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Introducción
El núcleo accumbens (NAc) ha sido visto durante mucho tiempo como la interfaz entre los sistemas límbico y motor (Mogenson et al., 1980) sobre la base de sus entradas glutamatérgicas convergentes de muchas estructuras corticales límbicas, como la corteza prefrontal, y sus salidas a estructuras involucradas en el control motor, como el pálido. La NAc también recibe una gran inervación dopaminérgica del área tegmental ventral a través de la vía mesolímbica que está íntimamente involucrada en los procesos relacionados con la recompensa y la adicción. Dentro de la NAc, los insumos dopaminérgicos y glutamatérgicos pueden interactuar para controlar el comportamiento instrumental dirigido por el objetivo (procesos de respuesta-resultado) impulsado por recompensas naturales (alimentos, agua, sexo) o drogas de abuso y los estímulos condicionados asociados con ellos.
La exposición repetida al fármaco induce cambios celulares y moleculares de larga duración dentro de la NAc que se cree contribuyen al comportamiento compulsivo prolongado asociado con la adicción. Entre tales adaptaciones, la inducción del factor de transcripción ΔFosB dentro de las neuronas espinosas medianas dinorfina-positivo es de gran interés. ΔFosB ha sido el primer regulador transcripcional de larga duración demostrado estar involucrado en los procesos plásticos asociados con la transición a la adicción. De hecho, modula los efectos gratificantes y motivadores de la cocaína y se asocia con la tolerancia a los efectos de los opiáceos. Sin embargo, hasta la fecha, poco se sabía sobre el papel de ΔFosB en la modulación de comportamientos motivados por recompensas naturales.
En su artículo recientemente publicado en The Journal of Neuroscience, Olausson et al. Trate con elegancia esta pregunta demostrando que la sobreexpresión de ΔFosB potencia y aumenta, respectivamente, tanto la adquisición de condicionamiento instrumental como la motivación para obtener alimentos.
Olausson et al. analizó por primera vez el impacto de las inyecciones repetidas, en condiciones conocidas por inducir ΔFosB, de cinco drogas diferentes: cocaína, nicotina, (+) - 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA), y anfetamina, en la adquisición de la presión para pellets de alimentos en alimentos ratas privadas. A excepción de la MDMA, todos los tratamientos previos provocaron sensibilización conductual y aumentaron el número de prensas de palanca activas emitidas por las ratas durante el acondicionamiento instrumental [Olausson et al. (2006), Su (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F1)] y la motivación para obtener alimentos, medida por un aumento en el punto de ruptura en un programa de proporción progresiva (RP) [Olausson et al. (2006), Fig. 2B (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F2)]. Por lo tanto, un tratamiento conocido para inducir ΔFosB en la NAc puede aumentar la respuesta instrumental para los alimentos. Olausson et al. luego intentó demostrar una relación causal entre la expresión de NAc de ΔFosB y la mayor motivación observada para el alimento. Para ello, utilizaron dos modelos de inducción artificial de ΔFosB en la NAc. Primero estudiaron ratones transgénicos NSE-tTA-TetOP-ΔFosB, que sobreexpresan la proteína solo en las neuronas dinorfina-positivas del complejo estriatal cuando se elimina la doxiciclina (el interruptor molecular que suprime la actividad del promotor TA) ( A). Estos ratones expresaron ΔFosB no solo en la NAc sino también en el estriado dorsal, que está más involucrado en el aprendizaje del hábito (Yin et al., 2004) (es decir, procesos automáticos de estímulo-respuesta caracterizados por la insensibilidad para recompensar la devaluación). De este modo, los autores indujeron la sobreexpresión específica de ΔFosB en el núcleo de la NAc utilizando la transferencia de genes mediada por virus en ratas. En ambos experimentos, la expresión artificial de ΔFosB imitó el efecto potenciador de la exposición repetida al fármaco en la adquisición de la respuesta instrumental [Olausson et al. (2006), sus higos. 3 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F3) y 5 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F5)] y la motivación por la comida [Olausson et al. (2006), sus higos. 4A (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F4) y 7 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F7)] ( B). Sin embargo, no modificó la motivación para obtener alimentos bajo ad libitum condiciones, lo que sugiere que el fenotipo observado se revela solo cuando el animal enfrenta un desafío de comportamiento, que se ha demostrado que depende de las neuronas dopaminérgicas que se proyectan a la NAc (Salamone et al., 1994).
La sobreexpresión de ΔFosB en el núcleo accumbens aumenta la respuesta instrumental de la comida en ratones y ratas: ¿nuevas perspectivas para la hipótesis de la deposición de dopamina? A, Modelo experimental. Los animales de control (izquierda) fueron ratones bitogénicos NSE-tTA-TetOP-ΔFosB a los que se administró doxiciclina (Dox) o ratas inyectadas con el ADNc de LacZ que contiene el virus del herpes. Ambos no expresaron ΔFosB. A la derecha, los ratones bitransgenicos NSE-tTA-TetOP-ΔFosB privados de doxiciclina expresaron ΔFosB en el complejo estriatal, mientras que las ratas inyectadas en el núcleo de la NAc con ADNc de ΔFosB que contiene el virus del herpes expresaron ΔFosB específicamente en esta estructura. B, Resumen de los resultados. Cuando se desafió a adquirir un condicionamiento instrumental (IC) (es decir, al presionar una palanca para obtener alimento) o durante un RP, los animales que expresaban en exceso FosB mostraron una respuesta instrumental aumentada en comparación con los animales de control. BP, punto de ruptura. C, Perspectiva teórica. En condiciones normales (izquierda), el comportamiento mostrado por un animal que enfrenta un desafío para obtener una recompensa se controla tanto por la contingencia entre su acción y el resultado, como por el valor motivacional de la recompensa. Dentro de la NAc, la dopamina podría controlar una ventana funcional a través de la cual se seleccionaría la respuesta conductual adecuada a las señales motivacionales. Cuando ΔFosB se sobreexpresa (derecha), esta ventana se ampliaría y contribuiría a una respuesta conductual más fuerte ante los mismos estímulos motivacionales.
Los efectos observados no fueron atribuibles al aumento de la actividad no específica, porque en todos los experimentos, la respuesta instrumental tanto de ratas como de ratones se dirigió solo hacia el manipulandum activo. Además, es poco probable que la respuesta instrumental mejorada observada en ambos experimentos fuera atribuible al aprendizaje del hábito inducido por ΔFosB, porque (1) las puntuaciones mostradas por ratones transgénicos que expresaban en exceso ΔFosB en PR eran sensibles a la devaluación del reforzador inducida por saciedad, y (2) incluso cuando en ratas la sobreexpresión de ΔFosB siguió el entrenamiento instrumental, evitando así cualquier interacción entre la sobreexpresión artificial y el entrenamiento, aumentó la motivación para obtener alimentos durante una RP subsiguiente.
Estos resultados muestran claramente que la sobreexpresión de ΔFosB en la NAc mejora la respuesta instrumental y aumenta la motivación para los alimentos ( B). Por lo tanto, se sugiere que osFosB es un cambio molecular general involucrado en la modulación de los aspectos motivacionales del comportamiento dirigido hacia el objetivo. Está claro que esta demostración es un elemento clave en la comprensión de los procesos relacionados con la recompensa, que en consecuencia sugiere preguntas interesantes para investigaciones adicionales.
Los resultados de Olausson et al. se basaron en la inducción de ΔFosB en la NAc mediante inyecciones de drogas administradas por el experimentador no contingente o sobreexpresión artificial, y solo abordaron el comportamiento dirigido hacia el objetivo hacia los alimentos. El siguiente paso sería abordar el papel de ΔFosB en el contexto de la búsqueda compulsiva de drogas. De hecho, cuando se desarrolla la adicción, el comportamiento compulsivo se dirige exclusivamente hacia la droga, mientras que las recompensas naturales, como los alimentos, se descuidan. Por lo tanto, sería muy importante determinar, después del desarrollo de la búsqueda compulsiva de drogas (Vanderschuren y Everitt, 2005), ya sea que se induzca ΔFosB en la NAc o en partes más dorsales del cuerpo estriado, involucrado en comportamientos inflexibles basados en el hábito y si se asocia con una motivación mejorada o reducida para obtener recompensas naturales. Una segunda hipótesis que podría tenerse en cuenta en futuras investigaciones se basa en la demostración de que diferentes subpoblaciones neuronales NAc responden específicamente a diferentes recompensas durante el comportamiento operante (Carelli et al., 2000). Debido a que parece improbable que las inyecciones no contingentes administradas por el experimentador o la sobreexpresión artificial de ΔFosB puedan explicar esta respuesta neuronal específica de recompensa, la expresión específica de red de ΔFosB podría investigarse de manera rentable. De hecho, si la autoadministración prolongada de medicamentos se asocia con una inducción específica de ΔFosB en la subred NAc que media las respuestas motivacionales de los medicamentos, se espera una respuesta conductual mejorada de los medicamentos, y solo para los medicamentos, en detrimento de las recompensas naturales como la comida. Por lo tanto, sobre la base de los resultados actuales y emocionantes, ahora es importante utilizar los modelos animales actuales de búsqueda compulsiva de drogas, basados en la autoadministración crónica. De esta manera, podemos obtener información adicional sobre el papel de ΔFosB en el desarrollo de conductas compulsivas de búsqueda de drogas en detrimento de la búsqueda de recompensas naturales que parecen ser relativamente devaluadas en los adictos (Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales IVR).
A un nivel más teórico, estos resultados son consistentes con la hipótesis de activación de la función de la dopamina (Grace, 2000). Se puede proponer que, dentro de la NAc, ΔFosB puede ampliar la ventana funcional de control de la dopamina del rendimiento del comportamiento dirigido a un objetivo en respuesta a la presentación de estímulos salientes ( C). Por lo tanto, podría argumentarse que, incluso sin un mayor incentivo, el mismo estímulo podría inducir una mayor respuesta de comportamiento cuando ΔFosB se sobreexpresa artificialmente.
Notas a pie de página
- Recibido Septiembre 21, 2006.
- Revisión recibida Septiembre 28, 2006.
- Aceptados Septiembre 28, 2006.
Este trabajo fue apoyado por subvenciones de Région Aquitaine-Center National de la Recherche Scientifique y la Fundación Fyssen a AR y DB, respectivamente.
Nota del editor: estas breves reseñas de un artículo reciente en el Revista, escritos exclusivamente por estudiantes graduados o becarios postdoctorales, tienen la intención de imitar los clubes de revistas que existen en sus propios departamentos o instituciones. Para obtener más información sobre el formato y el propósito del Journal Club, consulte http://www.jneurosci.org/misc/ifa_features.shtml.
- La correspondencia debe ser dirigida a David Belin, Departamento de Psicología Experimental, Universidad de Cambridge, Downing Street, Cambridge CB2 3EB, Reino Unido. [email protected]
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