Dělat horší věc: negativní účinky stresu na drogovou závislost (2008)

Jessica N. Cleck a Julie A. Blendy

Informace o autorovi ► Autorská a licenční informace

Trvalé vystavení různým psychologickým stresorům může zhoršit neuropsychiatrické poruchy, včetně závislosti na drogách. Závislost je chronické onemocnění mozku, u kterého jednotlivci nemohou kontrolovat svou potřebu drog, navzdory negativním zdravotním a sociálním důsledkům. Mozky závislých jedinců se mění a reagují na stres velmi odlišně než mozky jedinců, kteří nejsou závislí. V tomto přehledu zdůrazňujeme některé z běžných účinků stresu a zneužívání drog v průběhu závislostního cyklu. Diskutujeme také studie na zvířatech a na lidech, které naznačují, že léčba stresových aspektů drogové závislosti bude pravděpodobně důležitým faktorem přispívajícím k dlouhodobému zotavení z této poruchy.

Mezolimbická dopaminová cesta.

Všechny drogy zneužívání uplatňují své primární odměňující účinky na mezolimbickou dopaminovou odměnu, která se skládá z dopaminových neuronů pocházejících z ventrální tegmentální oblasti (VTA) a zasahujících do nucleus accumbens (NAc) a prefrontální kůry (PFC) (obrázek) (Obrázek 2) 2) (4). Psychomotorické stimulanty, jako je kokain, amfetamin, opiáty, nikotin a alkohol, kromě přírodních výhod, jako je sex a jídlo, způsobují uvolňování dopaminu v NAc bez ohledu na jejich mechanismus účinku (5). Několik řádků důkazů naznačuje, že mezolimbická cesta odměňování dopaminu je také citlivá na stres. Za prvé, u zvířecích modelů, akutní expozice stresoru, jako je footshock (6) a štípnutí ocasu (7), vede ke zvýšení uvolňování dopaminu v NAc. Za druhé, expozice buď zneužívání drog nebo stresu vede k podobným změnám v elektrofyziologii neuronů v mezolimbické dopaminové cestě odměny u zvířat. Zvýšená excitační synaptická transmise, o čemž svědčí zvýšení aktivace glutamátového receptoru, se vyskytuje u dopaminových neuronů VTA po expozici stresu nebo některému z několika zneužívaných drog, včetně kokainu, nikotinu a alkoholu (8). Konečně, jak stres, tak drogy zneužívání způsobují změny ve specializovaných rozšířeních neuronů zvaných dendrit (9-11). Krysy vystavené chronickému zátěžovému stresu vykazují pokles dendritického větvení ve středním PFC (11). Změny v dendritickém větvení jsou také pozorovány po expozici návykovým lékům, ke zvýšení dochází po expozici kokainu a amfetaminu, zatímco ke snížení větvení dochází po expozici morfinu (9, 10). Tato zjištění společně ukazují, že stres a drogy zneužívání působí podobně na neurochemii, elektrofyziologii a morfologii neuronů zapojených do drah odměny.

 

Obrázek 2

Odměny a stresové dráhy v mozku.

Molekulové změny spojené s expozicí stresu a drogovou závislostí jsou také podobné. Kvůli dlouhodobé povaze závislosti mohou být změny v genové expresi nezbytné pro vývoj a přetrvávání této choroby. Proteiny dobře situované k uskutečnění těchto dlouhodobých změn jsou regulátory genové transkripce. Velké množství důkazů ukazuje, že člen rodiny leucinových zipů, transkripčních faktorů, FosB (zejména zkrácená forma tohoto proteinu, FosB), se hromadí v NAc po chronickém podávání léků zneužívaných u hlodavců (12). Podobně chronický stres zvyšuje hladiny FosB v NAc stejně jako ve frontální kůře a basolaterální amygdale (13). Jiný člen stejné třídy transkripčních faktorů, protein vázající se na element odpovědi cAMP (CREB), může také fungovat na průniku odměny za léčivo a stresové reakce. CREB je regulován jak akutní, tak chronickou léčbou drogami v oblastech odměňování mozku (14, 15). Různé stresory, včetně šoku, opakované imobilizace a nuceného plavání, aktivují osu hypotalamo-hypofýza-nadledvinek (HPA) a jsou spojeny se zvýšenou fosforylací CREB v několika oblastech mozku (16), včetně NAc (17). Kromě toho transkripční faktor související s CREB, indukovatelný represor elementu cAMP, demonstruje paralelní změny mRNA v NAc po podání amfetaminu nebo po expozici stresoru (18). Stres a návykové látky tedy mohou působit prostřednictvím společných molekulárních mechanismů v podobných mozkových obvodech, aby udržely závislostní cyklus. Je však nezbytný další výzkum, aby se určilo, zda léky a stres regulují podobné cílové geny za těmito transkripčními regulátory.

Osa HPA.

Většina fyziologických stresorů uplatňuje své účinky na ose HPA, primární endokrinní stresové cestě. Kortikosteron uvolňující faktor (CRF) je vylučován z podoblasti hypotalamu známého jako paraventrikulární jádro hypotalamu (PVN), aby stimuloval produkci adrenokortikotropinového hormonu (ACTH). Po uvolnění z přední hypofýzy ACTH následně stimuluje sekreci adrenálních glukokortikoidů - kortizolu u lidí a kortikosteronu u zvířat - do krevního řečiště (obrázek) (Obrázek2) .2). Dysfunkce tohoto periferního stresového okruhu přispívá k různým neuropsychiatrickým onemocněním souvisejícím se stresem, včetně závislosti (19).

Podobně jako mezolimbická dráha dopaminu je osa HPA aktivována u hlodavců a primátů jiných než člověk po akutním podání mnoha návykových látek - včetně kokainu, amfetaminu, ethanolu, opiátů a nikotinu - a způsobuje zvýšené hladiny ACTH a kortikosteronu v plazmě (20). Chronické podávání drog zneužívání u stejných zvířecích modelů má za následek buď trvalé zvýšení funkce osy HPA, v případě kokainu a amfetaminu, nebo snížení účinku počátečních aktivačních účinků léku, v případě morfinu, nikotinu a alkohol (21-24). Studie na lidech ukazují podobné poruchy po užívání nedovolených drog s malými rozdíly. Stejně jako u zvířecích modelů, akutní podávání kokainu (25), alkoholu (26) a nikotin (27) zvyšuje hladinu kortizolu, zatímco akutní expozice opiátům snižuje hladinu kortizolu (28, 29). Aktivace osy HPA je udržována u závislých na kokainu (30), zatímco po chronickém užívání opiátů se reakce HPA časem snižují (31), typičtější odpověď na opakovanou expozici stresoru (32, 33). Není však jasné, zda nesrovnalosti pozorované v ose HPA po podání léčiva naznačují zranitelnost vůči závislosti nebo jsou výsledkem dlouhodobé expozice léčivu.

Extrahypotalamický CRF.

Kromě aktivace osy HPA může CRF zprostředkovat neurotransmise v CNS. Umístění CRF a jeho receptorů, CRF receptoru 1 (CRFR1) a CRFR2, v limbickém systému a neokortexu naznačuje zásadní roli tohoto peptidu v afektivních poruchách, včetně deprese, úzkosti a v poslední době závislosti (34). Exprese CRF je modulována jak akutním, tak chronickým podáváním léčiva (34), stejně jako stažení z návykové látky. Kokain, morfin a alkohol mají sklon zvyšovat expresi CRF akutně; směr, ve kterém se exprese CRF mění chronicky a po stažení z těchto různých léků, však závisí jak na mozkové oblasti, tak na studovaném léku (viz. 34 a tabulka Table1) .1). Přestože kuřáci často uvádějí úlevu od stresu jako motivující faktor pro pokračující užívání tabáku, je k dispozici jen velmi málo informací podrobně popisujících účinek nikotinu na tyto okruhy CRF, zejména účinky jak akutního, tak chronického podávání nikotinu. Během odběru nikotinu je pozorována zvýšená aktivace buněk obsahujících CRF v PVN (35) a zvýšené hladiny CRF jsou hlášeny po vysazení u potkanů, kterým bylo povoleno nikotin (36). Rozdíly v exprese CRF mezi třídami léčiv zdůrazňují výrazné farmakologické a molekulární mechanismy v CNS, které každý lék používá při uplatňování svých návykových vlastností. Kromě toho změny v proteinu CRF a mRNA pozorované během ochranné lhůty naznačují, že podávání léku způsobuje transkripční a translační modifikace dlouho po poslední expozici léku.

 

Tabulka 1

Úpravy hladin CRF v mRNA a proteinech během cyklu závislosti po expozici kokainu, morfinu nebo alkoholu

Další mozkové obvody.

Přestože je tento přehled zaměřen na roli stresových obvodů v závislostním procesu, je třeba poznamenat, že tyto dráhy nejsou ve své činnosti izolovány. Centrální systém CRF, periferní zátěžové obvody HPA a mezolimbická cesta odměny jsou všechny aktivovány nebo potlačovány komplexními interakcemi s jinými cestami, včetně endogenního opioidního a noradrenergického systému (37, 38), které jsou důležité při zprostředkování stresových a drogových reakcí. Navíc mnoho mozkových oblastí v CNS se funkčně mění po vystavení zneužívání drog. Proto je třeba se více zabývat vzájemnou propojitelností v mozku, protože pokračujeme v určování molekulárních mechanismů, na nichž je závislost závislá, a úlohy, kterou v tomto procesu hraje stres.

Pořízení užívání drog.

Akvizice je definována jako počáteční, odměňující expozice zneužívání drog s vývojem na chroničtější užívání. Dlouho se předpokládalo, že vystavení stresující události nebo situaci by zvýšilo rychlost získávání drog. Ve zvířecích modelech může expozice fyziologickým i fyzickým stresorům, včetně sociální izolace, špetky ocasu a footshock, zlepšit počáteční podání amfetaminu a kokainu (42-44). Kromě toho může opakované vystavení stresu z plavání zvýšit prospěšné vlastnosti kokainu (45). Tyto studie implikují stres v modulaci počátečních odměňovacích účinků návykových drog.

Uvolňování kortikosteronu přes osu HPA je životně důležité pro získání podání léčiva. Inhibice uvolňování kortikosteronu adrenalektomií nebo farmakologickou léčbou blokuje samopodávání kokainu potkanům (46, 47). Kromě toho uvolňování kortikosteronu po podání léčiva u potkanů ​​zvyšuje neuronální aktivitu nad kritickou hladinu potřebnou pro vlastní podání48). Tato další neuronální aktivace osou HPA je zvláště zřejmá při nižších dávkách kokainu, takže dávky, které se normálně nevyužívají, se nyní snadno podávají samostatně. Tyto výsledky jsou v souladu se studií, která zkoumala hladiny kortikosteronu u potkanů, které vykazují různé behaviorální a endokrinní reakce na nové prostředí (49). Krysy, které vykazovaly zvýšenou lokomotorickou aktivitu a vysoké hladiny kortikosteronu po vystavení novému prostředí, byly označeny jako vysoce reagující, zatímco nízké respondenty vykazovaly sníženou lokomotorickou aktivitu a nižší hladiny kortikosteronu. Po této počáteční klasifikaci byla zvířata vyškolena k vlastnímu podávání kokainu. Osoby s nízkou odpovědí se nenaučily samostatně podávat kokain, zatímco u samic potkanů ​​hodnocených jako osoby s vysokou odpovědí bylo pozorováno robustní podání. Zajímavé je, že denní podávání kortikosteronu vyvolalo a udržovalo samopodávání amfetaminu u potkanů ​​s nízkou reakcí a účinně změnilo jejich chování na chování vysoce reagujících (49).

Schopnost kortikosteronu modulovat odměnu za kokain může být zprostředkována glukokortikoidovými receptory (GR) umístěnými na neuronech v mezolimbické dopaminové odměně (50). Adrenalektomizovaná zvířata vykazují utlumenou dopaminovou odpověď v NAc po expozici některému z léčiv (51) nebo stresu (7). Náhrada kortikosteronu zabraňuje oslabení této dopaminové odpovědi. GR antagonisté dále snižují hladiny extracelulárního dopaminu v NAc o 50% (52), podobné poklesu pozorovanému po adrenalektomii (51). Kromě toho, GR antagonisté lokálně injektovaní do VTA snižují morfinem indukované zvýšení lokomotorické aktivity (52), což naznačuje, že aktivace GR ve VTA může zprostředkovat dopaminově závislé behaviorální výstupy. Zajímavé je, že u myší, kde byl gen kódující GR specificky deletován v CNS, bylo pozorováno snížení motivace k vlastnímu podávání kokainu v závislosti na dávce (53). Tyto výsledky naznačují, že zvýšení dopaminu pozorované u hlodavců po podání buď léčiva (51) nebo stresu (7) závisí, alespoň částečně, na uvolňování kortikosteronu z HPA osy a následné aktivaci GR.

Role CRF při získávání odměny za léčivo nebyla důkladně prozkoumána. Hladiny proteinu CRF a mRNA se mění po akutním podání mnoha návykových látek (34). Studie využívající antagonisty CRFR1 prokazují jejich účast na počátečních behaviorálních a biochemických účincích kokainu. Například farmakologická blokáda CRFR1 inhibuje kokainem indukované uvolňování dopaminu (54), jakož i snížení prospěšných vlastností kokainu (54) a lokomotorické aktivační účinky (54, 55). Tyto studie poukazují na roli CRF v modulaci počátečních účinků návykových látek, ale k úplnému určení role CRF ve vývoji závislosti na drogách je zapotřebí více studií.

Odnětí.

Abnormality ve stresových obvodech pokračují i ​​po ukončení užívání drog, a to jak v okamžitém, tak dlouhodobém vysazení. K aktivaci osy HPA, o čemž svědčí výrazné zvýšení hladin kortikosteronu, dochází po akutním vysazení většiny zneužívaných drog jak u lidí, tak u zvířecích modelů (20). Je zajímavé, že po této počáteční aktivaci se hladiny bazálního kortikosteronu a kortizolu vrátí k normálu u lidí, respektive u hlodavců (20). Během dlouhodobého stažení z psychostimulancií a opiátů však osa HPA vykazuje zvýšenou odpověď na expozici stresoru. V bývalém kokainu (56) a závislými na opiátech (57), byly měřeny zvýšené hladiny ACTH a kortizolu po podání chemického stresoru metyraponu. Metyrapon blokuje syntézu kortizolu, čímž narušuje normální negativní zpětnou vazbu kortizolu na hypotalamu a tím způsobuje aktivaci stresové dráhy HPA (20). Kromě toho je u abstinujících uživatelů kokainu pozorována hyperreaktivita na emoční a fyzický stres a také zvýšená touha po drogách (58), což je v souladu se změnou osou HPA. U potkanů ​​během akutního vysazení jsou kortikosteronové reakce zvýšeny po vystavení se omezujícímu stresu (59). Tato data naznačují, že stresová reakce může být senzibilizována expozicí léčiva a následným vysazením. Naproti tomu nedávné důkazy prokázaly oslabenou reakci na stres během vysazení nikotinu u zvířat. Hladiny kortikosteronu byly podstatně nižší u potkanů ​​vystavených omezujícímu stresu během vysazení nikotinu, ačkoli jejich bazální hladiny kortikosteronu byly podobné (60). Chroničtí kuřáci vykazují zvýšenou sekreci kortizolu (61, 62) a snížení kortizolu po ukončení kouření bylo spojeno se zvýšenou závažností abstinencí a relapsem (63, 64). Tyto studie společně ukazují změny v reaktivitě osy HPA na stresor během dlouhodobého vysazení, což by mohlo hrát roli ve schopnosti stresorů obnovit hledání drogy dobře po odstranění drogy.

Změny v hladinách peptidu CRF a mRNA v CNS jsou pozorovány po akutním vysazení několika zneužívaných drog, včetně kokainu a opiátů, a tyto změny se liší podle oblasti mozku i podle podaného léčiva. Zajímavé je, že se zvyšuje CRF mRNA v PVN koreluje se zvýšením úzkostného chování během odběru etanolu, kokainu a morfinu (65-67). Kromě toho blokáda systému CRF antagonisty nebo protilátkami snižuje úzkost pozorovanou v této fázi akutního stažení (65-67). Antagonisté CRFR1 snížili fyzické příznaky odběru morfinu u závislých krys (67). Tyto údaje společně naznačují, že systém CRF hraje roli v psychologických i fyzických příznacích akutního stažení z návykových látek. Role CRF nebo zátěžových obvodů při dlouhodobém stažení však dosud nebyla objasněna.

Obnovení vyhledávání drog.

Mnoho teorií závislosti předpokládá hypotézu, že stres je jednou z hlavních příčin relapsu u závislých na lidech (2, 3). Pomocí zvířecích modelů několik laboratoří prokázalo, že expozice akutnímu stresoru může účinně obnovit vyhledávání různých drog, včetně opiátů, psychostimulancií, alkoholu a nikotinu (68-71). Stres usnadňuje relaps aktivací centrálních mozkových obvodů CRF. Zvířata, která byla vyškolena k samostatnému podávání léku a poté byla léčba odstraněna, znovu inicializují stisknutí páky po intracerebroventrikulární injekci CRF (72). Při zprostředkování stresem vyvolané recidivy byl vymezen odlišný obvod zahrnující CRF v rozšířené amygdale, což je důležitá struktura emočního a efektivního chování. Struktury zahrnující rozšířené amygdaly se překrývají se strukturami odměnové dráhy, včetně centrálního jádra amygdaly, jádra lůžka stria terminalis (BNST) a částí NAc (obrázek) (Obrázek 2) 2) (73). Význam této cesty v cyklu závislostí je patrný především v relapsu nebo obnovení. Inaktivace projekce CRF z centrální amygdaly do BNST blokuje stresem vyvolané (např. Šlapání nohou) znovuzavedení kokainu (74, 75), a lokální injekce D-Phe, nespecifického antagonisty receptoru CRF, do BNST, ale nikoli do amygdaly, zeslabují znovunastolení vyvolané footshockem (75). Konkrétně CRFR1 lokalizované v BNST, ale nikoli amygdala nebo NAc, zprostředkovávají stresem indukovaný relaps při hledání drog (68). Zajímavé je, že selektivní antagonisté CRFR1 zmírňují návratem kokainu nebo opiátů navozené footshockem (68, 76), ale nemají žádný vliv na navrácení vyvolané léky (72, 77). Tato data ukazují, že stimulace stresu dráhy obsahující CRF, vznikající v amygdale a zasahující do BNST, a následná aktivace CRFR1 lokalizovaného v BNST, vyvolává vyhledávání drog u dříve závislých zvířat.

Nedávno byl CRF detekován ve VTA, místě původu dopaminových neuronů dráhy odměny (78). U potkanů ​​bez kokainu i kokainu se CRF uvolňuje do VTA po akutním footshocku; zdroj tohoto CRF však není znám (78). U zvířat se zkušenostmi s kokainem se glutamát a dopamin uvolňují ve VTA ve spojení s CRF v reakci na stresor. Toto uvolňování glutamátu a dopaminu je závislé na CRF a následné aktivaci jeho receptorů, protože lokální injekce antagonistů CRF do VTA oslabily uvolňování těchto 2 neurotransmiterů (78, 79). Kromě toho, podávání antagonistů CRFR2, ale nikoli antagonistů CRFR1, lokálně do VTA blokovalo schopnost footshocku obnovit hledání kokainu v paradigmatu samopodávání (79). Dohromady tyto studie naznačují roli CRF v modulaci aktivity dopaminových buněk, konkrétně po zkušenosti s léčivy.

Ačkoli studie jasně prokázaly roli CRF při znovuzavedení stresem navozeného vyhledávání léků, jen velmi málo z nich zkoumalo, zda jsou pro obnovení vyvolané stresem důležité jiné molekulární mechanismy. Nedávno bylo prokázáno, že transkripční faktor CREB se podílí na stresu i na závislosti na reinstituci vyvolané stresem. CREB-deficientní myši nevykazují stresem navozené obnovení kokainem podmíněné preference místa (70). Tyto myši však vykazují opětovné navrácení léku do primární dávky kokainu (70). Tento schodek při opětovném navození stresem a bez léku naznačuje specifický požadavek CREB při stresově vyvolaných behaviorálních reakcích na zneužívání drog. Zajímavé je, že putativní cílový gen CREB, neurotrofický faktor odvozený z mozku (BDNF), lokalizovaný ve VTA a NAc mezolimbické dopaminové odměny, byl zvýšen po stažení z chronického kokainu (80). Zvýšení BDNF v těchto oblastech mozku pozitivně korelovalo s reakcí potkanů ​​na narážky spojené s drogami (80) a novější studie ukazují, že BDNF by mohl usnadnit návrat k chování při vyhledávání drog (81). K úplnému pochopení tohoto komplexního procesu jsou zapotřebí další experimenty podrobně popisující molekulární mechanismy stresem navozené obnovy.

Antagonisté CRFR1.

Jak zvířecí modely jasně prokázaly, antagonisté CRFR1 jsou efektivní při tlumení relapsu vyvolaného stresem při užívání drog (76, 82-84). CP-154,526, nepeptidový antagonista CRFR1, zmírňuje stresem vyvolaný relaps k hledání drog u potkanů ​​(77). Antalarmin, MJL-1-109-2 a R121919, všechny nepeptidové antagonisty CRFR1, snižují samopodávání ethanolu u potkanů ​​závislých na ethanolu, bez ovlivnění příjmu ethanolu u nezávislých potkanů ​​(85). Kromě toho bylo prokázáno, že antalarmin snižuje hladiny ACTH a kortikosteronu u primátů (kromě člověka) kromě snižování skóre behaviorální úzkosti (86). Tyto údaje společně naznačují, že CRFR1 může být účinným terapeutickým cílem léků k léčbě závislosti na drogách. Avšak v lidské populaci byl pokrok směrem k aplikaci sloučenin, které cílí tento receptor na léčení závislosti, pomalý. V současné době je antalarmin v klinických studiích fáze I a II pro léčbu úzkosti a deprese, ačkoli výsledky těchto studií nebyly zveřejněny (87). Kromě toho se v otevřené klinické studii ukázalo, že R121919 je účinný při snižování deprese a symptomů podobných úzkosti u lidí (88, 89) a v poslední době vysoce afinitní antagonista CRFR1 NB1-34041 prokázal účinnost při tlumení zvýšené stresové reakce u zvířat i u lidí, ale žádné studie nehodnotily terapeutickou hodnotu těchto sloučenin při léčbě populace závislé na drogách (90).

Varenicline.

Nikotin je považován za primární faktor zodpovědný za návykové vlastnosti užívání tabáku. Nikotin působí na receptory a4β2, které se podílejí na prospěšných aspektech tohoto léku, konkrétně uvolňováním dopaminu v NAc (91). Částečný agonista tohoto receptoru může proto blokací vazby receptoru zmírnit abstinenční příznaky. Vareniklin, částečný agonista acetylcholinového nikotinového receptoru a4β2, prokázal slibnou závislost na nikotinu. Jak bylo uvedeno v několika klinických studiích, je míra kontinuální abstinence od kouření vyšší u pacientů, kterým byl podáván vareniklin v porovnání s placebem (92, 93). Byly také pozorovány snížené příznaky touhy a odvykání92, 94). Ve studiích na zvířatech vareniklin snižuje vlastní podávání nikotinu (95) a v poslední době krysy vykazovaly sníženou spotřebu ethanolu po akutním a chronickém podávání vareniklinu (96). Jak tyto studie ukazují, vareniklin je účinnou možností léčby pro odvykání kouření. Žádné studie však tento lék konkrétně nezkoumaly během opětovného použití u zvířecích modelů.

Antidepresiva.

Na základě potenciální úlohy antagonistů CRFR1 při léčbě deprese a vzhledem k tomu, že stres může vyvolat depresi i závislost, byla v průběhu let hodnocena účinnost jiných antidepresiv z hlediska účinnosti při léčbě zneužívání drog. Bupropion, atypické antidepresivum, prokázal v léčbě závislosti na nikotinu významný slib (97). Účinnost přípravku Bupropion při odvykání kouření byla pozorována anekdoticky klinickým lékařem, který léčí pacienty na depresi (98). Od tohoto horlivého pozorování bylo prokázáno, že bupropion je v řadě klinických studií účinný jako prostředek pro odvykání kouření, zejména v kombinaci s substituční terapií nikotinem (98). Bupropion působí na transportéry norepinefrinu a dopaminu a inhibuje zpětné vychytávání těchto neurotransmiterů. Kromě toho funguje jako antagonista u nikotinových receptorů a4β2 (99). V nedávné době studie používající hlodavčí model závislosti na nikotinu prokázala pokles fyzikálních příznaků spojených s abstinencí nikotinu po podání bupropionu (100).

Z klasických antidepresiv se při léčbě závislosti na kokainu ukázal slib pouze desipramin (DMI), tricyklické antidepresivum. V minulých studiích bylo zaznamenáno snížení příjmu kokainu u samodávných potkanů ​​(101) a snižuje touhu po kokainu u lidí po chronické léčbě DMI (102). Nedávná studie u závislých na cracku však prokázala malou až žádnou účinnost léčby DMI (103). V současné době je DMI zřídka používán k léčbě závislosti na kokainu, protože jiné léky, jako je modafinil, se v klinických studiích slibují (98). Přesný mechanismus účinku modafinilu není znám, ačkoli bylo prokázáno, že inhibuje zpětné vychytávání dopaminu a norepinefrinu a také aktivuje glutamát a inhibuje GABA neurotransmise (104). Zajímavé je, že jiné sloučeniny, které se zaměřují na systém GABA, zejména ty, které zvyšují aktivaci GABA, se ukázaly jako účinné při léčbě touhy a relapsu kokainu (98).

Lofexidin.

Noradrenergický systém se podílí na obnovení stresu při hledání drog. Lofexidin, agonista adrenergního receptoru a2, snižuje příznaky abstinenčního opioidu snížením noradrenergického odtoku v CNS (105). Zvířecí modely prokázaly, že lofexidin zmírňuje footstokem vyvolané obnovení vyhledávání drog (106), protože podávání agonistů adrenergního receptoru a2 nebo selektivní léze noradrenergních projekcí do předních mozkových oblastí účinně blokuje stresem navozenou obnovu u potkanů ​​(106, 107). Kromě toho lokální injekce noradrenergních antagonistů do BNST a centrálního amygdaly inhibovaly schopnost footshocků obnovit hledání drog (108). Kromě toho nedávná studie na lidech ukázala, že kombinace lofexidinu a naltrexonu, antagonisty μ opioidů, podstatně zvyšuje míru abstinence u současných uživatelů opiátů a také snižuje stresem vyvolanou touhu po drogách ve srovnání se samotným naltrexonem (109). Ačkoli je lofexidin schválen pro použití při abstinenčních opioidech ve Velké Británii, je zapotřebí více studií, aby bylo možné plně určit roli lofexidinu při stresem vyvolaném relapsu opiátů.

Další léky.

Pro zneužívání návykových látek, konkrétně pro léčbu alkoholismu, bylo schváleno několik dalších léků. Naltrexon snižuje základní úrovně pití, chuť na alkohol a celkový počet epizod relapsů zpět do konzumace alkoholu (110). Avšak naltrexon není účinný v blokování stresem navozené obnovy u zvířecích modelů (111), ani nebyla účinná při léčbě stresem vyvolané touhy po drogách u lidí (112). Acamprosate, modulátor receptoru kyseliny N-methyl-D-asparagové, je rovněž schválen k léčbě závislosti na alkoholu. Používá se k prevenci návratu zpět k alkoholismu a ukázalo se, že snižuje příjem alkoholu i touhu (113). Navíc akamprosát zmírňuje úzkost spojenou s abstinencí alkoholu a zvyšuje abstinenci alkoholu (98). O schopnosti akamprosátu blokovat relapsu vyvolanou stresem je však málo známo.

Autoři by chtěli poděkovat Charlesi P. O'Brienovi za kritické čtení tohoto rukopisu. Tato práce byla podporována Národním institutem pro zneužívání drog DA116-49-01A2 (JA Blendy).

Použité nestandardní zkratky: ACTH, adrenokortikotropinový hormon; BNST, jádro postele stria terminalis; CREB, cAMP protein vázající prvek; CRF, faktor uvolňující kortikosteron; CRFR, CRF receptor; GR, glukokortikoidový receptor; HPA, hypothalamicko-hypofýza-nadledvina (osa); NAc, nucleus accumbens; PFC, prefrontální kůra; PVN, paraventrikulární jádro hypotalamu; VTA, ventrální tegmentální oblast.

Konflikt zájmů: Autoři prohlásili, že neexistuje žádný střet zájmů.

Citace pro tento článek: J. Clin. Investovat. 118:454–461 (2008). doi:10.1172/JCI33946.