Neurobiologické mechanismy pro motivační procesy soupeře v závislosti (2008)

Philos Trans R. Soc Lond B Biol Sci. Říjen 12, 2008; 363 (1507): 3113-3123.

Publikováno online Jul 24, 2008. dva:  10.1098 / rstb.2008.0094

PMCID: PMC2607326

Tento článek byl citováno další články v PMC.

Přejít na:

Abstraktní

Konceptualizace drogové závislosti jako kompulzivní poruchy s nadměrným příjmem léčiva a ztrátou kontroly nad příjmem vyžaduje motivační mechanismy. Proces oponentů jako motivační teorie pro negativní posílení drogové závislosti již dlouho vyžaduje neurobiologické vysvětlení. Klíčové neurochemické prvky zapojené do odměny a stresu v bazálních strukturách předního mozku zahrnujících ventrální striatum a rozšířené amygdaly jsou považovány za dysregulované ve závislosti na zprostředkování motivačních procesů soupeře, které řídí závislost. Specifické neurochemické prvky v těchto strukturách zahrnují nejen snížení odměny neurotransmise, jako jsou dopaminové a opioidní peptidy ve ventrálním striatu, ale také nábor mozkových stresových systémů, jako je faktor uvolňující kortikotropin (CRF), noradrenalin a dynorfin v rozšířené amygdale. Akutní stažení ze všech hlavních drog zneužívání vede ke zvýšení prahů odměny, úzkostných reakcí a extracelulárních hladin CRF v centrálním jádru amygdaly. Antagonisté receptoru CRF blokují nadměrný příjem léčiva produkovaný závislostí. Předpokládá se, že systém odezvy na mozkový stres je aktivován akutním nadměrným příjmem léčiva, senzitizován během opakovaného stažení, přetrvávat v protahované abstinenci a přispívat k relapsu vyvolané stresem. Kombinace ztráty odměny a náboru mozkových stresových systémů poskytuje silný neurochemický základ pro dlouhé hypotetické soupeře motivační procesy zodpovědné za negativní posílení závislosti na řízení.

Klíčová slova: závislost, oponentský proces, stres, rozšířená amygdala, faktor uvolňující kortikotropin

1. Definice a koncepční rámec

Závislost na drogách, také známá jako závislost na látkách, je chronicky relabující porucha charakterizovaná: (i) nutkáním vyhledat a vzít lék, (ii) ztrátou kontroly při omezování příjmu a (iii) vznikem negativního emočního stavu (např. dysphorie, úzkost, podrážděnost) odrážející motivační abstinenční syndrom, kdy je zabráněno přístupu k léku (zde definováno jako závislost; Koob & Le Moal 1997). Závislost se předpokládá, že je identický se syndromem závislost na látce (jak je v současné době definováno Diagnostický a statistický manuál duševních poruch, 4th edn., American Psychiatric Association 1994). Klinicky, příležitostné, ale omezené užívání drogy s potenciál pro zneužívání nebo závislost se liší od eskalovaného příjmu léčiv a vzniku chronického stavu závislého na drogách.

Drogová závislost byla pojata jako porucha, která zahrnuje prvky impulzivity i kompulzivity (Koob & Le Moal 2008). Prvky impulzivity a kompulzivity dávají cyklus složené závislosti, který zahrnuje tři fáze -starosti / očekávání; binge / intoxikaceA stažení / negativní vliv (číslo 1) - u kterého impulzivita často dominuje v raných stádiích a nutkavost dominuje v terminálních stádiích. Jak se jednotlivec pohybuje od impulzivity k kompulzivitě, dochází k posunu od pozitivního posilování pohánějícího motivované chování k negativnímu posilování pohánějícímu motivované chování (Koob 2004). Tyto tři stádia jsou konceptualizována jako interakce mezi sebou navzájem, jsou stále intenzivnější a nakonec vedou k patologickému stavu známému jako závislost (Koob & Le Moal 1997). Různé drogy vytvářejí různé vzorce závislosti s důrazem na různé složky závislostního cyklu (Koob et al. 2008). Mezi běžné prvky patří binge / intoxikace (dramatický u psychostimulancií a ethanolu, ale nikoliv u nikotinu), abstinenční / negativní účinek (dramatický u opioidů a alkoholu, ale společný pro všechny drogy zneužívání) a zaujetí / předvídání (společné pro všechny drogy zneužívání). Tento přehled se zaměří na roli systémů odměňování a stresu v mozku v jednom klíčovém a společném prvku závislosti: odstoupení / negativní ovlivnění fáze závislostního cyklu.

Obrázek 1 

Schéma popisující závislostní cyklus - zaujetí / předvídání („touha“), binge / intoxikace a abstinenční / negativní vliv - s různými kritérii závislosti na látce zahrnutými do Diagnostické a ...

2. Proces oponentů a závislost

a) Motivace a oponentský proces

Motivace je stav, který lze definovat jako „tendenci celého zvířete produkovat organizovanou činnost“ (Hebb 1972) a takové motivační stavy nejsou konstantní, ale spíše se časem mění. Pojem motivace byl nerozlučně spjat s hedonickými, afektivními nebo emocionálními stavy v závislosti na kontextu časové dynamiky Solomonovým oponentským procesem teorie motivace. Solomon & Corbit (1974) postuloval, že hedonické, afektivní nebo emoční stavy, jakmile jsou zahájeny, jsou automaticky modulovány centrálním nervovým systémem pomocí mechanismů, které snižují intenzitu hedonických pocitů. Teorie motivace oponenta je definována dvěma procesy. proces zahrnuje afektivní nebo hedonální zvyklosti (nebo toleranci) a b-proces zahrnuje afektivní nebo hedonické stažení (abstinence). Proces a sestává buď z pozitivních nebo negativních hedonických reakcí, nastává krátce po podání stimulu, úzce koreluje s intenzitou, kvalitou a trváním posilovače a vykazuje toleranci. Naproti tomu b-proces se objevuje po ukončení a-procesu a je na počátku pomalý, pomalu se tvoří až asymptota, pomalu se rozkládá a při opakované expozici se zvětšuje. Efektivní dynamika teorie soupeřových procesů tak vytváří nové motivy a nové příležitosti pro posílení a povzbuzující chování (Solomon 1980).

Z pohledu užívání mozkových motivačních systémů byl počáteční akutní účinek léku (a-proces nebo pozitivní hedonická odpověď) hypotetizován, aby byl b-procesem protilehlý nebo proti němu působil jako homeostatické změny v mozkových systémech (číslo 2). Tento kontrolní systém ovlivňování byl pojat jako jediná negativní zpětná vazba nebo smyčka oponenta, která je proti emocionálnímu stavu vyvolanému stimulací a potlačuje nebo snižuje všechny odchylky od hedonické neutrality (Solomon & Corbit 1974; Siegel 1975; Poulos & Cappell 1991). U afektivních stavů, příjemných nebo averzivních, se předpokládalo, že se jim automaticky brání centrálně zprostředkované mechanismy, které snižují intenzitu těchto afektivních stavů. V této teorii soupeřova procesu jsou tolerance a závislost neoddělitelně spojeny (Solomon & Corbit 1974). V souvislosti s drogovou závislostí Solomon tvrdil, že prvních několik samopodávání opiátové drogy způsobuje podobu motivačních změn jako u a-procesu nebo euforie, následované poklesem intenzity. Po odeznění účinků drogy se objeví protichůdný, averzní negativní emoční stav, tj. B-proces.

Obrázek 2 

Teorie opozičního procesu afektivní dynamiky relevantní pro závislost. (a) Standardní vzorec afektivní dynamiky vytvořené relativně novým nepodmíněným stimulem (prvních několik stimulací). (b) Standardní vzor produkované afektivní dynamiky ...

V poslední době byla teorie oponentního procesu rozšířena do oblastí neurobiologie drogové závislosti z pohledu neurocirkulace. Byl navržen alostatický model mozkových motivačních systémů k vysvětlení přetrvávajících změn v motivaci, které jsou spojeny se závislostí v závislosti (Koob & Le Moal 2001, 2008). V této formulaci je závislost pojímána jako cyklus zvyšující se dysregulace mechanismů odměňování / odměňování mozku, což má za následek negativní emoční stav přispívající k nutkavému užívání drog. Counteradaptivní procesy, jako je oponentův b-proces, které jsou součástí normálního homeostatického omezení funkce odměny, se nevracejí do normálního homeostatického rozsahu.

Předpokládá se, že tyto protikladné procesy jsou zprostředkovány dvěma procesy: neuroadaptacemi uvnitř a mezi systémy (Koob & Bloom 1988). Při neuroadaptaci uvnitř systému „by se primární prvek buněčné odezvy na léčivo sám přizpůsobil tak, aby neutralizoval účinky léčiva; přetrvávání protichůdných účinků poté, co droga zmizí, by vedlo k reakci na vysazení “(Koob & Bloom 1988, str. 720). Neoadaptace uvnitř systému je tedy molekulární nebo buněčná změna uvnitř daného okruhu odměn za účelem přizpůsobení nadměrné aktivity hedonického zpracování spojeného se závislostí, což má za následek snížení funkce odměny.

V mezisystémové neuroadaptaci jsou neurochemické systémy jiné než ty, které se podílejí na pozitivním prospěšném účinku drog zneužívání, přijímány nebo dysregulovány chronickou aktivací systému odměňování (Koob & Bloom 1988). Neuradaptace mezi systémy je tedy změna obvodu, ve které je aktivován jiný odlišný obvod (anti-odměnový obvod) a má protichůdné akce, což opět omezuje funkci odměny. Účelem tohoto přehledu je prozkoumat neuroadaptační změny, které se vyskytují v mozkových emocionálních systémech, aby odpovídaly za neurocircuitární změny, které produkují protivníkovské procesy, které, jak předpokládáme, mají klíčovou roli v nutkavosti závislosti.

(b) Zvířecí modely závislosti závislé na oponentském procesu

Zvířecí modely závislosti na konkrétních lécích, jako jsou stimulanty, opioidy, alkohol, nikotin a A9-tetrahydrokanabinol může být definován modely relevantními pro různé fáze cyklu závislostí. Zvířecí modely odměny a posílení (fáze binge / intoxikace) jsou rozsáhlé a dobře validované a zahrnují intravenózní podávání léků, preferované místo a odměnu za stimulaci mozku (Shippenberg & Koob 2002; tabulka 1). Zvířecí modely fáze odstoupení / negativního ovlivnění zahrnují opatření kondicionované averze k místu (spíše než preferenční) ke sráženému nebo spontánnímu stažení z chronického podávání léčiva, zvýšení prahů odměny pomocí odměny stimulace mozku a zvýšené užívání drog a drogy vyvolané závislostí -vyhledávání chování (tabulka 1). Takové zvýšené vlastní podávání u závislých zvířat bylo nyní pozorováno u kokainu, metamfetaminu, nikotinu, heroinu a alkoholu (Ahmed & Koob 1998; Ahmed et al. 2000; O'Dell et al. 2004; katamura et al. 2006; George et al. 2007; číslo 3). Tento model bude klíčovým prvkem pro hodnocení motivačního významu změn soupeřových procesů v mozkové odměně a stresových systémech ve závislostech uvedených níže. Zvířecí modely stadia zaujetí / předvídání („touha“) zahrnují opětovné nastartování hledání drogy po zániku vyvolaného samotnými drogami, narážkami spojenými s drogou a vystavením stresorům (Bílý et al. 2001; Shaham et al. 2003) a míry vleklé abstinence (tabulka 1). Při obnově vyvolané stresem mohou akutní stresory znovu vyvolat chování při hledání drog u zvířat, která byla zhasnuta. U potkanů ​​s anamnézou závislosti na drogách lze prodlouženou abstinenci definovat jako období po zániku akutního stažení, obvykle dva až osm týdnů po podání léku.

Obrázek 3 

Zvýšení příjmu drog spojené s rozšířeným přístupem a závislostí. (a) Vliv dostupnosti léků na příjem kokainu (průměr ± sem). U potkanů ​​s dlouhým přístupem (LgA) (n= 12; plné kruhy), ale ne u krys s krátkým přístupem (ShA) (n= 12; otevřené kruhy), ...
Tabulka 1 

Fáze cyklu závislosti.

3. Neuradaptace uvnitř systému závislostí

Odměna za elektrickou stimulaci mozku nebo intrakraniální autostimulace má dlouhou historii jako měřítko aktivity systému odměňování mozku a akutních posilujících účinků zneužívání drog. Všechny drogy zneužívání, pokud jsou podávány akutně, snižují práh stimulace mozku za stimulaci (Kornetsky & Esposito 1979). Odměna za stimulaci mozku zahrnuje rozšířené neurocircuitry v mozku, ale nejcitlivější místa definovaná nejnižšími prahy zahrnují trajektorii mediálního předního mozkového svazku spojujícího ventrální tegmentální oblast (VTA) s bazálním předním mozkem (Olds & Milner 1954). Zatímco velký důraz byl zpočátku zaměřen na roli vzestupných monoaminových systémů ve svazku předního mozku, klíčovou roli mají jednoznačně jiné nepaminové systémy ve středním svahu předního mozku (Hernandez et al. 2006).

Měření funkce odměny mozku během akutní abstinence od všech hlavních léků s potenciálem závislosti odhalila zvýšení prahů odměny mozku měřené přímou odměnou stimulace mozku (Markou & Koob 1991; Schulteis et al. 1994, 1995; Epping-Jordan et al. 1998; Gardner & Vorel 1998; Paterson et al. 2000). Toto zvýšení prahů odměny může odrážet snížení aktivity systémů odměňování neurotransmiterů ve středním mozku a předním mozku, které se podílejí na pozitivním posilovacím účinku léků.

Akutní zesilující účinky drog zneužívání jsou zprostředkovány aktivací dopaminu (DA), serotoninu, opioidních peptidů a systémů kyseliny y-aminobutyrové (GABA) buď přímým působením v bazálním předním mozku (zejména jádro accumbens a centrální jádro amygdala) nebo nepřímými akcemi ve VTA (Koob & Le Moal 2001; Nestler 2005; Koob 2006). Existuje mnoho důkazů, které podporují hypotézu, že systém mezolimbického DA je dramaticky aktivován psychostimulačními drogami během samopodávání s omezeným přístupem a do určité míry všemi zneužívanými drogami. Serotoninové systémy, zejména ty, které zahrnují serotonin 5-HT1B Aktivace receptoru v nucleus accumbens se také podílela na akutních posilovacích účincích psychostimulačních drog. Opioidní peptidy ve ventrálním striatu byly hypotetizovány, aby zprostředkovaly akutní posilovací účinky samopodávání ethanolu, převážně na základě účinků opioidních antagonistů. μ-opioidní receptory jak v nucleus accumbens, tak ve VTA zprostředkovávají posilovací účinky opioidních léčiv. GABAergické systémy jsou aktivovány pre- a post-synapticky v amygdale etanolem v intoxikačních dávkách a GABA antagonisté blokují samopodávání ethanolu (přehledy viz. Nestler 2005; Koob 2006).

Mezi neuroadaptace v rámci systému na chronickou expozici lékům patří snížení funkce stejných neurotransmiterových systémů ve stejných neurocircuitech, které se podílejí na akutních zesilujících účincích zneužívání drog. Ve studiích na zvířatech se během vysazení léku vyskytuje snížení aktivity mezolimbického DA systému a snížení serotonergní neurotransmise v nucleus accumbens (Weiss) et al. 1992, 1996). Zobrazovací studie u lidí závislých na drogách trvale prokázaly dlouhodobý pokles počtu DA D2 receptory u uživatelů drog ve srovnání s kontrolami (Volkow et al. 2002). Kromě toho uživatelé zneužívající kokain snížili uvolňování DA v reakci na farmakologickou výzvu stimulačním léčivem (Volkow et al. 1997; Martinez et al. 2007). Snížení počtu DA D2 receptory, spojené se snížením dopaminergní aktivity, u uživatelů kokainu, nikotinu a alkoholu, mají za následek sníženou citlivost odměňovacích obvodů na stimulaci přírodními posilovači (Volkow & Fowler 2000; Martin-Solch et al. 2001). Tato zjištění naznačují, že u jedinců závislých na drogách dochází celkově ke snížení citlivosti DA složky odměnového obvodu na přírodní posilovače a další drogy.

Během podávání zneužívaných drog byl pozorován významný důkaz pro zvýšenou citlivost mechanismů transdukce receptoru v nucleus accumbens, včetně aktivace adenylátcyklázy, proteinové kinázy A, cyklického adenosin monofosfátového vazebného proteinu (CREB) a ΔFosB.Vlastní et al. 1995; Nye & Nestler 1996; Shaw-Lutchman et al. 2002; Nestler 2004; vidět Nestler 2008) a odezva AFosB se předpokládá, že představuje neuroadaptivní změnu, která sahá dlouho do protahované abstinence (Nestler & Malenka 2004).

Závislost na alkoholu je dlouhodobě spojována se změnami GABAergické neurotransmise. Chronický ethanol snižuje GABAA funkce receptoru (Zítřek et al. 1988) a zvýšení uvolňování GABA v interneuronech v centrálním jádru amygdaly (Roberto et al. 2004). Pozorování, že velmi nízké dávky GABAA agonista muscimol, když je injikován do centrálního jádra amygdaly, blokuje zvýšený příjem ethanolu spojený s akutním odebráním naznačuje, že změny v GABAergické funkci v centrálním jádru amygdaly mohou mít určitý motivační význam v závislosti na ethanolu (Roberts et al. 1996).

Proto se předpokládá, že snížení odměny neurotransmise odráží neuroadaptaci uvnitř systému a významně přispívá k negativnímu motivačnímu stavu spojenému s akutní abstinencí léčiva. Snížená funkce systému odměn může také přetrvávat ve formě dlouhodobých biochemických změn, které přispívají k klinickému syndromu dlouhotrvající abstinence a náchylnosti k relapsům. Například při aktivaci CREB a c-fos aktivace DA systémů je relativně krátká, mohou dlouhodobější změny v jiných transkripčních faktorech, jako je ΔFosB, přetrvávat týdny (Nestler et al. 2001).

4. Mezi systémovými neuroadaptacemi závislostí

Neuroanatomická entita nazývaná rozšířená amygdala (Heimer & Alheid 1991) může představovat společný anatomický substrát integrující systémy mozkového vzrušení a stresu se hedonickými zpracovatelskými systémy, aby se vytvořil výše popsaný proces mezi systémy soupeře. Rozšířená amygdala je složena z centrálního jádra amygdaly, jádra lůžka stria terminalis a přechodové zóny ve středním (skořepinovém) podoblasti jádra accumbens. Každá z těchto oblastí má cytoarchitekturální a obvodové podobnosti (Heimer & Alheid 1991). Rozšířená amygdala přijímá četné aferenty z limbických struktur, jako je bazolaterální amygdala a hippocampus, a posílá efferenty do střední části ventrálního pallidum a velkou projekci do laterálního hypotalamu, čímž dále vymezuje specifické oblasti mozku, které propojují klasické limbické (emoční) struktury s extrapyramidovým motorickým systémem (Alheid et al. 1995). Rozšířená amygdala se již dlouho předpokládá, že má klíčovou roli nejen v podmínkách strachu (Le Doux 2000), ale také v emocionální složce bolesti (Neugebauer et al. 2004).

Mozkové neurochemické systémy podílející se na modulaci vzrušení a stresu mohou být zapojeny také do neurocircuitry mozkových stresových systémů ve snaze překonat chronickou přítomnost rušivého léku a obnovit normální funkci navzdory přítomnosti léku. Hypotalamicko-hypofyzární-adrenální osa a mozkový stresový systém zprostředkovaný faktorem uvolňujícím kortikotropin (CRF) jsou dysregulovány chronickým podáváním všech hlavních léků s potenciálem závislosti nebo zneužívání, se společnou odpovědí na zvýšený adrenokortikotropní hormon, kortikosteron a amygdala. CRF během akutního stažení (Rivier et al. 1984; Koob et al. 1994; Merlo-Pich et al. 1995; Delfs et al. 2000; Rasmussen et al. 2000; Olivový et al. 2002). Akutní stažení ze všech zneužívaných léků vyvolává stav podobný úzkosti, který lze zvrátit antagonisty CRF, a antagonisté CRF také blokují zvýšený příjem léčiva spojeného se závislostí (tabulka 2).

Tabulka 2 

Úloha CRF v závislosti (nt, netestováno; CeA, centrální jádro amygdaly).

Obzvláště dramatický příklad motivačních účinků CRF v závislosti lze pozorovat u zvířecích modelů samopodávání ethanolu u závislých zvířat. Během odběru ethanolu se extrahypotalamické systémy CRF stávají hyperaktivní, se zvýšením extracelulárního CRF uvnitř centrálního jádra amygdaly a jádra lůžka stria terminis u závislých krys (Merlo-Pich et al. 1995; Olivový et al. 2002; Děsit se čeho et al. 2006; tabulka 2). Dysregulace mozkových CRF systémů se předpokládá, že jsou základem jak zlepšeného chování podobného úzkosti, tak zvýšeného vlastního podávání ethanolu spojeného s odebíráním ethanolu. Na podporu této hypotézy jsou neselektivní antagonisté receptoru CRF podtypu a-helikální CRF9-41 a d-Phe CRF12-41 (intracerebroventrikulární podání) snižují jak úzkostné chování vyvolané stahováním ethanolu, tak i samopodávání ethanolu u závislých zvířat (Baldwin et al. 1991; Rimondini et al. 2002; O'Dell et al. 2004; Valdez et al. 2004). Když se podávají přímo do centrálního jádra amygdaly, antagonisté receptoru CRF také tlumí chování podobné úzkosti (Rassnick et al. 1993) a vlastní podání ethanolu u krys závislých na ethanolu (Funk et al. 2006, 2007; číslo 4). Tato data naznačují důležitou roli pro CRF, primárně uvnitř centrálního jádra amygdaly, při zprostředkování zvýšeného samo-podávání spojeného se závislostí.

Obrázek 4 

(a) Účinky CRF1 receptorový antagonista malé molekuly R121919 na samopodávání ethanolu u závislých (plné sloupce) a nezávislých (otevřené sloupce) krysy. Závislost na ethanolu byla indukována přerušovanou expozicí parám ethanolu po dobu čtyř týdnů. Zvířata ...

Systémové injekce malých molekul CRF1 antagonisté také blokují jak úzkostné reakce, tak zvýšený příjem ethanolu spojený s akutním vysazením (téměř et al. 2004; Overstreet et al. 2004; Děsit se čeho et al. 2007). Podobné interakce s CRF byly pozorovány se závislostí spojenou s prodlouženým přístupem k intravenóznímu samopodání kokainu (Specio et al. 2008), nikotin (George et al. 2007) a heroin (TN Greenwell, CK Funk, P. Cotton, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla & GF Koob 2006, nepublikované výsledky).

Ačkoli méně dobře vyvinuté, funkční antagonisty noradrenalinu (NA), které blokují anxiogenní a averzní účinky abstinenčních příznaků, také blokují nadměrný příjem léčiva spojený se závislostí na ethanolu (Chodec et al. 2008), kokain (Wee et al. 2008) a opioidy (TN Greenwell, CK Funk, P. Cotton, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla & GF Koob 2006, nepublikované výsledky). Těžištěm mnoha z těchto účinků je také rozšířená amygdala, ale na úrovni základního lože stria terminalis.

Dynamická povaha reakce mozkového stresového systému na výzvu je ilustrována výraznou interakcí systémů centrálního nervového systému - CRF a centrálního nervového systému - systémů NA. Konceptualizovaný jako systém pro předávání vpřed na více úrovních (např. V ponech a bazálním předním mozku), CRF aktivuje NA a NA zase aktivuje CRF (Koob 1999). U těchto dopředných systémů se dále předpokládalo, že mají silný funkční význam pro mobilizaci reakce organismu na výzvu prostředí, ale takový mechanismus může být obzvláště citlivý na patologii (Koob 1999).

Mnoho důkazů ukazuje, že dynorfin je v jádře accumbens zvýšen v reakci na dopaminergní aktivaci a že nadměrná aktivita dynorfinových systémů může snížit dopaminergní funkci. κ-opioidní agonisté jsou averzní (Pfeiffer et al. 1986; Přistát et al. 2008) a stažení z kokainu, opioidů a ethanolu je spojeno se zvýšeným dynorfinem v jádru accumbens a / nebo amygdaly (Ratan et al. 1992; Spangler et al. 1993; Lindholm et al. 2000). K-antagonista blokuje nadměrné pití spojené s odebíráním ethanolu a závislostí (Walker & Koob 2008). Důkazy ukazují, že aktivaceK-receptoru může způsobit uvolnění CRF (Song & Takemori 1992), ale někteří nedávno tvrdili, že účinky dynorfinu na produkci negativních emocionálních stavů jsou zprostředkovány aktivací systémů CRF (Přistát et al. 2008).

Významné důkazy také naznačují, že aktivace neuropeptidu Y (NPY) v centrálním jádru amygdaly může blokovat motivační aspekty závislosti spojené s chronickým podáváním ethanolu. NPY podávaný intracerebroventrikulárně blokuje anxiogenní účinky stažení z ethanolu (NG Gilpin 2008, osobní komunikace) a blokuje zvýšený příjem léčiva spojený se závislostí na ethanolu (Thorsell et al. 2005a,b). Injekce NPY přímo do centrálního jádra amygdaly (Gilpin et al. 2008) a exprese NPY ve virovém vektoru v centrálním jádru amygdaly také blokuje zvýšený příjem léčiva spojený se závislostí na ethanolu (Thorsell et al. 2007).

Akutní stažení z léčiv tedy zvyšuje CRF v centrálním jádru amygdaly, které má motivační význam pro úzkostné účinky akutního stažení a zvýšený příjem léčiv spojený se závislostí (číslo 5). Akutní stažení také může zvýšit uvolňování NA v jádru postele stria terminalis a dynorphin v nucleus accumbens, což může přispívat k negativnímu emočnímu stavu souvisejícímu se závislostí (číslo 5). Snížená aktivita NPY v centrálním jádru amygdaly může také přispívat ke stavu podobnému úzkosti spojenému se závislostí na ethanolu. Aktivace mozkových stresových systémů (CRF, NA, dynorphin) v kombinaci s inaktivací mozkových protistresových systémů (NPY) v rozšířené amygdale může vyvolat silnou emoční dysregulaci spojenou se závislostí. Taková dysregulace emočního zpracování může být významným příspěvkem k mezisystémovým oponentským procesům, které pomáhají udržovat závislost a také připravují půdu pro dlouhodobější změny stavu emotivity, jako je protahovaná abstinence.

Obrázek 5 

Neurocircuitry spojené s akutními pozitivními posilujícími účinky drog zneužívání a negativním posílením závislosti a jak se mění v přechodu od (a) nezávislé užívání drog (b) závislé užívání drog. Klíčové prvky ...

Neuroadaptace nastíněné výše mohou také přispět ke kritickému problému drogové závislosti, chronickému relapsu, kdy se jedinci se závislostí vracejí k nutkavému užívání drog dlouho po akutním stažení. Preoccupation / anticipation (craving) fáze závislostního cyklu byla dlouho předpokládána jako klíčový prvek relapsu u lidí a definuje závislost jako chronickou relabující poruchu. Touha může být definována jako vzpomínka na prospěšné účinky léku superponovaného na negativní emoční stav.

Z rámce v rámci systému se předpokládá, že změny v dopaminergním systému, které přetrvávají dobře v minulosti po akutním stažení, přispívají k touze a zahrnují psychomotorickou senzibilizaci a zvýšení stimulačního výběžku (Robinson & Berridge 1993), klesá v DA D2 receptory (Volkow et al. 2002) a přetrvávající změny faktorů přenosu signálu, které mohou přispívat jak k chronické dysforii (aktivace CREB), tak k senzibilizaci touhy (AFOS; Nestler 2005). Důkazy o tom, že podřízení primáti sociálně izolovaní během vývoje, prokázali zvýšenou zranitelnost vůči intravenóznímu vlastnímu podávání kokainu a výrazně snížili DA D2 receptory poskytují přesvědčivý důkaz, že dopaminergní tón může regulovat hedonickou nastavenou hodnotu mimo akutní stažení z drog zneužívání (Morgan et al. 2002).

Z pohledu neuroadaptací mezi systémy jsou mozkové stresové systémy popsané výše hypotetizovány tak, aby prostřednictvím protahované abstinence přímo přispívaly k fázi předběžného / předvídání (touhy). Dlouhodobou abstinenci lze definovat jako přetrvávání negativního emocionálního stavu dávno po akutním stažení. Tento stav u lidí je charakterizován nízkou úrovní dysforie, poruchami spánku a zvýšenou citlivostí na stres a bolest. U zvířat je zdlouhavá abstinence charakterizována zvýšenou citlivostí na stresor a zvýšeným hledáním drog dlouho po akutním vysazení, což bylo pozorováno ve studiích týkajících se alkoholu (Valdez a Koob 2004). Při použití CRF jako příkladu protahované abstinence se předpokládá, že CRF přispívá ke zbytkovému negativnímu emočnímu stavu, který poskytuje základ pro vyhledávání drog (Valdez et al. 2002; Valdez a Koob 2004).

5. Proces oponenta, nastavená hodnota odměny a allostáza

Vývoj averzivního emočního stavu, který vede k negativnímu posílení závislosti, byl definován jako „temná stránka“ závislosti (Koob & Le Moal 2005, 2008) a předpokládá se, že jde o b-proces hédonické dynamiky známé jako protivník, když je a-procesem euforie. Negativní emoční stav, který zahrnuje výše definovanou fázi abstinenčního / negativního účinku, sestává z klíčových motivačních prvků, jako je chronická podrážděnost, emoční bolest, malátnost, dysforie, alexithymie a ztráta motivace pro přirozené odměny, a je charakterizována u zvířat zvýšením odměny prahové hodnoty během stažení ze všech hlavních drog zneužívání. Předpokládá se, že dva procesy tvoří neurobiologický základ pro b-proces: ztráta funkce v systémech odměňování (v rámci neuroadaptace uvnitř systému) a nábor mozkového stresu nebo systémů odměňování (mezi systémovými neuroadaptacemi); Koob & Bloom 1988; Koob & Le Moal 1997). Anti-odměna je konstrukce založená na hypotéze, že mozkové systémy jsou zavedeny, aby omezily odměnuKoob & Le Moal 2008). Jak se vyvíjí závislost a abstinenční příznaky, přijímají se mozkové stresové systémy, jako jsou CRF, NA a dynorphin (číslo 5), produkující averzní nebo stresové stavy (Aston-Jones et al. 1999; Nestler 2001; Koob 2003). Současně v motivačních obvodech amygdaly s rozšířeným ventrálním striatem se funkce odměňování snižuje. Kombinace poklesu odměnových funkcí neurotransmiterů a náboru anti-odměnových systémů poskytuje silný zdroj negativního posílení, které přispívá k nutkavému chování při hledání drog a závislosti (číslo 5).

Celkově se zde hovoří o koncepčním tématu, že drogová závislost představuje přestávku s homeostatickými regulačními mechanismy mozku, které regulují emoční stav zvířete. Názor, že drogová závislost představuje jednoduché přerušení homeostázy, však nestačí k vysvětlení řady klíčových prvků závislosti. Drogová závislost, podobná jiným chronickým fyziologickým poruchám, jako je vysoký krevní tlak, který se v průběhu času zhoršuje, podléhá významným environmentálním vlivům a zanechává zbytkovou neuroadaptivní stopu, která umožňuje rychlou „opětovnou závislost“ i měsíce a roky po detoxikaci a abstinenci. Tyto charakteristiky drogové závislosti znamenají více než jednoduše homeostatickou dysregulaci hedonických funkcí a výkonných funkcí, ale spíše dynamický zlom s homeostázou těchto systémů, které se nazývají allostáza.

Allostáza, původně pojatá za účelem vysvětlení přetrvávající morbidity vzrušení a autonomní funkce, je definována jako „stabilita prostřednictvím změny“ a neustálé přizpůsobování všech parametrů směrem k nové nastavené hodnotě (Sterling & Eyer 1988). Jako takový, alostatický stav lze definovat jako stav chronické odchylky regulačního systému od jeho normální (homeostatické) provozní úrovně. Tedy, velmi fyziologický mechanismus, který umožňuje rychlé reakce na environmentální výzvu, se stává motorem patologie, pokud není k dispozici dostatečný čas nebo zdroje k uzavření reakce.

Předpokládá se, že dvě složky se přizpůsobí výzvám mozku, které jsou způsobeny zneužíváním drog za účelem alostatického stavu: (i) nadměrná aktivace vysílačů a obvodů mozkové odměny a (ii) nábor systémů proti odměňování nebo stresových systémů mozku (číslo 5). Opakované výzvy, jako je tomu u drog zneužívání, vedou k pokusům mozku prostřednictvím molekulárních, buněčných a neurocirkuitárních změn k udržení stability, ale za cenu. Pro zde rozpracovaný rámec drogové závislosti je zbytková odchylka od normální regulace prahu odměny mozku nazývána alostatickým stavem. Tento stav představuje kombinaci chronického zvýšení nastavené hodnoty odměny poháněné soupeřovým procesem, motivační perspektivy sníženou funkcí okruhů odměňování a náborem systémů odměňování, což vede k nutkavosti hledání drog a užívání drog. Jak jsou tyto systémy modulovány jinými známými mozkovými emocionálními systémy lokalizovanými v rozšířené amygdale (např. Vasopressin, orexin, nociceptin), kde rozšířená amygdala projektuje zprostředkovat emoční valenci a jak se jednotlivci liší na molekulárně-genetické úrovni analýzy, aby zprostředkovali zatížení tyto okruhy zůstávají výzvami pro budoucí výzkum.

Poděkování

Autor by rád poděkoval Miku Arendsovi za jeho vynikající pomoc při přípravě rukopisu. Výzkum podpořili Národní ústavy zdravotnictví Granty AA06420 a AA08459 od Národního institutu pro zneužívání alkoholu a alkoholismus, DA10072, DA04043 a DA04398 od Národního institutu pro zneužívání drog a DK26741 od Národního institutu pro diabetes a choroby trávicí a ledviny. Výzkum byl také podporován Pearsonovým centrem pro výzkum alkoholismu a závislostí. Toto je publikace č. 19396 z The Scripps Research Institute.

Poznámky pod čarou

Jeden příspěvek 17 na diskusní setkání Otázka "Neurobiologie závislosti: nové pohledy".

Reference

  1. Ahmed SH, Koob GF Přechod z mírného na nadměrný příjem léčiv: změna hedonické nastavené hodnoty. Věda. 1998; 282: 298 – 300. dva: 10.1126 / science.282.5387.298 [PubMed]
  2. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF Trvalé zvyšování motivace k užívání heroinu u potkanů ​​s anamnézou eskalace drog. Neuropsychofarmakologie. 2000; 22: 413 – 421. doi:10.1016/S0893-133X(99)00133-5 [PubMed]
  3. Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA Amygdala a rozšířená amygdala. In: Paxinos G, editor. Nervový systém krysy. Academic Press; San Diego, Kalifornie: 1995. str. 495 – 578.
  4. Americká psychiatrická asociace. 4th edn. American Psychiatric Press; Washington, DC: 1994. Diagnostický a statistický manuál duševních poruch.
  5. Aston-Jones, G., Delfs, JM, Druhan, J. & Zhu, Y. 1999 Nukleární jádro stria terminalis: cílové místo noradrenergních účinků při odběru opiátů. v Postup od ventrálního striata k rozšířené amygdale: důsledky pro neuropsychiatrii a zneužívání drog, sv. 877 (ed. JF McGinty). Annals of New York Academy of Sciences, s. 486 – 498. New York, NY: New York Academy of Sciences. [PubMed]
  6. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT CRF antagonista zvrátí „anxiogenní“ reakci na odebrání ethanolu u krysy. Psychofarmakologie. 1991; 103: 227 – 232. dva: 10.1007 / BF02244208 [PubMed]
  7. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalin v ventrálním předním mozku je kritický pro averzi k vyvolání opiátů vyvolané opiátem. Příroda. 2000; 403: 430 – 434. dva: 10.1038 / 35000212 [PubMed]
  8. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Dramatické snížení funkce odměňování mozku během odběru nikotinu. Příroda. 1998; 393: 76 – 79. dva: 10.1038 / 30001 [PubMed]
  9. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF Faktor uvolňující kortikotropin v centrálním jádru amygdaly zprostředkovává zvýšené podávání etanolu u stažených, na ethanolu závislých potkanů. J. Neurosci. 2006; 26: 11324-11332. dva: 10.1523 / JNEUROSCI.3096-06.2006 [PubMed]
  10. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, rýže KC, Koob GF Antagonisté faktoru 1 uvolňující kortikotropin selektivně snižují samopodávání ethanolu u krys závislých na ethanolu. Biol. Psychiatrie. 2007; 61: 78 – 86. dva: 10.1016 / j.biopsych.2006.03.063 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  11. Gardner EL, Vorel SR Vysílání kanabinoidů a události související s odměnami. Neurobiol. Dis. 1998; 5: 502 – 533. doi: 10.1006 / nbdi.1998.0219 [PubMed]
  12. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF CRF – CRF1 systémová aktivace zprostředkuje zvýšení samovolného podávání nikotinu u potkanů ​​závislých na nikotinu vyvolaných odtahem. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2007; 104: 17198-17203. dva: 10.1073 / pnas.0707585104 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  13. Gilpin, NW, Richardson, HN, Lumeng, L. & Koob, GF 2008 Závislostní pití alkoholu u potkanů ​​P selektivně chovaných pro vysokou preferenci alkoholu a potkanů ​​Wistar. Alcoho. Clin. Exp. Res. (dva: 10.1111 / j.1530-0277.2008.00678.x) [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  14. Hebb DO 3rd edn. WB Saunders; Philadelphia, PA: 1972. Učebnice psychologie.
  15. Heimer, L. & Alheid, G. 1991 Sestavování skládačky anatomie bazálního předního mozku. v Bazální přední mozek: anatomie k funkci, sv. 295 (eds TC Napier, PW Kalivas & I. Hanin). Pokroky v experimentální medicíně a biologii, s. 1–42. New York, NY: Plenum Press. [PubMed]
  16. Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Prodloužená odměňující stimulace svazku předního mozku krysy: neurochemické a behaviorální důsledky. Behav. Neurosci. 2006; 120: 888 – 904. dva: 10.1037 / 0735-7044.120.4.888 [PubMed]
  17. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Eskalace samopodávání metamfetaminu u potkanů: funkce dávka-účinek. Psychofarmakologie. 2006; 186: 48 – 53. dva: 10.1007 / s00213-006-0353-z [PubMed]
  18. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR SB242084, flumazenil a CRA1000 blokují úzkost vyvolávanou etanolem u potkanů. Alkohol. 2004; 32: 101 – 111. doi: 10.1016 / j.alkohol.2003.08.007 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  19. Koob GF Faktor uvolňující kortikotropin, norepinefrin a stres. Biol. Psychiatrie. 1999; 46: 1167 – 1180. doi:10.1016/S0006-3223(99)00164-X [PubMed]
  20. Koob GF Neuroadaptivní mechanismy závislosti: studie na rozšířené amygdale. Eur. Neuropsychofarmakologie. 2003; 13: 442 – 452. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2003.08.005 [PubMed]
  21. Koob, GF 2004 Allostatický pohled na motivaci: implikace pro psychopatologii. v Motivační faktory v etiologii zneužívání drog, sv. 50 (vydání RA Bevins & MT Bardo). Sympózium Nebraska o motivaci, s. 1–18. Lincoln, NE: University of Nebraska Press. [PubMed]
  22. Koob GF Neurobiologie závislosti: neuroadaptační pohled relevantní pro diagnostiku. Závislost. 2006; 101 (doplněk 1): 23 – 30. [PubMed]
  23. Koob, GF 2008 Neurobiologie závislosti. v Učebnice léčby zneužívání návykových látek (eds M. Galanter & HD Kleber), s. 3–16, 4. vydání Americký psychiatrický tisk.
  24. Koob GF, Bloom FE Buněčné a molekulární mechanismy drogové závislosti. Věda. 1988; 242: 715 – 723. dva: 10.1126 / science.2903550 [PubMed]
  25. Koob GF, Le Moal M. Zneužívání drog: hedonická homeostatická dysregulace. Věda. 1997; 278: 52 – 58. dva: 10.1126 / science.278.5335.52 [PubMed]
  26. Koob GF, Le Moal M. Drogová závislost, dysregulace odměny a allostáza. Neuropsychofarmakologie. 2001; 24: 97 – 129. doi:10.1016/S0893-133X(00)00195-0 [PubMed]
  27. Koob GF, Le Moal M. Plasticity neurocircuitry odměny a „temná strana“ drogové závislosti. Nat. Neurosci. 2005; 8: 1442 – 1444. doi: 10.1038 / nn1105-1442 [PubMed]
  28. Koob GF, Le Moal M. Závislost a protiraketový systém mozku. Annu. Psychol. 2008; 59: 29 – 53. doi: 10.1146 / annurev.psych.59.103006.093548 [PubMed]
  29. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, Britton KT Faktor uvolňující kortikotropin, stres a chování. Seminář. Neurosci. 1994; 6: 221 – 229. doi: 10.1006 / smns.1994.1029
  30. Koob, GF, Kandel, D. & Volkow, ND 2008 Patofyziologie závislosti In Psychiatrie (eds A. Tasman J. Kay, JA Lieberman MB First & M. Maj), str. 354–378, 3. vyd. Philadelphia, PA: WB Saunders.
  31. Kornetsky C, Esposito RU Euphorigenická léčiva: účinky na cesty odměňování mozku. Fed. Proc. 1979; 38: 2473 – 2476. [PubMed]
  32. Země BB, Bruchas MR, Lemos JC, XuM, Melief EJ, Chavkin C. Dysforová složka stresu je kódována aktivací dynorfinového K-opioidního systému. J. Neurosci. 2008; 28: 407 – 414. dva: 10.1523 / JNEUROSCI.4458-07.2008 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  33. Le Doux JE Emotion obvody v mozku. Annu. Neurosci. 2000; 23: 155 – 184. doi: 10.1146 / annurev.neuro.23.1.155 [PubMed]
  34. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Opakované podávání ethanolu indukuje krátkodobé a dlouhodobé změny v koncentracích enkefalinových a dynorfinových tkání v mozku potkanů. Alkohol. 2000; 22: 165 – 171. doi:10.1016/S0741-8329(00)00118-X [PubMed]
  35. Markou A, Koob GF Post-kokainová anhedonie: zvířecí model stažení kokainu. Neuropsychofarmakologie. 1991; 4: 17 – 26. [PubMed]
  36. Martinez D., et al. Uvolňování dopaminu vyvolané amfetaminem: výrazné otupení závislosti na kokainu a predikce volby pro vlastní podávání kokainu. Dopoledne. J. Psychiatrie. 2007; 164: 622 – 629. dva: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed]
  37. Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL Změny v aktivaci mozku spojené se zpracováním odměn u kuřáků a nekuřáků: pozitronová emisní tomografická studie. Exp. Brain Res. 2001; 139: 278 – 286. dva: 10.1007 / s002210100751 [PubMed]
  38. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Zvýšení hladin mimobuněčných faktorů uvolňujících kortikotropin jako faktor imunoreaktivity u amygdaly probuzených potkanů ​​během měření stresu a odběru etanolu mikrodialýzou. J. Neurosci. 1995; 15: 5439 – 5447. [PubMed]
  39. Morgan D a kol. Sociální dominance u opic: dopamin D2 receptory a kokain samo-administrace. Nat. Neurosci. 2002; 5: 169-174. dva: 10.1038 / nn798 [PubMed]
  40. Morrow AL, Suzdak PD, Karanian JW, Paul SM Chronické podávání ethanolu mění kyselinu y-aminobutyrovou, pentobarbitální a ethanolem zprostředkovanou 36Cl- vychytávání v mozkových kortikálních synaptoneurosomech. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988; 246: 158 – 164. [PubMed]
  41. Nestler EJ Molekulární podstata závislosti na dlouhodobé plasticitě. Nat. Neurosci. 2001; 2: 119 – 128. dva: 10.1038 / 35053570 [PubMed]
  42. Nestler EJ Historický přehled: molekulární a buněčné mechanismy závislosti na opiátech a kokainu. Trends Pharmacol. Sci. 2004; 25: 210 – 218. doi: 10.1016 / j.tips.2004.02.005 [PubMed]
  43. Nestler EJ Existuje společná molekulární cesta pro závislost? Nat. Neurosci. 2005; 8: 1445 – 1449. dva: 10.1038 / nn1578 [PubMed]
  44. Nestler EJ Transkripční mechanismy závislosti: role ΔFosB. Phil. Trans. R. Soc. B. 2008; 363: 3245 – 3255. doi: 10.1098 / rstb.2008.0067 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  45. Nestler EJ, Malenka RC Závislý mozek. Sci. Dopoledne. 2004; 290: 78 – 85. [PubMed]
  46. Nestler EJ, Barrot M, Self DW ΔFosB: trvalý molekulární přepínač pro závislost. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2001; 98: 11042-11046. dva: 10.1073 / pnas.191352698 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  47. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS Amygdala a přetrvávající bolest. Neuro vědec. 2004; 10: 221 – 234. dva: 10.1177 / 1073858403261077 [PubMed]
  48. Nye HE, Nestler EJ Indukce chronických Fos-souvisejících antigenů v mozku krysy chronickým podáváním morfinu. Mol. Pharmacol. 1996; 49: 636 – 645. [PubMed]
  49. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF Vylepšené samopodání alkoholu po přerušované versus kontinuální expozici parám alkoholu. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2004; 28: 1676–1682. doi: 10.1097 / 01.ALC.0000145781.11923.4E [PubMed]
  50. Olds J, Milner P. Pozitivní posílení vyvolané elektrickou stimulací septa a dalších oblastí mozku potkana. J. Comp. Physiol. Psychol. 1954; 47: 419 – 427. doi: 10.1037 / h0058775 [PubMed]
  51. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW Zvýšené hladiny extracelulárního CRF v jádru vrstvy stria terminálu během odebírání ethanolu a redukce následným příjmem ethanolu. Pharmacol. Biochem. Behav. 2002; 72: 213 – 220. doi:10.1016/S0091-3057(01)00748-1 [PubMed]
  52. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR Modulace vícenásobného etanolu vyvolaného úzkostného chování pomocí CRF a CRF1 receptory. Pharmacol. Biochem. Behav. 2004; 77: 405 – 413. doi: 10.1016 / j.pbb.2003.11.010 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  53. Paterson NE, Myers C, Markou A. Účinky opakovaného stažení z kontinuálního podávání amfetaminu na funkci mozkové odměny u potkanů. Psychofarmakologie. 2000; 152: 440 – 446. dva: 10.1007 / s002130000559 [PubMed]
  54. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM Psychotomimesis zprostředkovaný opiátovými receptory. Věda. 1986; 233: 774 – 776. dva: 10.1126 / science.3016896 [PubMed]
  55. Poulos CX, Cappell H. Homeostatická teorie tolerance léčiv: obecný model fyziologické adaptace. Psychol. X.UMX; 1991: 98 – 390. doi: 10.1037 / 0033-295X.98.3.390 [PubMed]
  56. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW Chronický denní ethanol a odběr: 1. Dlouhodobé změny v ose hypothalamo-hypofýza-nadledvin. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2000; 24: 1836 – 1849. dva: 10.1111 / j.1530-0277.2000.tb01988.x [PubMed]
  57. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF Mikroinjekce antagonisty faktoru uvolňujícího kortikotropin do centrálního jádra amygdaly zvrací anxiogenní účinky odběru ethanolu. Brain Res. 1993; 605: 25 – 32. doi:10.1016/0006-8993(93)91352-S [PubMed]
  58. Ratan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN Vliv závislosti na morfinové toleranci a abstinence na hladiny imunoreaktivního dynorfinu (1 – 13) v diskrétních oblastech mozku, míchy, hypofýzy a periferních tkání krysy. Brain Res. 1992; 584: 207 – 212. doi:10.1016/0006-8993(92)90896-H [PubMed]
  59. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Dlouhodobé zvýšení dobrovolné spotřeby ethanolu a regulace transkripce v mozku potkana po občasném vystavení alkoholu. FASEB J. 2002; 16: 27 – 35. doi: 10.1096 / fj.01-0593com [PubMed]
  60. Rivier C, Bruhn T, Vale W. Účinek ethanolu na ose hypothalamicko-hypofýzy - nadledviny u potkanů: role faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF) J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984; 229: 127 – 131. [PubMed]
  61. Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR Zvýšené uvolňování GABA v centrální amygdale krys závislých na ethanolu. J. Neurosci. 2004; 24: 10159-10166. dva: 10.1523 / JNEUROSCI.3004-04.2004 [PubMed]
  62. Roberts AJ, Cole M, Koob GF Intra-amygdala muscimol snižuje operativní podání ethanolu závislým potkanům. Alkohol. Clin. Exp. Res. 1996; 20: 1289 – 1298. dva: 10.1111 / j.1530-0277.1996.tb01125.x [PubMed]
  63. Robinson TE, Berridge KC Neurální základ drogové touhy: motivační senzitizační teorie závislosti. Brain Res. X.UMX; 1993: 18 – 247. doi:10.1016/0165-0173(93)90013-P [PubMed]
  64. Schulteis G, Markou A, Gold LH, Stinus L, Koob GF Relativní citlivost několika indexů abstinenčních příznaků na naloxon: kvantitativní analýza dávka-odpověď. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994; 271: 1391 – 1398. [PubMed]
  65. Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob G. Snížená odměna v mozku způsobená odebíráním etanolu. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1995; 92: 5880 – 5884. dva: 10.1073 / pnas.92.13.5880 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  66. Self DW, McClenahan AW, Beitner-Johnson D, Terwilliger RZ, Nestler EJ Biochemické adaptace v mezolimbickém dopaminovém systému v reakci na vlastní podání heroinu. Synapse. 1995; 21: 312 – 318. dva: 10.1002 / syn.890210405 [PubMed]
  67. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Model znovunastolení relapsu léku: historie, metodologie a hlavní zjištění. Psychofarmakologie. 2003; 168: 3 – 20. dva: 10.1007 / s00213-002-1224-x [PubMed]
  68. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ Regionální a buněčné mapování transkripce zprostředkované elementem odezvy cAMP během odběru morfinu sráženého naltrexonem. J. Neurosci. 2002; 22: 3663 – 3672. [PubMed]
  69. Shippenberg TS, Koob GF Nedávný pokrok ve zvířecích modelech drogové závislosti a alkoholismu. In: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, editoři. Neuropsychofarmakologie: pátá generace pokroku. Lippincott Williams a Wilkins; Philadelphia, PA: 2002. str. 1381 – 1397.
  70. Siegel S. Důkaz od krys, že morfinová tolerance je naučená odpověď. J. Comp. Physiol. Psychol. 1975; 89: 498 – 506. doi: 10.1037 / h0077058 [PubMed]
  71. Solomon RL Teorie oponentského procesu získané motivace: náklady na potěšení a přínosy bolesti. Dopoledne. Psychol. 1980; 35: 691 – 712. doi: 10.1037 / 0003-066X.35.8.691 [PubMed]
  72. Solomon RL, Corbit JD Teorie motivace oponenta: 1. Časová dynamika vlivu. Psychol. X.UMX; 1974: 81 – 119. doi: 10.1037 / h0036128 [PubMed]
  73. Song ZH, Takemori AE Stimulace faktorem uvolňujícím kortikotropin uvolňování imunoreaktivního dynorfinu A z myší míchy in vitro. Eur. J. Pharmacol. 1992; 222: 27 – 32. doi:10.1016/0014-2999(92)90458-G [PubMed]
  74. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ „Binge“ kokainové podávání indukuje trvalé zvýšení prodynorfininové mRNA v potkanech caudate – putamen. Mol. Brain Res. 1993; 19: 323 – 327. doi:10.1016/0169-328X(93)90133-A [PubMed]
  75. Specio, SE, Wee, S., O'Dell, LE, Boutrel, B., Zorrilla, EP & Koob, GF 2008 CRF1 antagonisté receptoru atenuují eskalaci samo-podávání kokainu u potkanů. Psychofarmakologie196, 473-482. (doi:10.1007/s00213-007-0983-9) [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  76. Sterling P, Eyer J. Allostasis: nové paradigma vysvětlující patologii vzrušení. In: Fisher S, Důvod J, editoři. Příručka životního stresu, poznání a zdraví. Wiley; Chichester, Velká Británie: 1988. str. 629 – 649.
  77. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL Účinky neuropeptidu Y a faktoru uvolňujícího kortikotropin na příjem ethanolu u potkanů ​​Wistar: interakce s chronickou expozicí ethanolu. Behav. Brain Res. 2005a; 161: 133 – 140. doi: 10.1016 / j.bbr.2005.01.016 [PubMed]
  78. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL Účinky neuropeptidu Y na chutná a konzumní chování spojená s pitím alkoholu u potkanů ​​Wistar s historií expozice ethanolu. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2005b; 29: 584 – 590. doi: 10.1097 / 01.ALC.0000160084.13148.02 [PubMed]
  79. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP Virová vektorem indukovaná nadměrná exprese amygdaly NPY zvrátí zvýšený příjem alkoholu způsobený opakovanými deprivacemi u potkanů ​​Wistar. Mozek. 2007; 130: 1330–1337. doi: 10.1093 / mozek / awm033 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  80. Valdez GR, Koob GF Allostáza a dysregulace systémů faktorů uvolňujících kortikotropin a neuropeptidů Y: důsledky pro vývoj alkoholismu. Pharmacol. Biochem. Behav. 2004; 79: 671 – 689. doi: 10.1016 / j.pbb.2004.09.020 [PubMed]
  81. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, Koob GF Zvýšené samopodávání ethanolu a chování podobné úzkosti během akutního stažení a vleklé abstinence: regulace faktorem uvolňujícím kortikotropin. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2002; 26: 1494 – 1501. [PubMed]
  82. Valdez GR, Sabino V, Koob GF Zvýšené chování podobné úzkosti a samopodávání ethanolu u závislých krys: reverze aktivací receptoru faktoru 2 uvolňujícího kortikotropin. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2004; 28: 865 – 872. [PubMed]
  83. Volkow ND, závislost Fowler JS, nemoc nutkání a pohonu: zapojení orbitofrontální kůry. Cereb. Kůra. 2000; 10: 318 – 325. dva: 10.1093 / cercor / 10.3.318 [PubMed]
  84. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Snížená striatální dopaminergní citlivost u detoxikovaných závislých na kokainu. Příroda. 1997; 386: 830 – 833. doi: 10.1038 / 386830a0 [PubMed]
  85. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ Úloha dopaminu při posilování léků a závislosti na lidech: výsledky zobrazovacích studií. Behav. Pharmacol. 2002; 13: 355 – 366. [PubMed]
  86. Walker BM, Koob GF Farmakologický důkaz motivační úlohy κ-opioidních systémů v závislosti na ethanolu. Neuropsychofarmakologie. 2008; 33: 643 – 652. dva: 10.1038 / sj.npp.1301438 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  87. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF α1-Noradrenergní receptorový antagonismus blokuje závislostmi indukované zvýšení reakce na ethanol. Alkohol. 2008; 42: 91 – 97. doi: 10.1016 / j.alkohol.2007.12.002 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  88. Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF a1-Noradrenergický systém ve zvýšené motivaci pro příjem kokainu u potkanů ​​s prodlouženým přístupem. Eur. Neuropsychopharmacol. 2008; 18: 303 – 311. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2007.08.003 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  89. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF Bazální hladiny extracelulárního dopaminu v nucleus accumbens jsou sníženy během odběru kokainu po neomezeném přístupu pro sebe. Brain Res. 1992; 593: 314 – 318. doi:10.1016/0006-8993(92)91327-B [PubMed]
  90. Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF Samostatné podávání etanolu obnovuje abstinenční obtíže při uvolňování akumbálního dopaminu a uvolňování 5-hydroxytryptaminu u závislých krys. J. Neurosci. 1996; 16: 3474 – 3485. [PubMed]
  91. Weiss, F. et al 2001 Kompulzivní chování při hledání drog a relaps: neuroadaptace, stres a kondicionační faktory. v Biologický základ závislosti na kokainu, sv. 937 (ed. V. Quinones-Jenab). Annals of New York Academy of Sciences, s. 1 – 26. New York, NY: New York Academy of Sciences. [PubMed]
Články z filozofických transakcí královské společnosti B: Biologické vědy jsou zde uvedeny s laskavým svolením The Royal Society