DeltaFosB: un cambio molecular sostenido para la adicción (2001)

COMENTARIOS: Como revelarán estudios posteriores, DeltaFosB es el interruptor molecular común para las adicciones tanto a las drogas como al comportamiento. Es un factor de transcripción, lo que significa que afecta qué genes se activan o desactivan. Como se dijo en otra parte, las drogas adictivas solo secuestran los mecanismos normales. Por eso es una tontería sugerir que las adicciones conductuales no pueden existir.

 Estudio completo

Proc Natl Acad Sci US A. 2001 September 25; 98 (20): 11042 – 11046.

doi: 10.1073 / pnas.191352698.

Eric J. Nestler *, Michel Barrot y David W. Self

Departamento de Psiquiatría y Centro de Neurociencia Básica, Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070

Resumen

La longevidad de algunas de las anomalías de comportamiento que caracterizan la adicción a las drogas ha sugerido que la regulación de la expresión génica neural puede estar involucrada en el proceso por el cual las drogas de abuso causan un estado de adicción. yoLa creciente evidencia sugiere que el factor de transcripción ΔFosB representa un mecanismo por el cual las drogas de abuso producen cambios relativamente estables en el cerebro que contribuyen al fenotipo de la adicción. ΔFosB, un miembro de la familia de factores de transcripción Fos, se acumula dentro de un subconjunto de neuronas del núcleo accumbens y el estriado dorsal (regiones del cerebro importantes para la adicción) después de la administración repetida de muchos tipos de drogas de abuso. Una acumulación similar de ΔFosB ocurre después de la ejecución compulsiva, lo que sugiere que ΔFosB puede acumularse en respuesta a muchos tipos de comportamientos compulsivos. Es importante destacar que ΔFosB persiste en las neuronas durante períodos de tiempo relativamente largos debido a su extraordinaria estabilidad. Por lo tanto, ΔFosB representa un mecanismo molecular que podría iniciar y luego sostener cambios en la expresión génica que persisten mucho después de que cese la exposición al fármaco.. Los estudios en ratones transgénicos inducibles que sobreexpresan ΔFosB o un inhibidor negativo dominante de la proteína proporcionan evidencia directa de que ΔFosB provoca una mayor sensibilidad a los efectos conductuales de las drogas de abuso y, posiblemente, un mayor comportamiento de búsqueda de drogas. Este trabajo apoya la opinión de que ΔFosB funciona como un tipo de "cambio molecular" sostenido que convierte gradualmente las respuestas agudas de los medicamentos en adaptaciones relativamente estables que contribuyen a la plasticidad neural y conductual a largo plazo que subyace a la adicción.

La investigación de la adicción se centra en comprender las complejas formas en que las drogas de abuso cambian el cerebro para causar anomalías de comportamiento que caracterizan la adicción. Uno de los desafíos críticos en el campo es identificar cambios relativamente estables inducidos por las drogas en el cerebro para dar cuenta de esas anomalías de comportamiento que son particularmente duraderas. Por ejemplo, un adicto humano puede correr un mayor riesgo de recaída incluso después de años de abstinencia.

La estabilidad de estas anomalías de comportamiento ha llevado a la sugerencia de que pueden estar mediadas, al menos en parte, a través de cambios en la expresión génica (1-3). Según esta visión, la exposición repetida a una droga de abuso perturba repetidamente la transmisión en sinapsis particulares en el cerebro que son sensibles a la droga. Dichas perturbaciones finalmente señalan a través de cascadas de mensajería intracelular al núcleo, donde primero inician y luego mantienen los cambios en la expresión de genes específicos. Un mecanismo principal a través del cual las vías de transducción de señales influyen en la expresión génica es la regulación de los factores de transcripción, proteínas que se unen a las regiones reguladoras de los genes y modifican su transcripción.

Un objetivo de la investigación de la adicción, por lo tanto, ha sido identificar los factores de transcripción que están alterados en las regiones del cerebro implicadas en la adicción después de la administración crónica de drogas de abuso. Varios de estos factores de transcripción se han identificado en la última década (1 – 6). El enfoque de esta revisión está en un factor de transcripción particular llamado ΔFosB.

Inducción de ΔFosB por drogas de abuso

ΔFosB, codificado por el gen fosB, es un miembro de la familia de factores de transcripción Fos, que también incluye c-Fos, FosB, Fra1 y Fra2 (7). Estas proteínas de la familia Fos se heterodimerizan con las proteínas de la familia Jun (c-Jun, JunB o JunD) para formar factores de transcripción activos de AP-1 (proteína activadora-1) que se unen a los sitios de AP-1 (secuencia de consenso: TGAC / GTCA) presentes en Los promotores de ciertos genes regulan su transcripción.

Estas proteínas de la familia Fos se inducen de forma rápida y transitoria en regiones específicas del cerebro después de la administración aguda de muchas drogas de abuso (Fig. 1) (8-11). Las regiones prominentes son el núcleo accumbens y el estriado dorsal, que son mediadores importantes de las respuestas de comportamiento a los fármacos, en particular, sus efectos gratificantes y activadores del aparato locomotor (12, 13). Estas proteínas vuelven a los niveles basales a las pocas horas de la administración del fármaco.

 

 

Figura 1 y XNUMX

Esquema que muestra la acumulación gradual de ΔFosB frente a la inducción rápida y transitoria de otras proteínas de la familia Fos en respuesta a drogas de abuso. (A) El autorradiograma ilustra la inducción diferencial de estas diversas proteínas por estimulación aguda (1-2 hr después de una sola exposición al fármaco) versus estimulación crónica (1 día después de la exposición repetida al fármaco). (B) Varias ondas de proteínas similares a Fos [que se componen de c-Fos (isoformas 52- a 58-kDa), FosB (isoformas 46- a 50-kDa), ΔFosB (isoforma 33-kDa) y Fra1 o Fra2 40 kDa)] se inducen en el núcleo accumbens y en las neuronas del estriado dorsal mediante la administración aguda de una droga de abuso. También se inducen isoformas bioquímicamente modificadas de ΔFosB (35 – 37 kDa); ellos también son inducidos (aunque en niveles bajos) después de la administración aguda de fármacos, pero persisten en el cerebro durante largos períodos debido a su estabilidad. (C) Con la administración repetida del fármaco (por ejemplo, dos veces al día), cada estímulo agudo induce un nivel bajo de isoformas de ΔFosB estables, lo que se indica por el conjunto inferior de líneas superpuestas que indican el ΔFosB inducido por cada estímulo agudo. El resultado es un aumento gradual en los niveles totales de ΔFosB con estímulos repetidos durante un curso de tratamiento crónico, lo que se indica por el aumento de la línea escalonada en el gráfico.

Se ven respuestas muy diferentes después de la administración crónica de drogas de abuso (Fig. 1). Las isoformas bioquímicamente modificadas de ΔFosB (masa molecular 35-37 kDa) se acumulan dentro de las mismas regiones del cerebro después de la exposición repetida al fármaco, mientras que todos los demás miembros de la familia Fos muestran tolerancia (es decir, una inducción reducida en comparación con las exposiciones iniciales al fármaco). Tal acumulación de accumFosB se ha observado para la cocaína, morfina, anfetamina, alcohol, nicotina y fenciclidinae (11, 14 – 18). Existe cierta evidencia de que esta inducción es selectiva para el subconjunto de neuronas espinosas medianas que contienen dinorfina / sustancia P ubicadas en estas regiones del cerebro (15, 17), aunque se necesita más trabajo para establecer esto con certeza. Las isoformas de 35 a 37-kDa de ΔFosB dimerizan predominantemente con JunD para formar un complejo AP-1 activo y duradero dentro de estas regiones del cerebro (19, 20). Estas isoformas ΔFosB se acumulan con la exposición crónica a medicamentos debido a sus vidas medias extraordinariamente largas (21) y, por lo tanto, persisten en las neuronas durante al menos varias semanas después del cese de la administración del medicamento. Es interesante observar que estas isoformas de ΔFosB son productos altamente estables de un gen temprano inmediato (fosB). La estabilidad de las isoformas de ΔFosB proporciona un nuevo mecanismo molecular mediante el cual los cambios inducidos por el fármaco en la expresión génica pueden persistir a pesar de períodos relativamente largos de retiro del fármaco.

Aunque el núcleo accumbens desempeña un papel crítico en los efectos gratificantes de las drogas de abuso, se cree que funciona normalmente al regular las respuestas a los reforzadores naturales, como la comida, la bebida, el sexo y las interacciones sociales (12, 13). Como resultado, existe un interés considerable en el posible papel de esta región del cerebro en otras conductas compulsivas (p. Ej., Comer en exceso patológicamente, apostar, hacer ejercicio, etc.). Por esta razón, examinamos si ΔFosB está regulado en un modelo animal de carrera compulsiva. De hecho, las isoformas estables de 35 a 37-kDa de ΔFosB se inducen selectivamente dentro del núcleo accumbens en ratas que muestran un comportamiento de carrera compulsivo. †

Identidad bioquímica de isoformas estables de BFosB

Como se mencionó anteriormente, las isoformas ΔFosB que se acumulan después de la administración crónica de una droga de abuso o ejecución compulsiva muestran una masa molecular de 35-37 kDa. Pueden diferenciarse de la isoforma 33-kDa de ΔFosB que se induce rápidamente pero de forma transitoria después de una exposición a un solo medicamento (Fig. 1) (14, 19, 22). La evidencia actual sugiere que la isoforma 33-kDa es la forma nativa de la proteína, que se altera para formar los productos más estables de 35 a 37-kDa (19, 21). Sin embargo, la naturaleza de la modificación bioquímica que convierte la isoforma inestable de 33-kDa en las isoformas estables de 35 a 37-kDa no ha sido clara. Se ha especulado que la fosforilación puede ser responsable (11). Por ejemplo, la inducción de ΔFosB se atenúa en ratones que carecen de DARPP-32, una proteína enriquecida en el estriado (23, 24). Debido a que DARPP-32 regula la actividad catalítica de la proteína fosfatasa-1 y la proteína quinasa A (25, 26), el requerimiento de esta proteína para la acumulación normal de isoformas de ΔFosB estables sugiere un posible papel para la fosforilación en la generación de estos productos estables.

Papel de ΔFosB en la plasticidad del comportamiento de las drogas de abuso

La información sobre el papel de ΔFosB en la adicción a las drogas proviene en gran parte del estudio de ratones transgénicos en los que se puede inducir selectivamente ΔFosB dentro del núcleo accumbens y otras regiones del estriado de animales adultos (27, 28). Es importante destacar que estos ratones sobreexpresan ΔFosB selectivamente en las neuronas espinosas medianas que contienen dinorfina / sustancia P, donde se cree que los fármacos inducen la proteína. El fenotipo de comportamiento de los ratones que sobreexpresan ΔFosB, que en muchos aspectos se asemeja a los animales después de la exposición crónica a medicamentos, se resume en la Tabla 1. Los ratones muestran respuestas locomotoras aumentadas a la cocaína después de la administración aguda y crónica (28). También muestran una mayor sensibilidad a los efectos gratificantes de la cocaína y la morfina en los ensayos de acondicionamiento del lugar (11, 28) y se autoadministran dosis más bajas de cocaína que los compañeros de camada que no sobreexpresan ΔFosB. ‡ En contraste, estos animales muestran un locomotor condicionado normal. Sensibilización a la cocaína y aprendizaje espacial normal en el laberinto acuático de Morris (28). TEstos datos indican que ΔFosB aumenta la sensibilidad de un animal a la cocaína y tal vez a otras drogas de abuso y puede representar un mecanismo de sensibilización relativamente prolongada a las drogas..

Tabla 1
Plasticidad conductual mediada por ΔFosB en el núcleo accumbens-dorsalstriatum

 

Aumento de la activación locomotora en respuesta a la administración aguda y repetida de cocaína.
Aumento de respuestas gratificantes a la cocaína y la morfina en ensayos de acondicionamiento de lugares.
Mayor autoadministración de bajas dosis de cocaína.
Mayor motivación para la cocaína en ensayos de cociente progresivo.
Aumento de las respuestas ansiolíticas al alcohol.
Mayor comportamiento compulsivo de la carrera.

Basado en datos en refs. 28 y 29.† ‡ §¶

 

Plasticidad conductual mediada por ΔFosB en el núcleo accumbens-estriado dorsal

IAdemás, existe evidencia preliminar de que los efectos de ΔFosB pueden extenderse mucho más allá de la regulación de la sensibilidad a las drogas per se a comportamientos más complejos relacionados con el proceso de adicción. Los ratones que expresan ΔFosB trabajan más duro para autoadministrarse cocaína en ensayos de autoadministración de proporción progresiva, suSuponiendo que ΔFosB puede sensibilizar a los animales a las propiedades motivadoras de incentivo de la cocaína y, por lo tanto, conducir a una propensión a la recaída después de la retirada de drogas.1. Los ratones que expresan FosB también muestran efectos ansiolíticos mejorados del alcohol, un fenotipo que se ha asociado con una mayor ingesta de alcohol en los seres humanos. Juntos, estos primeros hallazgos sugieren que ΔFosB, además de aumentar la sensibilidad a las drogas de abuso, produce cambios cualitativos en el comportamiento que promueven el comportamiento de búsqueda de drogas. Por lo tanto, ΔFosB puede funcionar como un "cambio molecular" sostenido que ayuda a iniciar y luego mantener aspectos cruciales del estado adicto. Una pregunta importante en la investigación actual es si la acumulación de BFosB durante la exposición al fármaco promueve el comportamiento de búsqueda de drogas después de largos períodos de abstinencia, incluso después de que los niveles de ΔFosB se hayan normalizado (ver más abajo).

Adulto Los ratones que sobreexpresan ΔFosB selectivamente dentro del núcleo accumbens y el estriado dorsal también exhiben una mayor ejecución compulsiva en comparación con los compañeros de camada de control. † Estas observaciones plantean la posibilidad interesante de que la acumulación de osFosB dentro de estas neuronas desempeña un papel más general en la formación y el mantenimiento de las memorias de hábito y la compulsión. comportamientos, tal vez reforzando la eficacia de los circuitos neuronales en los que funcionan esas neuronas.

ΔFosB se acumula en ciertas regiones del cerebro fuera del núcleo accumbens y el estriado dorsal después de la exposición crónica a la cocaína. Prominente entre estos Las regiones son la amígdala y la corteza prefrontal medial. (15). Un objetivo importante de la investigación actual es comprender las contribuciones de la inducción de BFosB en estas regiones al fenotipo de adicción.

Trabajos anteriores en ratones knockout de fosB revelaron que estos animales no desarrollan sensibilización a los efectos locomotores de la cocaína, lo cual es consistente con los hallazgos de los ratones que sobreexpresan ΔFosB mencionados anteriormente (22). Sin embargo, los mutantes fosB mostraron una mayor sensibilidad a los efectos agudos de la cocaína, lo cual es inconsistente con estos otros hallazgos. Sin embargo, la interpretación de los hallazgos con los mutantes fosB se complica por el hecho de que estos animales no solo carecen de ΔFosB, sino también de FosB de longitud completa. Además, los mutantes carecen de ambas proteínas en todo el cerebro y desde las primeras etapas de desarrollo. De hecho, un trabajo más reciente apoya las conclusiones de los ratones que sobreexpresan ΔFosB: la sobreexpresión inducible de un mutante truncado de c-Jun, que actúa como un antagonista negativo dominante de ΔFosB, selectivamente en el núcleo accumbens y el cuerpo estriado dorsal muestra una sensibilidad reducida a los efectos gratificantes de la cocaína .¶ Estos hallazgos enfatizan la precaución que se debe tener al interpretar los resultados de ratones con mutaciones constitutivas e ilustran la importancia de los ratones con mutaciones inducibles y específicas del tipo celular en los estudios de plasticidad en el cerebro adulto.

Genes objetivo para ΔFosB

Debido a que ΔFosB es un factor de transcripción, probablemente la proteína causa plasticidad en el comportamiento a través de alteraciones en la expresión de otros genes. El ΔFosB se genera mediante un empalme alternativo del gen fosB y carece de una parte del dominio de transactivación C-terminal presente en FosB de longitud completa. Como resultado, se propuso originalmente que ΔFosB funciona como un represor transcripcional (29). Sin embargo, el trabajo en cultivo celular ha demostrado claramente queFosB puede inducir o reprimir Transcripción mediada por AP-1 según el sitio AP-1 particular utilizado (21, 29 – 31). FosB de longitud completa ejerce los mismos efectos que ΔFosB en ciertos fragmentos de promotor, pero diferentes efectos en otros. Se necesita más trabajo para comprender los mecanismos subyacentes a estas acciones variadas de ΔFosB y FosB.

Nuestro grupo ha utilizado dos enfoques para identificar genes diana para ΔFosB. Uno es el enfoque del gen candidato. Inicialmente, consideramos los receptores de glutamato del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA) como posibles dianas, dado el importante papel de la transmisión glutamatérgica en el núcleo accumbens. El trabajo hasta la fecha ha indicado que una subunidad del receptor de glutamato AMPA particular, GluR2, puede ser un objetivo genuino para ΔFosB (Fig. 2). La expresión de GluR2, pero no la expresión de otras subunidades del receptor de AMPA, aumenta en el núcleo accumbens (pero no en el cuerpo estriado dorsal) tras la sobreexpresión de ΔFosB (28), y la expresión de un mutante negativo dominante atenúa la capacidad de la cocaína para inducir la proteína. Además, el promotor del gen GluR2 contiene un sitio AP-1 consenso que se une a ΔFosB (28). La sobreexpresión de GluR2 en el núcleo accumbens, mediante el uso de transferencia de genes mediada por virus, aumenta la sensibilidad de un animal a los efectos gratificantes de la cocaína, imitando así parte del fenotipo visto en los ratones que expresan ΔFosB (28). La inducción de GluR2 podría explicar la sensibilidad electrofisiológica reducida de las neuronas del núcleo accumbens a los agonistas del receptor de AMPA después de la administración crónica de cocaína (32), porque los receptores de AMPA que contienen GluR2 muestran una conductancia general reducida y una permeabilidad de Ca2 + reducida. La capacidad de respuesta reducida de estas neuronas a los estímulos excitadores puede mejorar las respuestas a una droga de abuso. Sin embargo, las formas en que las señales dopaminérgicas y glutamatérgicas en el núcleo accumbens regulan el comportamiento adictivo siguen siendo desconocidas; esto requerirá un nivel de comprensión del circuito neuronal, que aún no está disponible.

 Figura 2 y XNUMX

La subunidad del receptor de glutamato AMPA, GluR2, es un objetivo putativo para ΔFosB. Se muestra cómo la inducción de GluR2 mediada por ΔFosB puede alterar la capacidad de respuesta fisiológica de las neuronas del núcleo accumbens y dar lugar a respuestas sensibilizadas a las drogas de abuso. Según este esquema, las drogas de abuso producen sus efectos reforzantes agudos mediante la inhibición de las neuronas del núcleo accumbens. Con la exposición repetida, los fármacos inducen ΔFosB, que regula numerosos genes diana, incluido GluR2. Esto aumenta la proporción de receptores AMPA (AMPA-R) en las neuronas del núcleo accumbens que contienen la subunidad GluR2, lo que provoca una reducción de la corriente AMPA general y una reducción de la corriente de Ca2 +. Esta excitabilidad reducida podría hacer que las neuronas sean más sensibles a los efectos inhibidores agudos de los fármacos y, por tanto, a los efectos de refuerzo de los fármacos..

Otro objetivo putativo para ΔFosB es el gen que codifica la dinorfina.. Como se dijo anteriormente, la dinorfina se expresa en el subconjunto de neuronas espinosas medianas de núcleo accumbens que muestran la inducción de ΔFosB. La dinorfina parece funcionar en un circuito de retroalimentación intercelular: su liberación inhibe las neuronas dopaminérgicas que inervan las neuronas espinosas medianas, a través de los receptores opioides κ presentes en las terminales nerviosas dopaminérgicas en el núcleo accumbens y también en los cuerpos celulares y dendritas en el área tegmental ventral (Fig. 3) (33 – 35). Esta idea es consistente con la capacidad de un agonista del receptor κ, al administrarse en cualquiera de estas dos regiones cerebrales, para disminuir la guerra de drogas.d (35).

REl trabajo reciente ha indicado que ΔFosB disminuye la expresión de dinorfina, que podría contribuir a la mejora de los mecanismos de recompensa observados con la inducción de ΔFosB. Curiosamente, otro factor de transcripción regulado por medicamentos, CREB (proteína de unión al elemento de respuesta AMPc) (2, 3), ejerce el efecto opuesto: induce la expresión de dinorfina en el núcleo accumbens y reduce las propiedades gratificantes de la cocaína y la morfina. (4). **

BDebido a que la activación de CREB inducida por el fármaco se disipa rápidamente después de la administración del fármaco, tal regulación recíproca de dinorfina por CREB y ΔFosB podría explicar los cambios de comportamiento recíprocos que ocurren durante las fases tempranas y tardías de abstinencia, con síntomas emocionales negativos y una sensibilidad reducida a los medicamentos que predomina durante las fases tempranas de la abstinencia y la sensibilización a los efectos motivadores de recompensa e incentivo de las drogas que predominan en momentos posteriores.

 

 

Figura 3 y XNUMX

 Dynorphin es un objetivo putativo para ΔFosB. Se muestra una neurona de dopamina (DA) del área tegmental ventral (DA) que inerva una clase de núcleo accumbens (NAc) Neurona de proyección GABAérgica que expresa dinorfina (DYN). La dinorfina sirve un mecanismo de retroalimentación en este circuito: la dinorfina, liberada desde los terminales de las neuronas NAc, actúa sobre los receptores opiáceos κ ubicados en los terminales nerviosos y los cuerpos celulares de las neuronas DA para inhibir su funcionamiento. ΔFosBAl inhibir la expresión de la dinorfina, puede regular negativamente este circuito de retroalimentación y mejorar las propiedades gratificantes de las drogas de abuso. No se muestra el efecto recíproco de CREB en este sistema: CREB mejora la expresión de la dinorfina y por lo tanto atenúa las propiedades gratificantes de las drogas de abuso (4). GABA, ácido γ-aminobutírico; DR, receptor de dopamina; O, receptor opioide.

El segundo enfoque utilizado para identificar genes diana para ΔFosB implica el análisis de microarrays de ADN. La sobreexpresión inducible de ΔFosB aumenta o disminuye la expresión de numerosos genes en el núcleo accumbens (36). Aunque ahora se necesita un trabajo considerable para validar cada uno de estos genes como objetivos fisiológicos de ΔFosB y para comprender su contribución al fenotipo de adicción, un objetivo importante parece ser Cdk5 (quinasa dependiente de ciclina-5). Por lo tanto, Cdk5 se identificó inicialmente como regulado por ΔFosB mediante el uso de microarrays, y luego se demostró que se inducía en el núcleo accumbens y el cuerpo estriado dorsal después de la administración crónica de cocaína (37). ΔFosB activa el gen cdk5 a través de un sitio AP-1 presente dentro del promotor del gen (36). Juntos, estos datos apoyan un esquema en el que la cocaína induce la expresión de Cdk5 en estas regiones del cerebro a través de ΔFosB. La inducción de Cdk5 parece alterar la señalización dopaminérgica al menos en parte a través del aumento de la fosforilación de DARPP-32 (37), que se convierte de un inhibidor de la proteína fosfatasa-1 en un inhibidor de la proteína quinasa A tras su fosforilación por Cdk5 (26).

Papel de ΔFosB en la mediación de la plasticidad “permanente” de las drogas de abuso

Aunque la señal de ΔFosB es relativamente de larga duración, no es permanente. ΔEl FosB se degrada gradualmente y ya no se puede detectar en el cerebro después de 1 – 2 meses de retiro del fármaco, aunque ciertas anomalías de comportamiento persisten durante períodos de tiempo mucho más prolongados. Por lo tanto, ΔFosB por sí mismo no parece ser capaz de mediar estas anomalías de comportamiento semipermanentes. La dificultad para encontrar las adaptaciones moleculares que subyacen a los cambios de comportamiento extremadamente estables asociados con la adicción es análoga a los desafíos que se enfrentan en el campo del aprendizaje y la memoria. Aunque existen elegantes modelos celulares y moleculares de aprendizaje y memoria, hasta la fecha no ha sido posible identificar adaptaciones moleculares y celulares que sean lo suficientemente longevas para tener en cuenta las memorias de comportamiento altamente estables. De hecho, ΔFosB es la adaptación más duradera que se sabe que ocurre en el cerebro adulto, no solo en respuesta a las drogas de abuso, sino también a cualquier otra perturbación (que no involucre lesiones). Se han desarrollado dos propuestas, tanto en el campo de la adicción como del aprendizaje y la memoria, para dar cuenta de esta discrepancia.

Una posibilidad es que cambios más transitorios en la expresión génica, como los mediados por mediaFosB u otros factores de transcripción (por ejemplo, CREB), Puede mediar cambios más duraderos en la morfología neuronal y la estructura sináptica. Por ejemplo, un aumento en la densidad de las espinas dendríticas (particularmente un aumento en las espinas de dos cabezas) acompaña a la Aumento de la eficacia de las sinapsis glutamatérgicas. en las neuronas piramidales del hipocampo durante la potenciación a largo plazo (38-40), y se asemeja al aumento de la sensibilidad conductual a la cocaína mediada a nivel de las neuronas espinosas medias del núcleo accumbens (41). No se sabe si tales cambios estructurales son lo suficientemente prolongados como para dar cuenta de cambios altamente estables en el comportamiento, aunque estos últimos persisten durante al menos 1 al mes de la retirada del fármaco. La evidencia reciente plantea la posibilidad de que ΔFosB, y su inducción de Cdk5, sea un mediador de los cambios inducidos por fármacos en la estructura sináptica en el núcleo accumbens (Fig. 4). Por lo tanto, la infusión de un inhibidor de Cdk5 en el núcleo accumbens evita que Capacidad de la exposición repetida a la cocaína para aumentar la densidad de la columna dendrítica en esta región. Esto es consistente con la opinión de que Cdk5, que está enriquecido en el cerebro, regula la estructura neuronal y el crecimiento (ver refs. 36 y 37). Es posible, aunque de ninguna manera está probado, que tales cambios en la morfología neuronal puedan durar más que la propia señal de ΔFosB.

 Figura 4 y XNUMX

Regulación de la estructura dendrítica por drogas de abuso. Se muestra la expansión del árbol dendrítico de una neurona después de la exposición crónica a una droga de abuso, como se ha observado con la cocaína en el núcleo accumbens y la corteza prefrontal (41). Las áreas de aumento muestran un aumento en las espinas dendríticas, que se postula que ocurre junto con las terminales nerviosas activadas. Este aumento en la densidad de la espina dendrítica puede estar mediado por ΔFosB y la consiguiente inducción de Cdk5 (ver texto). Tales alteraciones en la estructura dendrítica, que son similares a las observadas en algunos modelos de aprendizaje (por ejemplo, potenciación a largo plazo), podrían mediar respuestas sensibilizadas de larga duración a las drogas de abuso o señales ambientales. [Reproducido con permiso de la ref. 3 (Copyright 2001, Macmillian Magazines Ltd.)].

Otra posibilidad es que la inducción transitoria de un factor de transcripción (por ejemplo, ΔFosB, CREB) Conduce a cambios más permanentes en la expresión génica a través de la modificación de la cromación.norte. Se cree que estos y muchos otros factores de transcripción activan o reprimen la transcripción de un gen diana promoviendo la acetilación o desacetilación, respectivamente, de las histonas en la vecindad del gen (42). Aunque dicha acetilación y desacetilación de las histonas aparentemente puede ocurrir muy rápidamente, es posible que ΔFosB o CREB puedan producir adaptaciones de mayor duración en la maquinaria enzimática que controla la acetilación de las histonas. ΔFosB o CREB también pueden promover cambios de mayor duración en la expresión de genes regulando otras modificaciones de la cromatina (p. Ej., Metilación de ADN o histonas) que se han implicado en los cambios permanentes en la transcripción de genes que se producen durante el desarrollo (consulte las referencias 42 y 43) . Aunque estas posibilidades siguen siendo especulativas, podrían proporcionar un mecanismo mediante el cual las adaptaciones transitorias a una droga de abuso (o alguna otra perturbación) conducen a consecuencias de comportamiento esencialmente de por vida.

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