Kommentarer: I en musemodel af Parkinsons øgede løbebåndstræning dopamin D2-receptorer. Afhængighed forårsager et fald i D2-receptorer, hvilket til dels er årsagen til desensibilisering. En anden grund til at udøve.
Bevægelsesforstyrrelser
Volume 25, Issue 16, sider 2777-2784, 15 December 2010
Abstrakt
Formålet med den nuværende undersøgelse var at undersøge ændringer i ekspression af dopamin D2 receptor (DA-D2R) inden for basalganglierne af MPTP-mus, der blev udsat for intensiv trædemølleøvelse. Ved anvendelse af Western immunoblottende analyse af synaptoneurosomer og in vivo positron emission tomografi (PET) billeddannelse ved anvendelse af den DA-D2R specifikke ligand [18F] fallypride fandt vi, at træning med høj intensitet tredemølle førte til en stigning i striatal DA-D2R-udtryk, der var mest udtalt i MPTP sammenlignet med saltbehandlede mus. Træningsinducerede ændringer i DA-D2R i de dopamin-udarmede basalganglier er i overensstemmelse med den potentielle rolle af denne receptor i modulering af funktionelle spiny neuroner (MSN'er) funktion og adfærdsmæssig genopretning. Det er vigtigt, at resultaterne fra dette studie understøtter begrundelsen for anvendelse af PET-billeddannelse med [18F] fallypride for at undersøge DA-D2R ændringer hos personer med Parkinsons sygdom (PD), der gennemgår træning med høj intensitet.
Øvelse forbedrer motorens ydeevne hos patienter med Parkinsons sygdom (PD).1-3 Dyremodeller, såsom 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) musen, tilvejebringer et kritisk værktøj til at undersøge molekylære mekanismer for træningsfremkaldt forbedring i motorisk adfærd.4-6 Dopamin D1- og D2-receptorerne (DA-D1R og DA-D2R) er de primære mål for dopamin på striatalmedie spiny neuroner (MSN'er) og modulere fysiologiske egenskaber og cellesignalering. Specielt spiller DA-D2R en vigtig rolle i langvarig depression (LTD), en form for synaptisk plasticitet, der involverer integration af glutamatergisk og dopaminerg neurotransmission, der fører til kodning af motorfunktion i dorsolateral striatum. I lyset af DA-D2R's rolle i motorkontrollen forsøgte vi at undersøge, om træningsforbedret forbedring af motorfunktionen skyldes dels en stigning i striatal DA-D2R-udtryk.
Positron emission tomography (PET) -imaging med DA-D2R radiotracers giver mulighed for at udføre longitudinale undersøgelser af effekten af motion hos mennesker. Tidligere undersøgelser med aerob træning har forsøgt at måle dopaminfrigivelse hos normale individer7 og ingen ændring i bindingen af [11C] racloprid blev observeret, hvilket førte forfatterne til at foreslå, at lille ændring i dopaminniveauet forekom. Effekten af motion på DA-D2R-udtryk og synaptisk aktivitet er imidlertid ikke undersøgt. PET-billedliganden [18F] fallypride er et glimrende værktøj til at undersøge dette på grund af dets høje affinitet og specificitet for både DA-D2R og DA-D3R og i modsætning til [11C] racloprid, er det ikke let forskudt af baseline niveauer af endogent dopamin.7-10 Dette blev bekræftet ved reserpinbehandling af dyr (for at nedbryde endogen dopamin), som ikke havde nogen virkning på [18F] fallypride-binding,9,11 men signifikant øget [11C] raclopridbinding8 der skyldtes en ændring i den tilsyneladende bindende affinitet (Kd) i stedet for receptor nummer (Bmax).
Som bindingspotentialet (BP) for [18F] fallypride er resistent over for ændringer på grund af udtømning af dopamin, hvilket tyder på lille effekt på dens Kd or Bmax ved baseline eller udarmet tilstand brugte vi [18F] fallypride for at teste vores hypotese om, at DA-D2R-udtryk øges i MPTP-musemodellen med intensiv motion.9,10,12,13 For at understøtte vores PET-billeddannelsesforanstaltninger anvendte vi desuden den komplementære teknik til Western immunoblot-analyse af synaptoneurosomale præparater til måling af ændringer i DA-D2R-proteinekspression ved synapsniveauet i de samme dyr. Vi rapporterer her effekten af motion på DA-D2R udtryk og [18F] fallypride i grupper af mus behandlet med enten saltvand eller MPTP.
METODER
Dyr, Behandlingsgrupper og MPTP Administration
Mandlige C57BL / 6-mus 8 uger gamle (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) blev grupperet i et temperaturstyret rum under 12 h lys / 12 h mørk cyklus. Alle procedurer blev udført i overensstemmelse med NIH Guide for pleje og brug af laboratoriedyr som godkendt af USC IACUC. I alt blev 164-mus anvendt i fire behandlingsgrupper: (1) saltvand (n = 42), (2) saltvand plus øvelse (n = 55), (3) MPTP (n = 57) og (4) MPTP plus motion (n = 42). Til læsion modtog mus fire intraperitoneale injektioner af 20 mg / kg MPTP (fri base; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) opløst i 0.9% saltvand, ved 2-h intervaller eller fire intraperitoneale injektioner af 0.1 ml 0.9% NaCl som kontrol. Lesionering blev valideret ved HPLC-analyse af striataldopamin-niveauer. Ved 10 dage efter MPTP administration var der 82.2% dopaminudarmning i MPTP-mus (48.0 ± 8.4 ng / mg protein) sammenlignet med saltvandsmus (269.5 ± 24.9 ng / mg protein). Ved afslutningen af undersøgelsen var der ingen signifikant forskel i striataldopaminniveauer mellem MPTP plus øvelsesmus (69.8 ± 11.7 ng / mg protein) sammenlignet med MPTP (77.9 ± 12.0 ng / mg protein). Der var imidlertid en signifikant forøgelse af striataldopamin i saltvand plus øvelsesmus (315.2 ± 9.0 ng / mg protein) sammenlignet med saltvand (246.9 ± 19.8 ng / mg protein) (F(3,16) = 7.78; P <0.05).
Løbebånd øvelse
Øvelsen startede 5 dage efter læsion. Mus fra de to øvelsesgrupper (saltvand plus øvelse og MPTP plus øvelse) blev trænet til at køre på en 100-cm motoriseret løbebånd (Exer 6M, Columbus Instruments, OH) ved stigende hastigheder for 6 uger (5 dage / uge) for at nå varigheden af 60 min / dag og hastighed 18-20 m / min.5,6
Magnetic Resonance Imaging
Et tredimensionelt volumetrisk T1-vægtet magnetisk resonans (MR) billede af musens hjerne blev opnået med et 7-T-mikro-MRI-system (Bruker Biospin, Billerica, MA). Parametre for billedindsamling var: TE = 46.1 ms, TR = 6292.5 ms, 0.4-mm skive tykkelse, 0.45-mm mellemstykketykkelse, 128 × 128 × 128 matrixstørrelse.
Radiokemi
Syntese af [18F] fallypride blev udført som tidligere beskrevet gennem nukleofil substitutionsreaktion af tosylprecursoren med [18F] ved hjælp af et specialfremstillet radiokemiapparat.12 Oprensning blev opnået ved omvendt fase HPLC på en C8 (2) Phenomenex Luna-søjle under anvendelse af acetonitril- og natriumphosphatbuffer som mobil fase (55: 45). UV-absorbans blev målt ved 254 nm og AUFS 0.05. Radioaktivt top (retentionstid 17 min) svarende til [18F] fallypride, blev opsamlet og opløsningsmiddel fjernet på en rotationsinddamper. Slutproduktet blev testet for pyrogenicitet, sterilitet, pH og fjernelse af organiske opløsningsmidler ved gaskromatografi. Specifik aktivitet og radiokemisk renhed blev vurderet med et Waters HPLC system ved anvendelse af en C8 (2) Phenomenex Luna analytisk. Den specifikke aktivitet var i området 3,000-12,000 Ci / mmol.
PET-målinger og billedanalyse
Tyve mus blev brugt til PET-billeddannelse (n = 6-saltvand, n = 3-saltvand plus motion, n = 5 MPTP og n = 6 MPTP plus-øvelse). Scans blev erhvervet med en Concorde microPET R4 scanner (CTI Concorde Microsystems, Knoxville, TN) med en 60-min listemodus-overtagelsesprotokol efter 20-min transmissionsscanning til dæmpningskorrektion med en 68Ge kilde. [18F] fallypride (10.92-11.28 MBq) blev injiceret via halevenen (single bolus) ved starten af emissionsscanning. Mus blev bedøvet med 2% isofluoran og 98% oxygen. De dynamiske listemodedata blev sorteret til synogrammer med 26-rammer (6 × 20 sek, 4 × 40 sek, 6 × 1 min og 10 × 5 min) og rekonstrueret af to iterationer af OSEM (bestilt subsets forventningsoptimering) efterfulgt af 18 iterationer af MAP (maksimal en posteriori) rekonstruktion algoritme.14 Rekonstruerede billeder blev beskåret for at indeholde hovedet og lineært interpoleret i Z-direction for at producere et 128 × 128 × 63 billede med isotropisk 0.4 × 0.4 × 0.4 mm3 voxel. High-resolution-bindingspotentiale (BP) -billeder af striatumet blev beregnet fra de rekonstruerede dynamiske billeder ved anvendelse af en multilinær vævsreferencemodel15 og Logan tomter16 med høj aktivitet i striatum og meget lav aktivitet i cerebellum (referenceområde). Anatomiske regioner af interesse (striatum og cerebellum) blev manuelt defineret i begge halvkugler i PET-billeder, der blev registreret med MR ved hjælp af Rview (version 8.21Beta).17 Kvantificering af specifik binding af [18F] fallypride i musstriatumet blev udført under anvendelse af BP-værdien, som giver et mål for forholdet mellem specifik / ikke-specifik binding ved ligevægt.18,19 For at demonstrere bindingsspecificitet i striatumet blev fire mus høstet 60 min efter ligandinjektion, hjerner hurtigt frosset i flydende nitrogen, snittet ved 30-μm tykkelse, og sektioner appelleret til en phosphoimager (Typhoon 9200, GE Healthcare Inc., Piscataway , NJ) (Fig 1). Undersøgelser har vist, at [18F] fallypride binder specifikt til DA-D2R, og da meget lidt DA-D3R er i striatumet, indikerer bindingen DA-D2R belægning.9,10,12,13
Vævssamling til HPLC og Protein Analyse
I slutningen af undersøgelsen blev hjernerne hurtigt fjernet, og dorsalstriatum dissekeret frisk svarende til anatomiske regioner fra bregma 1.2 til 0.6 med corpus callosum som dorsal grænse, lateral aspekt af corpus callosum som lateral grænse og over anterior commissure som den ventrale grænse.20
HPLC-analyse af dopamin og dets metabolitter
Dopaminniveauer i striatalhomogenater (n = 4 pr. Gruppe) blev bestemt ved HPLC med elektrokemisk detektion.6 Systemet bestod af en ESA auto-sampler (ESA, Chelmsford, MA) udstyret med en 150 × 3.2 mm omvendt fase C-18 kolonne (3μm diameter) og en CoulArray 5600A (ESA, Chelmsford, MA) udstyret med en fire -kanal analytisk celle med potentialer sat til -75, 50, 220 og 350 mV.
Western Immunoblot Analysis
Udøveeffekt på synaptisk ekspression af DA-D1R og DA-D2R blev analyseret i synaptoneurosompræparater fremstillet friske fra otte pulveriserede dorsolaterale striatumer.21 Denne procedure blev udført på tre sæt mus for i alt 24-mus pr. Eksperimentel gruppe (n = 3 præparater pr. Gruppe). Relativ ekspression af proteiner til DA-D1R (~ 50 kDa), DA-D2R (~ 50 kDa), tyrosinhydroxylase (58 kDa), dopamintransportør (68 kDa) og a-tubulin (50 kDa) blev analyseret ved Western immunoblot22 ved anvendelse af kommercielt tilgængelige primære antistoffer (kaninpolyklonale og musmonoklonale antistoffer, Millipore, Temecula, CA). Proteinbånd blev visualiseret af affinitetsrensede gede-anti-kanin eller anti-mus sekundære antistoffer konjugeret til IRDye680 eller IRDye800 (Rockland, Gilbertsville, PA). Fluorescerende signal blev detekteret ved at scanne filteret i en LI-COR Odyssey nær infrarød billedplatform og kvantificeres ved hjælp af Odyssey 2.1 software (LI-COR Biotechnology, Lincoln, NE). Resultaterne vises som relative ekspressionsniveauer sammenlignet med saltvandsgruppen (sat til 100%).
Statistisk analyse
Forskelle mellem grupper i BP af [18F] fallypride, DA-D1R og DA-D2R proteinniveauer blev analyseret ved hjælp af tovejsanalyse af varians (ANOVA) med behandling mellem subjektfaktor (saltvand vs MPTP) og motion som inden for fagfaktor (ingen øvelse vs dyrke motion). For maksimal tredemøllehastighedstest blev tiden brugt mellem fagfaktor (uge 1, 2, etc.), og behandlingen blev anvendt som indenfor fagfaktor (saltvand vs MPTP). Bonferroni post hoc-testen blev brugt til at korrigere for flere sammenligninger, når man vurderede betydningen af interesse. Betydningsniveau blev sat til P <0.05. For at undersøge den praktiske betydning af gruppeforskelle blev et estimat af størrelsen af forskellene mellem grupper beregnet ved hjælp af effektstørrelsen (ES) (ES = gennemsnitGruppe 1 - BetydeGruppe 2/ SDpuljet). ES afspejler virkningen af behandling inden for en populationsinteresse og rapporteres i henhold til etablerede kriterier som lille (<0.41), medium (0.41-0.70) eller stor (> 0.70).23 Analyse blev udført under anvendelse af Prism5 for Windows (GraphPad, San Diego, CA).
RESULTATER
High Intensity tredemølle øvelse forbedret motorisk adfærd i MPTP-lesioned mus
Før MPTP-læsion og start af motion var de gennemsnitlige baselinehastigheder for alle mus i to træningsgrupper ens (saltvand plus øvelse: 11.7 ± 1.1 m / min og MPTP plus øvelse: 11.2 ± 1.1 m / min). Daglig træning i 6-uger forbedrede maksimal tredemøllehastigheder i begge træningsgrupper med saltvand plus øvelsesmus med en signifikant større maksimal hastighed sammenlignet med MPTP plus øvelsesmus i uger 1 gennem 4 (Fig 2). Imidlertid havde MPTP plus-øvelsesmus havde tilsvarende maksimale tredivehastigheder som saltvand plus øvelsesmus i uge 5 (MPTP plus øvelse: 17.2 ± 3.6 m / min og saltvand plus øvelse: 22.0 ± 1.5 m / min) og uge 6 (19.2 ± 1.2 m / min og 22.2 ± 0.9 m / min). Som tidligere rapporteret viste MPTP-læsede mus, der ikke underkastede træningsløb, ingen spontan genopretning af motorisk adfærd med deres maksimale hastighed 7.0 ± 0.3 m / min ved slutningen af 6-ugers træningsperiode.5
Træningsmølleøvelse med høj intensitet Øget Striatal DA-D2R, men ikke DA-D1R Protein
High-intensity løbebånd øvelse differentielt påvirket DA-D2R og DA-D1R niveauer i synaptoneurosomal præparater fra dorsal striatum som vist ved Western blot analyse (Fig 3). MPTP plus øvelsesmus havde en stigning på 48.8% i striatal DA-D2R sammenlignet med MPTP-mus (Fig. 3B) og signifikant interaktion mellem træning og MPTP læsion på DA-D2R protein niveau (F(1,8) = 6.0; P <0.05). Omvendt var der ingen træningseffekt på DA-D1R-proteinniveauer mellem grupperne (Fig. 3A; F(1,8) = 0.1, P = 0.78). MPTP læsionering alene ændrede ikke signifikant enten DA-D2R (F(1,8) = 0.0; P = 0.88) eller DA-D1R-ekspression (F(1,8) = 0.0; P = 0.92). Derudover er to forskellige proteinmarkører af integreret dopaminergfibre-integritet, tyrosinhydroxylase (TH; Fig. 3C) og dopamintransportør (DAT; Fig. 3D) viste, at MPTP signifikant reducerede striatal TH-protein (F(1,8) = 757.3; P <0.05) og DAT-ekspression (F(1,8) = 218.0; P <0.05).
Høj-intensitet tredemølle øvelse øget Striatal [18F] Fallypride Binding Potential (BP)
Mens Western immunoblottende analyse af receptorproteinekspression målte totale antistofepitoper (både overflade og interne cellulære butikker), in vivo PET-billeddannelse med den høje affinitet DA-D2R-specifik radioligand [18F] fallypride kan afgrænse virkningerne af motion på tilgængelighed af DA-D2R til bindingsligand (Fig 4). Statistisk analyse viste, at der var en betydelig effekt af motion (F(1,16) = 12.3; P <0.05) såvel som MPTP-læsion (F(1,16) = 160.3; P <0.05) uden signifikant interaktion mellem MPTP og motion (F(1,16) = 3.5; P = 0.07) på [18F] fallypride BP. Bonferroni post hoc-analysen viste signifikant forskel i BP-værdier mellem MPTP og MPTP plus øvelsesmus (t = 1.1, Df = 1, 16; P <0.01) og ingen signifikant forskel mellem saltvand og saltvand plus træningsmus (t = 4.1, Df = 1, 16; P > 0.05). Specifikt havde MPTP plus træningsmus en stigning på 73.1% i [18F] fallypride BP sammenlignet med MPTP-mus (gennemsnitlige BP-værdier for MPTP plus-øvelse: 7.1 ± 0.7; gennemsnitlige BP-værdier for MPTP-mus: 4.1 ± 0.3) (Fig. 4B). Hertil kommer, at saltvand plus øvelsesmus havde en stigning på 8.2% i [18F] fallypride BP (13.2 ± 1.0) sammenlignet med saltvandsmus (12.2 ± 0.3). I overensstemmelse med disse resultater viste "beregningsstørrelse" -beregninger en større øvelseseffekt mellem MPTP-grupper (ES = 2.61) end det, der blev observeret mellem saltvandskoncernerne (ES = 0.94).
DISKUSSION
Denne undersøgelse viser, at høj intensitet løbebånd øvelse fører til en stigning i [18F] fallypride BP (DA-D2R tilgængelighed) i striatum af MPTP behandlede mus. Omvendt var der ingen signifikant ændring i total striatal dopamin niveauer mellem MPTP plus øvelse sammenlignet med MPTP ingen øvelse mus. [18F] fallypride er en stærkt selektiv DA-D2 / D3R-antagonist, hvis BP afspejler en in vivo måling af tilgængelige receptorer (Bmax) / bindingsaffinitet (Kd). Da DA-D2R'er er den dominerende dopaminreceptorsubtype inden for dorsalstriatum, er en træningsfremkaldt stigning i [18F] fallypride BP repræsenterer en stigning i DA-D2R-tal og understøttes af en stigning i proteinekspression ved anvendelse af Western immunoblotting, og vores tidligere undersøgelser viser en stigning i striatal DA-D2R-mRNA-transkriptionsudtryk ved anvendelse af in situ hybridiseringshistokemi.5 Denne fortolkning af BP-elevation understøttes yderligere af, at forskydning af [18F] fallypride af dopamin forekommer ikke sandsynligt i MPTP-mus, da dopaminniveauerne forbliver lave.24 Ændringer i tilsyneladende bindingsaffinitet (Kd) er ubetydelige og er usandsynligt at påvirke BP. Den øgede virkning af motion i MPTP-mus kan afspejle et forsøg på den skadede hjerne for at optimere dopaminerg neurotransmission via øget receptortal, mens dopaminniveauerne forbliver udtømte. Øget respons på MPTP-mus til at udøve afslører et større potentiale for den skadede versus den intakte hjerne til at gennemgå neuroplasticitet, hvilket måske ikke er afgørende, når striatalkredsløbet er intakt. Det faktum, at dopaminniveauer ikke ændres signifikant med motion i MPTP-mus, tyder på, at kompenserende ændringer i DA-D2R er afgørende for træningsrelateret forbedret motorydelse.
Ved anvendelse af PET-billeddannelse observerede vi et fald i DA-D2R BP efter MPTP-læsion i forhold til saltvandsbesatte mus. Dette var i kontrast til Western immunoblotting, hvor der ikke blev observeret nogen ændring i DA-D2R-proteinekspression. DA-D2R eksisterer i en dynamisk ligevægt mellem overflade- og intracellulære rum, hvor sidstnævnte ikke generelt er tilgængelig til binding til PET-radioligander. I den dopaminudarmede tilstand kan kompensationsmekanismer føre til ændringer i den intracellulære pool for DA-D2R, som kan være utilgængelig for [18F] fallypride-binding, men alligevel tilgængelig til påvisning i Western immunoblotting.
I modsætning til vores resultater er der blevet rapporteret en kompensatorisk forøgelse af DA-D2R hos individer med PD og efter administration af MPTP hos nonhuman primater eller 6-OHDA hos rotter.25 I litteraturen skyldes tabet af DA-D2Rs skyldes degenerationen af dopaminerge neuroner, mens stigningen i DA-D2R'er skyldes forøget ekspression på resterende dopaminerge terminaler og / eller øget syntese inden for striatopallidale neuroner eller cholinerge interneuroner. Denne uoverensstemmelse mellem vores PET-undersøgelse og litteraturen kan skyldes forskelle i sværhedsgraden af læsionen mellem studier.11 Specifikt kan tabet af et større antal presynaptiske DA-D2R'er via MPTP-induceret celletab være tilstrækkeligt til at modvirke eventuelle postsynaptiske kompenserende ændringer induceret af læsionen alene. Alternativt kan vores manglende evne til at observere en stigning i DA-D2R BP og ekspressionsniveauer i MPTP-mus (ikke-motion) -musik skyldes en beskeden genopretning af dopaminniveauer ved undersøgelsens afslutning (82% dopaminudtømning ved 10 dage versus 68 % udtømning ved 42 dage postlesion). Dette er imidlertid usandsynligt, da MPTP plus-øvelsesmusene, der også viste en lille genopretning af dopamin (ikke signifikant forskellig fra MPTP-øvelsen mus), havde en stigning på DA-D2R BP.
Størstedelen af DA-D1R'er og D2R'er er udtrykt på dendritiske spines af MSN'er med yderligere receptorer udtrykt på cholinerge interneuroner og terminaler af glutamatergiske og dopaminerge neuroner stammer fra henholdsvis cortex (eller thalamus) og substantia nigra pars compacta.26 En vigtig rolle for dopamin er at modulere corticostriatal eller thalamostriatal glutamatergisk neurotransmission hos MSN. Glutamatergic neurotransmission forbedres gennem DA-D1Rs og formindskes gennem DA-D2Rs.27-29 Under betingelser med dopaminudtømning fjernes spines og synaptiske forbindelser selektivt på DA-D2R indeholdende MSN'er fra den indirekte vej.30 Dette tab ledsages af en hyperexcitabilitetstilstand inden for MSN'erne på grund af forøget glutamatergisk kortikostriatal neurotransmission.31-33 I dyremodeller af PD er denne øgede glutamatergiske drev korreleret med parkinson-lignende motoradfærd.34 Dæmpning af denne hyperexcititive tilstand ved anvendelse af dopamin eller dets agonister fører til reversering af parkinsoniske motorunderskud.35,36 I lyset af disse rapporter og vores resultater antager vi, at fordelene ved højintensitetsøvelse er at øge dopaminerge signaler gennem øget DA-D2R-ekspression i den indirekte vej (men ikke DA-D1R direkte vej) og forbedre motorfunktionen gennem undertrykkelse af glutamatergisk excitabilitet.
Den primære konklusion i vores undersøgelse er, at motion i form af intensiv løbebånds løb letter neuroplasticitet gennem øget ekspression af striatal DA-D2R, en proces der er tydeligst i den skadede hjerne. Baseret på vores resultater er en ikke-invasiv PET-billedfremgangsmåde med [18F] fallypride kan bruges til at undersøge, om intensiv trædemølleøvelse også fører til ændringer i DA-D2R hos personer med PD. Vores undersøgelse fremhæver værdien af præklinisk forskning i dyremodeller af dopaminudtømning og betydningen af translationel forskning for at give både begrundelse og indsigt i at forstå billeddannelse og motionstudier hos personer med PD.
Tak
Dette arbejde blev støttet af et tilskud fra USC CTSI Full Pilot Grant Programme og generøse midler fra Parkinsons sygdomsstiftelse, Team Parkinson (Los Angeles), Parkinson Alliance, Whittier Parkinsons sygdomskursus, NINDS RO1 NS44327-1, NIA (NIA) AG 21937) og US Army NETRP W81XWH-04-1-0444. MGV er modtager af USC Neuroscience Graduate Program Merit Fellowship. Vi ønsker at takke Ryan Park og Dr. Peter Conti fra USC Small Animal Imaging Core til bistand med mikro-PET-billedbehandling og Dr. Rex Moats fra Small Animal Imaging Research Core ved Saban Research Institute for assistance med musen MR. Vi vil gerne takke Yi-Hsuan (Lilian) Lai for hjælp med tredemølleøvelse og Avery Abernathy for hans ekspertise inden for HPLC-analyse. Vi er taknemmelige for Friends of USC Parkinsons sygdomsforskningsgruppe, herunder George og MaryLou Boone, Walter og Susan Doniger, og Roberto Gonzales for deres generøse støtte.
Fodnoter
Potentielle interessekonflikter: Intet at rapportere.
Bemærk tilføjet som bevis: Denne artikel blev udgivet online på 19 October 2010. Der blev efterfølgende identificeret en fejl. Denne meddelelse er inkluderet i online- og printversionerne for at angive, at begge er rettet.
Finansielle Oplysninger: USC Neuroscience Graduate Program Merit Fellowship (MV), NINDS RO1 NS44327-1 (MV, CW, JW, MJ og GP), USC CTSI Fuld Pilot Grant Program (QL, AN, MJ, GP).
Forfatter roller: Alle forfattere var med til at generere dette manuskript. Research Project Conception: GP, BF, MJ, RL, JW. Udførelse af projekt: MV, QL, AN, CW, MJ, GP. Dataindsamling, Behandling, Statistisk Analyse: MV, QL, BF, AN, RL, MJ, GP. Manuskriptforberedelse: MV, QL, BF, RL, JW, MJ, GP.
Referencer
36. Calabresi P, Pisani A, Centonze D, Bernardi G. Synaptisk plasticitet og fysiologiske interaktioner mellem dopamin og gluta
;