Disminución de la disponibilidad del receptor de dopamina tipo 2 después de la cirugía bariátrica: hallazgos preliminares (2010)

1. Introducción

La cirugía bariátrica es el tratamiento más efectivo para la obesidad. La pérdida de peso exitosa debido a la cirugía resulta en una mejora sustancial en las comorbilidades y disminuye la mortalidad (Sjostrom et al., 2007). Esto contrasta con las terapias médicas disponibles que tienen una eficacia limitada (Sjostrom et al., 2004). RYGB es el procedimiento de pérdida de peso más común realizado en los Estados Unidos (Santry et al., 2005). RYGB resulta en 60% de pérdida de exceso de peso (Buchwald et al., 2009), y la mayor parte de la pérdida de peso se mantiene a largo plazo (Sjostrom et al., 2007). Gran parte del éxito de RYGB se debe a una rápida reducción en la ingesta de alimentos que permanece por debajo de los niveles preoperatorios a largo plazo (Sjostrom et al., 2004). Morinigo et al. informó que en 6 semanas después de RYGB, el hambre disminuye y la saciedad mejora a pesar de la pérdida de peso rápida en curso (Morinigo et al., 2006). El procedimiento quirúrgico de gastrectomía de manga vertical (VSG, por sus siglas en inglés), que se traduce en pérdida de peso y disminución del apetito, y mejora la sensación de saciedad similar a la del RYGB (Karamanakos et al., 2008b), se está realizando a tasas crecientes de obesidad avanzada (Iannelli et al., 2008). Los mecanismos por los cuales estos procedimientos mejoran el hambre y la saciedad son en gran parte desconocidos.

La neurotransmisión dopaminérgica desempeña un papel fundamental en la motivación de las conductas apetitivas y en el refuerzo de los estímulos alimentarios que impulsan el deseo de comer más allá de los requisitos nutricionales (Volkow et al., 2008). La dopamina (DA) subyace en la motivación para la ingesta de alimentos y los ratones roedores que no sintetizan DA mueren de inanición a menos que la DA se restaure en el estriado dorsal (Szczypka et al., 2001). Wang et al. PET utilizado con una dopamina tipo D₂/ D₃ (DA D2) receptor radioligando para medir la disponibilidad de receptores DA D2 en sujetos con obesidad extrema (IMC> 40 kg / m²). Demostraron una reducción en la disponibilidad del receptor DA D2 en el cuerpo estriado (Wang et al., 2001a), similar a lo que habían visto en numerosos estudios sobre la adicción a las drogas (Volkow et al., 1999). Varios modelos animales apoyan la disminución de los receptores estriatales DA D2 en la obesidad (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006). La reducción de los receptores DA D2 estriatales en la obesidad y la adicción causan una disminución de la neurotransmisión dopaminérgica y la detección de recompensa, y conducen a conductas compensatorias de una mayor ingesta de alimentos o sustancias de abuso.

El objetivo fue probar la hipótesis de que la neurotransmisión dopaminérgica mejora en los primeros meses después de la cirugía de RYGB y VSG para el tratamiento de la obesidad, contribuyendo a estímulos de recompensa más altos y comportamientos alimentarios mejorados. Comprender el mecanismo de la mejora del apetito después de los procedimientos bariátricos exitosos finalmente apoyará el avance en nuevas terapias para el tratamiento de la obesidad.

2. Resultados

Cinco hembras (46 ± 2 años de edad) con un peso inicial de 118 ± 6kg e índice de masa corporal (IMC) de 43 ± 3 kg / m² se estudiaron antes y después de la operación (Tabla 1). Tabla 1 Detalles demográficos y datos relevantes de la historia médica. En el estudio postoperatorio, la pérdida de peso promedio fue de 14 ± 1 kg, o 12 ± 1% del peso corporal inicial, lo que resultó en una reducción significativa del IMC a 38 ± 3 kg / m² (ambos p = 0.043). El Inventario de Depresión de Beck-II (BDI) se completó antes y después de la operación con puntuaciones medias de 2 ± 1 y 1 ± 1 (p = 0.882), respectivamente. Antes y después de la cirugía, las puntuaciones de la escala de atracones (Sjostrom et al.) Fueron 11 ± 3 y 3 ± 2 (p = 0.109), respectivamente.

Tabla 1

asignatura demografía e historia médica

El análisis de varianza de medidas repetidas no demostró efectos principales de lateralidad (lado izquierdo versus derecho) o cirugía (pre vs. postoperatorio) por interacción de lateralidad (todo p≥0.152); por lo tanto, los datos de las regiones derecha e izquierda se promediaron para un análisis adicional dentro de cada ROI. La disponibilidad general del receptor DA D2 disminuyó postoperatoriamente para los individuos, como se muestra en Tabla 2, y para el grupo, como se muestra en Tabla 3. Hubo una disminución significativa en el potencial de unión medio (PA_ND) en la sustancia negra (Figura 1 y XNUMX) cuando se corrigieron las comparaciones múltiples, y las reducciones fueron significativas en el caudado, el hipotálamo, el tálamo medial y la amígdala cuando los valores de p no se corrigieron para comparaciones múltiples (Tabla 3).

Figura 1 y XNUMX

Axial [¹⁸F] Imágenes paramétricas de fallypride de BP._ND a nivel de la sustancia negra (a) antes y (b) 7 semanas después de la cirugía bariátrica.

Tabla 2

cambio porcentual por región o interés para individuos desde preoperatorio hasta después de cirugía bariátrica.

Tabla 3

Potenciales de unión regionales (media ± SEM) preoperatoria y después de la cirugía bariátrica para el grupo, el porcentaje medio de disminución después de la cirugía y el nivel de significación mediante pruebas t pareadas y pruebas de rango con signo de Wilcoxon entre paréntesis.

Se recolectaron muestras de hormonas en ayunas antes de cada TEP. Dos sujetos, uno al inicio y otro postoperatorio no ayunaron durante la totalidad de las horas de 8 antes de la exploración PET. Los datos hormonales para estos sujetos 2 no se incluyeron en los análisis, lo que resultó en una disminución del poder estadístico para estas pruebas. No apreciamos que el rápido acortamiento en estos tiempos 2 influyera en los resultados de la imagen. En los sujetos 3 con datos pareados, los niveles de insulina disminuyeron de 34 ± 7 microU / ml antes de la cirugía a 13 ± 1 microU / ml (p = 0.109) después de la cirugía. Los niveles de leptina también disminuyeron con la cirugía, de 51 ± 7 ng / ml a 39 ± 11 ng / ml (p = 0.109). No hubo cambios en los niveles totales de ghrelina (637 ± 248 vs. 588 ± 140 pg / ml, p = 1.0).

3. Discusión

La disponibilidad del receptor DA D2 disminuyó en 7 semanas después de la cirugía bariátrica en numerosas regiones relevantes para las conductas alimentarias. Interpretamos la disponibilidad disminuida del receptor DA D2 para representar niveles aumentados de DA extracelular que compiten con el radioligando. El nivel de disminución en la disponibilidad del receptor DA D2 observado en este estudio es comparable a otros estudios en los que utilizamos agentes farmacológicos para aumentar los niveles de DA extracelular (Riccardi et al., 2006). Wang et al. reveló que en la obesidad humana la disponibilidad del receptor DA D2 está disminuida (Wang et al., 2001b), que es consistente con estudios preclínicos que muestran niveles bajos de receptores DA D2 en modelos de obesidad en roedores (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006). Los modelos de roedores de la obesidad también han proporcionado evidencia de una disminución en la liberación de DA (Thanos et al., 2008), aunque este hallazgo no se ha confirmado en la obesidad humana. La interpretación alternativa de nuestros datos es que los niveles del receptor DA D2 disminuyen después de la cirugía, lo que se espera que tenga un efecto perjudicial sobre las conductas apetitivas y la ingesta de alimentos y sea inconsistente con los cambios clínicos observados después de la cirugía. Las mejoras en los comportamientos apetitivos después de la cirugía RYGB y VSG se explican mejor por los aumentos en los niveles de DA que se manifestarían como disminuciones en la disponibilidad del receptor de DA.

La saciedad se mejora después de RYGB y VSG a pesar del tamaño reducido de la comida (Morinigo et al., 2006) (Karamanakos et al., 2008b). Nuestros datos respaldan el aumento de los niveles de DA en el hipotálamo, una región clave en la regulación del apetito, que puede estar involucrada en esta mejora después de la cirugía. En roedores, la infusión de DA en el área hipotalámica lateral produce una disminución de la ingesta de alimentos a través del tamaño reducido de la comida (Yang et al., 1997) probablemente induciendo saciedad anterior. El hipotálamo recibe información dopaminérgica que influye en el comportamiento alimentario de la sustancia negra (Blanco, xnumx), que es el ROI donde vimos el cambio más grande y estadísticamente significativo. La actividad neuronal de dopamine de Substantia nigra también es esencial para los procesos de recompensa del cuerpo estriado dorsal (putamen y caudado) (Nakazato, 2005). Utilizando imágenes PET, pequeñas et al. demostró que el nivel de liberación de DA inducida por los alimentos en el estriado dorsal se asocia positivamente con los autoinformes de placer por la ingesta de alimentos (Small et al., 2003). El mayor placer de los alimentos puede jugar un papel en la forma en que los pacientes realizan cambios inmediatos y dramáticos en sus patrones de alimentación después de la cirugía.

También mostramos disminuciones en la disponibilidad del receptor DA D2 en la amígdala, una región del cerebro que asigna un valor emocional al estímulo gratificante, y junto con el estriado y la corteza prefrontal desempeñan un papel crucial en el acondicionamiento (Grimm y See, 2000). La amígdala y el cuerpo estriado ventral, así como el tálamo medial (y posiblemente la sustancia negra), se activan de manera preferencial mediante señales de alimentos y anticipación de alimentos en comparación con la recepción real de alimentos (Small et al., 2008). La observación de que la DA aumenta en numerosas regiones del cerebro que se activan con las señales y la anticipación de los alimentos mejora nuestra comprensión de cómo nuestro entorno actual que está lleno de señales y exposiciones excesivas de los alimentos influye en los comportamientos alimentarios negativos en muchos pacientes. Los aumentos en los niveles de DA que observamos, probablemente reflejan un aumento en la actividad tónica de DA, que sirve para atenuar los aumentos de DA fásicos asociados con la exposición a condiciones de curas alimenticias que dan lugar a ansias de comida (Volkow et al., 2002). En conjunto, el aumento de los niveles de DA en las regiones involucradas en la anticipación de los alimentos puede jugar un papel en la disminución de los antojos de alimentos después de la cirugía bariátrica.

Según lo informado por otros (Faraj et al., 2003), observamos que la insulina y la leptina disminuyen después de la cirugía bariátrica. Postulamos que estos cambios hormonales también podrían contribuir a los cambios en la señalización dopaminérgica después de la cirugía. En estudios preclínicos, la ingesta restringida de alimentos aumenta los niveles de DA en el estriado y disminuye la insulina y la leptina (Thanos et al., 2008), y mejora las conductas relacionadas con la recompensa. Las neuronas dopaminérgicas contienen insulina y leptina (Figlewicz et al., 2003) los receptores, y el tratamiento con insulina y leptina suprime las conductas relacionadas con la recompensa (Figlewicz y Benoit, 2009). La insulina aumenta la actividad del transportador de dopamina (Figlewicz y Benoit, 2009), por lo tanto, se espera que los estados de niveles altos de insulina (como la obesidad) conduzcan a una disminución de los niveles de DA extracelular debido a una mayor captación de dopamina en el terminal. Las reducciones en la leptina plasmática después de la cirugía bariátrica también podrían haber contribuido a elevar los niveles de DA. Cambiar los roedores obesos de una dieta rica en grasas a una dieta baja en grasas disminuye los niveles de leptina en plasma y aumenta la tirosina hidroxilasa (TH, la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de dopamina) en la expresión del ARNm en el área tegmental ventral y la sustancia negra (Li et al., 2009). La leptina disminuye la activación de las neuronas dopaminérgicas (Hommel et al., 2006), presentando otro mecanismo potencial en cuanto a cómo los niveles de DA pueden aumentar después de la cirugía bariátrica.

Es importante tener en cuenta que nuestro informe difiere del único otro estudio que informa la disponibilidad del receptor DA D2 después de RYGB (Steele et al., 2009). Steele et al. informaron un aumento no significativo en la disponibilidad del receptor DA D2 en 6 semanas después de RYGB en cinco mujeres con IMC preoperatorio y pérdida de peso similares. Algunas diferencias clave están presentes entre nuestro informe y el de ellos. Steele et al. utiliza el radioligando DA D2 [¹¹C] raclopride, mientras que usamos [¹⁸F] fallypride. El uso de los diferentes radioligandos no se considera que contribuya a la discrepancia en los resultados, ya que la literatura revela resultados similares con [¹¹C] raclopride (Martinez et al., 2003) y [¹⁸F] fallyprideMark et al., 2004; Riccardi et al., 2006) en ROIs comparables. La edad media de nuestra cohorte es 14 años mayor que Steele et al y esto podría haber influido en la respuesta dopaminérgica. Dado que el estrógeno y la progesterona, que disminuyen notablemente en la mediana edad, se han asociado en estudios preclínicos con la expresión y función del receptor DA 2, podría ser posible que las diferencias de edad contribuyeran a las diferencias en los hallazgos entre ambos estudios (Bazzett y Becker, 1994) (Febo et al., 2003).

Creemos que una diferencia más relevante entre nuestra cohorte y la de Steele fue que sus sujetos tenían puntuaciones BDI preoperatorias considerablemente más altas que disminuyeron notablemente después de la operación. En contraste, nuestros sujetos tenían puntuaciones BDI de referencia bajas que no cambiaron después de la cirugía. Mientras que las puntuaciones medias de BDI en acero et al. Estaban en el rango leve y no eran consistentes con un diagnóstico clínico de depresión, es posible que la depresión preclínica haya sido un factor de confusión. La depresión es un estado de reducción de la neurotransmisión dopaminérgica (Dunlop y Nemeroff, 2007); sin embargo, la relación de los receptores DA D2 con la depresión no está clara. Los estudios de imagen son contradictorios y algunos de los conflictos pueden surgir de las diversas técnicas utilizadas (D'Haenen H y Bossuyt, 1994; Hirvonen et al., 2008). Además, la regulación de los niveles extracelulares de DA puede verse alterada en la depresión (Meyer et al., 2001) y podría influir en la disponibilidad del receptor DA D2. Sabiendo que la depresión puede mejorar después de la cirugía bariátrica (Bocchieri et al., 2002), excluimos a los sujetos con alguna preocupación incluso por enfermedad preclínica y, dado el muy bajo puntaje de depresión inicial y postoperatoria en nuestra cohorte, no se considera que los cambios en la depresión hayan afectado nuestros resultados.

Ambos estudios fueron limitados en el tamaño de la muestra. Encontramos un desafío en el reclutamiento debido a la alta prevalencia de enfermedades metabólicas y psiquiátricas en la población de cirugía bariátrica y su uso frecuente de medicamentos de acción central (Sears et al., 2008). Otra limitación es que no estimamos directamente los niveles de DA extracelular (Riccardi et al., 2007). Las técnicas para estimar los niveles extracelulares de DA requieren una mayor exposición a la radiación y, en este estudio inicial, optamos por un enfoque conservador. Se tomaron imágenes de cuatro pacientes con RYGB y una heterogeneidad en aumento de un paciente con VSG. VSG está creciendo en popularidad y tiene una mejora similar en el apetito como RYGB; por lo tanto, sentimos que era una oportunidad valiosa para visualizar a un paciente que se está sometiendo a este procedimiento. Curiosamente, los cambios en la disponibilidad del receptor DA D2 fueron similares después de VSG (Tabla 2, sujeto 3) en comparación con RYGB y los cambios tempranos en ciertas hormonas enteroendocrinas que influyen en la neurotransmisión dopaminérgica fueron similares después de ambos procedimientos (Peterli et al., 2009) (Karamanakos et al., 2008a). No obstante, los dos procedimientos son diferentes y, considerando nuestros números pequeños, estamos considerando nuestros hallazgos como preliminares. Se necesita trabajo futuro con una cohorte más grande que incluya una comparación adicional de varios procedimientos bariátricos.

En resumen, mostramos que, después de la cirugía bariátrica, la disponibilidad del receptor DA D2 disminuye en numerosas regiones del cerebro que son relevantes para las conductas alimentarias e interpretamos esto como un aumento de los niveles de DA. Se espera que el aumento de los niveles de DA tenga una influencia positiva en la recompensa y pueda contribuir a mejorar los comportamientos alimentarios que se producen después de la cirugía de RYGB y VSG. Numerosas hormonas enteroendocrinas influyen en la neurotransmisión dopaminérgica y son alteradas por la cirugía bariátrica. Se justifican estudios futuros para investigar el papel de la neurotransmisión dopaminérgica en los beneficios de la cirugía bariátrica y si los cambios enteroendocrinos de la cirugía son esenciales. Una mayor comprensión de cómo la neurotransmisión dopaminérgica mejora después de la cirugía bariátrica dará lugar al desarrollo de terapias más efectivas para la obesidad.

4. Procedimientos experimentales

Procedimiento quirúrgico 4.2

Todas las cirugías se realizaron en Vanderbilt University Medical Center. En RYGB se crea una pequeña bolsa gástrica de aproximadamente 30 ml en volumen al dividir la parte superior del estómago. Luego se divide el intestino delgado y el extremo distal se levanta y se conecta a la bolsa gástrica. El extremo proximal del intestino delgado dividido se vuelve a unir distalmente, creando una extremidad Roux de 100 – 150 cm, con la longitud basada en el índice de masa corporal del paciente (Figura 2a). En la VSG, se reseca una gran parte del estómago, creando un tubo gástrico al dividir el estómago a lo largo de un dilatador francés 34 (Figura 2b).

Figura 2 y XNUMX

(a) procedimiento RYGB y (b) procedimiento VSG (cortesía de Ethicon Endo-Surgery, Inc.)

4.4. Análisis de imágenes

Las exploraciones PET en serie se registraron conjuntamente entre sí y las exploraciones de IRM ponderadas por T1 de sección delgada y se registraron conjuntamente mediante un algoritmo de cuerpo rígido de información mutua (Maes et al., 1997; Wells et al., 1996). Las imágenes se reorientaron a la línea anterior de comisura posterior (ACPC). El método de la región de referencia completa se utilizó para calcular el receptor regional de DA D2 BP_ND (Lammertsma et al., 1996) con el cerebelo como región de referencia.

Las regiones de interés, incluidos el caudado bilateral, el putamen, el estriado ventral, la amígdala, la sustancia negra y el tálamo medial, se delinearon en las imágenes de resonancia magnética del cerebro y se transfirieron a las exploraciones PET registradas de forma conjunta que nuestro grupo ha publicado anteriormente (Kessler y otros, 2009; Riccardi et al., 2008a). Nuestro grupo ha identificado previamente el hipotálamo en el análisis de imágenes paramétricas (Riccardi et al., 2008b). Seleccionamos el hipotálamo como a priori región de interés por su importancia en la regulación del apetito (Schwartz et al., 2000). Los cuerpos mamilares fueron excluidos debido a su papel limitado en el peso corporal (Tonkiss y Rawlins, 1992) especialmente cuando se compara con otras áreas hipotalámicas y para prevenir el volúmen parcial de las estructuras del cerebro medio en la vecindad de la fosa interpeduncular, incluida la sustancia negra. El hipotálamo se delimitó en la vista coronal de la resonancia magnética que encapsula la porción ventral del tercer ventrículo (Figura 3a y 3b). La vista sagital se usó para establecer bordes anatómicos que incluían el plano de la lámina terminal y el borde posterior de la zona anterior anterior y los cuerpos mamilares como el borde posterior. Como proceder posterior, se tuvo en cuenta la forma ortogonal del hipotálamo (Langevin y Iversen, 1980).

Figura 3 y XNUMX

Delineando el hipotálamo. (a) Imagen de resonancia magnética en vista coronal y (b) Imagen de PET en vista coronal.

Agradecimientos

Abreviaturas

Notas a pie de página

Referencias bibliográficas