imperato A. Léky užívané lidmi přednostně zvyšují koncentrace synaptických dopaminů v mezolimbickém systému volně se pohybujících krys. Proc Natl Acad Sci US A. 1988; 85: 5274-5278. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  15. Drevets WC, Gautier C, Cena JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, Cena JL, Mathis CA. Amfetaminem vyvolané uvolňování dopaminu v lidském ventrálním striatu koreluje s euforiemi. Biol Psychiatry. 2001; 49: 81-96. [PubMed]
  16. Ellickson PL, Collins RL, Bell RM. Užívání nedovolených drog adolescenty jinými než marihuana: jak důležité je sociální pouto a pro které etnické skupiny? Nesprávné použití pro druhé použití. 1999; 34: 317 – 346. [PubMed]
  17. Ferris CF, Kulkarni P, Sullivan JM, Jr, Harder JA, Messenger TL, Febo M. Sání mláďat je užitečnější než kokain: důkaz z funkčního zobrazování magnetickou rezonancí a trojrozměrné výpočetní analýzy. J Neurosci. 2005; 25: 149 – 156. [PubMed]
  18. Fiorino DF, Phillips AG. Usnadnění sexuálního chování a zvýšený výtok dopaminu do jádra accumbens samců potkanů ​​po senzitizaci chování vyvolané D-amfetaminem. J Neurosci. 1999; 19: 456 – 463. [PubMed]
  19. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Receptory dopaminu D2 v nucleus accumbens jsou důležité pro sociální připojení ženských prérijních hrabošů (Microtus ochrogaster) Behav Neurosci. 2000; 114: 173 – 183. [PubMed]
  20. Zelená AL, el Hait MA. Inhibice monoaminooxidázy myšího mozku pomocí (+) - amfetaminu in vivo. J Pharm Pharmacol. 1978; 30: 262 – 263. [PubMed]
  21. Green TA, Gehrke BJ, Bardo MT. Obohacování životního prostředí snižuje intravenózní podání amfetaminu samcům potkanů: funkce dávka-odpověď pro plány s fixním a progresivním poměrem. Psychofarmakologie (Berl) 2002; 162: 373 – 378. [PubMed]
  22. Hecht GS, Spear NE, Spear LP. Změny v progresivním poměru reagujícím na intravenózní kokain během reprodukčního procesu u samic potkanů. Dev Psychobiol. 1999; 35: 136 – 145. [PubMed]
  23. Henry DJ, Greene MA, White FJ. Elektrofyziologické účinky kokainu v dopaminovém systému mesoaccumbens: opakované podávání. J Pharmacol Exp Ther. 1989; 251: 833 – 839. [PubMed]
  24. Hnasko TS, Sotak BN, Palmiter RD. Morfinová odměna u myší s nedostatkem dopaminu. Příroda. 2005; 438: 854 – 857. [PubMed]
  25. Insel TR, Hulihan TJ. Genderově specifický mechanismus párové vazby: oxytocin a tvorba preferencí partnera u monogamních hrabošů. Behav Neurosci. 1995; 109: 782 – 789. [PubMed]
  26. Jones SR, Gainetdinov RR, Wightman RM, Caron MG. Mechanismy působení amfetaminu odhalené u myší postrádajících dopaminový transportér. J Neurosci. 1998; 18: 1979 – 1986. [PubMed]
  27. Kehoe P, Shoemaker WJ, Triano L, Hoffman J, Arons C. Opakovaná izolace u novorozených potkanů ​​způsobuje změny v chování a uvolňování ventrálního striatálního dopaminu v mladistvých po amfetaminové expozici. Behav Neurosci. 1996; 110: 1435 – 1444. [PubMed]
  28. Koob GF, Nestler EJ. Neurobiologie drogové závislosti. J. Neuropsychiatrická klinika Neurosci. 1997; 9: 482 – 497. [PubMed]
  29. Kosten TA, Zhang XY, Kehoe P. Neurochemické a behaviorální reakce na kokain u dospělých samců potkanů ​​s neonatální izolační zkušeností. J Pharmacol Exp Ther. 2005; 314: 661 – 667. [PubMed]
  30. Kosten TR, Jalali B, Steidl JH, Kleber HD. Vztah manželské struktury a interakcí s relapsem zneužívání opiátů. Am J zneužívání drog. 1987; 13: 387 – 399. [PubMed]
  31. Leyton M. Neurobiologie touhy: dopamin a regulace nálady a motivačních stavů u lidí. In: Kringelback ML, Berridge KC, editoři. Potěšení mozku. New York, NY: Oxford University Press, Inc; 2010. str. 222 – 243.
  32. Liu Y, Aragona BJ, Young KA, Dietz DM, Kabbaj M, Mazei-Robison M, Nestler EJ, Wang Z. Nucleus accumbens dopamin zprostředkovává amfetaminem indukované zhoršení společenských vazeb u monogamních druhů hlodavců. Proc Natl Acad Sci USA A. 2010; 107: 1217 – 1222. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  33. Mattson BJ, Williams S, Rosenblatt JS, Morrell JI. Porovnání dvou pozitivních stimulujících podnětů: mláďat a kokainu v období po porodu. Behav Neurosci. 2001; 115: 683 – 694. [PubMed]
  34. McKittrick CR, Abercrombie ED. Mapování katecholaminu uvnitř jádra accumbens: rozdíly v bazálním a amfetaminem stimulovaném efluxu norepinefrinu a dopaminu ve skořápce a jádru. J Neurochem. 2007; 100: 1247 – 1256. [PubMed]
  35. Nestler EJ. Existuje společná molekulární cesta pro závislost? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445 – 1449. [PubMed]
  36. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. Role mozkových emočních systémů v závislostech: neuro-evoluční perspektiva a nový zvířecí model „self-report“. Závislost. 2002; 97: 459–469. [PubMed]
  37. Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Neuroplasticita v mezolimbickém systému vyvolaná přirozenou odměnou a následnou abstinencí odměny. Biol Psychiatry. 2010; 67: 872-879. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  38. Robinson TE, Becker JB. Trvalé změny v mozku a chování způsobené chronickým podáváním amfetaminu: přehled a hodnocení zvířecích modelů psychózy amfetaminu. Brain Res. 1986; 396: 157 – 198. [PubMed]
  39. Robinson TE, Kolb B. Změny v morfologii dendritů a dendritických páteří v nucleus accumbens a prefrontální kůře po opakovaném ošetření amfetaminem nebo kokainem. Eur J Neurosci. 1999; 11: 1598 – 1604. [PubMed]
  40. Schenk S, Robinson B, Amit Z. Podmínky bydlení neovlivňují intravenózní podání amfetaminu. Pharmacol Biochem Behav. 1988; 31: 59 – 62. [PubMed]
  41. Schenk S, Lacelle G, Gorman K, Amit Z. Podávání kokainu u potkanů ​​ovlivněných podmínkami prostředí: důsledky pro etiologii zneužívání drog. Neurosci Lett. 1987; 81: 227 – 231. [PubMed]
  42. Seip KM, Pereira M, Wansaw MP, Reiss JI, Dziopa EI, Morrell JI. Stimulační význam kokainu v období po porodu samice krysy. Psychofarmakologie (Berl) 2008; 199: 119 – 130. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  43. Schody DJ, Klein ED, Bardo MT. Účinky obohacení životního prostředí na vyhynutí a opětovné zavedení amfetaminového sebeřízení a reakce na sacharózu. Behav Pharmacol. 2006; 17: 597 – 604. [PubMed]
  44. Sved AF, Curtis JT. Aminokyselinové neurotransmitery v jádru tractus solitarius: mikrodialyzační studie in vivo. J Neurochem. 1993; 61: 2089 – 2098. [PubMed]
  45. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Wong C, Hitzemann R, Pappas NR. Zesilující účinky psychostimulancií u lidí jsou spojeny se zvýšením dopaminu v mozku a obsazením receptorů D (2). J Pharmacol Exp Ther. 1999; 291: 409 – 415. [PubMed]
  46. Vungkhanching M, Sher KJ, Jackson KM, Parra GR. Vztah stylu připoutání k rodinné anamnéze alkoholismu a poruchám užívání alkoholu v ranné dospělosti. Závisí na drogovém alkoholu. 2004; 75: 47 – 53. [PubMed]
  47. Bílé NM, Chai SC, Hamdani S. Zjišťování prefektu podmíněné morfiny: tágo konfigurace určuje účinky lézí. Pharmacol Biochem Behav. 2005; 81: 786-796. [PubMed]
  48. Yokel RA, Wise RA. Zvýšený tlak páky na amfetamin po pimozidu u potkanů: důsledky pro dopaminovou teorii odměny. Věda. 1975; 187: 547 – 549. [PubMed]
  49. Young KA, Gobrogge KL, Wang ZX. Úloha mezokortikoidického dopaminu při regulaci interakcí mezi drogami zneužívání a sociálním chováním. Neurosci Biobehav Rev. 2011a; 35: 498 – 515. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  50. Young KA, Liu Y, Gobrogge KL, Dietz DM, Wang H, Kabbaj M, Wang Z. Amfetamin mění chování a expresi mesokortikolimbického dopaminového receptoru v monogamní ženské prérii. Brain Res. 2011b; 1367: 213 – 222. [PMC bezplatný článek] [PubMed]