Una comparación de la unión específica del receptor D2 en individuos obesos y de peso normal que usan PET con (N- [11C] metil) benperidol (2013)

Synapse. Manuscrito del autor; Disponible en PMC 2014 Nov 1.

Sinapsis 2013 Nov; 67 (11): 748 – 756.

Publicado en línea 2013 Mayo 30. doi 10.1002 / syn.21680

PMCID: PMC3778147

NIHMSID: NIHMS511440

Sarah A. Eisenstein,¹ Jo Ann V. Antenor-Dorsey,¹ Danuta M. Gredysa,¹ Jonathan M. Koller,¹ Emily C. Bihun,¹ Samantha A. Ranck,¹ Ana maria arbeláez,² Samuel Klein,³ Joel S. Perlmutter,^4,^5,^6,^7,⁸ Stephen M. Moerlein,^5,⁹ Kevin J. Black,^1,^4,^5,⁶ y Tamara Hershey^1,^4,⁵

Resumen

Los estudios de imágenes de PET anteriores han demostrado resultados mixtos con respecto a la disponibilidad de receptores de dopamina D2 / D3 en personas obesas en relación con los humanos no obesos. Los radioligandos D2 / D3 no específicos no permiten la estimación separada de los subtipos de receptor D2 (D2R) y receptor D3 (D3R) de la familia de receptores D2, que pueden desempeñar diferentes roles en el comportamiento y se distribuyen de manera diferente en todo el cerebro. Estos radioligandos también son desplazables por la dopamina endógena, lo que confunde la interpretación de las diferencias en la disponibilidad de receptores con diferentes niveles de liberación de dopamina. El presente estudio utilizó imágenes de PET con el radioligando selectivo D2R (N-[¹¹C] metil) benperidol ([¹¹C] NMB), que no es desplazable por la dopamina endógena, para estimar la unión específica de D2R (BP_ND) y su relación con el índice de masa corporal (IMC) y la edad en peso normal 15 (IMC medio = 22.6 kg / m)²) y 15 obesos (IMC medio = 40.3 kg / m)²) hombres y mujeres. Se excluyeron los sujetos con enfermedades o que tomaban medicamentos que interfieren con la señalización de la dopamina. D2R estriatal BP_ND se calculó utilizando el método gráfico de Logan con cerebelo como región de referencia. D2R BP_ND las estimaciones fueron más altas en el putamen y el caudado en relación con el núcleo accumbens, pero no difirieron entre los grupos de peso normal y obesos. Los valores de IMC no se correlacionaron con D2R BP_ND. La edad se correlacionó negativamente con el putamen D2R BP_ND en ambos grupos. Estos resultados sugieren que la unión específica a D2R alterada no está involucrada en la patogenia de la obesidad per se y subraya la necesidad de estudios adicionales que evalúen la relación entre D3R, la recaptación de dopamina o la liberación endógena de dopamina y la obesidad humana.

Palabras clave: dopamina, obesidad, NMB

INTRODUCCIÓN

La obesidad es un problema de salud importante en todo el mundo y se asocia con graves comorbilidades médicas y consecuencias económicas (Shamseddeen y otros, 2011). La obesidad puede ser neurobiológica y de comportamiento similar a la adicción a las drogas, ya que ambas se asocian con alteraciones similares en la transmisión dopaminérgica en modelos de roedores (de Jong et al., 2012). Los estudios en humanos indican que la adicción a las drogas se asocia con la reducción de la disponibilidad del receptor de dopamina D2 / D3 estriatal, según se evaluó in vivo con imágenes de PET (Hietala et al., 1994; Volkow y otros, 1996; Volkow et al., 2001; Wang et al., 1997). Sin embargo, la relación entre la obesidad y el sistema dopaminérgico en las personas sigue sin estar clara debido a los resultados contradictorios entre los estudios de PET. Cabe destacar que varios grupos (de Weijer et al., 2011; Haltia et al. 2007; Wang et al., 2001) encontró que la obesidad se asocia con una disminución mientras Dunn et al. (2012) encontró un aumento en la disponibilidad del receptor D2 / D3 estriatal.

La complejidad de la evaluación de la señalización dopaminérgica del cuerpo estriado puede contribuir a resultados discrepantes en estudios de peso normal y personas obesas. Se han utilizado estudios de imagen PET y SPECT de la disponibilidad del receptor D2 / D3 en la obesidad [¹¹C] raclopride (Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001),¹⁸F] fallypride (Dunn et al., 2012) y [¹²³I] IBZM (de Weijer et al., 2011). Estos radioligandos tienen importantes limitaciones. Primero, estos radioligandos no distinguen entre los subtipos de receptores D2 (D2R) y D3 (D3R) de la familia de receptores de dopamina D2 (Elsinga et al., 2006; Mukherjee et al., 1999; Videbaek et al., 2000). D2R y D3R tienen distribuciones diferentes, aunque un tanto superpuestas, en todo el cerebro humano (Beaulieu y Gainetdinov, 2011) y por lo tanto podrían tener roles funcionales separados en comportamientos relacionados con la recompensa. En segundo lugar, la liberación de dopamina endógena disminuye la unión específica de [¹¹C] raclopride, [¹⁸F] fallypride, o [¹²³I] IBZM (Dewey et al., 1993; Laruelle et al., 1995; Riccardi et al., 2006), que hace que estos radioligandos sean útiles para medir la liberación de dopamina endógena pero que confunda la interpretación de la disponibilidad del receptor D2 / D3 en estudios anteriores.

Basado en la evidencia de una disminución en la unión específica a D2R del estriado y una disminución en la disponibilidad del receptor D2 / D3 en roedores obesos (de Jong et al., 2012) y disminución de la disponibilidad del receptor D2 / D3 en humanos obesos (de Weijer et al., 2011; Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001), planteamos la hipótesis de que la unión específica a D2R estriatal disminuiría en los obesos en relación con los hombres y mujeres de peso normal. Controlamos cuidadosamente la edad y excluimos a los que tenían afecciones psiquiátricas y diabéticas asociadas con disfunción dopaminérgica (Blum et al., 2012; DeFronzo, 2011). Utilizamos el radioligando (N-[¹¹C] metil) benperidol ([¹¹C] NMB), que tiene propiedades únicas de unión al receptor. NMB es más que 200 veces más selectivo para D2R que para D3R (Karimi et al., 2011), y es específico de D2R sobre otros tipos de receptores cerebrales (Arnett et al., 1985; Moerlein et al., 1995, 1997; Suehiro et al., 1990). Además, la NMB no es desplazable por la liberación de dopamina endógena (Moerlein et al., 1997), que permite una evaluación de la unión específica a D2R sin confusiones por la concentración sináptica de dopamina. Tenga en cuenta que NMB puede ser etiquetado con ¹¹C o ¹⁸F sin cambiar la estructura molecular del ligando D2 (Moerlein et al., 1992; Moerlein et al., 2004). Así,¹¹C] NMB y [¹⁸F] Los NMB no son análogos pero son químicamente (y, por lo tanto, farmacológicamente) idénticos, y difieren solo en estar marcados con ¹¹C o ¹⁸F, respectivamente.

MATERIALES Y MÉTODOS

Participantes

Quince peso normal (IMC 18.9 - 27.7 kg / m²; edad 22.4 - años 39.9; 4 men) y 15 obesos (BMI 33.2 - 47 kg / m²; edad 25.4 - años 40.9; 3 men) hombres y mujeres participaron en este estudio (Tabla 1). Todos los participantes potenciales completaron una evaluación médica integral, que incluye historia clínica y examen físico, análisis de sangre de rutina, hemoglobina A1C y una prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT). Aquellos con antecedentes de diabetes autoinformados, A1C ≥ 6.5% (48 mmol / mol), o resultados de OGTT que demostraron glucosa en ayunas alterada, tolerancia oral a la glucosa alterada, o diabetes (≥ 200 mg / dl, (Asociación Americana de Diabetes, 2010)) fueron excluidos. Los participantes también fueron evaluados para detectar condiciones neurológicas y psiquiátricas mediante examen neurológico, entrevista psiquiátrica (entrevista clínica estructurada para DSM-IV (SCID, Steiner et al., 1995), Inventario de Depresión de Beck (BDI-II, Beck et al., 1996), la Escala de Inteligencia Abreviada de Wechsler (WASI, Wechsler, 1999), y la parte A de la lista de verificación de síntomas de la escala de autoinforme de TDAH en adultos (ASRS-v1.1, Kessler y otros, 2005). Individuos diagnosticados con psicosis, manía, dependencia de sustancias, depresión mayor, fobia social, trastornos alimentarios y trastorno de pánico, parkinsonismo, cociente intelectual <80 o tenían alguna enfermedad psiquiátrica o neurológica (por ejemplo, abuso de drogas, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, accidente cerebrovascular) que afectar la interpretación de los datos fueron excluidos del estudio. Se excluyeron las personas que fumaban, estaban embarazadas o amamantando, eran posmenopáusicas, tomaban medicamentos que podían influir en los resultados del estudio, como el tratamiento con agonistas o antagonistas de la dopamina (por ejemplo, antipsicóticos o metoclopramida). Todos los participantes firmaron consentimientos informados antes de participar en el estudio, que fue aprobado por la Oficina de Protección para la Investigación en Humanos de la Universidad de Washington.

Características de los participantes

Preparación radiofarmacéutica.

La síntesis de [¹¹C] NMB es una adaptación automatizada de un método publicado (Moerlein et al., 2004, 2010). El¹¹C] CO₂ fue producido a través de la ¹⁴N (p, α)¹¹Reacción C en el ciclotrón JSW BC-16 / 8 de la Universidad de Washington, y convertido a [¹¹C] CH₃Estoy usando un GE PETtrace MeI MicroLab (Sandell et al., 2000). El¹¹C] CH₃I, benperidol y base se calentaron a 90 ° C durante 10 minutos, y [¹¹C] NMB aislado usando HPLC preparativa de fase inversa. La reformulación de medicamentos utilizó tecnología de extracción en fase sólida para dar [¹¹C] NMB en 10% de etanol en cloruro de sodio para inyección, USP. El producto se esterilizó terminalmente (filtro 0.2 μm) y tenía una pureza radioquímica ≥ 95% y una actividad específica ≥ 1066 Ci / mmol (39 TBq / mmol).

Adquisición de PET

[¹¹C] NMB (6.4 - 18.1 mCi) se administró por vía intravenosa durante 20 sa través de un catéter de plástico insertado en una vena del brazo. Para cada sujeto, se inyectaron <7.3 μg de NMB sin marcar. Las exploraciones PET se realizaron con Siemens / CTI ECAT EXACT HR +, que tiene 32 anillos de elementos detectores BGO y adquiere 63 cortes simultáneos con un espaciado de 2.4 mm con un campo de visión axial de 15.5 cm. Tres retráctiles ⁶⁸Las fuentes de barras geográficas se utilizan para exploraciones de transmisión para medir factores de atenuación individuales. La resolución espacial transaxial y axial en el centro de corte son 4.3 mm y 4.1 mm de ancho total medio máximo (FWHM) en modo 3D (Brix et al., 1997). Los datos de emisión se recopilaron en modo 3D durante 2 horas con un total de cuadros 30: 3 @ 1 min, 4 @ 2 min, 3 @ 3 min, 20 @ 5 min. Las tomografías PET se reconstruyeron con una proyección posterior filtrada con un filtro de rampa cortado a la frecuencia de Nyquist e incluyeron atenuación, dispersión y corrección de randoms.

Adquisición de resonancia magnética

Todos los participantes se sometieron a exploraciones de IRM en el escáner Siemens MAGNETOM Tim Trio 3T utilizando una secuencia 3-D MPRAGE (TR = 2400 ms, TE = 3.16 ms, ángulo de giro = 8, 176 marcos orientados hacia lo sagital, FOV = 256 mm; voxels = 1 × 1 × 1 mm).

Análisis basado en el retorno de la inversión

Para cada participante, los fotogramas de imagen PET dinámicos se registraron conjuntamente entre sí y a la imagen MPRAGE del participante como se describe (Eisenstein et al., 2012). Los datos ROI y PET definidos por MR se volvieron a muestrear en el espacio atlas de Talairach a (2 mm)³ (Hershey et al., 2003).

Se identificaron tres regiones estriatales bilaterales de interés (ROI) (putamen, caudado y núcleo accumbens) y cerebelo (la región de referencia) en el MPRAGE de cada participante utilizando FreeSurfer (disponible en http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu). Para minimizar los efectos de volumen parciales, las regiones de putamen y caudado se erosionaron por un vóxel de superficie utilizando un filtro de suavizado gaussiano combinado con un umbral, lo que provocó la eliminación de 2 mm de las superficies de estas regiones (Eisenstein et al., 2012). Nucleus accumbens no era lo suficientemente grande como para erosionar.

Las ROI se volvieron a muestrear en el mismo espacio del atlas de Talairach que las imágenes PET. Luego se extrajeron curvas de actividad tisular corregidas por la descomposición de los datos de PET dinámico para cada participante. Potencial de enlace específico de D2R (BP_ND) se calculó para cada ROI utilizando el método gráfico de Logan con cerebelo como región de referencia (Logan et al., 1996) como validado previamente para [¹⁸F] NMB con un modelo cinético de trazador 3 y un método gráfico que requiere entrada arterial (Antenor-Dorsey et al., 2008; Eisenstein et al., 2012). El método de Logan es apropiado para este análisis porque el cerebelo tiene una unión específica despreciable para NMB en sujetos sanos (Antenor-Dorsey et al., 2008) y es poco probable que los sujetos obesos desarrollen sitios de unión específicos en el cerebelo. Además, incluso si hay diferencias en el grupo de obesos en la adopción de [¹¹C] NMB en el cerebelo, como los cambios en el flujo sanguíneo local, la permeabilidad de la barrera hematoencefálica o la unión no específica, la suposición básica del enfoque de la región de referencia de Logan supone que estos cambios, similares a la unión no específica, también ocurren en el ROI objetivo para ese grupo de sujetos o individuo. Así se calcula el BP._ND toma esta variación en consideración Las pendientes se obtuvieron a partir de los puntos de trazado de Logan para los datos adquiridos 60 – 120 min después de [¹¹C] inyección de NMB. BP_NDse promediaron para el caudado izquierdo y derecho, el putamen y el núcleo accumbens para minimizar las comparaciones regionales y porque ninguna evidencia sugirió que estos hallazgos serían asimétricos.

Análisis basado en voxel

Se realizó un análisis basado en voxel para detectar posibles diferencias en la unión específica a D2R entre los grupos de peso normal y obesos que no se detectaron con los análisis basados en el ROI como en (Haltia et al., 2007). El software PVEOUT disponible gratuitamente (https://nru.dk/pveout/index.php) y se utilizaron imágenes de RM estructural registradas conjuntamente para cada sujeto para corregir los efectos de volumen parcial (PVE) utilizando un método publicado (Quarentelli et al., 2004; Harri et al., 2007). El¹¹C] Se hicieron imágenes de PET de NMB corregidas para PVE para cada individuo. BP_ND Se hicieron mapas de vóxels para cada sujeto usando estas imágenes y se compararon a través de grupos de peso normal y obesos en el nivel de vóxels usando SPM8 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm).

Análisis estadístico

La normalidad de la distribución para las variables continuas se evaluó mediante las pruebas de normalidad ómnibus de D'Agostino y Pearson en los grupos de peso normal y obesos por separado. Las distribuciones étnicas y de género entre los grupos de peso normal y obesos se evaluaron con pruebas de Chi-cuadrado. Excluir la posibilidad de que las diferentes distribuciones étnicas en los grupos de peso normal y obesos afecten los resultados, las características de los participantes y la PA estriatal._ND las estimaciones se compararon entre sujetos obesos caucásicos y afroamericanos con t-Pruebas o modelos lineales generales univariados (GLM) que usan la edad como covariable. Las puntuaciones de IMC, edad, nivel de educación, BDI y ASRS Parte A se compararon entre grupos con entre sujetos. t-pruebas, o, en el caso de distribuciones anormales, no paramétricas de Mann-Whitney U-pruebas BP_ND las estimaciones de putamen, caudado y núcleo accumbens se compararon entre los grupos con un GLM de medidas repetidas utilizando la edad como covariable. En un esfuerzo por ser coherentes con el retorno de la inversión en estudios similares (Volkow et al., 2008; Wang et al., 2001) También comparamos una PA estriatal combinada_ND ROI (promedio de putamen y caudado BP_ND valores) entre grupos con un GLM univariado que controla la edad. Relaciones entre BMI, edad y D2R BP_ND se calcularon utilizando Pearson r o Spearman Rho para cada ROI. Para el análisis SPM8 basado en vóxeles, los grupos se compararon con los de Student t-Pruebas utilizando la edad como covariable. Los resultados se consideraron significativos a α ≤ 0.05.

Análisis de potencia

El poder de nuestro estudio para detectar diferencias en D2R BP_ND estimaciones entre los grupos de peso normal y obesos, así como para detectar correlaciones entre D2R BP_ND Las estimaciones y el IMC en el grupo de obesos se calcularon en función de los resultados de estudios anteriores sobre la disponibilidad del receptor D2 / D3 (de Weijer et al., 2011; Dunn et al., 2012; Wang et al., 2001) y nuestro propio uso de G * Power 3, disponible en http://www.psycho.uni-duesseldorf.de/abteilungen/aap/gpower3 (Faul et al., 2007). Los tamaños del efecto para las diferencias en la disponibilidad del receptor D2 / D3 estriado entre los grupos no obesos y obesos usando [¹¹C] raclopride (Wang et al., 2001) y [¹²³I] IBZM (de Weijer et al., 2011) se estimaron en 1.35 y 1.13 (Cohen's d), respectivamente. Suponiendo efectos similares en nuestro estudio, nuestro tamaño de muestra de individuos 15 por grupo tenía poder entre 0.85 y 0.95 para detectar diferencias de estos tamaños de efectos entre los grupos de peso normal y obesos. La correlación entre la disponibilidad del receptor D2 / D3 estriado y el IMC en el grupo de obesos fue de −0.84 utilizando [¹¹C] raclopride (Wang et al., 2001) y 0.5 – 0.6 usando [¹⁸F] fallypride (Dunn et al., 2012). Nuestro tamaño de muestra tenía el poder de 0.5 – 0.97 para detectar estos efectos medianos a grandes.

RESULTADOS

Evaluación de la normalidad

Todas las medidas dependientes continuas tuvieron distribuciones normales en ambos grupos (p ≥ 0.07 para todas las pruebas) excepto para BDI (p = 0.01) y ASRS Parte A (p <0.05) puntuaciones en el grupo de peso normal y edad en el grupo de obesos (p = 0.05). Por lo tanto, estas variables se trataron como no distribuidas normalmente en análisis posteriores.

Características de los participantes y la PA estriatal._ND estimaciones de etnicidad y género

Las distribuciones étnicas entre los grupos de peso normal y obesos diferían significativamente (²(2) = 6.2, p = 0.05, Tabla 1), mientras que la distribución de género no lo hizo (χ²(1) = 0.19, p = 0.67). El IMC, la edad y los años de educación no difirieron entre los sujetos obesos caucásicos y afroamericanos (p ≥ 0.2). Cuando se controla la edad, se sabe que un factor se correlaciona negativamente con la disponibilidad del receptor de dopamina estriatal y la unión específica (Antonini y Leenders, 1993; Brucke et al., 1993; Eisenstein et al., 2012; Wang et al., 2001), PA estriatal_ND no difirió entre los caucásicos y los afroamericanos en el grupo obeso (p ≥ 0.14 para todas las comparaciones). Para determinar con más detalle si las diferencias de género y etnia estaban enmascarando una relación entre la obesidad y la PA estriatal_ND, se realizaron análisis de GLM univariados de la edad de covariación para cada región estriatal en mujeres caucásicas. Las mujeres caucásicas de peso normal y obesas no difirieron en la PA estriatal_ND para cualquier región (p ≥ 0.19 para todos los análisis). Además, el IMC no se correlacionó con la PA_ND para cualquier región en peso normal (p ≥ 0.29, controlando por edad) u obesidad (p ≥ 0.11, controlando por edad) mujeres caucásicas. Por lo tanto, el género y la etnicidad no se controlaron en el resto de los análisis.

Características de los participantes

Los participantes obesos y de peso normal no difirieron en edad (U₂₈ = 78, p = 0.16), nivel de educación (t₂₈ = −1.58, p = 0.13), BDI (U₂₈ = 78, p = 0.16), WASI IQ (t₂₈ = −1.82, p = 0.08), o ASRS Parte A (U₂₈ = 93.5, p = 0.44) puntuaciones.

[¹¹C] NMB BP_ND

Los grupos de peso normal y obesos no difirieron en la D2R BP general_ND estimaciones (efecto principal del grupo, F_1,27 = 0.12, p = 0.73; Fig. 1A, C, Tabla 2). Como se esperaba (Eisenstein et al., 2012), hubo un efecto principal de la región (F_2,54 = 30.88, p <0.0001), en el que putamen BP_ND las estimaciones fueron superiores a las de caudado (p <0.05) y núcleo accumbens (p <0.0001). BP caudado_ND Las estimaciones también fueron superiores a las de los núcleos accumbens (p <0.0001, Fig. 1A). No hubo interacción entre grupo y región (grupo x región interacción, F_{2, 54} = 0.86, p = 0.43, Fig. 1A, C). Media del estriado combinada_ND las estimaciones de la disponibilidad de D2R no difirieron entre los grupos de peso normal y obesos (F_1,27 = 0.23, p = 0.63; Fig. 1B, C, Tabla 2). El putamen y la media de la PA estriatal._NDs para un participante obeso fueron las desviaciones estándar de 2.42 y 2.24 por encima de la media, respectivamente. Por lo tanto, los análisis descritos anteriormente se realizaron excluyendo este tema y, de manera similar, no revelaron diferencias en la PA estriatal_ND entre los grupos de peso normal y obesos (efecto principal del grupo, F_1,26 = 0.05, p = 0.82 para medidas repetidas GLM; F_1,26 = 0, p = 0.98 para GLM univariable).

Figura 1 y XNUMX

Figura 1 y XNUMX

La unión específica a D2R estriado no difiere entre individuos obesos y de peso normal

PA estriatal_ND Estimaciones

Análisis basado en voxel

No hubo diferencias entre los grupos en D2R BP_ND después de la corrección de múltiples comparaciones, se incluyó o no el posible valor atípico en el análisis (p > 0.05 para todos los grupos).

[¹¹C] NMB BP_ND a través del IMC

El IMC no se correlacionó con D2R BP_ND estimaciones para cualquier ROI estriado o estriado combinado dentro del grupo de peso normal (p ≥ 0.46) o el grupo obeso (p ≥ 0.27; Fig. 2, A – D, Tabla 3). Excluyendo el potencial atípico, caudado BP_ND se correlacionó positivamente con el IMC en el grupo obeso (r₁₁ = 0.58, p <0.05, intervalo de confianza del 95%, 0.08 a 0.85) pero no hubo relaciones significativas entre el IMC y otras regiones estriatales (p ≥ 0.1).

Figura 2 y XNUMX

La unión específica a D2R estriatal no está asociada con el IMC en individuos obesos o de peso normal

Correlaciones parciales de Pearson (r) Entre el IMC y la PA estriatal_ND, Control de Edad

[¹¹C] NMB BP_ND a través de la edad

En sujetos obesos y de peso normal, la edad se correlacionó negativamente con la presión arterial D2R_ND estimaciones para putamen (p <0.05 para cada correlación) pero no caudado, núcleo accumbens o estriado combinado (p ≥ 0.09, Fig. 3A – D, Tabla 4). Excluyendo el sujeto obeso descrito como un posible valor atípico en la sección anterior, la edad no se correlacionó significativamente con la PA estriatal_ND en el grupo obeso (p ≥ 0.07).

Figura 3 y XNUMX

Figura 3 y XNUMX

La unión específica a D2R estriado se asocia con la edad en individuos con peso normal y obesos

Correlaciones de Spearman (Rho) Entre la edad y la PA estriatal_ND

DISCUSIÓN

No encontramos diferencias en la unión específica a D2R estriatal, según lo estimado por [¹¹C] NMB BP_ND, entre personas de peso normal y obesas. Utilizamos el único radioligando PET [¹¹C] NMB, por lo que estas mediciones no se confundieron por la unión a D3R o por la liberación endógena de dopamina (Karimi et al., 2011; Moerlein et al., 1997). Además, nuestros resultados no fueron confundidos por condiciones relacionadas excluidas que pueden afectar la unión específica del receptor de dopamina, como diabetes, enfermedades neurológicas o trastornos psiquiátricos y por abuso de sustancias (Blum et al., 2012, DeFronzo, 2011).

Es poco probable que no hayamos encontrado una diferencia en la unión específica a D2R entre los grupos de peso normal y obesos debido a un tamaño de muestra inadecuado. Basado en resultados de estudios previos (de Weijer et al., 2011; Dunn et al., 2012; Wang et al., 2001), el número de sujetos incluidos en nuestro estudio proporcionó la potencia suficiente para detectar tamaños de efectos de medianos a grandes, tanto para las comparaciones entre grupos como para las correlaciones de la unión específica de D2R con el IMC. Cabe señalar que los tamaños de nuestros grupos son mayores o iguales a los de varios estudios previos de obesidad con PET con D2 / D3 (de Weijer et al., 2011: n = 15 / grupo; Dunn et al., 2012: n = 8 – 14 / grupo; Wang et al., 2001: n = 10 / grupo). Nuestros hallazgos sugieren que cuando se excluyen las comorbilidades relevantes, la unión específica al receptor D2 no es responsable de las diferencias observadas previamente en la disponibilidad de D2 / D3 en la obesidad (de Weijer et al., 2011; Dunn et al., 2012; Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001). Se deben explorar otros aspectos de la señalización de la dopamina, como los receptores D3R, la liberación endógena de dopamina, la recaptación a través del transportador de dopamina o los sistemas de segundo mensajero.

La selectividad de [¹¹C] NMB para el D2R de la familia de receptores D2 sobre D3R (Karimi et al., 2011) Podrían explicar las diferencias entre nuestros resultados y estudios previos. Los radioligandos de PET utilizados en estudios previos de obesidad como [¹¹C] raclopride (Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001) y [¹⁸F] fallypride (Dunn et al., 2012) y el radioligando SPECT [¹²³I] IBZM (de Weijer et al., 2011) no distinguen bien entre los subtipos D2 y D3 (Elsinga et al., 2006; Mukherjee et al., 1999; Videbaek et al., 2000). Si la unión específica a D3R se altera en la obesidad, podría explicar la diferencia entre nuestro hallazgo y otros estudios con radioligandos D2 / D3 no específicos. D2R ocurre en niveles altos en el cuerpo estriado dorsal, núcleo accumbens, regiones subcorticales extrastriatales y corticales, mientras que D3R está presente en niveles altos en el caudado y putamen ventral (en oposición al lateral), la cáscara del núcleo accumbens y otras regiones límbicas (Beaulieu y Gainetdinov, 2011) y por lo tanto puede desempeñar un papel más importante en la función de recompensa. Mientras que D3R es claramente un factor en la búsqueda de drogas y la adicción en roedores y primates no humanos (Newman y otros, 2012) con alguna evidencia sugestiva en humanos (Boileau et al., 2012), hay pruebas mixtas y limitadas de una función del D3R estriado en roedores (Thanos et al., 2008) y humano (Dodds et al., 2012; Nathan et al., 2012) obesidad. Los datos de nuestro estudio y los informes anteriores subrayan la importancia potencial de D3R en la obesidad y la necesidad de estudios futuros que utilicen un radioligando de PET selectivo para D3R.

La capacidad de desplazamiento de los radioligandos de PET por la dopamina endógena también podría contribuir a las diferencias entre nuestros resultados y los de estudios anteriores. El¹¹C] NMB no es desplazable por la dopamina endógena (Moerlein et al., 1997), pero [¹¹C] raclopride, [¹⁸F] fallypride y [¹²³I] IBZM son (Dewey et al., 1993; Laruelle et al., 1995; Riccardi et al., 2006). Por lo tanto, si la obesidad se asocia con un mayor contenido de dopamina extracelular del estriado, debido a una mayor liberación de dopamina o una absorción reducida, entonces [¹¹C] raclopride, [¹⁸F] fallypride, y [¹²³I] Los estudios IBZM podrían encontrar una disponibilidad reducida del receptor D2 / D3 en el cuerpo estriado, debido al desplazamiento, mientras que [¹¹C] NMB no lo haría. Las alteraciones en los niveles de dopamina extracelular en la obesidad se han estudiado indirectamente en humanos. Los datos de los estudios fMRI realizados en sujetos humanos indican una mayor activación estriatal en respuesta a alimentos relacionados Señales (es decir, imágenes visuales de alimentos con alto contenido calórico) en individuos obesos que en no obesos (Stoeckel et al., 2008), pero la activación estriatal romo en respuesta a consumo de un alimento muy sabroso que se correlacionó negativamente con el IMC en individuos obesos (Stice et al., 2010). Por lo tanto, los datos de estudios en humanos indican que el sistema estriatal está sobreactivado en personas con sobrepeso y obesas en respuesta a los estímulos alimentarios, pero inactivo durante el consumo de alimentos sabrosos. Una gran ventaja de usar [¹¹C] NMB en PET para medir D2R es que no es sensible a cambios transitorios en la concentración de dopamina sináptica. Sin embargo, estos cambios pueden ser relevantes para la obesidad. Dado que la activación estriatal es altamente dinámica y depende del comportamiento de un individuo a lo largo del tiempo (por ejemplo, la respuesta a la comida). estímulos versus comida recibo), los estudios futuros deben abordar estas posibilidades midiendo la liberación de dopamina endógena en diferentes condiciones de saciedad usando ligandos que son desplazables por la dopamina endógena (por ejemplo, [¹¹C] raclopride)] ..

Una posible limitación de este estudio es que tanto hombres como mujeres de varias etnias se incluyeron como sujetos. Es posible que la variabilidad debida a estos factores haya influido en los hallazgos presentados aquí. El estudio no fue diseñado ni impulsado para determinar si existen diferencias estadísticamente significativas en los niveles de unión específicos de D2R entre hombres y mujeres o entre diferentes etnias. Sin embargo, los niveles de unión específicos a D2R no difirieron entre los estadounidenses de raza blanca y africanos en el grupo de obesos o entre las mujeres de peso normal y obesas de raza blanca. Las diferencias de género al inicio del estudio no se informaron en estudios PET anteriores de la disponibilidad de receptores D2 / D3 en la obesidad (Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001) o en una mayor [¹¹C] NMB PET estudio de hombres y mujeres sanos (Eisenstein et al., 2012). Por lo tanto, es poco probable que las diferencias étnicas y de género contribuyan a nuestros hallazgos. Además, es poco probable que las diferencias entre nuestro estudio y otros en las características de los sujetos (por ejemplo, el IMC, el sexo o la edad) expliquen las diferencias en los resultados. Nuestro estudio se enfocó en individuos obesos con un rango de IMC de 30 - 50 kg / m², para asegurar que los individuos cumplan con los criterios de obesidad, pero también evitarían comorbilidades importantes para la salud y la edad y aún se ajustan a los límites de los escáneres (IMC promedio de obesos = 40.3 kg / m²; rango = 33.2 - 47 kg / m²). Los otros estudios dirigidos a individuos con similares (Dunn et al., 2012: IMC promedio obeso = 40 kg / m², rango no disponible) o menor IMC (Haltia et al., 2007: promedio de sobrepeso / obesidad IMC = 33 kg / m², rango no disponible), pero un estudio tuvo un rango más alto y solo parcialmente superpuesto de BMI (de Weijer et al., 2011: IMC promedio obeso = 46.8 kg / m^2, rango = 38.7 - 61.3 kg / m²; Wang et al., 2001: IMC promedio obeso = 51 kg / m², rango = 42 – 60 kg / m²). Las diferencias en la unión específica a D2R pueden ser detectables solo en individuos con obesidad más grave. Sin embargo, los resultados de Haltia et al. (2007) y Dunn et al. (2012) Argumentaría contra esta noción. Curiosamente, como en Dunn et al. (2012) pero opuesto a los resultados en Wang et al. (2001)La unión específica a D2R de caudado se correlacionó positivamente con el IMC en el grupo de obesos cuando se controla la edad y se excluye un posible valor atípico. Es posible que la reducción de los niveles de dopamina endógena y el aumento del IMC en sujetos obesos contribuyan a aumentar el D2R en el caudado como se observa en Dunn et al. (2012).

Finalmente, nuestros participantes con peso normal y obesos eran más jóvenes (rango de edad con peso normal: 22.4 - 39.9 años; obesos: 25.4 - 40.9 años) que en Wang et al., (2001) (rango: 25 – 54 años), de Weijer et al. (2011) (rango = 20 - 60 años) y Dunn et al. (2012) (edad media = 40 años, rango no disponible). La edad se asocia negativamente con la disponibilidad del receptor estriatal D2 / D3, medida por [¹¹C] raclopride, [¹⁸F] fallypride y [¹²³I] IBZM (Antonini y Leenders, 1993; Brucke et al., 1993; Wang et al., 2001), y con la unión específica a D2R medida por [¹¹C] NMB (Eisenstein et al., 2012), que se encontró en el estudio actual en ambos grupos para el putamen. En contraste, no encontramos una relación significativa entre la unión específica a D2R y la edad para otras regiones del cuerpo estriado. Esto se debe probablemente al rango de edad algo estrecho estudiado, que se eligió intencionalmente para excluir la edad como factor de confusión en la PA_ND estimados.

Nuestros hallazgos arrojaron luz sobre el papel de la señalización dopaminérgica estriatal en la obesidad al demostrar que la unión específica basal del subtipo de receptor D2 estriado de la familia de receptores D2 no difiere entre los adultos de peso normal y obesos. Dado que los individuos con diabetes fueron excluidos de este estudio, no se sabe si D2R puede jugar un papel en la asociación entre la diabetes y la obesidad. Se necesitan estudios adicionales para responder a esta pregunta y comprender mejor la contribución de la transmisión dopaminérgica estriatal y la unión específica a D3R a la señalización dopaminérgica en individuos con peso normal y obesos.

AGRADECIMIENTOS

Este estudio fue apoyado por el Instituto Nacional de Salud - NIDDK Grant R01 DK085575-03 (SAE, ECB, SAR, TH), T32 DA007261 (SAE, JVA-D., DMG), DK 37948, DK 56341 (Nutrition Obesity Research Center ), NS41509, NS075321, NS058714 y UL1 TR000448 (Premio de Ciencia Clínica y Traslacional).

Los autores agradecen a Heather M. Lugar, MA, Jerrel R. Rutlin, BA y Johanna M. Hartlein, MSN por sus contribuciones al estudio.

Notas a pie de página

Los autores reportan ningún conflicto de intereses.

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