Neural respons på visuelle seksuelle tegn i dopamin behandlingsbundet hypersexualitet i Parkinsons sygdom (2013)

Brain. 2013 Jan 31.

Politis M, Lån C, Wu K, O'Sullivan SS, Woodhead Z, Kiferle L, Lawrence AD, Læs AJ, Piccini P.

Det kliniske vurderingsbatteri omfattede Hoehn og Yahr-staging, motordelen (del III) af Unified Parkinsons sygdomskvalitetsskala (UPDRS), minestudent statskontrol og beregning af dagligt l-DOPA ækvivalent dosis (LED). Otte af 12 patienter med hyperseksualitet i Parkinsons sygdom udviste mindst en yderligere impulskontrolforstyrrelse (Borde 1 , 2).

Studiet modtog etisk godkendelse fra Hammersmith og Queen Charlotte's Hospital Ethics Committee. Skriftligt informeret samtykke blev indhentet fra alle deltagere i overensstemmelse med Helsingfors erklæring.

Adfærdsmæssige vurderinger

Før og efter scanning blev deltagerne bedt om at bedømme deres libido og seksuel lyst på en visuel analog skala (10 cm), forankret mellem 'den laveste nogensinde' (0 cm = 0-punkter) og 'den mest nogensinde' (10 cm = 10 peger). Begge skalaer blev selvrapporteret og relateret til, hvordan deltagerne følte sig i løbet af den sidste time. Enkeltspændingsskalaer har vist sig at være lige så pålidelige som længere spørgeskemaer med flere emner (Vest og Ussher, 2010). Da de fleste patienter med hyperseksualitet i Parkinson's sygdom havde yderligere impulskontrolforstyrrelser, blev også lignende selvrapporterede lynskalaer til spil, narkotika og mad administreret.

Funktionelle magnetiske resonansbilledskanningsprocedurer

Deltagerne blev scannet på to separate morgener (mellem 11: 00 og 13: 00 h) 7 dage fra hinanden i et cross-over-randomiseret design efter at have spist morgenmad og stoppede medicinering mindst 18 h før scanning. Deltagerne blev scannet i den praktisk definerede OFF-medikamenttilstand i en scanning og i ON-medicinsk tilstand efter at have modtaget en oral dosis af l-DOPA / benserazid (200/50 mg) dispergerbart 45 minutter før scanningen starter. Motorens ydeevne blev vurderet med UPDRS-motor score ved baseline og umiddelbart før scanning for at sikre, at patienten havde reageret på medicinen (defineret som> 25% forbedringer i UPDRS-III motor score). Brugen af l-DOPA blev valgt, fordi alle patienter med Parkinsons sygdom tidligere tog dette, mens ikke alle var på samme dopaminagonist. I øvrigt, l-DOPA kan øge seksuel motivation i Parkinsons sygdom, og hypersexualitetsadfærd er blevet observeret i kombination med samtidige l-DOPA-behandling, ikke kun behandling med dopaminagonister (Ballivet et al., 1973; Brun et al., 1978; Hassan et al., 2011).

Deltagerne blev anbragt i scanneren med hovedtelefoner og polstring rundt om hovedet, skuldre og arme for at sikre så lidt plads til bevægelse som muligt. Bevægelser blev overvåget gennem scanningerne, og i tilfælde af for store bevægelser blev scanningen enten genstartet eller de relevante mængder blev fjernet fra analysen (5.2% af forsøgene blev genstartet på grund af tremor eller dyskinesier). Billedoptagelse blev gennemført på en 3 T Philips Intera helkropscanner. Hele hjernedata blev erhvervet med 199-volumener af T₂* -vægtet gradient-ekko-ekkoblanceret billeddannelse i stigende rækkefølge med en automatiseret shim-procedure med højere ordre (skive tykkelse 3.25 mm; gentagelsestid 3000 ms; ekko tid 30 ms; 90 ° flip vinkel; synsfelt 190 × 219; matrix 112 × 112). Skiveovertagelsesvinklen blev sat til -30 ° fra den forreste-bakre kommissurlinie for at reducere frontal-lob-signalfaldet på grund af luftbihulerne med en z-shim-gradientkorrektion for at kompensere for gennem-plan-følsomhedsgradienter (Deichmann et al., 2003; Goldstone et al., 2009). En høj opløsning T₁-vægtet turbofelt ekkos strukturelle scanning blev også indsamlet (ekkoetid 4.6 ms; gentagelsestid 9.7 ms; 8 ° flipvinkel; synsfelt 240 mm).

Funktionelt magnetisk resonans billeddannelsesparadigm

Under den funktionelle MR-scanning blev fem typer farvebilleder præsenteret i et blokdesign: (i) dopaminerge lægemidler; ii) appetitvækkende fødevarestreg (iii) pengespil og pengespil iv) seksuelle tegn; og (v) neutrale signaler. Størstedelen af ​​belønningsrelaterede og neutrale visuelle signaler blev opnået fra det internationale affektive billedsystem (Long et al., 2008) og blev suppleret med frit tilgængelige billeder opnået fra hjemmesider. En visuel seksuel cue blev defineret som at omfatte skildringer af intimt berøring, lidenskabelig kysse, fysisk flirte og provokerende billeder af kvinder eller mænd (kønsbaseret: mænd så kvinder og hunner så mænd) med deres kroppe delvis klædt. Neutrale visuelle tegn indbefattede landskaber og naturscener, husholdningsgenstande og tilfældige mønstre. Det seksuelle visuelle stimuli i det internationale affektive billedsystem er tidligere blevet valideret og har vist sig at fremkalde betydelige niveauer af seksuel ophidselse i tidligere funktionelle MR / psykofysiologiske undersøgelser (Bradley et al., 2001; Conaglen og Evans, 2006; Walter et al., 2008).

Billeder af lignende opløsning blev præsenteret i 14.7 s blokke i to kørsler, der varede 9 min 56 s hver. Hver blok indeholdt syv forskellige billeder fra samme kategori med i alt seks blokke af hver type vist i en pseudorandom blokordre med en randomiseret billedrækkefølge i hver blok. Kørordre blev modbalanceret over deltagere og besøg. Hvert billede blev vist for 2100 ms, og hver tematisk blok blev fulgt af en 4000 ms rating slide, hvorved deltageren måtte vurdere fra 1 til 5 hvor meget de kunne lide den blok af billeder, de så (med 1 at være 'Jeg hadede det' og 5 er 'Jeg elskede det'). Disse vurderinger blev foretaget af stemme, og de blev optaget i en computer. Ratingslyset blev efterfulgt af et 1000 ms interstimulusinterval for et fixeringskors. Billeder blev set via et spejl monteret over en ottekanals RF-hovedspole, som viste billeder fra en projektor ved hjælp af IFIS-SA-billedpræsentationssystemet (In Vivo) og E-Prime-softwaren (Psychology Software Tools Inc).

Funktionel magnetisk resonansbilleddataanalyse

Billeddata blev analyseret ved hjælp af Statistisk parametrisk kortlægning version 5 (Wellcome Department of Imaging Neuroscience, UCL, UK). De første fem bind af hver funktionel MR-kørsel blev kasseret for at give mulighed for ligevægtseffekter, og alle funktionelle scanninger blev justeret til den første scanning af løbet og derefter igen til gennemsnittet af alle lydstyrkerne til bevægelse og skive-timingkorrektion. Alle scanninger inkluderet i den endelige analyse bestod af <2 mm bevægelse i hver retning. Vi undersøgte dataene for resterende artefakter ved hjælp af TSDiffAna-værktøjet implementeret i Statistisk parametrisk kortlægning version 5, som producerer middel- og variansbilleder for hver funktionel volumen (http://imaging.mrc-cbu.cam.ac.uk/imaging/DataDiagnostics). En artefakt er defineret som co-forekomsten af ​​en varianspike og et middelintensitetsfald ukorreleret med eksperimentelt design. Vi registrerede ingen genstande, der krævede mere detaljeret inspektion. Det gennemsnitlige funktionelle billede blev medregistreret til T₁ strukturelle billede. De ekko-plane billeder blev derefter normaliseret i Montreal Neurological Institute standard stereotaktisk rum ved hjælp af parametre fra segmentet T₁ strukturelle billede og glattet ved hjælp af en 8 mm fuld bredde ved halv-maksimal Gaussian filter.

Første niveauanalyse blev udført på det enkelte deltagerniveau, hvor individuelle kontraster blev oprettet i en generel lineær model for hver belønningsbetingelse minus basislinjen (neutrale billeder) og for køn minus andre belønninger (køn mod andre belønninger). Den generelle lineære model indbefattede seks bevægelses- og generparametre, der tegner sig for bevægelser og andre gener, der forekommer i tre retninger af oversættelse (forskydning) og tre rotationsakser (x, y, z oversættelse og x, y, z rotation) for hver runde. Kontrastinteresser, der blev produceret på dette stadium (fx sex versus neutralt) blev anvendt i analysen på anden niveau, gruppe random effects. En statistisk tærskel på P <0.001 ukorrigeret og klyngeomfang over 10 voxels (2 × 2 × 2 mm) blev brugt til aktivering ved anvendelse af hel-hjerne-analyse med korrektion for flere sammenligninger ved anvendelse af den falske opdagelsesrate ved P <0.05 (Genovese et al., 2002). Koordinater for peak voxelaktivering i hjernen blev bestemt på gruppeniveau for ON og OFF-scanninger hos patienter med Parkinsons sygdom med og uden hypersexualitet. Vi gennemførte også en yderligere mellemgruppe (Parkinsons sygdomskontrolpatienter mod Parkinsons sygdom med hypersexualitet) og mellem-tilstand (OFF versus ON-medicinering) for at undersøge om bevægelsesparametre var større i en patient eller tilstandsgruppe end den anden og fandt at bevægelsen varierede ikke mellem grupper og betingelser (P > 0.1 i begge tilfælde).

Som en regional a priori hypotese eksisterede, blev der udført yderligere analyser på to niveauer af tilfældige virkninger (køn kontra neutral og køn kontra andre belønninger kontraster i ON og OFF medicinering betingelser) for specifikke regioner af interesse ved hjælp af MarsBar (Brett et al., 2002) med samme statistiske tærskel (falsk opdagelsesfrekvens på P <0.05). Disse regioner var orbitofrontal cortex, anterior cingulate cortex, posterior cingulate cortex, amygdala, ventral striatum og hypothalamus. Modellerne af orbitofrontal cortex, anterior cingulate cortex, posterior cingulate cortex og amygdala blev taget fra biblioteket Automated Anatomic Labelling, der ledsager MarsBar. Det ventrale striatum- og hypothalamus-objektkort blev konstrueret ved at tegne disse regioner af interesse i ANALYZE medicinsk billeddannelsessoftware (version 8.1, Mayo Foundation). Disse objektkort blev derefter brugt til at skjule resten af ​​hjernen, hvilket muliggjorde sammenligninger inden for specifikke volumener (1850 mm³ i hver halvkugle for ventral striatum og 1380 mm³ i hver halvkugle for hypothalamus). Individuelle deltagers kontrast (fx sex versus neutrale) værdier for hver region af interesse for både ON og OFF medicinskanninger blev ekstraheret for korrelation med adfærdsmæssige data.

Statistisk analyse

Statistiske analyser blev udført ved anvendelse af SPSS (version 16, SPSS Inc) til Macintosh. Sammenligninger inden for grupper (fx Parkinsons sygdom med hypersexualitet OFF scan sex versus neutral) blev udført ved hjælp af parret t-prøver og sammenligninger mellem grupper (fx Parkinsons sygdom med hypersexualitet OFF seksuel versus neutral-versus-Parkinsons sygdomskontrolpatienter seksuelt mod neutral) blev udført ved anvendelse af to prøver t-tests. Til klinisk og adfærdsmæssig analyse blev varians homogenitet og Gaussianitet testet med Bartlett og Kolmogorov-Smirnov test. Parametriske og ikke-parametriske test blev anvendt hensigtsmæssigt. Pearson korrelationskoefficient r og Spearmans rhoρ) (når variabler ikke blev normalt fordelt) blev brugt til at undersøge forholdet mellem individuelle seksuelle lystresultater efter eksponering for seksuelle visuelle tegn og individuelle bilaterale BOLD-regionen af ​​interesse kontrastværdier for seksuel kontra neutral kontrast i ON og OFF medicineringstilstandene. Bonferroni-korrektionen blev brugt til at modvirke problemet med multiple sammenligninger.

Resultater

Klinisk og adfærdsmæssig analyse

Patienter med Parkinsons sygdom med hypersexualitet tog signifikant flere dopaminagonister og signifikant mindre l-DOPA sammenlignet med Parkinsons sygdomskontrolpatienter. De to grupper var ikke statistisk forskellige i nogen af ​​de øvrige kliniske egenskaber (alder, køn, sygdomsvarighed, UPDRS del III OFF, ON og respons efter l-DOPA, Mini-Mental State Examination, daglig LED_{I ALT}) (Borde 1 , 2).

Inden OFF og ON-scanningen afviste patienter med Parkinsons sygdom med hypersexualitet og patienter med Parkinsons sygdom ikke forskelle i seksuel lyst score (Tabel 3). Efter OFF og ON scan, hvor deltagerne havde været udsat for seksuelle tegn, viste patienter med Parkinsons sygdom med hypersexualitet en signifikant stigning i deres seksuelle lyst sammenlignet med deres bedømmelse før scanningen og viste også en signifikant stigning i forhold til seksuel lyst hos Parkinsons sygdomskontrolpatienter, sidstnævnte forbliver forholdsvis stabile før og efter scanning. Patienter med Parkinsons sygdom med hypersexualitet havde højere stigninger i deres seksuelle lyst i ON sammenlignet med AV scanningen (Tabel 3). Parkinsons sygdom med hyperseksualitet og Parkinsons sygdomskontrolgrupper viste ikke inden for eller mellem gruppens forskelle i mad, spil og lægemiddelbegær før og efter ON og OFF scanninger (data ikke vist).

Patienter med Parkinsons sygdom med hypersexualitet kunne lide de seksuelle visuelle signaler, der blev præsenteret under den funktionelle MRT, betydeligt mere end patienter med Parkinsons sygdomskontrol (datakvalitet = 85.2%; 3.4 ± 1.2 versus 2.1 ± 0.6, middel ± SD; P <0.05, ikke parret t-test med Welch-korrektion), men der var ingen forskel i deres vurderinger for belønninger, der var relateret til narkotika, penge og gambling eller mad (P > 0.1 i alle tilfælde uparret t-test med Welch korrektioner). Der blev ikke fundet nogen forskel mellem ON og OFF scanninger.

Region af interesse funktionel magnetisk resonans billedanalyse

Interessegruppen for analyse viste, at patienter med Parkinsons sygdom med hypersexualitet havde stærkere aktivitet (forhøjet BOLD signal) end patienter med Parkinsons sygdomskontrol under eksponering for seksuelle versus neutrale visuelle signaler i OFF-medicineringstilstandene i de følgende regioner: orbitofrontal cortex (venstre : P <0.001, højre: P <0.005), anterior cingulate cortex (venstre: P <0.005, højre: P <0.001), bageste cingulatabark (venstre: P <0.001, højre: P <0.001), venstre amygdala (P <0.05), ventral striatum (venstre: P <0.05, højre: P <0.05) og hypothalamus (venstre: P <0.005, højre: P <0.01) (Fig 1C-H). For den samme kontrast i ON-medicineringstilstanden blev der observeret et lignende sæt regionale hjerneaktiveringer, og der var ingen signifikante forskelle i aktiveringer mellem ON og OFF-scanninger. Når vi sammenlignede effekten af ​​OFF versus ON medicineringstilstand bare i gruppen af ​​patienter med Parkinsons sygdom med hypersexualitet, fandt vi ingen forskelle i aktivering.

Interessegruppen for analyse viste, at patienter med Parkinsons sygdom med hypersexualitet havde stærkere aktivitet under eksponering for seksuel sammenlignet med andre belønninger visuelle tegn i de OFF-medicinske tilstande i følgende regioner: orbitofrontal cortex (venstre: P <0.001, højre: P <0.001), anterior cingulate cortex (venstre: P <0.001, højre: P <0.001), bageste cingulatabark (venstre: P <0.001, højre: P <0.001), ventral striatum (venstre: P <0.001, højre: P <0.001) og hypothalamus (venstre: P <0.001, højre: P <0.001). Lignende aktiveringer blev observeret under tilstanden ON-medicinering, og der var ingen signifikante forskelle i aktiveringer mellem OFF- og ON-scanninger.

Hel hjernefunktionel magnetisk resonansbilledanalyse

Fælles hjerneaktivitet mellem patienter med Parkinsons sygdom med hypersexualitet og patienter med Parkinsons sygdomskontrol

Patienter med Parkinsons sygdom med hyperseksualitet og patienter med Parkinsons sygdomskontrol viste tilsvarende signifikante BOLD signalforhøjelser under eksponering for seksuelle versus neutrale visuelle signaler i både ON og OFF medicineringstilstande bilateralt i mellem-temporal gyrus og mellemliggende occipital gyrus (Fig 1A og B; Supplerende tabeller 2A og C, Supplerende dataA og C). Til samme kontrast i OFF-tilstanden viste patienter med Parkinsons sygdom med hyperseksualitet og patienter med Parkinsons sygdomskontrol tilsvarende signifikant BOLD signal nedsat bilateralt i isthmus af cingulate gyrus [Brodmann-område (BA) 29 og 30], parhippocampal gyrus og cuneus (BA 17 ) (Fig 2A og B; Supplerende tabeller 2B og D, Supplerende dataB og D).

Hjerneaktivitet specifik for patienter med Parkinsons sygdom med hyperseksualitet

Hele-hjerneanalyse bekræftede regionens interesseresultater og viste yderligere signifikante BOLD-signalforhøjelser hos gruppen af ​​patienter med Parkinsons sygdom med hypersexualitet sammenlignet med patienter med Parkinsons sygdomskontrol under eksponering for seksuelle versus neutrale visuelle signaler i OFF og ON-medicineringstilstandene i Følgende regioner: Bilateral anterior prefrontal cortex (BA 10) og overleget parietal lobule (BA 5 og 7) og højre lateraliseret aktivering i den nedre parietal lobule (BA 40) (Fig 1C-H; Supplerende tabeller 2A og C, Supplerende dataA og C). Til den samme kontrast i OFF-tilstand viste patienter med Parkinsons sygdom med hypersexualitet sammenlignet med patienter med Parkinsons sygdomskontrol, at signifikant BOLD signal faldt bilateralt i insula og højre klaustrum (Fig 2C og D; Supplerende tabeller 2B og D, Supplerende dataB og D). Der var ingen forskellige BOLD signalforhøjelser under eksponering for seksuelle versus neutrale visuelle signaler hos patienter med Parkinsons sygdom med hypersexualitet mellem tilstandene OFF og ON.

Hele hjernen analyse bekræftede også regionen af ​​interesse resultater i patienter med Parkinsons sygdom med hypersexualitet sammenlignet med seksuelle versus andre belønninger visuelle signaler og viste yderligere signifikante BOLD signalforhøjelser i tilstanden OFF og ON medicin i bilateral dorsolateral prefrontal cortex (BA 9), og højre lateraliseret aktivering i anterior prefrontal cortex (BA 10) og parahippocampal gyrus.

Effekten af l-DOPA-medicinering i hjerneaktivitet hos patienter med Parkinsons sygdom med hypersexualitet

I gruppen af ​​patienter med Parkinsons sygdom med hyperseksualitet i ON-medicineringstilstanden viste de fald, der blev observeret i OFF-tilstand og i OFF og ON-tilstanden hos patienter med Parkinsons sygdomskontrol (reduceret BOLD signal under eksponering for seksuelle versus neutrale visuelle signaler i isthmus af cingulate gyrus, parhippocampal gyrus, cuneus, insula og claustrum) blev elimineret (Supplerende tabeller 2B og D, Supplerende dataB og D).

Hjerneaktivitet relateret til andre belønning visuelle tegn på patienter med Parkinsons sygdom med hypersexualitet

Vi fandt ingen signifikant inden for eller mellem gruppens forskelle for patienter med Parkinsons sygdom med hyperseksualitet og patienter med Parkinsons sygdomskontrolpatienter i en hvilken som helst anden belønningsbetingelse minus baseline (neutrale billeder) (f.eks. Dopaminerge lægemiddelindikatorer versus neutrale) i enten ON og OFF-scanninger.

korrelationer

I gruppen af ​​patienter med Parkinsons sygdom med hypersexualitet er seksuel lyst efter eksponering for seksuelle visuelle signaler korreleret i tilstanden OFF, med aktivitets kontrast (køn kontra neutral) i den posterior cingulære cortex (r = 0.78, P <0.01) og ventral striatum (r = 0.80, P <0.01) (Fig 3A og B) og i ON-medikamenttilstanden med aktiviteten i den forreste cingulære cortex (r = 0.87, P <0.001) og medial orbitofrontal cortex (r = 0.65, P <0.05) (Fig 3C og D). Der blev ikke fundet nogen korrelationer hos patienter med Parkinsons sygdom med hyperseksualitetsgruppe mellem 'smag' de seksuelle tegn og hjerneaktivitet under eksponering for seksuelle versus neutrale visuelle tegn i både ON og OFF medicineringstilstandene. Der blev ikke fundet nogen sammenhæng mellem lyst score og aktivitet kontraster i Parkinsons sygdom kontrol gruppe i både ON og OFF medicinering stater (P > 0.1 i alle tilfælde).

Diskussion

Hypersexualitet er en forholdsvis almindelig uønsket effekt af dopaminerg behandling i Parkinsons sygdom, som i nogle tilfælde kan resultere i ødelæggende sociale konsekvenser, herunder skilsmisse, ødelæggelse af en persons omdømme og endog anholdelse. Vores undersøgelse har til formål at undersøge de mekanismer, der understøtter dopaminerge lægemiddelbundet hypersexualitet hos patienter med Parkinsons sygdom. Vi har brugt adfærdsmæssige vurderinger af seksuel motivation og brugt et funktionelt MR-paradigme med fælles seksualitetskendelser (svarende til dem, der projiceres af massemedier) som visuelle tegn, og vi bekræftede, at eksponering for sådanne tegn var tilstrækkelig til at øge seksuel lyst hos patienter med Parkinsons sygdom med hypersexualitet ved at aktivere hjernegrupper forbundet med seksuel motivation (se Tabel 4 for oversigt over resultater).

I overensstemmelse med funktionelle billedstudier af visuel seksuel stimulering hos raske individer (Redouté et al., 2000; Arnow et al., 2002; Walter et al., 2008), eksponering for visuelle seksuelle signaler aktiverede parieto-temporale-occipitale visuelle behandlingsområder som den mellemliggende occipitale gyrus og mellem-temporal gyrus i grupperne af patienter med Parkinsons sygdom med hypersexualitet og patienter med Parkinsons sygdomskontrol. Hos patienter med Parkinsons sygdom med hyperseksualitet viste eksponering for seksuelle synsvinkler i både ON og OFF medicinering betingelserne øget aktivering i orbitofrontale cortex, anterior cingulær cortex, posterior cingulær cortex, ventral striatum, anterior prefrontal cortex, overleget parietal lobule, amygdala og hypothalamus sammenlignet med patienter med Parkinsons sygdomskontrol. Patienter med Parkinsons sygdom med hypersexualitet viste signifikant øget seksuel lyst og smag af seksuelt indhold efter udsættelse for seksuelle tegn. Deres seksuelle lyst blev øget mere, når de var på l-DOPA sammenlignet med OFF medicin efter udsættelse for seksuelt indhold. Den afgørende rolle af den anterior cingulære cortex, posterior cingulær cortex, ventral striatum og orbitofrontal cortex i seksuel motivation blev understreget af, at øget aktivering i disse områder korreleret med øget seksuel lyst. Der blev imidlertid ikke fundet nogen sammenhæng mellem regional hjerneaktivitet og "smag" -resultater.

Dyreforsøg har vist, at dopamin er involveret i seksuel motivation og trang udløst af seksuelle tegn på områder, herunder ventral striatum, hypothalamus, medial prefrontal cortex, amygdala og anterior cingulate cortex, og at et sensibiliserende regime af dopaminerge lægemidler kan føre til overdrevet seksuel forfølgelse og predation (Fiorino og Phillips, 1999; Nocjar og Panksepp, 2002; Afonso et al., 2009; Pfaus, 2010; Stolzenberg og Numan, 2011). Samtidig erfaring med dopaminerge lægemidler og seksuel aktivitet er nødvendig for udvikling af tvangsmæssig seksuel adfærd (Frohmader et al., 2011), hvilket afspejler den forsinkede begyndelse af hypersexualitet i Parkinsons sygdom efter behandling med dopaminerge lægemidler (Giladi et al., 2007). Desuden har det seneste arbejde vist, at misbrugsmisbrug kan aktivere de samme neuronale systemer som en seksuel belønning med overlappende forekomst i regioner, herunder hypotalamus og anterior cingulat cortex (Frohmader et al., 2010). Vores resultater taget sammen med tidligere dyrearbejde understøtter incitament sensibiliseringsteorien som en ramme for forståelse af mekanismerne for dopaminerg medicinsk induceret hypersexualitet i Parkinsons sygdom. Incitamentfølsomhedsteorien fastslår, at dopamin motiverer forfølgelsen af ​​belønninger ved at tildele incitamentsalighed til belønningsrelaterede stimuli (som f.eks. Seksuelle visuelle tegn), udløse forfølgelse ('vilde') af sex og i tilfælde af hypersexualitet kan kønsangivelser tilskrives med patologisk incitament salience (Berridge et al., 2009). Incitamentfølsomhedsteori hævder endvidere, at 'ønsker' til belønninger, medieret af ventralstriatum-dopaminrelateret neurokredsløb, kan vokse over tid uafhængigt af belønningen 'smag', da et individ udvikler tvangsbelønningssøgning (Berridge et al., 2009), og det er bemærkelsesværdigt her, at dopamin øgede cue-fremkaldt seksuel lyst ('ønsker'), men ikke vurderet 'smag' af seksuelle billeder hos patienter med Parkinsons sygdom med hypersexualitet.

Da flertallet (8 af 12) af patienter med Parkinsons sygdom med hypersexualitet havde mindst en ekstra impulskontrolforstyrrelse (fx patologisk gambling, binge-spiser osv.), Ønskede vi at teste om ændringerne i adfærdsmæssige vurderinger og hjerneaktivering efter belønning cue eksponering var specifik for køn eller udvidet til andre belønninger. Selvrapporteret lyst og smag til spil, stoffer og mad var ikke forskellige inden for eller mellem grupper af patienter med Parkinsons sygdom med hypersexualitet og patienter med Parkinsons sygdomskontrol før og efter ON og OFF-scanningen. Tilsvarende observerede vi ikke forskelle mellem patienter med Parkinsons sygdom med hypersexualitet og patienter med Parkinsons sygdomskontrol i neurale respons på andre givende visuelle tegn i den funktionelle MR-analyse, der viste, at vores billeddannelsesresultater også var specifikke for hypersexualitet. Men vi ønskede også at udforske den specifikke hjerneaktivitet i forbindelse med seksuelle visuelle tegn i forhold til andre belønninger. Resultaterne afslørede stærk aktivering i både ON og OFF tilstandsscanning i den orbitofrontale cortex, anterior cingulate cortex, posterior cingulate cortex, ventral striatum, anterior prefrontal cortex, dorsolateral prefrontal cortex, parhippocampal gyrus og hypothalamus, hvilket bekræfter den særlige betydning af disse regioner i seksuel motivation og lyst, i hvert fald i forbindelse med hypersexualitet.

Denne selektive forbedring for seksuelle signaler er bemærkelsesværdig. Arbejde i dyremodeller af Berridge og kolleger (Mahler og Berridge, 2009, 2012; DiFeliceantonio og Berridge, 2012) har vist, at stimulerende opioid kredsløb i amygdala og striatum kan fokusere cue-triggered 'ønsker' meget snævert i en vinder-take-all mode. Under sådanne omstændigheder bliver en enkelt favoritbelønningskue en stærk potent "motivationsmagnet", der trækker al tiltrækning til sig selv på bekostning af andre belønningsindikatorer, selv i dyr, der også tiltrukket sig de andre belønninger (Mahler og Berridge, 2009, 2012; DiFeliceantonio og Berridge, 2012). På samme måde var de seksuelle belønningsanordninger forbundet med forbedret amygdalaaktivitet i forhold til andre belønningsindikatorer hos personer med hypersexualitet og kan have været selektivt målrettet med forbedret incitamentsalighed på en "vinder-take-all-måde", selv hos de personer med co-morbid impulskontrolforstyrrelser.

Den øgede aktivering i ventralstriatumet kunne relateres til øget dopaminfrigivelse i ventralstriatumet (Bulkhead et al., 2008) i overensstemmelse med PET-data (O'Sullivan et al., 2011) og tidligere undersøgelser, der viser øget dopaminfrigivelse relateret til seksuelle tegn i ventral striatum af sensibiliserede dyr (Fiorino og Phillips, 1999). Lesioner i hypothalamus og amygdala er kendt for at forringe seksuel motivation hos mandlige og kvindelige gnavere, og hypotalamus og amygdala aktivering sporer seksuel ophidselse i funktionelle MR-undersøgelser (Hamann et al., 2004). Hypothalamus har vist sig at spille en central rolle i seksuel adfærd, og det antages at være involveret i den autonome komponent af seksuel ophidselse (Allen et al., 1989; Kupfermann et al., 1991; Meisel and Sachs, 1994; Georgiadis et al., 2010).

Den forreste cingulære cortex er et andet paralimbisk område forbundet med forhindsområder og styrer en række autonome og neuroendokrine funktioner (Stoleru et al., 1999). Tidligere undersøgelser har forbundet aktiveringen af ​​den anterior cingulære cortex med graden af ​​penile tumescence (Redouté et al., 2000) og med den motiverende komponent af seksuel ophidselse og lyst (Redouté et al., 2000; Arnow et al., 2002; Karama et al., 2002; Walter et al., 2008). Parietale områder og den bageste cingulære cortex er også blevet forbundet med cue specificitet i belønning ønske (Garavan et al., 2000). Den orbitofrontale cortex er forbundet med eksplicitte vurderinger af forventet glæde og lyst, og det antages at have en rolle i formidling af subjektiv belønning erfaring (Kringelbach, 2005). Desuden er aktivering af den orbitofrontale cortex og præfrontale cortex blevet foreslået at være forbundet med en behagelig kropslig fornemmelse, som er internt repræsenteret under seksuel opblussen (Stoleru et al., 2003). Vi fandt ud af, at den vurderede seksuelle lyst var korreleret med aktivitet i kortikale regioner (herunder anterior cingulær cortex og orbitofrontal cortex) ud over ventral striatum, hvilket kan være i overensstemmelse med den opfattelse, at incitamentsalience 'ønsker' ikke er direkte oplevet i bevidst bevidsthed, og den eksplicitte, bevidste "manglende" kræver yderligere kortikal behandling af ventral striatum-udgange (Berridge og Robinson, 1995).

I vores undersøgelse blev forbedret hjerneaktivitet efter udsættelse for seksuelle tegn ikke påvirket af administrationen af l-DOPA som foreslået af det tilsvarende BOLD signal øges i ON og OFF medicin scanning. Men fraværet af en akut l-DOPA-effekt eliminerer ikke effekten af ​​synergistisk interaktion mellem mesolimbisk dopamintilstand og tilstedeværelsen af ​​seksuelle signaler i stimulering af forbedret 'vilje' til seksuel belønning hos gruppen af ​​patienter med Parkinsons sygdom med hypersexualitet (Berridge, 2012; Oei et al., 2012). Patienterne med Parkinsons sygdom med hypersexualitet, selv i OFF-tilstanden, er ikke helt stoffrie og er formodentlig følsomme og i dyreforsøg, selv om akutte amfetamin og sensibiliseringseffekter kan være additiv (Tindell et al., 2005) forårsager sensibilisering forårsaget af tidligere amfetaminadministration belønningssignaler til at udløse overdreven udøvelse af deres tilhørende belønning, selv når sensibiliserede rotter testes i en narkotikarfri tilstand (Wyvell og Berridge, 2001).

Interessant i gruppen af ​​patienter med Parkinsons sygdom med hypersexualitet efter akut l-DOPA-udfordring, de fald, der observeres ved OFF deres lægemidler og i OFF og ON-tilstanden hos patienter med Parkinsons sygdomskontrol (reduceret BOLD signal under eksponering for seksuelle versus neutrale visuelle signaler i isthmus af cingulate gyrus, parhippocampal gyrus, cuneus, insula og claustrum) blev elimineret (for en lignende virkning af dopaminerge lægemiddeludfordringer i kokainafhængighed, se Volkow et al., 2010). Disse resultater tyder på, at dopaminlægemidler kan eliminere deaktiveringen af ​​hjerneområder, som kan relateres til plastiske forandringer i et forsøg på at hæmme hypersexualitetsstimulering. Selvom det er vanskeligt at oversætte excitation eller hæmning af neuronfyring til BOLD, øges eller falder signalet i aktiverede voxels (Georgopoulos et al., 1982; Batini et al., 1984) kunne dopaminlægemidler frigive denne inhibering gennem aktiviteten af ​​inhibitoriske interneuroner, der virker inden for lokale neuronalkredsløb i cerebral cortex. Frigivelsen af ​​neuronal inhibering i ismusen af ​​cingulate gyrus, parhippocampal gyrus, cuneus, insula og claustrum når patienter er på deres dopaminerge lægemidler kunne være forbundet med samtidige adfærdsændringer, da i dette studie var en associeret stigning i seksuelle lystresultater. Denne teori understøttes af fuldstændig ophør af hypersexualitet efter tilbagetrækning fra dopaminreceptoragonistmedicin (Mamikonyan et al., 2008; Munhoz et al., 2009).

Inhibering af deaktivering af insula gennem dopaminlægemidler kan føre til udtryk for patologisk seksuel adfærd, da dette paralimbiske område danner forbindelser til regioner involveret i autonom regulering (Oppenheimer et al., 1992) vedrører højt behandlede sensoriske oplysninger med motiverende tilstande (Stoleru et al., 1999) og i kombination med den sekundære somatosensoriske cortex er blevet rapporteret at være involveret i den opfattede trang til at udtrykke åben seksuel adfærd (Mouras et al., 2003). Klovrummet har også vist sig at være involveret i følelsesmæssige og motiverende reaktioner hos dyr (Hamamura et al., 1997) og mennesker (Reiman et al., 1989) og antages at være forbundet med seksuel motivation (Rees et al., 2007). Deaktivering i parahippocampale regioner er blevet rapporteret efter præsentation af seksuelt eksplicitte videoklip; Den potentielle rolle af disse deaktivering er imidlertid ikke velkendt (Redouté et al., 2000).

Afslutningsvis er dette det første studie for at undersøge de mekanismer, der understøtter hypersexualitet i Parkinsons sygdom, og resultaterne giver støtte til en konto baseret på overdrevet cue-triggered incentive salience-baseret motivation. Endvidere har vores resultater nogle konsekvenser med hensyn til potentialet for cue-eksponering via adgang til massemedier for at påvirke patologisk seksuel adfærd i Parkinsons sygdom. Stimulering ved almindelige erotiske tegn på personer, der er tilbøjelige til hypersexualitet, er i stand til at tilvejebringe en motivationsfremdrift for at søge seksuel belønning ved forøget og nedsat aktivering af hjernebarken, som potentielt kan føre til sociale og psykisk skadelige konsekvenser. Anvendelse af restriktioner for type og mængde af eksponering for erotiske visuelle signaler kan derfor begrænse begyndelsen af ​​unormal overdreven eller afvigende seksuel adfærd hos udsatte befolkninger, såsom dem, der modtager dopaminerge lægemidler.

Finansiering

Dette arbejde blev støttet af finansiering fra Parkinsons UK (J-0704).

Supplerende materiale

Supplerende materiale er tilgængelig på Brain online.