Úloha glukokortikoidů v rozvoji odolnosti vůči stresu a závislosti (2013)

Přejít na:

Abstraktní

Úvod

Náchylnost k rozvoji závislosti je řízena genetikou a modifikována zkušenostmi a prostředím. Stres hraje důležitou roli při zvyšování náchylnosti k závislosti. McEwen výmluvně napsal, že „lidské celoživotní zkušenosti mají hluboký dopad na mozek, a to jak jako cíl stresu a alostatického zatížení / přetížení, tak jako determinant fyziologické a behaviorální reakce na stresory“ (1). Schopnost vyrovnat se se stresem nebo odolností (schopnost odrazit se po nepřízni osudu) významně předpovídá, zda se u člověka následně vyvine stresové neuropsychiatrické onemocnění, jako je úzkost, deprese a závislost.2)]. Velká většina populace zažila během svého života traumatickou událost. Avšak pouze malé procento bude následně trpět chronickou úzkostí vedoucí k posttraumatické stresové poruše (PTSD) nebo závislosti na alkoholu nebo jiných drogách (3). Ve většině případů však lidé mají odolnost a nevyvíjejí se po expozici stresorům nemoci nebo poruchy. Nově vznikající pole neurovědy odolnosti ukazuje na nové obvody a molekuly, které slouží k ochraně před neuropsychiatrickými nemocemi souvisejícími se stresem.

Často se předpokládalo, že odolnost je vrozený nebo pasivní mechanismus, který nelze změnit. Výzkum na zvířatech a lidech však naznačuje, že rozvíjení odolnosti může být naučeným chováním (2). Jednotlivci mají schopnost naučit se být odolní vývojem mechanismů, které chrání před maladaptivními účinky stresu. Glukokortikoidy (GC), kortizol u lidí nebo kortikosteron u hlodavců jsou důležitými regulátory homeostázy bazální a stresové a bylo prokázáno, že modulují řadu genů v mnoha orgánech a tkáních (4-,6). GC jsou tedy ideálně umístěny k regulaci velkého množství signálních drah aktivovaných v reakci na stres a závislost. V tomto přehledu se zaměříme na roli GC v hypotalamo-hypofyzární adrenokortikální ose (HPA) v regulaci bazálních a chronických stresových reakcí. Dále se zaměříme na dva systémy, orexinergní a cholinergní systémy a jejich role při zprostředkování stresu a závislosti. Budeme dále diskutovat vznikající interakci mezi těmito systémy s GC a regulací stresu. A konečně, protože GC hrají klíčovou roli při podpoře buď odolnosti nebo citlivosti vůči stresu, prozkoumáme farmakoterapeutické příležitosti, které se zaměřují na GC pro léčbu stresem vyvolané závislosti.

Úloha osy HPA a glukokortikoidů v neurobiologii odolnosti vůči stresu

Mechanismy, které řídí schopnost organismu zvládat stres, byly dobře popsány v mikroorganismech, které mají specializované náboje nazývané stressosomy, které řídí reakce na řadu fyzických a environmentálních útoků (7, 8). Stresosom je jedinečná struktura v rámci mikroorganismu, která přesně organizuje molekulární mašinérii, která vyladí velikost reakce na stresor. Stresozom nakonec zajišťuje přežití buňky v reakci na rozsáhlou škálu chemických a fyzikálních stresorů (7, 8). Cicavčí korelace „stresosomu“ je osa HPA, protože poskytuje koordinovanou reakci na akutní stres (9). Základní složky centrální osy HPA jsou dobře známy a zahrnují kortikotropin uvolňující hormon (CRH) vylučující neurony paraventrikulárního jádra hypotalamu (PVN) (10) které stimulují sekreci adrenokortikotropního hormonu hypofýzy (ACTH) a sekrece kortikosteronu nadledvin (CORT) (11).

Glukokortikoidy jsou steroidní hormony, které jsou vylučovány nadledvinami a jsou důležitými regulátory homeostázy v bazálních a stresových podmínkách. GC mají vliv prostřednictvím dvou typů intracelulárních receptorů, mineralokortikoidního receptoru typu I a glukokortikoidového receptoru typu II. Oba receptory jsou exprimovány v celém těle a uplatňují účinky celého systému. V mozku je vysoce afinitní mineralokortikoidní receptor typu I (nazývaný také v aldosteronovém receptoru v ledvinách) exprimován převážně v hippocampální formaci a mírná exprese se nachází v prefrontální kůře (PFC) a amygdale (12-,14). Nízkoafinitní GR typu II jsou exprimovány v mozku s nejvyšší expresí v PVN a hippocampu a díky své nízké afinitě kortizolu hraje klíčovou roli v homeostáze související se stresem, když jsou vysoké cirkulující hladiny kortizolu (14-,17). Receptory GRs a MRs sídlí v cytoplazmě a zprostředkovávají klasické genomické účinky GC působením jaderných transkripčních aktivátorů a represorů (14, 18) a membránově vázané GR zprostředkovávají rychlé působení GC (19, 20). GC jsou tedy ideálně umístěny tak, aby modulovaly reakce na stres a byly aktivovány v mozku během zdravých stavů, po akutním stresu a během přizpůsobování odpovědí na chronický stres (4, 5, 21).

Glukokortikoidy poskytují inhibiční zpětnou vazbu v rychlých (sekundách až minutách) a delších (hodinách až dnech) časových intervalech (4, 18, 22-,24). Rychlé účinky zahrnují okamžité snížení miniaturní EPSC frekvence po aplikaci kortikosteronu nebo dexamethasonu (syntetický GC) v PVN (25) a snížené hladiny ACTH a kortikosteronu, účinek nebyl pozorován, když byl použit dexamethason nepropustný pro membránu, což naznačuje rychlou inhibici zpětné vazby (26). Byly pozorovány podobné rychlé účinky kortikosteronu na mEPSC v hippocampu (27, 28). Inhibiční kontrola zpětné vazby tedy společně zprostředkuje jak krátkodobé (možná negenomické), tak delší časové (genomické) působení GC. Jsou zkoumány molekulární a neurobiologické procesy, které podporují pasivní a aktivní odolnost, a kandidáty jsou regulátory osy HPA, molekuly zapojené do architektury synapse a signální molekuly spojené s nervovou plasticitou [přehled (2)]. GC představují konečný produkt osy HPA a ovlivňují mnoho funkcí centrálního nervového systému, jako je vzrušení, poznání, nálada, spánek, metabolismus a kardiovaskulární tón, imunitní a zánětlivá reakce (obrázek) (Obrázek 11).

 

Obrázek 1

Schematické znázornění interakce mezi glukokortikoidy, orexiny a cholinergním systémem při regulaci stresových reakcí. Stres aktivuje uvolňování glukokortikoidů z nadledvinek, které pak zpětnou vazbu do mozku a cíl ...

Opakované traumatické události vyvolávají dlouhodobé změny chování, které ovlivňují kognitivní, emoční a sociální chování a které nakonec poskytují ochranu nebo přežití organismu. Schopnost zvládat stres může záviset na individuální odezvě osy HPA, která může zase předpovídat pravděpodobnost rozvoje neuropsychiatrických poruch, jako je závislost. Při chronickém stresu se však tato zpětná vazba stává dysregulovanou, což vede k celé řadě maladaptivních syndromů, jako je úzkost a různé formy depresivních poruch (1, 5, 29-,33) a závislost, včetně závislosti na alkoholu (34). Ukázalo se, že dysregulace osy HPA chronickým a nekontrolovatelným stresem vede k abnormální sekreci GC (35, 36). GR zprostředkovávají adaptaci na stres a regulují ukončení stresové reakce prostřednictvím negativní zpětné vazby na úrovni osy HPA (30-,32). GC mohou dynamicky regulovat citlivost tkání stochastickým způsobem (5) a řídí reakci na chronický stres. GC regulují citlivost tkání a orgánů modulací signalizace GRs, dostupnosti ligandu, exprese isoformy receptoru, intracelulární cirkulace a asociace promotoru (30-,32).

Glukokortikoidové receptory v maladaptivních stresových reakcích: Úloha změn plastičnosti v Amygdale

Amygdala je klíčová oblast mozku, která se podílí na zpracování stresu, strachu a kondice pavloviana, a je místem, kde interagují neuroendokrinní signály stimulované strachem a stresem. Bylo navrženo, že rovnováha mezi hippocampálním a amygdalarským učením je důležitá pro stanovení možností zvládnutí stresu v chování. Chronický zátěžový stres zvyšuje dendritický růst a hustotu páteře v bazolaterální amygdale (BLA) a je na rozdíl od jeho úlohy v hippocampu. Změny v hippocampu se během zotavení vracejí k výchozím hodnotám, zatímco změny v amygdale jsou dlouhodobé (37). Neurotropní faktory, jako je BDNF, zprostředkovávají v těchto oblastech mozku alterace vyvolané stresem. Nedávná studie prokázala, že zvýšené hladiny BDNF se vyskytují v reakci na chronický stres v BLA, zatímco snížené hladiny byly pozorovány v hippocampu (38). Zdá se, že zvířata, která unikají z agresivních interakcí, mají robustnější expresní profil BDNF v hippocampu a méně v amygdale, zatímco opačné chování (pobytu a čelí soupeři) má opačný účinek (39). Stres tedy aktivuje neurotropní faktory v různých oblastech mozku a předpokládá se, že je zprostředkován systémem GR. Myši s cílenou genetickou delecí GR, konkrétně v centrálním jádru amygdaly (CeA), ale nikoliv v předním mozku, snížily podmíněné strachové reakce (40). Naproti tomu cílené narušení GR v předním mozku, s výjimkou CeA, ne. Je známo, že GR v BLA jsou zapojeny do konsolidace emocionálně vzrušujících a stresujících zážitků u hlodavců a lidí interakcí s noradrenalinem. Studie na lidech prokázaly, že interakce mezi noradrenergní aktivitou a glukokortikoidními stresovými hormony mohou způsobit nervové poruchy cílené akce k obvyklému učení stimulační reakce (41). Nedávno se ukázalo, že po akutním stresu je indukce LTP v BLA usnadněna aktivací β-adrenergních látek a aktivací GRs (42). Celkově vzato, během stresových podmínek dochází ke změnám specifickým pro daný obvod, zvířata, která jsou citlivá na stres, mají větší nárůst synaptické aktivity v obvodech souvisejících se strachem, jako je amygdala, ve srovnání se zvířaty odolnými vůči stresu.

Glukokortikoidy řídí reakci na plasticitu v hipokampu a kortikálních oblastech v důsledku stresu

Glukokortikoidové receptory v hippocampu kontrolují homeostázu během zdravých stavů a ​​poté hrají roli při řízení změn plasticity v reakci na stresující stavy (43, 44). Zkušenosti z raného života, které v konečném důsledku kontrolují individuální odezvu HPA na stresující podněty, jsou modulovány expresí GR genu v hippocampu a frontální kůře (45). Hippocampální GR hrají roli při tvorbě dlouhodobé inhibiční vyhýbací paměti u potkanů ​​tím, že indukují nervové plasticity závislé na CaMKIIa-BDNF-CREB (46). V oddělené studii vedla chronická expozice kortikosteronu k zhoršené schopnosti naučit se výsledky odpovědi (47). Předpokládá se, že konsolidace paměti je zprostředkována GR, zatímco hodnocení a reakce na nové informace zpracovává MR. Studie na lidech a hlodavcích naznačují, že ve stresových podmínkách dochází k přechodu z kognitivní paměti zprostředkované hippocampem na zvykovou paměť zprostředkovanou jádrem caudate (48, 49). Ve skutečnosti myši s nedostatkem MR receptorů mají zhoršenou prostorovou paměť, byly však po dalším stresu zachráněny před dalším poškozením pamětí typu stimul-odpověď (50). Podobně po akutním stresoru jsou GR aktivovány a indukují synaptickou plasticitu v PFC zvýšením obchodování a funkcí NMDAR a AMPAR (51). Dále, když byla MR nadměrně exprimována v předním mozku myší pomocí CAMkIIa promotorem řízené exprese HA-značené lidské MR cDNA, myši vykazovaly zlepšenou prostorovou paměť, sníženou úzkost bez změny ve výchozích HPA stresových reakcích (52). Existují rostoucí důkazy o tom, že GC se podílejí na tvorbě vzpomínek ve specifických obvodech, které řídí stresové reakce a následně reakce na zneužívané látky a alkohol.

Glukokortikoidy ve vývoji závislosti

Chronické vystavení stresu vede ke změnám v homeostatickém fungování GC (29). Kromě toho existuje významná dysregulace osy HPA po závislosti na alkoholu. Ukázalo se, že akutní dobrovolné podávání ethanolu zvyšuje hladiny kortikosteronu, naopak dlouhodobá expozice ethanolu u hlodavců má za následek oslabenou odpověď, což naznačuje, že závislost na alkoholu vede k dysregulaci osy HPA (53). Přechodná nadměrná exprese GR u mladých zvířat je nezbytná i dostatečná pro dosažení hlubokých změn v transkriptu v konkrétních oblastech mozku, což vede k celoživotnímu nárůstu zranitelnosti vůči úzkosti a zneužívání drog (54). Modifikované transkripty byly zapojeny do GR a axonální naváděcí signalizace v dentátu gyrus a signalizace dopaminového receptoru v nucleus accumbens (NAc) (54). Navíc u některých jedinců mohou GC po vystavení stresu a psychologickému traumatu podporovat eskalované chování při užívání drog a vyvolat ohroženou osu HPA. GC mohou zkříženě senzitizovat se stimulačními účinky léků na přenos dopaminu v mezolimbickém dopaminovém systému odměňování / zesílení (55) a zvýšit náchylnost k rozvoji návykových chování (56-,58) zvýšením synaptické síly dopaminergních synapsí (59). Důležité je, že dopaminové reakce v jádru NAc, ale nikoli ve skořápce, se ukázaly reagovat na kolísající hladiny GC (60). Nedostatky v genu GR u myší konkrétně v dopaminergních neuronech exprimujících dopaminové receptory D1, které přijímají dopaminergní vstup, měly snížené samopodávání kokainu a vypalování dopaminových buněk (61). Akutní expozice nebo nadměrná expozice ethanolu mění hladiny GC a podporují expresi genu regulovaného PFC GC (62) a neurodegenerace, která je závislá na GR typu II (63). GC indukují plasticitu glutamatergických synapsí souvisejících s etanolem, které byly navrženy jako podklad pro vývoj závislosti na ethanolu.64).

Ukázalo se, že existuje korelace mezi akutním odebíráním alkoholu a downregulací GR mRNA v PFC, NAc a jádrem postele stria terminalis (BNST), zatímco protrahovaná alkoholová abstinence korelovala s upregulovanou GR mRNA v jádru NAc, ventrálně BNST a CeA (65, 66), recenzováno v (67). Byl navržen přechod od počátečního dobrovolného užívání drog k následnému nutkavému užívání drog, aby odrážel přechod od cílených k obvyklým kontrolám akčního chování (68). Výzkumníci navrhují, aby akutní stresoři obnovili obvyklou reakci na narážky související s drogami a opakovaný stres může podpořit přechod od dobrovolného k povinnému užívání drog. GC mají ideální polohu pro regulaci rozmanité řady systémů, které modulují vývoj závislosti. V následujících částech se zabýváme souhry mezi GC a orexinergními a cholinergními systémy.

Orexinergický systém

Nejstudovanější biologické funkce orexinů / hypokretinů jsou v centrální kontrole výživy, spánku, energetické homeostázy a hledání odměny. Orexin-A a orexin-B (také nazývaný hypocretin-1 a -2) interagují se dvěma podtypy receptorů orexin / hypocretin, Orexin₁ Receptor (OX1R) a Orexin₂ Receptor (OX2R), který se váže na jeden nebo oba orexin-A a orexin-B (69, 70). Počáteční objevy o roli orexinů nastaly s identifikací nedostatků v genech kódujících orexin nebo receptor OX2R, což má za následek narkolepsii u psů, což implikuje roli systému ORX / Hcrt při regulaci spánku a bdění (71, 72). Bylo prokázáno, že orexin-A a orexin-B zvyšují příjem potravy, což je blokováno selektivními antagonisty (73, 74). Kromě toho orexinergní vlákna inervují různé oblasti mozku zapojené do energetické homeostázy, jako je ventromediální hypothalamické jádro, obloukovité jádro a PVN hypotalamu (75). Orexiny regulují autonomní funkce, jako je regulace krevního tlaku a srdeční frekvence (76). Tyto neuropeptidy jsou tedy v jedinečné pozici, aby reagovaly na stres.

Role orexinů ve stresu a aktivaci osy HPA

Vzrušení je důležitým prvkem reakce na stres a orexinový systém je klíčovou součástí reakce na stres. Projekce z perifornického jádra a dorsomediálního jádra hypotalamu se rovněž podílejí na návykových chováních, jejich role v vzrušujícím a doprovodném stresu však byla hlavním zaměřením (77). Orexiny modulují osu HPA v reakci na různé stresové podněty. Exprese preprorereinové mRNA byla zvýšena v laterálním hypotalamu (LH) u mladých potkanů ​​po imobilizačním stresu a u dospělých potkanů ​​po studeném stresu (78). OX-A aktivuje osu HPA indukující sekreci ACTH a kortikosteronu (79). OX-A, ale ne OX-B, zvyšuje sekreci glukokortikoidů z kortikálních a lidských adrenálních kortiků přímou stimulací adrenokortikálních buněk přes OX1R navázanou na kaskádu závislou na adenylátcykláze (79) (Obr (Obrázek1) .1). Intracerebroventrikulární (ICV) podávání OTH-A se zvýšeným uvolňováním ACTH a kortikosteronu (80-,82). Bylo navrženo, že neurony orexinu hrají integrační roli, která spojuje autonomní reakce na vzrušení a / nebo ostražitost během reakce boje nebo letu (83) (Obr (Obrázek 22).

 

Obrázek 2

Glukokortikoidní, orexinergní a cholinergní aktivace mozkových oblastí zapojených do stresu a drogové závislosti. Glukokortikoidové receptory v hippocampu a amygdale zprostředkovávají účinky stresu a konsolidaci strašných vzpomínek. GCs také ...

Role orexinů ve závislosti

Spolu s mnoha funkcemi orexinů je nejzajímavější jejich role v systému odměňování. Neurony obsahující orexin vyčnívají z LH do ventrální tegmentální oblasti (VTA) a NAc, mozkových oblastí, které tvoří mezolimbickou „cestu odměny“ (84-,86). OXR byly nedávno zapojeny do motivační snahy o návykové látky, jako je morfin, kokain (87-,91) a alkoholem (92-,97). OX1R hraje specifickou roli v samopodávání ethanolu, podnětu a stresem vyvolaném relapsu, přezkoumáno v (98) s omezenější rolí zobrazení OX2R (99). Orexinový systém byl také zapojen do relapsu užívání drog. OX1R hraje roli při obnově kokainu vyvolaného stresem nohou (100, 101) a narážení na yohimbin vyvolané navrácením etanolu (94, 96, 102).

Centrální amygdaloidní projekce regulují osu HPA a inervují neurony obsahující orexin v laterálním hypotalamu. Rozšířená amygdala, která zahrnuje CeA, BNST a NAc, jsou kritické oblasti mozku, které zpracovávají emocionální chování, jako je úzkost, strach, stres a drogová závislost. Zejména se ukázalo, že CeA a BNST hrají důležitou roli v chování souvisejících s úzkostí a dobrovolné konzumaci ethanolu (103). Ukázalo se, že rozšířená amygdala, včetně CeA, hraje rozhodující roli v chování při opětovném užívání drog zneužívaných. Inaktivace CeA, ale nikoli BLA, zabraňuje opětovnému nastartování vyhledávání kokainu vyvolaného šokem (104). Hustá orexinergická inervace je také pozorována ve všech těchto oblastech mozku (76, 105, 106). Tyto mozkové oblasti také exprimují stresové peptidy, jako je faktor uvolňující kortikotropiny (CRF) a antistresové peptidy, jako je neuropeptid Y (NPY). Oba tyto neuropeptidy mají v CeA protichůdné účinky a regulují spotřebu ethanolu. Infuze OX-A do BNST vyvolávají reakce podobné úzkosti měřené testem sociální interakce a testem zvýšené plus bludiště a účinek je zprostředkován receptory NMDA (107). Nedávná studie také prokázala, že yohimbin aktivuje orexinergní odpovědi, ale ne aktivitu adrenergních receptorů, a potlačuje excitativní neurotransmise v BNST, což přispělo k opětovnému zavedení uhaseného kokainu CPP (108). Orexinergický systém je tedy zapojen do zprostředkování stresem vyvolaného chování při hledání drog, protože získává více oblastí mozku zapojených do zpracování stresových podnětů a návykových chování. Je nezbytné pochopit přínos orexinů v překrývání systémů stresu a odměny. Identifikace obvodů, které zprostředkovávají stresem indukovaný relaps k zneužívání drog, bude nezbytný, aby se vyvinuly cílené farmakoterapeutické přístupy pro relapsem indukovaný relaps drog. Antagonista duálního orexinového receptoru, suvorexant (109) úspěšně dokončil klinické studie fáze III v léčbě primární nespavosti a je v současné době přezkoumáván FDA. Pokud bude schválen, bude to první FDA orexinový antagonista dostupný pro léčbu spánkových poruch a má potenciál být znovu použit pro jeho účinnost při léčbě stresu a návykových poruch.

Interakce mezi cholinergním systémem a osou HPA

Allostáza, proces, kterým se homeostáza znovu získá po stresu, nastává interakcí mezi PFC, amygdala a hippocampem přes osu HPA (110-,113). V tomto procesu bylo ukázáno, že řada neurotransmiterů a neuromodulátorů, jako je acetylcholin, glutamát a GABA, je diferencovaně modulována. V tomto článku se zabýváme zapojením složek cholinergní dráhy do reakce na stres, na jeho udržení a dokonce na prohloubení.

Složky cholinergní dráhy jsou - ligand, acetylcholin (ACh); enzym zodpovědný za rozklad acetylcholinu, acetylcholinesterázy (AChE); enzym zapojený do syntézy ACh, cholin acetyltransferázy (ChAT); a receptory acetylcholinu, nikotinový acetylcholinový receptor (nAChR) a muskarinový acetylcholinový receptor (mAChR). Zaměřujeme se konkrétně na nikotinový receptor - nAChR - ve vztahu k cholinergní reakci na stres. Zaměřením na nAChR-cholinergní cesta, není naším cílem navrhnout, aby nAChR byl jediným nebo důležitějším hráčem zprostředkujícím reakce na stres. Spíše se předpokládá, že tento přehled zdůrazňuje interakce glukokortikoidní dráhy (zprostředkované prostřednictvím HPA) a nAChR-cholinergní dráhy ve vztahu ke stresu.

Je dobře známo, že nAChR jsou zapojeny do učení a paměti (114, 115). Kromě toho jsou také dobře prokázány negativní účinky chronického stresu na paměť (116, 117). Hippocampus byl uznán jako cílová struktura stresových hormonů již v 1968u (118) s pozorováním, že se acetylcholin uvolňuje do hippocampu (119, 120) se zvýšila u různých stresových modelů (121). Transgenní knock-out modely myší ukázaly význam a4 (122), β3 (123) a β4 (124) nAChR podjednotky při zprostředkování anxiogenních účinků stresu. Navíc a5 a β4 knock-out myši jsou méně citlivé na nikotin (125, 126), silné anxiolytické činidlo (127-,129) při nižších dávkách (130). Ukázalo se, že nAChR a7 a a4β2, které jsou primárními cíli nikotinu, poskytují neuroprotektivní účinek zprostředkovaný nikotinem při stresem vyvolaném poškození paměti závislé na hippocampu (131). Bylo prokázáno, že hippocampus vykazuje inhibiční účinek na osu HPA (132-,136), čímž se sníží stres. Dohromady se zdá, že nAChR odlišně organizuje reakce na stres prostřednictvím různých podjednotek.

Aktivace stresové reakce je způsobena kaskádovým výtokem CRH, ACTH a kortizolu. Ukázalo se, že nikotin, silný ligand při nAChR v relativně vysokých dávkách (2.5 – 5.0 μg / kg), způsobuje zvýšení ACTH závislé na dávce (137) a jeho antagonisty, mecamylaminu, bylo prokázáno, že blokuje uvolňování ACTH stimulované nikotinem (137, 138). V mozku je oblastí odpovědnou za uvolňování ACTH zprostředkované CRH parvocelulární oblast PVN (pcPVN) hypotalamu (139, 140). Ukázalo se však, že nikotin zprostředkuje uvolňování ACTH nepřímo prostřednictvím nikotinových receptorů na jádru tractus solitarius (NTS) (141, 142). NTS následně zprostředkovává akční potenciály prostřednictvím různých aferentů do pcPVN (143, 144). NAChR v NTS se nacházejí předsynapticky na glutamatergických projekcích na pcPVN (145, 146). Dále, nAChR podjednotky zapojené do nikotinem zprostředkovaných účinků ACTH v této cestě jsou β₄-obsahující nAChRs (nejpravděpodobněji α₃β₄^{* *}), ale ne α₄β₂ jak bylo stanoveno měřením mEPSC v přítomnosti DHpE, účinného a₄β₂ inhibitor nebo cytisin, silný p₄^{* *}-nAChR agonista (146). Proto, zatímco α₄β₂ a α₇ nAChR podjednotky modulují nikotinem zprostředkované role jinde (131), v NTS je to jiný podtyp (146), ukazující znovu na diferenciální modulaci založenou na nAChR na stres (obrázek č (Obrázek 11).

Glukokortikoidové interakce s cholinergním systémem

Ukázalo se, že glukokortikoidy přímo inhibují aktivitu nAChR (147-,149). Toto je podporováno faktem, že stres způsobuje down-regulaci nAChR v mozkové kůře potkana a midbrainu (150). Navíc se ukázalo, že antagonisté steroidů upregulují expresi nAChR (151). To, že GC mohou přímo ovlivňovat aktivitu nAChR prostřednictvím vazby na receptor nebo změnou hladin exprese, lze vysvětlit přítomností prvků glukokortikoidní odezvy (GRE) v genech transkribujících a₇ podjednotka nAChR - CHRNA7 (152). Ve skutečnosti byly GRE také identifikovány na genech pro ChAT (153) a AChE (154), součásti cholinergní dráhy. Další výzkum je nutný ke studiu přesných účinků těchto GRE v této cestě spolu s vyšetřováním, zda jsou tyto GRE přítomné také na jiných nAChR genech.

Bylo prokázáno, že i jiné složky cholinergní dráhy jsou ovlivněny stresem. Ukázalo se, že AChE, zodpovědný za včasnou degradaci ACh, je regulován alternativním sestřihem, čímž se mění neurotransmise (155). Ve skutečnosti miRNA post-transkripční modifikace AChE ze své obvyklé AChE-S na čtecí formu AChE-R mění cholinergní přenos (156). Navíc post-transkripční modulace AChE, opět prostřednictvím miRNA, způsobuje kognitivní defekty související s hippocampem (157). Jak bylo uvedeno výše, exprese AChE je řízena na genomické úrovni prostřednictvím GRE (154) jako je ChAT (153). Rovněž bylo prokázáno, že hladiny ChAT proteinu klesají v důsledku chronického stresu (158). Na epigenetické úrovni existuje stresem indukovaná epigenetická transkripční paměť AChE přes HDAC4 (159). Je zajímavé, že v této studii byl GRE také identifikován na HDAC4 (159), což naznačuje přímý epigenetický účinek stresu na AChE. Všechny tyto výsledky ukazují na mnohostranný mechanismus, při kterém je cholinergní reakce vyvolaná stresem regulována bez nadměrné artikulace její odpovědi, která by nepochybně vedla k různým neuropatologickým stavům, jako je PTSD (160, 161), závislost na alkoholu (162, 163) a závislosti na jiných látkách zneužívání (164, 165).

Souhrnně lze říci, že zapojení různých podtypů nAChR v různých oblastech mozku spolu s modulací cholinergní dráhy v různých stádiích, jako jsou transkripční, post-transkripční a epigenetické modifikace, ukazují na jemně modulovaný systém jak časově, tak prostorově to je naladěno, aby reagovalo na různé stresory, kterým čelíme v našem každodenním životě. A konečně, zatímco se tento přehled zaměřil na nAChR a cholinergní cestu, zapojení muskarinového receptoru a nesčetných dalších nervových obvodů nelze podceňovat. Konečným cílem této oblasti výzkumu je skutečně dostatečně porozumět složité souhře mezi různými cestami a nervovými obvody, které nakonec umožní zmírnění stresem vyvolané morbidity prostřednictvím rozvoje účinnějších farmakoterapeutických strategií proti stresu.

Farmakoterapeutické strategie

Existují dostatečné důkazy prokazující, že GR II. Typu jsou důležitými terapeutickými cíli pro léčení poruch, které jsou důsledkem maladaptivní reakce na stres. Mifepriston, známý také jako RU486, je derivát norethindronu 19-norprogestin a silně konkuruje GR a receptorům progesteronu typu II (PR). Ukázalo se, že mifepriston snižuje opětovné navádění alkoholu, které hledá alkohol a eskaluje, ve dvou různých zvířecích modelech (66, 166). Dále se ukázalo, že mifepriston je účinný při snižování samopodávání amfetaminu (167), kokain (168, 169), morfin (170) a ethanol (57, 66, 162, 166, 171-,175). Nedávná studie také prokazuje účinnost mifepristonu při snižování abstinenčních příznaků alkoholu (176). Anti-glukokortikoidní aktivita mifepristonu z něj učinila potenciální léčbu Cushingova syndromu (177) a neurologické a psychologické poruchy (178-,183). Mifepriston nabízí slibný způsob, jak dočasně resetovat systém reakce na stres, který se po chronické a dlouhodobé konzumaci alkoholu stal nesprávně upraveným.

Proč investovat do čističky vzduchu?

Naučit se vypořádat se životem a / nebo stresem nebo se naučit být citlivé na stres zahrnuje dynamickou regulaci plasticity v mozkových obvodech, které řídí cesty reakce na stres. Vzhledem k tomu, že mozek může být remodelován zkušenostmi a nervové obvody jsou adaptabilní a dynamicky regulované, naznačuje to, že je možné změnit mozek nebo se naučit, jak se vypořádat se stresem a překonat závislost a naučit se být odolnější. Molekulární dráhy a obvody, které řídí odolnost, se postupně odkrývají, a to poskytne příležitosti pro identifikaci nových strategií, které překonají dopad závislosti na mozku, v kombinaci s možnými novými farmakoterapeutickými strategiemi, které se zaměřují na pro-resilienční dráhy. V tomto přehledu jsme se zaměřili na roli glukokortikoidních hormonů, protože mají schopnost poskytovat zpětnou vazbu v celém systému během akutního a chronického stresu a poskytují cestu vpřed k výslechu a resetování mozkových sítí. Porozumění molekulárním mechanismům, které řídí mechanismy, které mozek používá k ochraně před škodlivými účinky stresu, poskytne vzrušující nové cesty v neurovědě.

Prohlášení o konfliktu zájmů

Autoři prohlašují, že výzkum byl proveden bez obchodních či finančních vztahů, které by mohly být považovány za potenciální střet zájmů.

Poděkování

Reference