Vzorky sekrece kortizolu v závislosti a závislosti (2006)

Int J Psychophysiol. Autorský rukopis; k dispozici v PMC 2008 Feb 27.

Int J Psychophysiol. 2006 Mar; 59 (3): 195 – 202.
Publikováno online 2006 Jan 24. doi: 10.1016 / j.ijpsycho.2005.10.007
PMCID: PMC2257874
NIHMSID: NIHMS40262

William R. Lovallo^*

Informace o autorovi ► Autorská a licenční informace

Konečná upravená verze tohoto článku vydavatele je k dispozici na adrese Int J Psychophysiol

Viz další články v PMC to citovat publikovaný článek.

Abstraktní

Závislost na alkoholu nebo nikotinu zahrnuje změněné fungování mozkových motivačních systémů. Změněné fungování osy hypotalamus – hypofýza – adrenokortikální (HPA) může vést k vodítkům ohledně povahy motivačních změn doprovázejících závislost a zranitelnost vůči závislosti. Alkohol a nikotin vykazují nejméně tři formy interakce s fungováním HPA. Akutní příjem obou látek způsobuje stresové reakce na kortizol. Jejich trvalé používání může narušit regulaci HPA. Nakonec riziko závislosti a relapsu po ukončení léčby může souviset s nedostatečnou reaktivitou kortizolu na různé stresory. HPA je regulován v hypotalamu denními a metabolickými signály, ale během akutních emočních stavů je jeho regulace nahrazena signály z limbického systému a prefrontální kůry. Díky této organizaci shora dolů reaguje HPA na vstupy, které odrážejí motivační procesy. HPA je tedy užitečným systémem pro studium psychofyziologické reaktivity u osob, které se mohou lišit v kognitivních, emočních a behaviorálních tendencích spojených se závislostí a rizikem závislosti. Chronický, nadměrný příjem alkoholu a nikotinu může způsobit modifikace těchto frontálně-limbických interakcí a může odpovídat za rozdíly v reakci HPA u alkoholiků a kuřáků. Kromě toho mohou již existující změny ve frontálně-limbických interakcích s HPA odrážet náchylnost k závislosti, jak ukazují studie potomků rodičů zneužívajících alkohol a drogy. Pokračující výzkum vztahu mezi funkcí HPA, citlivostí na stres a závislostmi může přinést poznatky o tom, jak mozkové motivační systémy podporují závislosti a riziko závislostí.

Klíčová slova: Hypotalamicko-hypofýza – nadledvin, závislost, nikotin, alkohol, kortizol, stres

1. Úvod

Hypotalamus řídí sekreci kortisolu; hormon nezbytný pro život, který reguluje fungování všech buněk v těle. Sekrece kortizolu je akutně citlivá na vstupy z limbického systému a prefrontální kůry během stresu. Tato motivačně relevantní komunikace mezi limbickým systémem a hypotalamo-hypofyzární-adrenokortikální osou (HPA) interaguje s užíváním a zneužíváním alkoholu nejméně třemi způsoby. Požití alkoholu způsobuje akutní reakci na kortizol. Dlouhodobé zneužívání alkoholu narušuje základní a stresově reaktivní sekreci kortizolu. Genetický sklon ke zneužívání alkoholu a drog může být doprovázen sníženou reakcí HPA na stres. Tento článek se zabývá bazální a stresově reaktivní kontrolou HPA ve vztahu k alkoholismu s odkazem na nikotin a další závislosti.

1.1. Diurální a stresem související regulace HPA

Sekrece kortisolu odráží aktivitu HPA. Tato aktivita je řízena denními a metabolickými vstupy a také stresovými reakcemi (De Kloet a Reul, 1987; Linkowski a kol., 1993). Kortizolová bazální nebo denní sekrece uvedená v Obr. 1, vrcholy ráno o době probuzení a klesají postupně v bdělých hodinách, aby se dosáhlo denního minima během první poloviny cyklu spánku (Czeisler a kol., 1976). Ranní dávka kortizolu je způsobena působením hodinových genů v suprachiasmatickém jádru hypotalamu, které iniciují neuronální signály do paraventrikulárního jádra (PVN) (Linkowski a kol., 1993). Na tyto signály reagují specializované neurony PVN. Jejich axony končí ve střední eminenci hypotalamu, kde uvolňují CRF do portální cirkulace, což způsobuje, že přední hypofýza vylučuje adrenokortikotropní hormon (ACTH) do systémové cirkulace. ACTH je transportován do nadledvinek, kde způsobuje, že kůra nadledvin zvyšuje syntézu a uvolňování kortizolu do oběhu. Tento denní vzorec je modulován po celý den metabolickými vstupy vznikajícími ve vztahu k hladinám glukózy v krvi (Van Cauter a kol., 1992). A konečně, kortizol pomáhá regulovat vlastní sekreci tím, že uplatňuje negativní zpětnou vazbu na hypofýzu, hypotalamus a hippocampus (Bradbury a kol., 1994). Z těchto důvodů nazýváme tento základní model regulace HPA jako denní a metabolický charakter. Chronické poruchy tohoto vzoru sekreční sekrece mohou odrážet poruchu na jedné nebo více úrovních v tomto systému.

Křivka vylučování kortizolu 24-h u lidí. Vrchol sekrece se vyskytuje téměř v době probuzení a během první poloviny cyklu spánku má nejnižší hodnotu. Drobné vzestupy lze pozorovat v souvislosti s jídlem v poledne a brzy večer.

Od práce Hanse Selye jsme si byli vědomi, že HPA je mimořádně reaktivní na stresory, které zpochybňují blaho organismu (Selye, 1936). Stresory tvoří dvě hlavní třídy: ty, které mají původ v tělesných poruchách, jako je krvácení, a ty, které vznikají jako vnější hrozby, jako je konfrontace dravců. První mohou být považovány za stresory zdola nahoru, protože jejich vstupy vystupují z těla do mozku. Na rozdíl od toho lze vnější hrozby a psychologické potíže považovat za charakter přírody shora dolů; aktivují osy stresu kvůli tomu, jak jsou vnímány a interpretovány (Lazarus a Folkman, 1984; Lovallo a Gerin, 2003). Psychologičtí stresoři získávají vliv díky tomu, jak je interpretujeme ve vztahu k našim dlouhodobým plánům a očekáváním světa (Lazarus a Folkman, 1984). Je pozoruhodné, že kortizol zcela reaguje na akutní psychologické potíže, což naznačuje, že zdroj aktivace HPA musí v takových případech zahrnovat spojení od limbického systému a prefrontální kůry k hypotalamu.

Naše chápání kortizolových odpovědí na psychologický stres bylo zvýšeno objevem, že kortizol má rozšířený systém receptorů nad hypotalamem. Ty se nacházejí v hippocampu, limbickém systému a prefrontální kůře (McEwen a kol., 1968; Sanchez a kol., 2000). Distribuce těchto receptorů silně tvrdí, že vyšší mozková centra hrají roli během reakce na psychický stres a způsobují reakce HPA. Ve skutečnosti, během období psychického utrpení, je denní kortizolový vzorec potlačen signály do hypotalamu, které vznikají v limbickém systému. Signály vznikají v amygdale a jádrech lůžka stria terminalis, strukturách, které jsou aktivovány podmíněnými a nepodmíněnými podněty a které přenášejí informace s hodnotou pro přežití (Amaral a kol., 1992; Halgren, 1992; LeDoux, 1993). Amygdala tedy stojí ve středu neurální sítě, která generuje reakce na přístup a vyhýbání se vrozeným a naučeným podnětům (Rolls and Stringer, 2001). Výstupy z jader amygdaly a postele interagují s blízkými strukturami, jako je nucleus accumbens, které zase intenzivně komunikují s prefrontální kůrou (Carboni a kol., 2000; Figueiredo a kol., 2003; Herman a kol., 2003). Jádra postele také poskytují primární vstupy do PVN, které generují HPA reakci na psychologický stres. Tyto frontálně-limbické procesy tedy tvoří neurofyziologický mechanismus, jehož prostřednictvím mohou psychologické události generovat kortizolové odpovědi (Lovallo a Thomas, 2000). Tyto vlivy jsou zvýšeny během období psychického stresu vstupy norepinefrinu, které vystupují z locus ceruleus v mozkovém kmeni k aktivaci mozkové kůry a limbického systému (Harris a Aston-Jones, 1994; Pacak a kol., 1995). Stresová reakce je dále integrována přes centrální nervový systém rozsáhlým systémem neuronů vylučujících CRF, které se nacházejí v mozkové kůře a limbickém systému (Petrusz a Merchenthaler, 1992). Kvůli frontálně-limbickému původu psychologických stresových reakcí mohou variace v akutní kortizolové reakci na stres odhalit rozdíly mezi jednotlivci v reaktivitě limbického systému a psychologické kontroly nad jejich chováním.

Z výše uvedeného vyplývá, že HPA reaguje na nejzákladnější motivační procesy, jako je hledání potravy, požití živin, metabolická regulace a ohrožení zdraví. Závislosti na alkoholu, nikotinu a dalších drogách nutně vyžadují přepracování těchto vztahů. Můžeme proto považovat změněné fungování HPA u poruch užívání návykových látek za zásadní pro pochopení základních mozkových mechanismů.

2. Vlastnosti závislostí

Alkoholismus je sociálně definovaný konstrukt, který odráží postupnou ztrátu kontroly chování nad užíváním sociálně schválené drogy (American_Psychiatric_Association, 1994). Užívání alkoholu a nezákonných drog a v menší míře závislost na nikotinu může zahrnovat: (1) užívání nad rámec přijímaných norem nebo neomezeného užívání; (2) předcházení obvyklým činnostem; (3) narušení rodinného života, zaměstnání a právních obtíží; (4) neschopnost omezit nebo zastavit aktivitu i přes opakované pokusy; a (5) abstinenční příznaky po ukončení používání. Pravděpodobnost, že společné zranitelnosti jsou základem různých závislostí, je podporována vysokou mírou zneužívání komorbid (Burns a Teesson, 2002; Tapert a kol., 2002). Společný výskyt více závislostí také naznačuje, že společné zranitelnosti mohou být základem jakékoli závislosti.

3. Závislost a mozkové motivační systémy

Objevující se pohled na společné rysy závislostí podporuje výzkum, který ukazuje, že závislost zahrnuje genetické a získané změny motivačních systémů v mozku. V řadě vlivných článků George Koob a jeho kolegové ukázali, že mechanismy odměňování jsou narušeny u kmenů potkanů, které jsou náchylné k vlastnímu podávání alkoholu a jiných drog. Tato dysregulace se zhoršuje dlouhodobým vystavením drog zneužívání nízkými hladinami (Ahmed a Koob, 1998; Koob, 2003; Koob a Bloom, 1988; Koob a kol., 1994). Podle Koobových slov byl emocionální a motivační aparát mozku „unesen“ osobám, které se staly závislými na drogách (Koob a Le Moal, 1997).

Jiné studie ukazují pervazivní změny reakce na stres HPA ve vztahu k expozici a závislosti na drogách (Valdez a kol., 2003). Tyto změny zahrnují změny v dopaminergní a opiodergní regulaci funkce CNS (Oswald a Wand, 2004). Tyto poznatky ilustruje několik zjištění. V první řadě, akutní podávání drog zneužívání často způsobuje HPA odpověď, což vede ke zvýšené sekreci kortizolu (Broadbear a kol., 2004; Mendelson a kol., 1971). Jak behaviorální stres, tak abstinenční účinek na drogy jsou vzájemně zaměnitelné, což je indexováno jejich vzájemnou schopností vyvolat u krys chování podobné strachu (Breese a kol., 2004). Kromě toho rychlé stažení léčiva způsobuje uvolňování CRF v rozsáhlých oblastech mozku, což vyvolává systémovou stresovou reakci (Rodriguez de Fonseca a kol., 1997). Samotný stres zvyšuje touhu po kokainu u lidí zneužívajících (Sinha a kol., 2000) a zvyšuje samodávkování léků u zvířecích modelů (Piazza a Le Moal, 1998). Na druhé straně se zdá, že samostatné podávání závisí na nervových signálech generovaných kortizolovou zpětnou vazbou do centrálního nervového systému (CNS), protože snížení produkce glukokortikoidových receptorů CNS také způsobuje snížení samočinného podávání kokainu (Deroche-Gamonet a kol., 2003). Akutní podávání kortizolu vyvolává touhu u lidí závislých na kokainu (Elman a kol., 2003), což opět naznačuje aktivní roli HPA při zvýšeném příjmu léčiv. V tuto chvíli není pevně stanoveno, zda vlastní podání a touhy po drogách odrážejí: (1) aktivaci CRF spojenou s vytvářením stresové reakce, nebo (2), pokud jsou více závislé na negativní kortizolové zpětné vazbě na CNS, který je zodpovědný za regulaci trvání a intenzity stresových odpovědí, nebo (3), pokud je charakter této zpětné vazby změněn v důsledku variací glukokortikoidového receptoru.

Interakce mezi stresem a samopodáváním léku závisí na stejné dráze dopaminu, která reaguje během vyhledávání a příjmu léku. Jak stres, tak akutní podávání několika zneužívaných léků zvyšují excitabilitu dopaminových neuronů pocházejících z ventrální tegmentální oblasti mozkového kmene (Saal a kol., 2003). Blokáda glukokortikoidového receptoru zabraňuje zvýšení stresu excitability neuronů dopaminového neuronu, ačkoli nebrání lékem indukovanému účinku na tuto excitabilitu. To naznačuje, že stres a drogy zneužívání mohou iniciovat své účinky různými způsoby, ale že oba působí na mozkové dopaminové systémy jako společnou cestu k samopodávání (Saal a kol., 2003).

Výše uvedené důkazy naznačují, že reakce limbického systému na emocionální podněty a HPA reakce na stres jsou předmětem zájmu ve vztahu k příjmu léčiv, zranitelnosti závislostí a možnosti recidivy u lidí. V souladu s tímto modelem založeným na mozku existuje tendence ke zvýšení závislosti v rodinách, což naznačuje, že geny, které toto zvýšené riziko mají, ovlivňují stejné mozkové systémy, které se mění v důsledku závislosti (Klonování, 1987; Cloninger a kol., 1981). Studie diskutované níže naznačují možnost, že osoby s rodinnou anamnézou alkoholismu mohou mít změněné centrální opioidní funkce, které ovlivňují jak frontální-limbické procesy nezbytné pro vyhodnocení událostí, tak dopaminergní aktivitu, která podporuje samoléčení drog.

4. Regulace kortizolu u osob s vysokým rizikem závislosti

Existuje několik řádků důkazů, které naznačují změny v odezvě osy HPA ve vztahu k současným a minulým závislostem, jakož i riziko závislosti na pozitivní rodinné historii. Důkaz interakce mezi funkcí HPA a užíváním alkoholu, nikotinu a nezákonných drog začíná skutečností, že všechny takové látky způsobují akutní HPA reakce v důsledku farmakologické aktivace (Rivier, 1996). Druhým bodem interakce je to, že HPA může být věrohodně dysregulována trvalým a vysokým užíváním těchto látek (Adinoff a Risher-Flowers, 1991). Změněná reaktivita HPA u bývalých pachatelů nebo osob ohrožených zneužíváním na základě rodinné anamnézy se může odvodit ze základních psychobiologických charakteristik, a proto se objevuje při absenci současného zneužívání (Adinoff a kol., 2005b; King et al., 2002).

Tato myšlenka začíná zjištěními, že akutní podání alkoholu zvyšuje funkci HPA u potkanů (Rivier a kol., 1984) a lidí (Mendelson a kol., 1971, 1966). Osoby závislé na alkoholu, nikotinu a dalších drogách mohou vykazovat chronickou aktivaci HPA během období těžkého příjmu (Steptoe a Ussher, 2006; Wand and Dobs, 1991) a během stažení, se ztrátou normální formy sekrece během dne až týdnů poté (Adinoff a Risher-Flowers, 1991). Pokud se zachovává abstinence, obnoví se obvyklý denní režim. Alkoholici znovu získají relativně normální průběh vylučování kortizolu denně přibližně za jeden až čtyři týdny abstinence (Adinoff a kol., 2005a,b; Iranmanesh a kol., 1989). Regulace HPA však nemusí být zcela normální ani po obnovení denního vzorce. Adinoff uvedl, že abstinentní alkoholici mají nedostatečnou kortizolovou odpověď na HPA stimulaci CRF (Adinoff a kol., 2005a,b).

V souladu s tímto zjištěním mají abstinující alkoholici otupenou kortizolovou odpověď na fyzické a psychologické stresory po dobu nejméně 4 týdnů po stažení (Bernardy a kol., 1996; Errico a kol., 1993; Lovallo a kol., 2000; Margraf a kol., 1967). V těchto studiích kontroly a pacienti uváděli stejná množství psychologické tísně v reakci na expozici stresoru, a proto vylučovaly rozdílné interpretace nebo reakce nálady jako příčiny oslabené citlivosti. Jiné studie tohoto typu se také shodují na tom, že reakce kortizolu jsou u abstinentních uživatelů 3,4-methylenedioxymetamfetaminu („extáze“) sníženy na stres ze řeči (Gerra a kol., 2003b) a negativním emocím vyvolaným fotografiemi u abstinentů závislých na heroinu (Gerra a kol., 2003a). Abstinentní závislí na heroinu také snížili kortizolové reakce během hry vyvolávající nepřátelství (Gerra a kol., 2004). Zdá se, že abstinentní alkoholici, závislí na heroinu a uživatelé extázy vykazují přetrvávající hyporeaktivitu na behaviorální stres a související ovlivnění indukcí. Tato zjištění společně poukazují na přetrvávající narušení obvyklých vstupů limbického systému do hypotalamu u osob se zvýšeným potenciálem zneužívání. Protože tito pacienti měli v anamnéze dlouhodobý příjem alkoholu nebo drog, není jasné, zda jejich deficity kortizolové odpovědi byly důsledkem pití nebo drogové závislosti, zda by se reakce HPA v průběhu času zotavovaly, nebo zda deficit odpovědi ukazuje na existující změny limbického systému. ovládání HPA.

Nedávná studie abstinentních alkoholiků poskytuje alternativní perspektivu (Munro a kol., 2005). Podobné odpovědi ACTH a kortizolu byly pozorovány u zdravých kontrol a alkoholiků, kteří se zdrželi průměrně po dobu 3.5 let až do 17 let. Možná je pozoruhodné, že tito alkoholici v remisi se nelišili od kontrol ve svých hlášených příznacích deprese, což je charakteristika, která se liší od většiny studií s alkoholiky. Není okamžitě jasné, zda alkoholici získali normální hladinu HPA odpovědi s dlouhodobou abstinencí, zda byli normální po celou dobu, nebo jejich nedostatek psychologické komorbidity naznačil, že byli méně ovlivněni sekundárními charakteristikami souvisejícími s hyporeaktivní osou HPA . Nulové výsledky však vyvolávají užitečné otázky o možných zdrojích heterogenity v alkoholické populaci. Variace v reakci HPA na stres a na opioidní provokaci mohou souviset s komorbidní depresí nebo externalizujícími tendencemi, jako je vyhledávání novinek (Oswald a kol., 2004) a nízká společenská schopnost (Sorocco a kol., 2006). To naznačuje užitečné cesty pro budoucí práci na příčinách hyporeaktivity HPA ve vztahu ke závislosti.

5. Slabá reaktivita kortizolu a závažnost závislosti

Studie prokazující oslabenou reaktivitu HPA u poruch užívání návykových látek vyvolávají otázku, zda je rozdíl reaktivity důsledkem závislosti nebo charakteristikou dotyčných osob. Omezený, ale sugestivní důkaz naznačuje, že hyporeaktivní HPA signalizuje závažnost základního návykového procesu. Alkoholici v léčbě mají tendenci k relapsu rychleji, když mají menší kortizolovou reakci na stres při řeči (Junghanns a kol., 2003) nebo v reakci na alkoholové podněty v rámci postupu podnětu (Junghanns a kol., 2005). Studie týkající se abstinentů kuřáků, o nichž se hovoří v tomto čísle, ukazují, že malé stresové reakce kortizolu signalizují také větší potenciál recidivy (al'Absi, 2006). Recidiva byla také spojena s rozsahem redukce kortizolu po ukončení kouření, což ukazuje na relativně nižší tonické hladiny kortizolu u osob s větším potenciálem relapsu (Steptoe a Ussher, 2006).

6. Blokáda opioidů, kortizolová odpověď a pozitivní alkoholismus v rodinné anamnéze

Studie používající látky blokující opioidy, naloxon a naltrexon, poskytují vhled do povahy oslabené citlivosti HPA pozorované u alkoholiků a podporují myšlenku, že takové deficity předcházejí těžké pití. Hůlka a kolegové podali intravenózně naloxon neagresivním mladým dospělým s (FH +) a bez (FH-) v rodinné anamnéze alkoholismu a zjistili, že FH + měla velkou a rychlou kortizolovou odpověď během příští 120 min, ve srovnání s FH- (Wand a kol., 1998). Jiné testy vyloučily rozdíly v periferní odezvě jako zdroj těchto zjištění (Oswald a Wand, 2004). King také uvedl, že orální naltrexon způsobuje větší a delší prodloužení kortizolových odpovědí u FH + než u FH- (King et al., 2002). Její jedinci s FH + hlásili výraznější pokles pocitu vitality a znovu poukazovali na účinky opioidní blokády na centrální nervový systém. Tyto výsledky ukazují na změnu centrální regulace HPA u FH +, která nemá osobní historii silného pití.

Výše uvedené studie naznačují, že oslabené reakce HPA u alkoholiků mohou odrážet rozdíl, který předchází jejich silnému pití. Obr. 2 je převzato z modelu vyvinutého společností Wand, který naznačuje, jak mohou neurony produkující opioidy působit na hypotalamus, prefrontální kůru a mozkový kmen, aby ovlivnily reakci HPA ve vztahu k genetickému riziku alkoholismu. (1) Opioidní neurony z obloukovitého jádra hypotalamu normálně inhibují CRF-neurony PVN, omezují dodávání CRF do hypofýzy, čímž snižují uvolňování ACTH a kortizolu a případně snižují citlivost na stres. Blokování opioidů tak uvolňuje PVN z tohoto tonického omezení, což umožňuje růst produkce kortizolu. (2) Opioidní neurony v mozkovém kmeni normálně inhibují NE produkující buňky locus ceruleus. Opioidní blokáda uvolňuje locus ceruleus z tohoto inhibičního vlivu, což umožňuje uvolňování NE k aktivaci CRF-neuronů PVN a opět umožňuje zvýšení produkce kortizolu. (3) Sekundární účinek blokády opioidů nastává v prefrontální kůře. Opioidní neurony normálně aktivují uvolňování DA v nucleus accumbens. Blokování opioidů snižuje toto uvolnění DA, což potenciálně mění nálady a zpracovává informace o odměnách. Podle Wandova modelu by blokáda opioidů zvýšila reaktivitu HPA, snížila účinnost odměn a měla negativní vliv na náladu (King et al., 2002).

Účinky blokády opioidů na sekreci kortizolu. Blokáda opioidů v mozku zvyšuje sekreci kortizolu a mění náladu. (1) Opioidní neurony z obloukovitého jádra hypotalamu normálně inhibují produkci CRF neurony PVN, čímž snižují ...

Wand navrhuje, že opioidní blokáda může způsobit větší kortizolové účinky u FH + kvůli variaci v genu pro μ-opioidní receptory, který kóduje produkci vysokoafinitního opioidního receptoru na CNS neuronech (Oswald a Wand, 2004). Při testu této hypotézy měli samci s jednou nebo dvěma kopiemi alely s vysokou afinitou dvojnásobně větší kortizolovou odpověď na opioidní blokádu než u jedinců s alely s nízkou afinitou. To poskytuje věrohodný mechanismus pro větší odezvu na opioidní blokádu pozorovanou u FH + a je to v souladu s oslabenou stresovou reakcí pozorovanou při zotavování alkoholiků. Ačkoli tento model poskytuje mechanistický rámec pro výsledky studií opiátové blokády, u FH + osob dosud není stanovena diferenciální prevalence alely s vysokou afinitou. Model opioidů je přitažlivý, protože je testovatelný u lidí a zvířat, a poskytuje náhledy na změny v lidské odpovědi na HPA, dopaminové mechanismy a genetickou náchylnost k závislosti.

7. Změněná reaktivita na stres HPA u osob ohrožených závislostí

Zjištění, že mladí dospělí s alkoholickými otci zveličovali HPA odpovědi na opioidní blokádu, vyvolává otázku, zda reagují odlišně na nefarmakologická stimulace. Několik studií ukazuje, že psychologické stresové reakce jsou otupené u adolescentů a mladých dospělých, jejichž rodiče mají v minulosti alkoholismus. Moss, Vanyukov a jeho kolegové testovali reakce kortizolu na stres u chlapců s 10em a 12em, jejichž otcové byli alkoholici nebo byli závislí na drogách (Moss a kol., 1995, 1999). V těchto studiích subjekty vstoupily do nemocnice, aby podstoupily studii související s událostmi, která vyžadovala aplikaci elektrod na pokožce hlavy a připojení ke složitému vybavení. Autoři to proto považovali za mírně vyvolávající stres. Vzorkovali kortizol ze slin odebraných před a po zákroku. Autoři interpretovali zvýšení kortizolu před zákrokem jako předvídavou stresovou reakci založenou na úzkosti. Pokles kortizolu po zákroku byl vzat jako návrat k nestresované základní linii, která se používala k označení velikosti stresové reakce. Chlapci s FH + vykázali před zákrokem nižší hladinu kortizolu a poté oslabený pokles kortizolu v porovnání se skupinou FH-. Následná práce s chlapci ukázala, že oslabené kortizolové reakce byly spojeny s větším experimentováním s cigaretami a marihuanou, když byli chlapci ve věku 15 až 16, bez ohledu na kategorii FH (Moss a kol., 1999).

Tento důkaz implikuje anamnézu zneužívání návykových látek v rodině jako faktor predisponující ke změnám odezev CNS na potenciální hrozby z prostředí s následným snížením odezvy na kortizol. Tito autoři také implikují antisociální chování u otce a syna jako další prediktory stresové hyporeaktivity. Chlapci s více příznaky poruchy chování a jejichž otcové vykazovali více příznaků poruchy antisociální osobnosti, odpovídajícím způsobem snížili hladiny kortizolu a jeho reaktivitu (Vanyukov a kol., 1993) a měli vyšší úroveň předvídaného rizika budoucí poruchy užívání návykových látek (Dawes a kol., 1999). Tyto studie naznačují nedostatek v reakci na potenciální hrozby a implikují přítomnost antisociálních tendencí. Antisociální tendence jsou známkou snížené emoční reakce na normálně evokující události, často doprovázejí poruchy užívání návykových látek a mají známý dědičný základ (Langbehn et al., 2003).

Nedávná studie přímo srovnávala reaktivitu HPA na opioidní blokádu versus odpověď na psychologickou nouzi mluvení na veřejnosti (Oswald a kol., 2004). Vynikly dva nálezy. Za prvé, lidé byli na obě výzvy srovnatelně více či méně reaktivní a vykazovali korelaci r= .57 v reakci ACTH, což ukazuje na silné tendence individuálního rozdílu i přes nesourodé výzvy. Za druhé, charakteristika hledání novinek předpovídala tento stabilní rozdíl mezi subjekty. Hledání novinek je součástí dimenze disinhibice, která byla v některých studiích spojena s rizikem zneužívání návykových látek (Klonování, 1987). V tomto případě však osoby s vyšším hledáním novosti byly více, ne méně, reaktivní než osoby s nízkými hodnotami v této vlastnosti. Kromě toho se rizikové skupiny v reakci na kortizol nelišily. To naznačuje, že pokud je to proveditelné v takových studiích, měly by být odebrány vzorky jak ACTH, tak kortizolu, a že externalizující tendence mohou předpovídat změněnou reakci na biologické i psychologické výzvy. Toto zjištění by mělo být dále testováno u osob ohrožených rodinným onemocněním.

V práci uvedené v tomto zvláštním čísle jsme zkoumali mladé dospělé potomky alkoholických rodičů a podrobili je psychologickým stresorům v laboratoři (Sorocco a kol., 2006). Tyto subjekty byly starší než subjekty testované Mossem a kolegy a byly testovány jak ve dni stresu, tak ve dni odpočinku, aby se získal dobře definovaný bazální profil sekrece kortizolu. Subjekty byly klasifikovány jako antisociální tendence pomocí Sociability Scale of California Personality Inventory (Gough, 1994; Kosson a kol., 1994). Podskupina, která byla FH + a nízká v sociální schopnosti, měla významně oslabenou odezvu na stresový kortizol. Výsledky jsou v široké shodě s prací u dospívajících. Dva body si zaslouží zmínku. (1) Zdá se, že velká část snížené citlivosti na kortizol v obou studiích je spojena s antisociálními charakteristikami skupin FH +. (2) Následující studie zjistila, že kortizol samotný byl nejsilnějším prediktorem užívání nikotinu a marihuany (Moss a kol., 1999).

8. Shrnutí

Kortizol měřený ve slinách je ideální pro lidská studia, protože může být odebrán vzorek neinvazivně uvnitř a vně laboratoře a ve vztahu k mnoha stavům chování (Kirschbaum a Hellhammer, 1989). HPA je důležitý systém, který je třeba zkoumat ve vztahu k rodinnému riziku nebo existující závislosti. Jak uvádí Wand, „Studium uvolňování hormonů HPA osy poskytuje okno o funkci CNS a může odhalit rozdíly v neurotransmiterových systémech jako funkci alkoholismu i rodinné historie alkoholismu“ (Oswald a Wand, 2004).

Riziko alkoholismu a jiných forem zneužívání návykových látek se zdá být vyšší u osob s předpokládaným genetickým rizikem návykové poruchy, jak naznačuje rodinná anamnéza těchto problémů. Zděděné riziko může být spojeno se změnami mozkových systémů, které vytvářejí emoční reakce na motivačně relevantní situace. Zejména osoby se sníženou reakcí kortizolu na narážky na normální ohrožení mohou být osobami s nejvyšším rizikem budoucího riskantního experimentování s drogami a alkoholem. Skutečnost, že se reakce na otupený stresový kortizol pravděpodobně objevuje u osob s asociálními charakteristikami, dále implikuje mozkové motivační systémy jako klíčové spojení se zděděným rizikem. Produkce kortizolu je mírou odezvy a také silným zdrojem zpětné vazby k relevantním mozkovým systémům. Tato zpětná vazba sama o sobě může změnit dlouhodobou citlivost prefrontální kůry a limbického systému. Relativní příspěvky rolí dopředné a zpětné vazby kortizolu v závislostech ještě nejsou stanoveny.

Poděkování

Podporováno Ministerstvem pro záležitosti veteránů USA a granty č. AA12207 a M01 RR14467 z Amerického veřejného zdravotnictví, Národních zdravotnických ústavů, Národního institutu pro zneužívání alkoholu a alkoholismus a Národního centra pro výzkumné zdroje, Bethesda, MD, USA.

Reference

Adinoff B, Risher-Flowers D. Poruchy funkce hypothalamicko-hypofýzy – nadledvin při odběru etanolu u šesti mužů. Am J Psychiatry. 1991; 148: 1023 – 1025. [PubMed]
Adinoff B, Krebaum SR, Chandler PA, Ye W, Brown MB, Williams MJ. Disekce patologie hypothalamicko-hypofýzy - nadledviny u mužů závislých na alkoholu 1 za měsíc: Část 1. Citlivost na adrenokortikální a hypofyzární glukokortikoidy. Alcohol Clin Exp Res. 2005a; 29: 517 – 527. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
Adinoff B, Krebaum SR, Chandler PA, Ye W, Brown MB, Williams MJ. Disekce patologie hypothalamicko-hypofýzy - nadledviny u mužů závislých na alkoholu 1 za měsíc: Část 2. Reakce na ovčí kortikotropin uvolňující faktor a naloxon. Alcohol Clin Exp Res. 2005b; 29: 528 – 537. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
Ahmed SH, Koob GF. Přechod od mírného až nadměrného užívání drog: změna hedonického bodu. Věda. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
al'Absi M. Změněné psychoendokrinní reakce na psychický stres a riziko relapsu kouření. Int J Psychophysiol. 2006; 58 [PubMed]
Amaral DG, Price JL, Pitkanen A, Carmichael ST. Anatomická organizace amygdaloidního komplexu primátů. In: Aggleton JP, editor. Amygdala: Neurobiologické aspekty emocí, paměti a mentální dysfunkce, Edn. Wiley-Liss, Inc .; New York: 1992. str. 1 – 66.
American_Psychiatric_Association. Diagnostický a statistický manuál duševních poruch, Ed. Americká psychiatrická asociace; Washington, DC: 1994.
Bernardy NC, král AC, Parsons OA, Lovallo WR. Změněná kortizolová odpověď u střízlivých alkoholiků: vyšetření přispívajících faktorů. Alkohol. 1996; 13: 493 – 498. [PubMed]
Bradbury MJ, Akana SF, Dallman MF. Role kortikosteroidních receptorů typu I a II při regulaci bazální aktivity v ose hypothalamo-hypofýzy - nadledviny během denního koryta a vrcholu: důkaz neaditivního účinku kombinované obsazení receptoru. Endokrinologie. 1994; 134: 1286 – 1296. [PubMed]
Breese GR, Knapp DJ, Overstreet DH. Stresová senzitizace redukce sociální interakce vyvolané abstinencí ethanolem: inhibice antagonisty receptoru CRF-1 a benzodiazepinu a agonisty receptoru 5-HT1A. Neuropsychofarmakologie. 2004; 29: 470 – 482. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
Broadbear JH, Winger G, Woods JH. Sebepodávání fentanylu, kokainu a ketaminu: účinky na hypofyzicko-nadledviční osu u opic rhesus. Psychofarmakologie (Berlín) 2004; 176: 398 – 406. [PubMed]
Burns L, Teesson M. Alkohol užívání poruch komorbidní s úzkostí, depresí a poruchami užívání drog. Zjištění z australského národního průzkumu duševního zdraví a pohody. Závisí na drogovém alkoholu. 2002; 68: 299 – 307. [PubMed]
Carboni E, Silvagni A, Rolando MT, Di Chiara G. Stimulace in vivo přenosu dopaminu in vivo v jádru stria terminalis posílením léčiv. J Neurosci. 2000; 20: RC102. [PubMed]
Klonování CR. Neurogenetické adaptivní mechanismy v alkoholismu. Věda. 1987; 236: 410 – 416. [PubMed]
Klonování ČR, Bohman M., Sigvardsson S. Dědičnost zneužívání alkoholu: křížová analýza adoptivních mužů. Arch Gen Psychiatry. 1981; 38: 861 – 868. [PubMed]
Czeisler CA, Ede MC, Regestein QR, Kisch ES, Fang VS, Ehrlich EN. Epizodické 24hodinové sekreční kortizolové vzorce u pacientů čekajících na elektivní chirurgii srdce. J Clin Endocrinol Metab. 1976; 42: 273 – 283. [PubMed]
Dawes M, Clark D, Moss H, Kirisci L, Tarter R. Rodinné a vrstevnické koreláty behaviorální samoregulace u chlapců ohrožených zneužíváním návykových látek. Am J zneužívání drog. 1999; 25: 219 – 237. [PubMed]
De Kloet ER, Reul JM. Zpětná vazba a tonický vliv kortikosteroidů na funkci mozku: koncept vyplývající z heterogenity systémů mozkového receptoru. Psychoneuroendokrinologie. 1987; 12: 83 – 105. [PubMed]
Deroche-Gamonet V, Sillaber I, Aouizerate B, Izawa R, Jaber M, Ghozland S, Kellendonk C, Le Moal M, Spanagel R, Schutz G, Tronche F, Piazza PV. Glukokortikoidový receptor jako potenciální cíl ke snížení zneužívání kokainu. J Neurosci. 2003; 23: 4785 – 4790. [PubMed]
Elman I, Lukas SE, Karlsgodt KH, Gasic GP, Breiter HC. Akutní podávání kortizolu vyvolává touhu u jedinců se závislostí na kokainu. Psychopharmacol Bull. 2003; 37: 84 – 89. [PubMed]
Errico AL, Parsons OA, King AC, Lovallo WR. Oslabená kortizolová reakce na biobehaviorální stresory u střízlivých alkoholiků. J Stud Alkohol. 1993; 54: 393 – 398. [PubMed]
Figueiredo HF, Bruestle A, Bodie B, Dolgas CM, Herman JP. Mediální prefrontální kůra odlišně reguluje stresem indukovanou c-fos výraz v předním mozku v závislosti na typu stresoru. Eur J Neurosci. 2003; 18: 2357 – 2364. [PubMed]
Gerra G, Baldaro B, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Raggi MA, Brambilla F. Neuroendokrinní reakce na experimentálně vyvolané emoce mezi abstinentními opioidy závislými subjekty. Závisí na drogovém alkoholu. 2003a; 71: 25 – 35. [PubMed]
Gerra G, Bassignana S, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Caccavari R, Brambilla F, Molina E. Hypotalamicko-hypofyzární-nadledvinové reakce na stres u subjektů s 3,4-methylenedioxy-metamfetaminem („extáze“): korelace s citlivostí na dopaminový receptor. Psychiatry Res. 2003b; 120: 115 – 124. [PubMed]
Gerra G, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Bubici C, Mossini M, Raggi MA, Brambilla F. Agresivní reakce u abstinentů závislých na heroinu: neuroendokrinní a osobnostní koreláty. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry. 2004; 28: 129 – 139. [PubMed]
Gough H. Teorie, vývoj a interpretace škály socializace CPI. Psychol. 1994; 75: 651 – 700. [PubMed]
Halgren E. Emoční neurofyziologie amygdaly v kontextu lidského poznání. In: Aggleton JP, editor. Amygdala: Neurobiologické aspekty emocí, paměti a mentální dysfunkce, Edn. Wiley-Liss; New York: 1992. str. 191 – 228.
Harris GC, Aston-Jones G. Zapojení dopaminových receptorů D2 do jádra accumbens v abstinenčním syndromu opiátů. Příroda. 1994; 371: 155 – 157. [PubMed]
Herman JP, Figueiredo H, Mueller NK, Ulrich-Lai Y, Ostrander MM, Choi DC, Cullinan WE. Centrální mechanismy integrace stresu: hierarchické obvody ovládající hypothalamo-hypofýzu - adrenokortikální citlivost. Přední Neuroendocrinol. 2003; 24: 151 – 180. [PubMed]
Iranmanesh A, Veldhuis JD, Johnson ML, Lizarralde G. 24hodinová pulzující a cirkadiánní vzorce sekrece kortizolu u alkoholických mužů. J Androl. 1989; 10: 54 – 63. [PubMed]
Junghanns K, Backhaus J, Tietz U, Lange W, Bernzen J, Wetterling T, Rink L, Driessen M. Snížená sérová kortizolová stresová reakce je prediktorem časného relapsu. Alkohol Alkohol. 2003; 38: 189 – 193. [PubMed]
Junghanns K, Tietz U, Dibbelt L, Kuether M, Jurth R, Ehrenthal D, Blank S, Backhaus J. Oslabená sekrece kortizolu slin pod narážkou je spojena s časným relapsem. Alkohol Alkohol. 2005; 40: 80 – 85. [PubMed]
Král AC, Schluger J, Gunduz M, Borg L, Perret G, Ho A, Kreek MJ. Hypotalamicko-hypofyzicko-adrenokortikální (HPA) osová odpověď a biotransformace perorálního naltrexonu: předběžné zkoumání vztahu k rodinné anamnéze alkoholismu. Neuropsychofarmakologie. 2002; 26: 778 – 788. [PubMed]
Kirschbaum C, Hellhammer DH. Slinný kortizol v psychobiologickém výzkumu: přehled. Neuropsychobiologie. 1989; 22: 150 – 169. [PubMed]
Koob GF. Alkoholismus: allostáza i mimo ni. Alcohol Clin Exp Res. 2003; 27: 232 – 243. [PubMed]
Koob GF, Bloom FE. Buněčné a molekulární mechanismy drogové závislosti. Věda. 1988; 242: 715-723. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Zneužívání drog: hedonická homeostatická dysregulace. Věda. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
Koob GF, Rassnick S., Heinrichs S., Weiss F. Alkohol, systém odměňování a závislost. EXS. 1994; 71: 103 – 114. [PubMed]
Kosson DS, Steuerwald BL, Newman JP, Widom CS. Vztah mezi socializací a antisociálním chováním, užíváním návykových látek a rodinným konfliktem u vysokoškoláků. J Pers Assessment. 1994; 63: 473 – 488. [PubMed]
Langbehn DR, Cadoret RJ, Caspers K, Troughton EP, Yucuis R. Genetické a environmentální rizikové faktory pro začátek užívání drog a problémy v adopcích. Závisí na drogovém alkoholu. 2003; 69: 151 – 167. [PubMed]
Lazarus RS, Folkman S. Stress, Hodnocení a Coping, Ed. Springer; New York: 1984.
LeDoux JE. Emoční paměťové systémy v mozku. Behav Brain Res. 1993; 58: 69 – 79. [PubMed]
Linkowski P, Van Onderbergen A, Kerkhofs M, Bosson D, Mendlewicz J, Van Cauter E. Dvojitá studie profilu kortizolu 24-h: důkaz genetické kontroly lidských cirkadiánních hodin. Am J Physiol. 1993; 264: E173 – E181. [PubMed]
Lovallo WR, Gerin W. Psychofyziologická reaktivita: mechanismy a cesty ke kardiovaskulárním onemocněním. Psychosom Med. 2003; 65: 36 – 45. [PubMed]
Lovallo WR, Thomas TL. Stresové hormony v psychofyziologickém výzkumu: emoční, behaviorální a kognitivní důsledky. In: Cacioppo JT, Tassinary LG, Berntson G, editoři. Příručka psychofyziologie. 2nd. Cambridge University Press; New York: 2000. str. 342 – 367.
Lovallo WR, Dickensheets SL, Myers D, Nixon SJ. Odpověď ke kortizolovému stresu u abstinentních mužů zneužívajících alkohol a polysubstituci. Alcohol Clin Exp Res. 2000; 24: 651 – 658. [PubMed]
Margraf HW, Moyer CA, Ashford LE, Lavalle LW. Adrenokortikální funkce u alkoholiků. J Surg Res. 1967; 7: 55 – 62. [PubMed]
McEwen BS, Weiss JM, Schwartz LS. Selektivní retence kortikosteronu limbickými strukturami v mozku krysy. Příroda. 1968; 220: 911 – 912. [PubMed]
Mendelson JH, Stein S, McGuire MT. Srovnávací psychofyziologické studie alkoholických a nealkoholických subjektů podstupujících experimentálně indukovanou intoxikaci ethanolem. Psychosom Med. 1966; 28: 1 – 12. [PubMed]
Mendelson JH, Ogata M, Mello NK. Funkce nadledvin a alkoholismus: I. Sérový kortizol. Psychosom Med. 1971; 33: 145 – 157. [PubMed]
Moss HB, Vanukov MM, Martin CS. Reakce kortizolu ve slinách a riziko zneužívání návykových látek u prepubertálních chlapců. Biol Psychiatry. 1995; 38: 547 – 555. [PubMed]
Moss HB, Vanyukov M, Yao JK, Kirillova GP. Reakce kortizolu ve slinách u prepubertálních chlapců: účinky zneužívání rodičovských látek a souvislosti s chováním při užívání drog během dospívání. Biol Psychiatry. 1999; 45: 1293 – 1299. [PubMed]
Munro CA, Oswald LM, Weerts EM, McCaul ME, Wand GS. Hormonální reakce na sociální stres u abstinentů závislých na alkoholu a sociálních pijáků bez závislosti na alkoholu v anamnéze. Alcohol Clin Exp Res. 2005; 29: 1133 – 1138. [PubMed]
Oswald LM, Wand GS. Opioidy a alkoholismus. Physiol Behav. 2004; 81: 339 – 358. [PubMed]
Oswald LM, Mathena JR, Wand GS. Porovnání hormonálních odpovědí v ose HPA na naloxon vs. psychologicky vyvolaný stres. Psychoneuroendokrinologie. 2004; 29: 371 – 388. [PubMed]
Pacak K, Palkovits M, Kopin IJ, Goldstein DS. Stresem vyvolané uvolňování norepinefrinu v hypothalamickém paraventrikulárním jádru a hypofyzární-adrenokortikální a sympathoadrenální aktivitě: mikrodialyzační studie in vivo. Přední Neuroendocrinol. 1995; 16: 89 – 150. [PubMed]
Petrusz P, Merchenthaler I. Systém faktorů uvolňujících kortikotropin. In: Nemeroff CB, editor. Neuroendokrinologie. 1st. CRC Press; Boca Raton, FL: 1992. str. 129 – 183.
Piazza PV, Le Moal M. Role stresu v samopodávání léků. Trends Pharmacol Sci. 1998; 19: 67 – 74. [PubMed]
Rivier C. Alkohol stimuluje sekreci ACTH u potkanů: mechanismy působení a interakce s jinými stimuly. Alcohol Clin Exp Res. 1996; 20: 240 – 254. [PubMed]
Rivier C, Bruhn T, Vale W. Účinek ethanolu na ose hypothalamicko-hypofýzy - nadledviny u potkanů: role faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF) J Pharmacol Exp Ther. 1984; 229: 127 – 131. [PubMed]
Rodriguez de Fonseca F, Carrera MR, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Aktivace faktoru uvolňujícího kortikotropin v limbickém systému během vysazení kanabinoidů. Věda. 1997; 276: 2050 – 2054. [PubMed]
Rolls ET, Stringer SM. Model interakce mezi náladou a pamětí. Síť. 2001; 12: 89 – 109. [PubMed]
Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. Drogy zneužívání a stresu spouští běžnou synaptickou adaptaci v dopaminových neuronech. Neuron. 2003; 37: 577 – 582. [PubMed]
Sanchez MM, Young LJ, Plotsky PM, Insel TR. Distribuce kortikosteroidních receptorů v mozku rhesus: relativní absence glukokortikoidních receptorů v hippocampální formaci. J Neurosci. 2000; 20: 4657 – 4668. [PubMed]
Selye H. Thymus a nadledviny v reakci organismu na zranění a intoxikace. Br J Exp Pathol. 1936; 17: 234 – 248.
Sinha R, pojistka T, Aubin LR, O'Malley SS. Psychologický stres, podněty související s drogami a touha po kokainu. Psychopharmacology (Berlin) 2000; 152: 140–148. [PubMed]
Sorocco KH, Lovallo WR, Vincent AS, Collins FL. Odezva na oslabenou hypotalamicko-hypofyzární-adrenokortikální osu na stres u osob s alkoholizmem v rodinné anamnéze. Int J Psychophysiol. 2006; 58 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
Steptoe A, Ussher M. Kouření, kortizol a nikotin. Int J Psychophysiol. 2006; 58 [PubMed]
Tapert SF, Baratta MV, Abrantes AM, Brown SA. Porucha pozornosti předpovídá zapojení látky do komunitní mládeže. J Am Acad Child Adolesc Psych. 2002; 41: 680 – 686. [PubMed]
Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Antagonismus faktoru uvolňujícího kortikotropin utlumuje zvýšenou citlivost na stres pozorovaný během vleklé abstinence ethanolu. Alkohol. 2003; 29: 55 – 60. [PubMed]
Van Cauter E, Shapiro ET, Tillil H, Polonsky KS. Cirkadiánní modulace glukózy a inzulínových odpovědí na jídlo: vztah k rytmu kortizolu. Am J Physiol. 1992; 262: E467 – E475. [PubMed]
Vanyukov MM, Moss HB, Plail JA, Blackson T, Mezzich AC, Tarter RE. Antisociální příznaky u dospívajících chlapců a jejich rodičů: asociace s kortizolem. Psychiatry Res. 1993; 46: 9 – 17. [PubMed]
Wand GS, Dobs AS. Změny v hypothalamicko-hypofyzární – nadledvinové ose při aktivním pití alkoholiků. J Clin Endocrinol Metab. 1991; 72: 1290 – 1295. [PubMed]
Hůlka GS, Mangold D, El Deiry S, McCaul ME, Hoover D. Rodinná anamnéza alkoholismu a hypothalamické opioidergní aktivity. Arch Gen Psychiatry. 1998; 55: 1114 – 1119. [PubMed]