Temnota uvnitř individuálních rozdílů ve stresu
Středu duben 01, 2015
Poznámka editora: Četné faktory nás nutí reagovat na situace odlišně: věk, pohlaví, vzdělání, vztahy, socioekonomický status, životní prostředí, kulturní pozadí, životní zkušenost. Jak ale popisuje náš autor, biologické základy, jako je vliv genetiky a neurochemikálií na naše mozky, poskytují pohled na závislost, posttraumatickou stresovou poruchu a další stresy, které nazývá „intimní součástí moderního života“.
S tress je všude. Je to intimní součást moderního života. Co je ale stres? Jak mozek zpracovává pocit jako „stresový systém“? Jaké chemikálie v našich mozcích zprostředkovávají stresovou reakci, a co je nejdůležitější, můžeme to ovládat? Co navíc způsobuje individuální rozdíly v citlivosti vůči stresu, díky nimž jsou někteří z nás zranitelní vůči stresovým poruchám a jiní odolní? Kdy se stres šíří a vyvolává psychopatologii? A proč to považuji za „temnou stránku“ drah odměny v mozku.
Moje hypotézy jsou takové, že individuální rozdíly ve zranitelnosti a odolnosti vůči stresu jsou klíčovými určujícími faktory vývoje posttraumatické stresové poruchy (PTSD) a závislosti a tyto rozdíly vyplývají z neurocircuitry naší emoční temné stránky. Vezmu vás tímto neurocircuitrem, abych vysvětlil, co tím myslím.
Co je stres?
Stres lze klasicky definovat jako „nespecifický (běžný) výsledek jakékoli poptávky po těle“1 nebo z psychologičtějšího hlediska „cokoli, co způsobí změnu psychologických homeostatických procesů“.2 Historicky je fyziologická reakce, která je nejvíce spojena se stavem stresu, zvýšením chemických látek nazývaných glukokortikoidy, které pomáhají kontrolovat zánět. Glukokortikoidy jsou odvozeny od kůry nadledvin, žlázy umístěné nad ledvinami a zvýšení glukokortikoidů bylo považováno za řízené hypotalamem mozku, oblastí, která je spojena s emocemi. Udržování psychologické homeostázy proto zahrnuje reakce mezi nervovým, endokrinním a imunitním systémem. Tato souvislost se označuje jako hypothalamicko-hypofyzární-nadledvinová osa (HPA).
Úsilí identifikovat procesy spojené s narušením psychologické homeostázy začalo, když jsem byl vědeckým pracovníkem v centru Arthur Vining Davis pro behaviorální neurobiologii v Salk Institute v Kalifornii. Moji kolegové Wylie Vale, Catherine Rivier, Jean Rivier a Joachim Spiess nejprve prokázali, že peptid nazývaný faktor uvolňující kortikotropin (CRF) iniciuje neuroendokrinní stresovou reakci na ose HPA. Výzkum ukázal, že CRF vycházel z části hypotalamu nazývaného paraventrikulární jádro, které je primárním regulátorem osy hypothalamicko-hypofýza-nadledvinky. Když hypothalamus uvolní CRF, putuje krevními cévami do hypofýzy, která se nachází na spodní části mozku. Tam se CRF váže na receptory umístěné v přední části této žlázy a uvolňuje adrenokortikotropní hormon (ACTH) do krevního řečiště.3
ACTH zase putuje do kůry nadledvin a uvolňuje glukokortikoidy. Glukokortikoidy syntetizují glukózu, aby zvýšily energii využívanou mozkem, a glukokortikoidy také snižují imunitní funkci blokováním „prozánětlivých“ proteinů, které obvykle vyvolávají zánět. Tyto reakce společně usnadňují mobilizaci těla v reakci na akutní stresory. Akutní a chronické glukokortikoidní reakce skutečně odlišně ovlivňují funkci mozku, přičemž akutní vysoké dávky glukokorttoidů vyvolávají ochranný účinek. 4
Boj nebo let?
Když čelíme stresorům, co určuje, zda budeme bojovat nebo uprchnout? „Rozšířená amygdala“ lidského mozku zpracovává strach, hrozby a úzkost (které způsobují boj nebo odezvu u zvířat)5,6 a kóduje negativní emoční stavy. Nachází se ve spodní části mozku zvané bazální prední mozek, rozšířená amygdala se skládá z několika částí, včetně amygdaly a nucleus accumbens. 7 Tento systém přijímá signály z částí mozku, které se podílejí na emocích, včetně hypotalamu a, co je nejdůležitější pro toto vyšetření, prefrontální kůry. Rozšířené neurony amygdaly těžce posílají axony nebo spojení do hypotalamu a dalších struktur středního mozku, které se podílejí na expresi emocionálních odpovědí.7,8
V psychopatologii byla dysregulace rozšířeného amygdaly považována za důležitou u poruch souvisejících se stresem a negativními emočními stavy. Tyto poruchy zahrnují PTSD, obecné úzkostné poruchy, fóbie, afektivní poruchy a závislost.9,10 Například zvířata vystavená stresoru projeví zvýšenou mrazivou reakci na podmíněný strachový podnět, zvýšenou překvapivou reakci na podrážděný stimul a vyhýbání se otevřeným plochám, z nichž všechna jsou typickými odpověďmi na averzní stimul a jsou částečně zprostředkována rozšířenou amygdalou.
Neurochemičtí mediátoři
Proč se tedy liší individuální reakce na stres? Jsou zapojeny dva důležité neurochemické systémy, které pomáhají odpovědět na tuto otázku. První z nich je CRF, výše uvedený neurochemický systém. Ukázalo se, že CRF je také hlavní složkou rozšířené amygdaly a snaží se ovlivnit změny chování.
Zatímco glukokortikoidová reakce mobilizuje tělo pro fyziologické reakce na stresory, CRF mobilizuje behaviorální reakci těla na stresory prostřednictvím mozkových obvodů mimo hypotalamus. Jedním z mých prvních okamžiků eureka bylo, když moje laboratoř zpočátku pomohla prokázat, že CRF zprostředkovává nejen fyziologické a hormonální reakce na stresory, ale také reakce na chování.
V naší první studii jsem injikoval nově objevený CRF peptid do mozku u potkanů a pozoroval velmi zvláštní hyperaktivitu chování. Krysy vylezly na celé klece na testování drátěného pletiva, včetně stěn. Zavolal jsem Wylie Vale, aby pozoroval zvířata, protože vypadala, že levitují. Následně jsme ukázali, že injekce CRF do mozku krys vedla ve známém prostředí k výraznému hyperarousalu, ale v novém stresujícím prostředí k výrazné reakci podobné mrazu.11 Následující práce ukázala, že rozšířená amygdala zprostředkovává takové reakce na CRF a strach a úzkost obecně. Když byla činidla použita k blokování receptorů CRF z vazby CRF, došlo k antistresovým účinkům, což potvrzuje, že uvolňování přírodně produkovaného CRF je ústřední v behaviorálních reakcích na stresory.12 Stejně zajímavé, při chronickém dlouhodobém stresu, glukokortikoidy stimulují produkci CRF v amygdale, zatímco ji inhibují v hypotalamu, což naznačuje způsob ochrany těla před vysokou chronickou expozicí glukokortikoidům tím, že se vypne osa HPA, ale řídí se extrahypothalamický stresový systém CRF.
Další klíčový neurotransmiterový systém zapojený do individuálních rozdílů v citlivosti na stres se nazývá opioidní systém dynorfin-kappa (také umístěný v rozšířené amygdale). Tento systém se podílí na ovlivňování negativních emocionálních stavů vytvářením averzivních dysforických účinků u zvířat a lidí.13 Dysphoria je negativní stav nálady, opak euforie. Dynorfiny jsou široce distribuovány v centrálním nervovém systému.14 Mají roli při regulaci řady funkcí, včetně neuroendokrinní a motorické aktivity, bolesti, teploty, kardiovaskulárních funkcí, dýchání, stravovacího chování a stresové reakce.15
Kromě těchto dvou neurochemických systémů nyní víme, že další neurochemické systémy interagují s rozšířenou amygdalou a zprostředkovávají behaviorální reakce na stresory. Zahrnují norepinefrin, vasopresin, hypocretin (orexin), látku P a prozánětlivé cytokiny. Naopak některé neurochemické systémy působí v opozici vůči mozkovým stresovým systémům. Mezi nimi jsou neuropeptid Y, nociceptin a endokanabinoidy. Kombinace těchto chemických systémů nastavuje tón pro modulaci emočního vyjádření, zejména negativních emocionálních stavů, prostřednictvím rozšířeného amygdaly.16
Psychopatologie a stresové systémy
Jak jsou stresové systémy zapojeny do PTSD? PTSD se vyznačuje extrémní hyperarousální a hyperstresovou reaktivitou. Tyto státy významně přispívají k klasickým PTSD symptomovým skupinám re-prožívání, vyhýbání se a vzrušení. Možná mnohem zákeřnější, asi u 40 procent lidí, kteří trpí PTSD, se nakonec vyvinou poruchy užívání drog a alkoholu. Data naznačují, že prevalence poruchy užívání alkoholu u lidí s PTSD může být až 30 procenta.17 Hlavní model neurostrakuit PTSD se vyvinul z rané práce na zvířatech na strachových obvodech,18 který navrhl, že mozkové stresové systémy jsou hluboce aktivovány v rozšířené amygdale.
Pacienti s PTSD vykazují abnormálně vysokou citlivost na glukokortikoidní receptory. Tato přecitlivělost vede k nadměrnému potlačení osy HPA prostřednictvím kortikosteroidní negativní zpětné vazby.19 Výzkum zjistil, že vojenští účastníci, u nichž se po rozvinutí vyvinuly vysoké hladiny symptomů PTSD, měli tendenci být ti, kteří měli před zavedením signifikantně vyšší hladiny exprese glukokortikoidového receptoru.20 Další klíčová předklinická studie ukázala, že silná aktivace signalizace receptoru CRF na zvířecích modelech může vyvolat těžkou úzkostnou a vyděšenou hyperreaktivitu, která odpovídá těžké úzkosti a vyděšené reaktivitě pozorované u pacientů s PTSD.21 Výzkum také ukázal, že pacienti s těžkou PTSD vykazují příliš aktivní neurotransmisi CRF mozku, měřeno zvýšením CRF v jejich mozkomíšním moku.22
I když údaje o PTSD a dynorphin-kappa systému jsou omezené, významné údaje naznačují, že mozkové kappa-opioidní receptory hrají důležitou roli při zprostředkování stresových reakcí a kódování averzivních účinků stresu.13 Vzrušující nedávná zobrazovací studie s kappa-opioidním indikátorem ukázala sníženou vazbu kappa-opioidů v mozku u pacientů s PTSD. Toto zjištění naznačuje zvýšení uvolňování dynorphinu u pacientů, kteří jsou klinicky diagnostikováni s PTSD.23
Z pohledu neurocircuitů ukazují funkční studie pacientů s PTSD, že amygdala je hyperaktivní, zatímco ventromediální prefrontální kůra (PFC) a spodní oblast čelního gyru vykazují sníženou aktivitu.24 Tato zjištění naznačují, že ventromediální PFC již neinhibuje amygdalu. Tato ztráta inhibice zase vede ke zvýšeným reakcím na strach, větší pozornost na hrozící podněty, zpožděné nebo snížené vymírání traumatických vzpomínek a emoční dysregulaci.25
Jedna atraktivní hypotéza pro funkční neurocirkuitární změny, ke kterým dochází u PTSD, naznačuje posun stavu mozku z mírného stresu (ve kterém PFC inhibuje amygdalu) k extrémnímu stresu (ve kterém PFC přechází do režimu offline a amygdala dominuje; viz obrázek 1).26 Podle tohoto paradigmatu (rubrika znamená „standard výkonnosti pro definovanou populaci“) relativní dominance mozkové kůry vyvolává odolnost a relativní dominance amygdaly způsobuje zranitelnost.26 Po prozkoumání účinků prefrontální kontroly dvě související studie ukázaly, že ventromediální aktivace PFC koreluje s vymizením strachu, zatímco aktivace amygdaly dorsální přední cingulate cortex (ACC) koreluje se selháním eliminace strachu.27,28
Obrázek 1. Obyčejná neurocircuitry u závislosti a posttraumatické stresové poruchy (PTSD) se zaměřením na prefrontální kortex (PFC) nad rozšířenou amygdalou. Mediální PFC inhibuje aktivitu v rozšířené amygdale, kde klíčové neurotransmitery stresu zprostředkovávají behaviorální reakce na stresory a negativní emoční stavy. Mezi klíčové neurotransmitery patří faktor uvolňující kortikotropin (CRF) a dynorphin, ale také další modulátory stresu a antistresy. Všimněte si významného překrývání příznaků PTSD a abstinenčního / negativního vlivu na fázi závislostního cyklu.
Paradoxní „temnota uvnitř“
Často lidem říkám, že jsem strávil prvních patnáct let své kariéry studiem, proč se cítíme dobře, a posledních patnáct let studiem, proč se cítíme špatně. Tyto dva emocionální stavy jsou však úzce propojeny, což zvyšuje zdánlivě protichůdnou možnost, že nadměrná aktivace systému odměn může vést ke stresovým stavům, které se ve své nejhorší podobě podobají PTSD. Jak jsem se dostal na „temnou stránku“? Nejprve studováním „světelné stránky“, nebo jak drogy vytvářejí své prospěšné účinky.
Můj výzkumný tým a další předpokládali, že závislost zahrnuje tři fáze, které zahrnují oddělené, ale překrývající se neurocircuits a relevantní neurotransmiterové systémy: záchvat / intoxikace, abstinenční / negativní vliv a zaujetí / očekávání nebo „touha“.29,30 Fádní fáze / intoxikace zahrnuje usnadnění stimulačního výběžku (propojení dříve neutrálních podnětů v životním prostředí s odměnami za poskytnutí těchto stimulačních vlastností stimulů), zprostředkované převážně neurocircuitry v bazálních gangliích. Důraz je kladen na aktivaci „odměňovacích“ neurotransmiterů dopaminových a opioidních peptidů, které se váží na mu-opioidní receptory v mozku. Raná práce v oboru závislostí ukázala, že jádro accumbens bylo klíčovou součástí této neurocircuitry, která zprostředkovává prospěšné vlastnosti zneužívaných drog.
Franco Vaccarino a já jsme ukázali, že bychom mohli zablokovat samopodávání heroinu, když jsme vstříkli nepatrné množství methylnaloxonia, které blokuje opioidní receptory, do jádra zvířete.31 Následně několik klasických studií zobrazování u lidí ukázalo, že intoxikační dávky alkoholu vedou k uvolnění dopaminových a opioidních peptidů v nucleus accumbens.32,33 Nyní víme, že aktivace nucleus accumbens vede k náboru obvodů bazálních ganglií, které se podílejí na tvorbě a posilování návyků. Tento proces se předpokládá, že odráží začátek nutkavé reakce na drogy - jinými slovy závislost.
Experiment, který dopadl přesně naopak, než jsem předpokládal, je druhým důvodem, proč jsem přistál na temné straně závislosti. Tamara Wall, Floyd Bloom a já jsme se rozhodli identifikovat, které oblasti mozku zprostředkovávají fyzické stažení opiátů. Začali jsme cvičením potkanů závislých na opiátech, aby pracovali na jídle. Pak jsme narušili jejich chování při hledání potravy injekcí naloxonu. Toto léčivo vyvolalo stažení, což vedlo ke vzniku malátnosti a dysforie; v důsledku toho krysy přestaly stlačovat páku. Dosud jsme úspěšně replikovali původní zjištění.34 Poté jsme se rozhodli injikovat methylnaloxonium, lék, který blokuje opioidní receptory v oblastech mozku, které se dříve podílely na fyzickém stažení z opiátů. Injekčně jsme podali tento lék, protože to byl analog naloxonu, který by se v mozku šířil méně a urychlil „lokální“ stažení, měřeno snížením tlaku na potravu pákou.
Spekulovali jsme, že nejcitlivějšími oblastmi mozku, které způsobí snížení tlaku páky, jsou periaquedukční šedá a mediální thalamus, protože bylo prokázáno, že zprostředkovávají fyzické stažení opiátů. Injekce do periaqueductal grey a medial thalamus však byly neúčinné při snižování tlaku páky na jídlo. Místo toho se injekce do jádra accumbens ukázaly jako efektivní - tak účinné, že jsme museli dávku snížit. I při velmi nízké dávce jsme viděli skromný účinek při snižování tlaku páky na jídlo.35 Pak mě napadlo, že stejná oblast mozku, která je zodpovědná za to, že se cítíte dobře, se také cítila špatně, když jste se stali závislými (závislými). Tato zjevení mě vedla k tomu, že jsem se zbytek své kariéry věnoval tomu, abych přesně porozuměl tomu, jak jsou zprostředkovávány takové opačné reakce, ke kterým dochází během stažení, nazývané procesy protivníka.
Toto pozorování mě vedlo ke zcela novému konceptualizaci abstinenčního / negativního ovlivňujícího stadia závislosti. Dospěl jsem k závěru, že tato fáze je charakterizována nejen drogově indukovaným specifickým „fyzickým abstinenčním“, ale také běžným drogově indukovaným „motivačním“ abstinenčním projevem, který se vyznačuje dysforií, malátností, podrážděností, poruchami spánku a přecitlivělostí na bolest. (Tyto příznaky jsou prakticky totožné s hyperarousálními / stresovými příznaky pozorovanými u PTSD; viz obrázek 1).
Dva procesy byly následně hypotetizovány, aby se vytvořil neurobiologický základ pro fázi stažení / negativního ovlivnění. Jednou je ztráta funkce v systémech odměn ve střední části jádra accumbens rozšířené amygdaly. Tato ztráta systému odměn je zprostředkována ztrátou funkce v dopaminových systémech. Druhým procesem je nábor mozkových stresových systémů v dalších částech rozšířené amygdaly (zejména centrální jádro amygdaly), včetně náboru neurochemických systémů CRF a dynorphinu.36,37 Kombinace snížení odměn neurotransmiterové funkce a náboru mozkových stresových systémů poskytuje silnou motivaci pro opětovné zapojení do užívání drog a hledání drog.
Ještě další průlom nastal, když moje laboratoř poprvé uvědomila dramatickou roli CRF při kompulzivním hledání alkoholu, prostřednictvím zmírnění úzkostných odpovědí, když byl antagonista receptoru CRF nebo blokátor receptoru použit k blokování úzkostných reakcí při odběru alkoholu.38 Následně jsme ukázali, že akutní odvykání alkoholu aktivuje systémy CRF v centrálním jádru amygdaly.39 Navíc u zvířat jsme zjistili, že místně specifické injekce antagonistů CRF receptoru do centrálního jádra amygdaly nebo systémové injekce antagonistů CRF s malou molekulou snížily chování zvířat podobné úzkosti a nadměrné samodávkování návykových látek během akutního stažení. .12,40 Možná jsme stejně přesvědčiví, Leandro Vendruscolo a já nedávno ukázali, že antagonista glukokorttoidního receptoru může také blokovat nadměrné pití během akutního odvykání alkoholu, což spojuje senzibilizaci systému CRF v amygdale s chronickou aktivací HPA glukokortikoidové odpovědi. 41
Jak je však nadměrná aktivace systému odměn spojena s aktivací mozkových stresových systémů? Klíčové práce Bill Carlezon a Eric Nestler ukázaly, že aktivace d opaminových receptorů, které jsou hojné ve skořápce jádra, stimuluje kaskádu událostí, které v konečném důsledku vedou ke změnám v rychlosti iniciace DNA transkripce a ke změnám v genové expresi. Nejvýznamnější změnou je nakonec aktivace dynorfinových systémů. Tato aktivace dynorfinového systému se potom vrací zpět a snižuje uvolňování dopaminu.37 Nedávné důkazy z mé laboratoře a laboratoře Brendana Walkera naznačují, že dynorfin-kappa opioidní systém také zprostředkovává kompulzivní reakce na léky (na metamfetamin, heroin, nikotin a alkohol); tato odpověď je pozorována na krysích modelech během přechodu na závislost. Zde antagonista kappa-opioidního receptoru s malou molekulou selektivně blokoval vývoj kompulzivního podávání léků zvířaty.42-45 Vzhledem k tomu, že aktivace kappa receptorů vyvolává hluboké dysphorické účinky, může tato plasticita v rozšířeném amygdale také přispět k dysphorickému syndromu spojenému s vysazením léku, o kterém se předpokládá, že řídí kompulzivní reakce zprostředkované negativním zesílením.46
Dalším příjemným překvapením bylo poznání, že fáze zaujetí / předvídání neboli „touha“ v alkoholismu zprostředkovává dysregulaci exekutivní kontroly prostřednictvím prefrontálních kortexových obvodů. Důležité je, že tyto obvody se mohou stát ústředním bodem pro individuální rozdíly v zranitelnosti a odolnosti. Mnoho vědců vytvořilo dva obecně protichůdné systémy, systém „Go“ a systém „Stop“, kde systém Go využívá obvyklé a emoční reakce a systém Stop brzdí obvyklé a emocionální reakce. Obvod systému Go se skládá z předního cingulate cortexu a dorsolaterálního PFC a zapojuje se do formování zvyků prostřednictvím bazálních ganglií. Okruh systému Stop se skládá z ventromediální PFC a ventrální přední cingulační kůry a inhibuje formování bazálních ganglií, jakož i rozšířený stresový systém amygdaly. Lidé s drogovou nebo alkoholovou závislostí trpí narušením rozhodování, poruchami v udržování prostorových informací, poruchami v chování a zvýšenou reaktivitou na stres, což vše může vést k touze. Ještě důležitější je, že tento systém Stop řídí „temnou stránku“ závislosti a stresovou reaktivitu pozorovanou v PTSD.
Tato realizace mi byla přinesena domů, když jsme se svým kolegou Olivierem Georgeem ukázali, že iu potkanů, kteří se jednoduše zabývali pitím alkoholu, došlo k odpojení kontroly frontální kůry nad amygdalou, ale ne nucleus accumbens.47 Tyto výsledky naznačují, že na počátku nadměrné konzumace alkoholu dochází k odpojení na cestě mezi PFC a centrálním jádrem amygdaly a toto odpojení může být klíčem k narušené exekutivní kontrole emočního chování.
Důkazy o genetickém / epigenetickém mechanismu
Mám podezření, že neurocirkuitární zaměření na frontální kůru a amygdalu ve vývoji PTSD a závislosti odhalí cíle pro individuální rozdíly v zranitelnosti a odolnosti. Lidské zobrazovací studie prokázaly, že snížené fungování ventromediální PFC a přední kůry cingulátu a zvýšené fungování amygdaly jsou spolehlivými nálezy v PTSD.26. Podobně drogová závislost byla také spojena s obecně sníženou funkcí ventromediální PFC.48 Jaký je tedy přínos ventrálního PFC a předního cingulačního kortexu ve stresu a negativních emočních stavech spojených s touhou, zejména vzhledem k tomu, co již v PTSD víme? S ohledem na vysoký výskyt zneužívání návykových látek a PTSD a klíčovou roli PFC při regulaci stresových systémů může být dysregulace specifických podoblastí PFC zapojena do obou poruch.
Konvergující důkazy u lidí naznačují velké individuální rozdíly v reakci rozšířeného amygdaly na emoční podněty, zejména ty, které jsou považovány za stresující, a ve zranitelnosti vůči PTSD a závislosti. Výzkum ukázal, že centrální jádro amygdaly (hřbetní amygdaly u lidí) se podílí na vědomém zpracování strašných tváří u zdravých dobrovolníků a co je důležitější, že individuální rozdíly v úzkosti rysů předpovídaly reakci klíčového vstupu na centrální jádro amygdaly, bazolaterální amygdaly, k nevědomě zpracovaným strašidelným obličejům.49 Mimořádná studie, která používala pozitronovou emisní tomografii, ukázala, že amygdala je aktivována u jedinců závislých na kokainu během touhy po drogách, ale ne během expozice narážkám nesúvisejícím s drogami.50
Podobně mohou změny ve funkci čelní kůry zprostředkovat individuální rozdíly v zranitelnosti a odolnosti. V jedné prospektivní studii, která byla provedena po zemětřesení 9.0 Tohoku v Japonsku v 2011, měli účastníci, kteří měli větší objem šedé hmoty v pravé ventrální přední cingulární kůře, méně pravděpodobné, že se u nich objeví příznaky podobné PTSD.51 Stupeň zlepšení příznaků po terapii kognitivního chování byl pozitivně korelován se zvýšením aktivace předního cingulate cortexu.52 Na rozdíl od toho jiné studie ukázaly, že lidé s PTSD a jejich vysoce rizikovými dvojčaty vykazují větší klidovou metabolickou aktivitu mozku v dorzálním předním cingulate cortexu ve srovnání s jedinci vystavenými traumatu bez PTSD, což naznačuje, že zvýšená aktivita dorzálního anteriorního cingulate cortexu může být rizikem faktor pro rozvoj PTSD.53
Ale jaké molekulární neurobiologické změny řídí tyto změny obvodu? Genetické studie ukázaly, že 30 až 72 procenta zranitelnosti vůči PTSD a 55 procenta zranitelnosti vůči alkoholismu lze připsat dědičnosti. Většina by argumentovala, že genetické vlivy obou poruch pramení z více genů a přístup kandidát-gen dosud neidentifikoval hlavní genetické varianty, které zprostředkovávají zranitelnost vůči PTSD. Ve dvou vědeckých recenzích však bylo s PTSD spojeno nejméně sedmnáct genových variant a mnoho dalších s alkoholismem.26 K překrývajícím se genům, které byly identifikovány u obou poruch, patří kyselina gama-aminomáselná, dopamin, norepinefrin, serotonin, CRF, neuropeptid Y a neurotrofní faktory, které jsou všechny relevantní pro tuto hypotézu.
Z epigenetického hlediska mohou být některé geny exprimovány pouze za podmínek traumatu nebo stresu a tyto environmentální výzvy mohou modifikovat genetickou expresi pomocí methylace nebo acetylace DNA. Jak PTSD, tak alkoholismus vykazují epigenetické změny, které naznačují zvýšenou regulaci v genech souvisejících se stresovým systémem.54,55 Pro PTSD je jedním genem, který byl zapojen do epigenetické modulace, gen SLC6A4, který reguluje zpětné vychytávání synaptického serotoninu a zdá se, že má ústřední roli v ochraně jednotlivců, kteří zažívají traumatické události před vývojem PTSD prostřednictvím vysoké methylační aktivity.56 Pro alkoholismus histon deacetyláza (HDAC) byl zapojen do epigenetické modulace. Tento gen se podílí na regulaci exprese neurotrofického faktoru (BDNF) mozku v neuronech závislé na aktivitě. Potkani preferující alkohol s vrozenou odpovědí podobnou úzkosti se ukázali vyšší HDAC aktivita v centrálním jádru amygdaly. Knockdown specifického HDAC zvaného HDAC2 v centrálním jádru amygdaly zvýšil aktivitu BDNF a snížil úzkostné chování a dobrovolnou konzumaci alkoholu ve vybrané řadě potkanů, kteří byli chováni pro vysokou preferenci alkoholu.57
Celkově tedy moje hypotéza spočívá v tom, že individuální rozdíly ve zranitelnosti a odolnosti vůči stresu, které jsou klíčovými určujícími faktory vývoje PTSD a závislosti, pocházejí z neurocircuitry naší emocionální „temné stránky“. Počátky aktivace temné stránky zahrnují obě hyperaktivita rozšířeného amygdaly (dynorphin a CRF řízená nadměrným užíváním drog) a snížená aktivita mediálního PFC (řízená nadměrným užíváním drog a mozkovým traumatem). Nové pokroky v našem chápání neurocircuitry temné stránky a identifikace epigenetických faktorů, které váží funkci těchto obvodů, budou klíčem k přesnosti medicíny pro diagnostiku a léčbu těchto poruch.
Reference
1. H. Selye, „Selye's Guide to Stress Research“, Van Nostrand Reinhold, New York, 1990.
2. SR Burchfield, „Stresová reakce: nová perspektiva,“ Psychosomatic Medicine 41 (1979): 661-672.
3. W. Vale, J. Spiess, C. Rivier a J. Rivier, „Charakterizace oválného hypotalamického peptidu se 41 zbytky, který stimuluje sekreci kortikotropinu a b-endorfinu,“ Science 213 (1981): 1394-1397 .
4. RP Rao, S. Anilkumar, BS McEwen a S. Chattarji. "Glukokortikoidy chrání před opožděnými behaviorálními a buněčnými účinky akutního stresu na amygdalu." Biologická psychiatrie 72 (2012) 466-475.
5. GF Koob a M. Le Moal, „Addiction and the brain antireward system,“ Annual Review of Psychology 59 (2008): 29-53.
6. JE LeDoux, „Emoční obvody v mozku,“ Annual Review of Neuroscience23 (2000): 155-184.
7. GF Alheid a L. Heimer, „Nové perspektivy v organizaci bazálního předního mozku se zvláštním významem pro neuropsychiatrické poruchy: striatopalidní, amygdaloidní a kortikopetální složky substantia innominata,“ Neuroscience 27 (1988): 1-39.
8. SM Reynolds, S. Geisler, A. Bérod a DS Zahm. "Antagonista neurotensinu akutně a silně tlumí pohyb, který doprovází stimulaci dráhy obsahující neurotensin z rostrobazálního předního mozku do ventrální tegmentální oblasti." European Journal of Neuroscience 24 (2006): 188-196.
9. LM Shin a I. Liberzon, „The neurocircuitry of strach, stres a úzkostné poruchy,“ Neuropsychopharmacology 35 (2010): 169-191.
10. GF Koob, „Neuroadaptivní mechanismy závislosti: studie na rozšířené amygdale“, European Neuropsychopharmacology 13 (2003): 442-452.
11. RE Sutton, GF Koob, M. Le Moal, J. Rivier a W. Vale, „Faktor uvolňující kortikotropin produkuje behaviorální aktivaci u potkanů,“ Nature 297 (1982): 331-333
12. GF Koob a EP Zorrilla, „Neurobiologické mechanismy závislosti: zaměření na faktor uvolňující kortikotropin“, Current Opinion in Investigational Drugs 11 (2010): 63-71.
13. A. Van't Veer A a WA Carlezon, Jr., „Role kappa-opioidních receptorů ve stresu a chování souvisejícím s úzkostí,“ Psychopharmacology 229 (2013): 435-452.
14. SJ Watson, H. Khachaturian, H. Akil, DH Coy a A. Goldstein, „Srovnání distribuce dynorphinových systémů a enkefalinových systémů v mozku“, Science 218 (1982): 1134-1136.
15. JH Fallon a FM Leslie, „Distribuce peptidů dynorphinu a enkefalinu v mozku krysy,“ Journal of Comparative Neurology 249 (1986): 293-336.
16. GF Koob, „Temná stránka emocí: perspektiva závislosti“, European Journal of Pharmacology (2014) v tisku.
17. P. Ouimette, J. Read a PJ Brown, „Konzistence retrospektivních zpráv o kritériu DSM-IV A traumatické stresory u pacientů s poruchami užívání návykových látek“, Journal of Traumatic Stress 18 (2005): 43–51.
18. C. Herry, F. Ferraguti, N. Singewald, JJ Letzkus, I. Ehrlich a A. Luthi, „Neuronální okruhy vyhynutí strachu“, European Journal of Neuroscience 31 (2010): 599-612.
19. R. Yehuda, „Status změn glukokortikoidů u posttraumatické stresové poruchy,“ Annals of the New York Academy of Sciences 1179 (2009): 56-69.
20. M. Van Zuiden, E. Geuze, HL Willermen, E. Vermetten, M. Maas, CJ Heijnen a A. Kavelaars, „Dosavadní vysoký počet receptorů glukokortikoidů předpovídajících vývoj posttraumatických stresových symptomů po vojenském nasazení,“ americký Journal of Psychiatry 168 (2011): 89e96.
21. VB Risbrough a MB Stein, „Role faktoru uvolňujícího kortikotropin u úzkostných poruch: perspektiva translačního výzkumu,“ Hormones and Behavior 50 (2006): 550-561.
22. DG Baker, SA West, WE Nicholson, NN Ekhator, JW Kasckow, KK Hill, AB Bruce, DN Orth a TD Geracioti, „Sériové hladiny CSH CRH a adrenokortikální aktivita u bojových veteránů s posttraumatickou stresovou poruchou,“ American Journal of Psychiatry, 156 (1999): 585-588.
23. RH Pietrzak, M. Naganawa, Y. Huang, S. Corsi-Travali, MQ Zheng, MB Stein, S. Henry, K. Lim, J. Ropchan, SF Lin, RE Carson a A. Neumeister, „Sdružení dostupnosti k-opioidního receptoru in vivo a transdiagnostické dimenzionální vyjádření psychopatologie související s traumatem, “JAMA Psychiatry 71 (2014): 1262-1270.
24. JP Hayes, SM Hayes a AM Mikedis, „Kvantitativní metaanalýza nervové aktivity u posttraumatické stresové poruchy“, Biology of Mood and Anxiety Disorders 2 (2012): 9.
25. SL Rauch, LM Shin a EA Phelps, „Neurocircuitrické modely posttraumatické stresové poruchy a zániku: výzkum neuroimagingu člověka: minulost, přítomnost a budoucnost“, Biologická psychiatrie 60 (2006): 376-382.
26. RK Pitman, AM Rasmusson, KC Koenen, LM Shin, SP Orr, MW Gilbertson, MR Milad a I. Liberzon, „Biologické studie posttraumatické stresové poruchy“, Nature Reviews Neuroscience 13 (2012): 769-787 .
27. MR Milad, GJ Quirk, RK Pitman, SP Orr, B. Fischl a SL Rauch, „Role lidské hřbetní přední cingulární kůry ve výrazu strachu,“ Biological Psychiatry 62 (2007a): 1191-1194.
28. MR Milad, CI Wright, SP Orr, RK Pitman, GJ Quirk a SL Rauch, „Připomenutí vyhynutí strachu u lidí aktivuje ventromediální prefrontální kůru a hipokampus ve shodě,“ Biological Psychiatry 62 (2007b): 446-454.
29. GF Koob a M. Le Moal, „Zneužívání drog: hedonická homeostatická dysregulace“, Science 278 (1997): 52-58.
30. GF Koob a ND Volkow, „Neurocircuitry of addiction“, Neuropsychopharmacology Reviews 35 (2010): 217-238.
31. FJ Vaccarino, HO Pettit, FE Bloom a GF Koob. "Účinky intracerebroventrikulárního podání methyl naloxoniumchloridu na samoaplikaci heroinu u potkanů." Pharmacology Biochemistry and Behavior 23 (1985): 495-498.
32. ND Volkow, GJ Wang, F. Telang, JS Fowler, J. Logan, M. Jayne, Y. Ma, K. Pradhan a C. Wong, „Výrazné snížení uvolňování dopaminu ve striatu u detoxikovaných alkoholiků: možná orbitofrontální zapojení, “Journal of Neuroscience 27 (2007): 12700-12706.
33. JM Mitchell, JP O'Neil, M. Janabi, SM Marks, WJ Jagust a HL Fields, „Konzumace alkoholu vyvolává uvolňování endogenních opioidů v lidské orbitofrontální kůře a nucleus accumbens,“ Science Translational Medicine 4 (2012): 116ra6 .
34. SB Sparber a DR Meyer, „Klonidin antagonizuje naloxonem indukované potlačení podmíněného chování a úbytku tělesné hmotnosti u potkanů závislých na morfinu,“ Pharmacology Biochemistry and Behavior 9 (1978): 319-325.
35. GF Koob, TL Wall a FE Bloom, „Nucleus accumbens jako substrát pro averzivní stimulační účinky stažení opiátů,“ Psychopharmacology 98 (1989): 530-534.
36. GF Koob a M. Le Moal, „Drogová závislost, dysregulace odměny a allostáza,“ Neuropsychopharmacology, 24 (2001): 97-129.
37. WA Carlezon, Jr., EJ Nestler a RL Neve, „Přenos genů zprostředkovaný virem Herpes simplex jako nástroj neuropsychiatrického výzkumu,“ Critical Reviews in Neurobiology 14 (2000): 47-67.
38. HA Baldwin, S. Rassnick, J. Rivier, GF Koob a KT Britton, „antagonista CRF obrací„ anxiogenní “reakci na stažení ethanolu u krysy,“ Psychopharmacology 103 (1991): 227-232.
39. E. Merlo-Pich, M. Lorang, M. Yeganeh, F. Rodriguez de Fonseca, J. Raber, GF Koob a F. Weiss, „Zvýšení hladin imunoreaktivity podobné faktorům uvolňujícím kortikotropin v amygdale probuzené krysy během omezovacího stresu a odběru ethanolu, měřeno mikrodialýzou, “Journal of Neuroscience 15 (1995): 5439-5447.
40. CK Funk, LE O'Dell, EF Crawford a GF Koob, „Faktor uvolňující kortikotropin v centrálním jádru amygdaly zprostředkovává lepší samopodávání ethanolu u stažených krys závislých na ethanolu,“ Journal of Neuroscience 26 (2006) ): 11324-11332.
41. LF Vendruscolo, E. Barbier, JE Schlosburg, KK Misra, T. Whitfield, Jr., ML Logrip, CL Rivier, V. Repunte-Canonigo, EP Zorrilla, PP Sanna, M. Heilig a GF Koob. "Plastickost závislá na kortikosteroidech zprostředkovává nutkavé pití alkoholu u potkanů." Journal of Neuroscience 32 (2012) 7563-7571.
42. BM Walker, EP Zorrilla a GF Koob, „Antagonismus systémového k-opioidního receptoru nor-binaltorphiminem snižuje nadměrné podávání alkoholu u potkanů závislostí,“ Addiction Biology 16 (2010): 116-119.
43. S. Wee, L. Orio, S. Ghirmai, JR Cashman a GF Koob, „Inhibice opioidních receptorů kappa oslabila zvýšený příjem kokainu u potkanů s rozšířeným přístupem ke kokainu,“ Psychopharmacology 205 (2009): 565-575.
44. TW Whitfield, Jr., J. Schlosburg, S. Wee, L. Vendruscolo, A. Gould, O. George, Y. Grant, S. Edwards, E. Crawford a G. Koob, „opioidní receptory Kappa v skořápka nucleus accumbens zprostředkovává eskalaci příjmu metamfetaminu, ”Journal of Neuroscience (2014) v tisku.
45. JE Schlosburg, TW Whitfield, Jr., PE Park, EF Crawford, O. George, LF Vendruscolo a GF Koob. "Dlouhodobý antagonismus κ opioidních receptorů zabraňuje eskalaci a zvýšené motivaci k užívání heroinu." Journal of Neuroscience 33 (2013): 19384-19392.
46. GF Koob, „Negativní posílení drogové závislosti: temnota uvnitř“, Current Opinion in Neurobiology 23 (2013): 559-563.
47. O. George, C. Sanders, J. Freiling, E. Grigoryan, CD Vu, S. Allen, E. Crawford, CD Mandyam a GF Koob, „Nábor mediálních neuronů prefrontální kůry během odběru alkoholu předpovídá kognitivní poškození a nadměrné pití alkoholu, “Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 109 (2012): 18156-18161.
48. JL Perry, JE Joseph, Y. Jiang, RS Zimmerman, TH Kelly, M. Darna, P. Huettl, LP Dwoskin a MT Bardo. "Zranitelnost prefrontální kůry a zneužívání drog: překlad k preventivním a léčebným intervencím." Brain Research Reviews 65 (2011): 124-149.
49. A. Etkin, KC Klemenhagen, JT Dudman, MT Rogan, R. Hen, ER Kandel a J. Hirsch, „Individuální rozdíly v úzkostné zvláštnosti předpovídají reakci bazolaterální amygdaly na nevědomě zpracované bojácné tváře,“ Neuron 44 ( 2004): 1043-1055.
50. AR Childress, PD Mozley, W. McElgin, J. Fitzgerald, M. Reivich a CP O'Brien, „Limbická aktivace během touhy po kokainu vyvolané narážkou“, American Journal of Psychiatry 156 (1999): 11-18.
51. A. Sekiguchi, M. Sugiura, Y. Taki, Y. Kotozaki, R. Nouchi, H. Takeuchi, T. Araki, S. Hanawa, S. Nakagawa, CM Miyauchi, A. Sakuma a R. Kawashima, „Strukturální změny mozku jako faktory zranitelnosti a získané známky stresu po zemětřesení,“ Molecular Psychiatry 18 (2013): 618-623.
52. K. Felmingham, A. Kemp, L. Williams, P. Das, G. Hughes, A. Peduto a R. Bryant, „Změny předního cingulátu a amygdaly po kognitivní behaviorální terapii posttraumatické stresové poruchy,“ Psychologická věda 18 (2007): 127-129.
53. LM Shin, NB, Lasko, ML Macklin, RD Karpf, MR Milad, SP Orr, JM Goetz, AJ Fischman, SL Rauch a RK Pitman, „Klidová metabolická aktivita v mozkové kůře cingula a náchylnost k posttraumatické stresové poruše,“ Archivy General Psychiatry 66 (2009): 1099-1107.
54. M. Uddin, AE Aiello, DE Wildman, KC Koenen, G. Pawelec, R. de Los Santos, E. Goldmann a S. Galea, „Epigenetické a imunitní funkční profily spojené s posttraumatickou stresovou poruchou,“ Sborník National Academy of Sciences of the United States of America 107 (2010): 9470-9475.
55. SC Pandey, R. Ugale, H. Zhang, L. Tang a A. Prakash, „Remodelace mozkového chromatinu: nový mechanismus alkoholismu“, Journal of Neuroscience 28 (2008): 3729-3737.
56. KC Koenen, M. Uddin, SC Chang, AE Aiello, DE Wildman, E. Goldmann a S. Galea, „methylace SLC6A4 upravuje účinek počtu traumatických událostí na riziko posttraumatické stresové poruchy,“ deprese a úzkost 28 (2011): 639-647.
57. S. Moonat, AJ Sakharkar, H. Zhang, L. Tang a SC Pandey, „Aberantní histonové deacetylázy2 zprostředkované histonové modifikace a synaptická plasticita v amygdále předurčují k úzkosti a alkoholismu,“ Biologická psychiatrie 73 (2013): 763 -773.
- Viz více na: http://www.dana.org/Cerebrum/2015/The_Darkness_Within__Individual_Differences_in_Stress/#sthash.YOJ3H1R0.dpuf
;