COMENTARIOS: Elegí este editorial porque es relativamente fácil de entender y está bien estructurado. Establece todos los elementos básicos y analiza las drogas individuales. Tenga en cuenta que todas las adicciones, ya sea pornografía, drogas o juegos de azar, involucran los mismos mecanismos subyacentes y vías neuronales.
ESTUDIO COMPLETO: Neurobiología de la adicción e implicaciones para el tratamiento
- ANNE LINGFORD-HUGHES, MRCPsych y
- DAVID NUTT, FRCPsych
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- Dra. Anne Lingford-Hughes, Unidad de Psicofarmacología, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad de Bristol, Bristol BS8 1TD, Reino Unido. Tel: 0117 925 3066; fax: 0117 927 7057; correo electrónico: [email protected]
AL-H. es miembro del UK Alcohol Forum, que recibe una subvención de la fundación de Merck-Lipha (fabricantes de acamprosato) y ha recibido honorarios de varias compañías farmacéuticas para asistir a conferencias, conferencias y consultoría. DN ha recibido honorarios de Britannia, GlaxoSmithKline, Merck-Lipha y Reckitt & Coleman por conferencias y consultoría.
El uso indebido de drogas y alcohol resulta en un daño inmenso tanto a nivel individual como social. Nuestra comprensión de la neurofarmacología de estos trastornos está aumentando a través del uso de enfoques como la neuroimagen y la selección de genes y la disponibilidad de agonistas y antagonistas de receptores específicos. Nuestro objetivo aquí es describir algunos hallazgos nuevos e interesantes que pueden informar los avances en el tratamiento.
EL CAMINO DOPAMINERGICO
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En los últimos años 20 ha habido un interés inmenso en el sistema dopaminérgico mesolímbico; La mayoría de las drogas de mal uso (excepto las benzodiacepinas) aumentan la dopamina aquí. Es ampliamente aceptado que el aumento de los niveles de dopamina en el núcleo accumbens es clave para mediar los efectos gratificantes o el refuerzo positivo de drogas de uso indebido (Koob y Le Moal, 2001). La evidencia todavía se está acumulando para apoyar esto. Por ejemplo, el alcohol y la morfina ya no son gratificantes en ratones que carecen de la D2 receptor (D2 ratones knockout Maldonado et al, 1997; Risinger et al, 2000). En los humanos, Volkow. et al (1999) mostraron en una serie de estudios de neuroimagen con cocaína o metilfenidato que el aumento de los niveles de dopamina en el cerebro estaba asociado con la euforia y el placer. Curiosamente, los bajos niveles de dopamina D2 Los receptores se asociaron con el placer después del metilfenidato en individuos sin tratamiento previo, mientras que los niveles altos de receptores se asociaron con sentimientos desagradables. Este estudio nos da una idea del papel de la neurobiología para explicar por qué el uso de drogas para algunas personas es placentero y es probable que se repita, y para otras es desagradable y no se repite.
Anticipación
El papel de la dopamina en la adicción ahora también se reconoce como crítico en la anticipación y el retiro. En una elegante serie de experimentos, Schultz (2001) encontraron que en primates entrenados para asociar una señal con una experiencia placentera (comida), se observó una mayor actividad dopaminérgica en respuesta a la señal y no a la comida. Si la comida no fue presentada entonces, la función dopaminérgica disminuyó. Se cree que la función dopaminérgica reducida está asociada con un efecto negativo (p. Ej., Disforia). Por lo tanto, un individuo con una adicción puede ver una "señal" (por ejemplo, una casa pública, un espejo o una aguja) y si su medicamento de elección no está disponible puede sentirse disfórico, lo que probablemente aumentará el impulso para obtener el medicamento.
Retirar
La reducción de la función dopaminérgica se ha observado en la abstinencia y la abstinencia temprana de muchas drogas de uso indebido. Los estudios de neuroimagen en adicciones a la cocaína, opiáceos y alcohol han revelado niveles reducidos de dopamina D2 receptores, que pueden recuperarse en cierta medida durante la abstinencia, pero se ha demostrado que persisten durante meses (Volkow et al, 1999). Las primeras etapas de la abstinencia se asocian con niveles elevados de deseo, búsqueda de drogas y riesgo de recaída, y es probable que la función hipodopaminérgica desempeñe un papel mediador. Presumiblemente, la liberación de dopamina producida por el fármaco de elección proporciona alivio de la abstinencia, aunque esto aún no se ha estudiado.
Farmacoterapia (Tabla 1)
Objetivos moleculares de drogas de mal uso y enfoques farmacológicos (actuales y teóricos) dirigidos a estos.
Debido a la preeminencia del sistema de recompensa dopaminérgica en la adicción, este ha sido un objetivo para la farmacoterapia, pero con resultados mixtos. Una estrategia, por ejemplo, ha sido bloquear la unión de la cocaína al sitio del transportador de dopamina (Nutt, 1993). En la adicción a la cocaína, el desarrollo de agonistas parciales dopaminérgicos en la D3 El receptor, como el BP-897, actualmente tiene algo de promesa. En ratas, BP-897 inhibe el comportamiento de búsqueda de cocaína en respuesta a las señales (Pilla et al, 1999). Como agonista parcial, esta droga estimula la D3 receptor suficiente para mantener a raya la abstinencia, pero no lo suficiente como para causar un "alto" o para ser gratificante. Actualmente se encuentra en fase de pruebas con 1.
Un fármaco que afecta el sistema dopaminérgico y ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la adicción a la nicotina es el bupropión (Jorenby et al, 1999). El mecanismo exacto que subyace a este efecto todavía tiene que caracterizarse completamente; sin embargo, se ha demostrado que el bupropión aumenta los niveles de dopamina y noradrenalina al actuar como un inhibidor de la absorción (Ascher et al, 1995).
Sistemas relacionados involucrados en la recompensa
Nuestra comprensión de otros sistemas de neurotransmisores que participan en la recompensa y que pueden modular la actividad dopaminérgica proporciona objetivos adicionales para la farmacoterapia.
Opioides
El sistema opioide tiene tres subtipos de receptores: mu, kappa y delta. El subtipo mu parece ser clave en la adicción a los opiáceos: para los ratones que carecen de este receptor, la morfina ya no es gratificante ni reforzante (Kieffer, 1999). Además, no se observa un síndrome de abstinencia de morfina en estos animales. Los estudios de neuroimagen sugieren que las alteraciones en los niveles de receptores de opiáceos pueden ser fundamentales para la adicción. Utilizando [11C] - tomografía por emisión de positrones de carcinentanilo (PET) para marcar los receptores de opiáceos mu en el cerebro, Zubieta et al (2000) encontraron niveles aumentados de receptores en el cingulado anterior en humanos recientemente abstinentes adictos a la cocaína u opiáceos. Esto puede reflejar niveles elevados de receptores de opiáceos mu o niveles de opioides endógenos disminuidos. En cualquier caso, el deseo puede resultar.
Los roles para los receptores de opiáceos kappa y delta en la adicción también son evidentes. A diferencia de los receptores mu, la estimulación del receptor kappa reduce la función de la dopamina en el núcleo accumbens. Esto puede dar lugar a disforia. En modelos animales, los antagonistas delta pueden reducir la autoadministración de alcohol, lo que sugiere que este receptor también desempeña un papel clave en el refuerzo.
La naltrexona es un antagonista opiáceo de acción prolongada. Su uso en la adicción a los opiáceos se basa en su capacidad para antagonizar cualquier efecto de los opiáceos. Sin embargo, en el alcoholismo se piensa que la eficacia de la naltrexona es una consecuencia de su capacidad para bloquear las acciones de las endorfinas que son liberadas por el alcohol y que median el placer (Herz, 1997).
Glutamato
El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del cerebro para el que existen tres receptores: los canales iónicos. N-metil-D-aspartato (NMDA), alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-isoxazol-4-propionato (AMPA) y kainato - y también otra familia de receptores que se acopla a las proteínas G y la segunda (metabotrópica) ) sistema de mensajería. Las neuronas glutamatérgicas de la corteza prefrontal y la amígdala se proyectan en la vía de recompensa mesolímbica, desde la cual surgen proyecciones dopaminérgicas recíprocas (Louk et al, 2000). Existe evidencia de que la proyección glutamatérgica desde la corteza prefrontal al núcleo accumbens desempeña un papel en el restablecimiento del comportamiento de búsqueda de estimulantes.
El receptor de NMDA se ha implicado en la adicción a la nicotina, etanol, benzodiazepina y cannabinoides (Lobo, xnumx). Por ejemplo, los antagonistas de NMDA inhiben la sensibilización (es decir, respuestas mejoradas) a estimulantes como la cocaína y la anfetamina y el desarrollo de la dependencia de los opioides. No todos los antagonistas de NMDA son clínicamente útiles, debido a sus propiedades psicomiméticas (cf. ketamina, fenciclidina). Sin embargo, la memantina es un antagonista no competitivo del receptor de NMDA, utilizado para tratar trastornos neurológicos, que recientemente se ha demostrado que atenúa la abstinencia precipitada por naloxona en humanos adictos a los opiáceos (Bisaga et al, 2001).
Existe evidencia reciente que sugiere un papel importante para otros receptores de glutamato, como el receptor metabotrópico, que puede ser independiente del sistema dopaminérgico. En ratones que carecen del subtipo mGlu5 del receptor metabotrópico glutamatérgico, la cocaína todavía aumenta la dopamina en el núcleo accumbens; pero los ratones no se auto administran cocaína ni muestran una actividad locomotora aumentada (Chiamulera et al, 2001).
Los cannabinoides
Los opioides y los cannabinoides comparten algunas propiedades farmacológicas que producen efectos tales como sedación, hipotermia y anti-nocicepción. Además, se reconoce cada vez más que las interacciones entre opiáceos y cannabinoides son importantes en la adicción a las drogas, aunque su naturaleza precisa aún no se ha caracterizado. El cannabinoide más potente en cannabis es Δ 9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC) (Ashton, 2001). Se ha demostrado que los cannabinoides aumentan la síntesis y / o liberación de opioides (Manzanares et al, 1999). Esto puede explicar por qué los antagonistas opiáceos bloquean algunos efectos del cannabis e inducen la abstinencia en9Las ratas dependientes de THC o, por el contrario, por qué la marihuana puede reducir la abstinencia de opiáceos.
Hay dos receptores cannabinoides: CB1 en el cerebro, para el cual el compuesto endógeno es anandamida y CB2 en las células inmunes. CB1 Los receptores están ampliamente distribuidos en todo el cerebro, pero particularmente en la corteza cerebral, el hipocampo, el cerebelo, el tálamo y los ganglios basales (Ameri, 1999). En ratones que carecen del CB.1 Se reducen las respuestas de receptores, recompensas y abstinencia a la morfina y los cannabinoides, pero no a la cocaína (Ledent et al, 1999; Martin et al, 2000). Esto sugiere que el CB1 El receptor está involucrado en la dependencia no solo de los cannabinoides sino también de los opiáceos. Como resultado, CB1 Los agonistas pueden tener utilidad clínica en el tratamiento de la adicción a los opiáceos.
El desarrollo de un CB1 antagonista del receptor, SR141716A (Rinaldi-Carmona et al, 1995), no solo aceleró la investigación sobre los cannabinoides sino que también proporcionó un posible tratamiento. Este antagonista bloquea los efectos fisiológicos y psicológicos de la marihuana fumada y, por lo tanto, podría ser para el cannabis lo que la naltrexona es para la heroína.
RETIRO DE ALCOHOL: EL PAPEL DEL GLUTAMATO
La neurobiología del alcoholismo involucra a muchos neurotransmisores diferentes, pero la clave son el sistema ácido-gamma-aminobutírico (GABA) y el sistema glutamatérgico (Nutt, 1999). En la abstinencia de alcohol, está presente un aumento de la función glutamatérgica de NMDA y se cree que está involucrado en las convulsiones y la muerte celular, por medio del aumento de Ca2+ influjo a través de su canal y bajo Mg.2+. El hipocampo parece ser un sitio crítico para dicha hiperactividad glutamatérgica. El acamprosato, un derivado de la taurina, se usa cada vez más para mantener la abstinencia del alcohol, ya que se ha demostrado que duplica las tasas de abstinencia. Cómo acamprosato logra su efecto terapéutico aún no se ha caracterizado por completo; antagoniza el receptor de NMDA (posiblemente a través del sitio de poliamina). El acamprosato también reduce los niveles de glutamato y puede ser neuroprotector (Dahchour y De Witte, 2000). Si tal neuroprotección ocurre en humanos, esto tendría implicaciones importantes para el tratamiento del alcoholismo; Actualmente algunos trabajadores abogan por comenzar el acamprosato con desintoxicación.
DEPENDENCIA OPIOIDEA: ¿QUÉ OTROS SISTEMAS DE NEUROTRANSMISORES ESTÁN INVOLUCRADOS?
Como se describió anteriormente, el receptor de opiáceos mu juega un papel clave en la recompensa de opiáceos, pero muchos de los mecanismos que subyacen a la tolerancia, dependencia y abstinencia de los opiáceos siguen siendo esquivos. Como el receptor de opiáceos puede no cambiar con la exposición crónica a los opiáceos, los cambios "corriente abajo" del receptor pueden ser más críticos. Por ejemplo, la hiperactividad noradrenérgica se observa en la abstinencia de opiáceos y se puede tratar con α2 agonistas como la lofexidina o clonidina (Strang et al, 1999).
En el tratamiento de la adicción a los opiáceos, la metadona es el medicamento más comúnmente recetado, aunque el uso de buprenorfina está aumentando. La metadona (como la heroína) es un agonista completo en el receptor mu, mientras que la buprenorfina es un agonista parcial mu. Los agonistas parciales dan niveles más bajos de respuesta en la ocupación máxima del receptor. Además, cuando un agonista parcial ocupa los receptores, hay menos disponibles para un agonista completo (p. Ej., Heroína). El agonista parcial por lo tanto actúa como un antagonista. En consecuencia, la buprenorfina estimulará el receptor opioide mu, pero no al máximo (por lo tanto, existe un menor riesgo de depresión respiratoria por sobredosis), y también evitará los efectos de la heroína tomada "en la parte superior". Además, su vida media más larga permite una dosificación inferior a la diaria, una ventaja en el consumo supervisado.
ECSTASY: EL SISTEMA 5-HT Y LA NEUROTOXICIDAD
El éxtasis (3,4-metilendioximetanfetamina o MDMA) y sus derivados MDA (Adam) y MDEA (Eve) tienen propiedades estimulantes y alucinógenas. En forma aguda, la MDMA aumenta los niveles de 5-hidroxitriptamina (5-HT o serotonina) y, en menor medida, los niveles de dopamina, al estimular la liberación e inhibir la captación.
Los estudios en animales han revelado que el éxtasis y sus derivados son neurotóxicos para las neuronas serotoninérgicas (MDA> MDMA> MDEA), pero es controvertido si ocurre lo mismo en el hombre y en qué medida (Bota et al, 2000). Los estudios de neuroimagen que utilizan PET y tomografía de emisión de fotón único (SPET) para medir los niveles del transportador 5-HT en personas que son usuarios frecuentes de éxtasis intenso informan niveles reducidos. Sin embargo, las preguntas metodológicas sobre el marcador, la contribución del flujo sanguíneo y la elección de los sujetos limitan necesariamente estas conclusiones (Semple et al, 1999; Reneman et al, 2001). Existe cierta evidencia de deterioro cognitivo en individuos que consumen éxtasis y pueden persistir después de un período de uso crónico, y no está claro qué tan reversibles son con el tiempo. En modelos animales, se ha demostrado que la fluoxetina es neuroprotectora, aparentemente al bloquear la absorción de éxtasis en las neuronas 5-HT, pero se desconoce si este efecto protector ocurre en los humanos.
EL SISTEMA GABAERGICO: OBJETIVO PARA LOS SEDATIVOS
El grupo de drogas más ampliamente utilizado que actúa sobre este sistema son las benzodiazepinas. Estos modulan el receptor de benzodiazepinas GABA, lo que aumenta la acción de GABA, y por lo tanto resultan en una mayor actividad inhibitoria en el cerebro (Nutt y Malizia, 2001). En contraste con otras drogas de uso indebido, las benzodiacepinas no aumentan la liberación de dopamina en el sistema mesolímbico. El uso indebido de estos medicamentos probablemente se debe al desarrollo de tolerancia que conduce a la abstinencia si no se toman estos medicamentos. La dependencia de las benzodiazepinas en el contexto de la adicción a las drogas, donde se toman grandes dosis de benzodiacepinas, es distinta de la dependencia en el contexto del uso a largo plazo de una benzodiazepina prescrita para la ansiedad.
El gamma-hidroxibutirato (GHB) es un ácido graso de cadena corta que, entre otros efectos, mejora la función GABAérgica. El GHB inhibe la actividad del sistema nervioso central y es un sedante, pero también es euforigénico, presumiblemente relacionado con un aumento de la dopamina (Nicholson y Balster, 2001). Se usa cada vez más como una "droga recreativa de un club" y existe una creciente preocupación por su seguridad, especialmente cuando se combina con alcohol para hacer que las mujeres sean vulnerables a la agresión sexual.
CONCLUSIÓN
Este es un momento emocionante en la adicción, ya que la neurobiología de los trastornos de la adicción se vuelve más clara. Dicha caracterización no solo proporciona una mejor comprensión de por qué las personas se vuelven adictas y lo que le sucede al cerebro después de un período de uso indebido de sustancias, sino que también permite una mejor comprensión de las farmacoterapias actuales y, esperamos, el desarrollo de nuevos tratamientos.
- Recibido Enero 22, 2002.
- Revisión recibida Mayo 22, 2002.
- Aceptados Mayo 29, 2002.
Referencias
Artículos que citan este artículo
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