11, 2017 od Davida Orensteina
Srdcervoucím fenoménem závislosti je to, že jen krátká stresující epizoda může spouštět relaps. V podrobné nové studii závislosti na kokainu prováděné na krysích modelech, které úzce paralelně s návykovým chováním člověka, vědci identifikovali, co se zdá, že se odehrává v mozku savců, aby se to stalo, a odkryli molekulární biologii, která jim umožňuje přepínat stresem indukované relaps zpět.
Nálezy, které byly publikovány v časopise eLife, navrhnout nový způsob vývoje léků pro boj relapsu, dokonce i den po stresu.
"To je tak zásadní, protože nechcete brát léky po celou dobu v očekávání stresu," řekla hlavní autorka Julie Kauer, profesorka molekulární farmakologie, fyziologie a biotechnologie na Brown University.
Jak relaps přetrvává
Jádrem studie jsou opioidní receptory kappa (κOR) na povrchu klíčových mozkových buněk. ΚOR jsou již považovány za cíle pro vývoj léků proti závislostem, ale aby bylo možné účinně léčit, musí vědci určit konkrétní interakce. V nové studii provedl Kauerův tým vědců z Brownu a University of Wyoming pozorování jak u potkanů, tak v mozkové tkáni potkanů, aby se zaměřili na to, jak se zdá, že stres spouští tyto receptory, aby způsobily relaps, jak tento relaps přetrvává a jak tento účinek může být narušen.
Studie byla zaměřena na ventrální tegmentální oblast (VTA), kde mozek posiluje chování související s plněním základních potřeb. Někdy se jedná o zdravé potřeby, jako je jídlo, ale mohou to být také touhy po drogách, alkoholu nebo nikotinu. V rámci VTA je odměna za uspokojování potřeb zprostředkována neurony, které vyčerpávají neurotransmiter dopamin. Tyto neurony jsou však omezovány inhibičním neurotransmiterem GABA prostřednictvím spojení s jinými neurony zvanými synapse.
Neurovědci věděli, že stejně jako u lidí, stres vyvolává relaps u potkanů. Jedním z mechanismů je uvolňování proteinu zvaného dynorphin, který přirozeně aktivuje KOR. Nová studie poskytuje důkaz, že po krátkém akutním stresu vyvolává dynorphin dlouhodobou změnu v konformaci receptorů, konkrétně na synapsích uvolňujících GABA, které inhibují neurony uvolňující dopamin ve VTA.
Tato konkrétní změna, jak naznačují výsledky, slouží k narušení schopnosti GABA zadržovat aktivitu dopaminových neuronů, která může řídit kokainhledat. Jakmile dojde ke konformační změně v KOR, vědci zjistili, že změna podporující relaps zůstává v platnosti po několik dní bez jakéhokoli dalšího stresu nebo jakékoli další potřeby dynorphinu.
Autoři v eLife uvedli, že κOR se i po několika dnech chovají stejným způsobem i po jediném krátkém podnětu, což je nový poznatek v neurovědě: „Naše je první ukázkou změn vyvolaných zkušenostmi v konstitutivní aktivitě těchto receptorů.“
Reverzní relaps
V předchozí práci vědci ukázali, že chemický norBNI může relaps ukončit. V novém článku ukázali, že dokáží zvrátit relaps s norBNI u potkanů i celý den po stresu.
Nyní také vědí více o tom, jak to funguje. V klíčovém experimentu v nové studii ukázali, že norBNI aktivuje molekulární dráhu v neuronech zvanou JNK (vyslovuje se jako „haraburdí“), aby obnovil jejich normální konformaci, která nevykazuje trvalou signalizaci. Ukázali také, že pouhé blokování vazby dynorphinu na κORs neobnovilo aktivitu GABAergních neuronů, a proto by nebylo produktivní strategií vývoje léčiv.
V dalším experimentu ukázali, že zatímco relapsu lze zabránit blokováním uvolňování dynorphinu před vznikem stresu, blokování uvolňování dynorphinů po vzniku stresu není dobré. Dynorphinova nešťastná práce je již hotová.
Na základě jejich důkazů Kauerův tým teoretizuje, že stres prostřednictvím dynorphinu přepne přepínač na κOR, který vypne normální signalizaci GABA v příslušných synapsích na několik dní. Používání norBNI je jako převrácení jiného přepínače přes JNK, který zachrání normální signalizaci GABA.
V lidské farmakologii uznal Kauer, že norBNI není upřednostňován, protože jeho účinky přetrvávají týdny a mohou způsobit nežádoucí vedlejší účinky, ale proto je užitečné vědět, že při své práci využívá cestu JNK.
"JNK bude důležitou budoucí cestou dolů," řekl Kauer. "Možná bys k řízení JNK mohl použít něco jiného než norBNI."
To by zase mohlo jednou poskytnout lidem, kteří se zotavili ze závislosti na kokainu, lék, který zabraňuje návratu chutě kvůli stres.
Čtěte více na: https://medicalxpress.com/news/2017-04-stress-flips-cocaine-relapse.html#jCp
;