Recompensas naturales, neuroplasticidad y adicciones no farmacológicas (2011)

Neurofarmacología. 2011 diciembre; 61(7): 1109-1122. Publicado en línea 2011 Abril 1. doi 10.1016 / j.neuropharm.2011.03.010

PMCID: PMC3139704 NIHMSID: NIHMS287046

Christopher M. Olsen, Ph.D.^1,^2,³

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Resumen

TAquí hay un alto grado de superposición entre las regiones del cerebro involucradas en el procesamiento de recompensas naturales y las drogas de abuso. Las adicciones "no farmacológicas" o "conductuales" se han documentado cada vez más en la clínica, y las patologías incluyen actividades compulsivas como ir de compras, comer, hacer ejercicio, comportamientos sexuales y apostar..

Al igual que la adicción a las drogas, las adicciones no a las drogas se manifiestan en síntomas que incluyen ansia, control deficiente sobre el comportamiento, tolerancia, abstinencia y altas tasas de recaída. Estas alteraciones en el comportamiento sugieren que la plasticidad puede estar ocurriendo en regiones del cerebro asociadas con la adicción a las drogas.

En esta revisión, resumo los datos que demuestran que la exposición a recompensas no relacionadas con las drogas puede alterar la plasticidad neuronal en las regiones del cerebro que están afectadas por drogas de abuso. La investigación sugiere que hay varias similitudes entre la neuroplasticidad inducida por las recompensas naturales y de medicamentos y que, dependiendo de la recompensa, la exposición repetida a las recompensas naturales puede inducir una neuroplasticidad que promueve o contrarresta el comportamiento adictivo.

Palabras clave: Búsqueda de novedad, adicción, motivación, refuerzo, adicción conductual, plasticidad.

1. Introducción

Ahora hay miles de programas de televisión que documentan a personas que se involucran compulsivamente en comportamientos que de otra manera podrían considerarse normales, pero que lo hacen de una manera que tiene un impacto negativo grave en sus vidas y en las de sus familias. PAGLas personas que sufren lo que podría considerarse adicciones "no farmacológicas" o "conductuales" se están documentando cada vez más en la clínica, y los síntomas incluyen actividades compulsivas como ir de compras, comer, hacer ejercicio, comportamientos sexuales, juegos de azar y videojuegos. (Holden, 2001; Grant et al2006a). Si bien los temas de estos programas de televisión pueden parecer casos extremos y raros, estos tipos de trastornos son sorprendentemente comunes. Las tasas de prevalencia en los Estados Unidos se han estimado en 1 – 2% para el juego patológico (Welte et al, 2001), 5% para el comportamiento sexual compulsivo (Schaffer y Zimmerman, 1990), 2.8% para el trastorno por atracón (Hudson et al, 2007) y 5 – 6% para compras compulsivas (Negro, xnumx).

Aunque el DSM-IV reconoce estos trastornos y otras conductas "adictivas", actualmente no se clasifican como adicciones conductuales. Esto puede deberse al hecho de que el DSM-IV evita el término adicción incluso en referencia a las drogas de abuso, optando en cambio por los términos "abuso" y "dependencia". Dentro del DSM-IV, las adicciones de comportamiento se agrupan en categorías tales como "trastornos relacionados con sustancias", "trastornos de la alimentación" y "trastornos de control de impulsos no clasificados en otra parte" (Holden, 2001; Potenza, 2006). Más recientemente, ha habido una tendencia a pensar que estas adicciones no farmacológicas se parecen más al abuso de sustancias y la dependencia (Rogers y Smit, 2000; Wang et al, 2004b; Volkow y Wise, 2005; Grant et al., 2006a; Petry, 2006; Teegarden y Bale, 2007; Deadwyler, 2010; Grant et al, 2010). De hecho, las adicciones no relacionadas con las drogas se ajustan a la definición clásica de adicción que incluye participar en el comportamiento a pesar de las graves consecuencias negativas (Holden, 2001; Hyman et al, 2006). Este fenómeno ha sido apreciado por los psiquiatras y las revisiones propuestas para el DSM-5 incluyen una categoría de Adicción y Comportamiento Relacionado ((APA), 2010). Dentro de esta categoría, se ha propuesto una categoría de adicciones de comportamiento, que incluiría el juego patológico y potencialmente la adicción a Internet ((APA), 2010; O'Brien, 2010; Tao et al, 2010).

Al igual que las adicciones a sustancias, las adicciones no a las drogas se manifiestan en patrones psicológicos y de comportamiento similares, incluyendo ansia, control deficiente sobre el comportamiento, tolerancia, abstinencia y altas tasas de recaída (Marcas, 1990; Lejoyeux et al, 2000; Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (NIDA) et al, 2002; Potenza, 2006). Las similitudes entre las drogas y las recompensas no farmacológicas también se pueden ver fisiológicamente. Los estudios funcionales de neuroimagen en humanos han demostrado que los juegos de azar (Breiter et al, 2001), compras (Knutson et al, 2007), el orgasmoKomisaruk et al, 2004), jugando videojuegos (Koepp et al, 1998; Hoeft et al, 2008) y la vista de comida apetitosa (Wang et al2004a) activan muchas de las mismas regiones del cerebro (es decir, el sistema mesocorticolímbico y la amígdala extendida) como drogas de abuso (Volkow et al, 2004). Este artículo revisará la evidencia preclínica de que los reforzadores naturales son capaces de conducir a la plasticidad en el comportamiento y la neurotransmisión que a menudo recuerda las adaptaciones observadas después de la exposición a drogas de abuso, especialmente los psicoestimulantes. Por el bien de la presente revisión, la plasticidad se definirá en términos generales como cualquier adaptación en el comportamiento o función neural, de manera similar.al uso del término originalmente descrito por William James (James, 1890). La plasticidad sináptica se referirá a una alteración en el nivel de la sinapsis, típicamente medida mediante métodos electrofisiológicos (por ejemplo, cambios en la relación AMPA / NMDA). La plasticidad neuroquímica se refiere a la neurotransmisión alterada (sináptica o intracelular) medida bioquímicamente por las diferencias en los niveles basales o evocados de transmisor, receptor o transportador, o por un cambio duradero en el estado de fosforilación de cualquiera de estas moléculas. La plasticidad del comportamiento se referirá a cualquier adaptación en el comportamiento (varios ejemplos se discuten en la Sección 1.1).

Se cree que los circuitos neuronales que subyacen a la codificación de las recompensas naturales son "secuestrados" por drogas de abuso, y se cree que la plasticidad en estos circuitos es responsable de la plasticidad conductual (es decir, mayor búsqueda y deseo de drogas) característica de la adicción (Kelley y Berridge, 2002; Aston-Jones y Harris, 2004; Kalivas y O'Brien, 2008; Wanat et al, 2009b). La evidencia de este secuestro se ve en varias formas de plasticidad en regiones del cerebro que afectan la motivación, la función ejecutiva y el procesamiento de recompensas (Kalivas y O'Brien, 2008; Thomas et al, 2008; Frascella et al, 2010; Koob y Volkow, 2010; Pierce y Vanderschuren, 2010; ruso et al, 2010). Los modelos animales nos han dado una instantánea de los profundos cambios que la administración de drogas de abuso puede impartir. Las adaptaciones varían desde niveles de neurotransmisores alterados hasta morfología celular alterada y cambios en la actividad transcripcional (Robinson y Kolb, 2004; Kalivas et al, 2009; ruso et al., 2010). Varios grupos también han reportado drogas de abuso que alteran la plasticidad sináptica en regiones clave del cerebro implicadas en la adicción a las drogas (para una revisión, ver (Devanadera et al, 2002; Kauer y Malenka, 2007; Luscher y Bellone, 2008; Thomas et al., 2008). La mayoría de las neuroadaptaciones descritas han sido en regiones del sistema mesocorticolímbico y la amígdala extendida. (Grueter et al, 2006; Schramm-Sapyta et al, 2006; Kauer y Malenka, 2007; Kalivas et al., 2009; Koob y Volkow, 2010; ruso et al., 2010; Mameli et al, 2011).

Sobre la base de los roles conocidos de estas regiones en la regulación del estado de ánimo, el procesamiento de recompensas naturales y el comportamiento motivado, se cree ampliamente que esta plasticidad subyace a los cambios inadaptados en el comportamiento asociado con la adicción. En los seres humanos, algunos de estos cambios incluyen la disminución de la toma de decisiones, la disminución del placer de las recompensas naturales (anhedonia) y el deseo (Majewska, 1996; Bechara, 2005; O'Brien, 2005). En modelos animales, estos comportamientos alterados pueden estudiarse con medidas de comportamiento neurológico tras un historial de administración de fármacos, y se cree que regiones cerebrales análogas median estas medidas. (Markou y Koob, 1991; Shaham et al, 2003; Bevins y Besheer, 2005; Winstanley, 2007). Estas medidas proporcionan la base para las pruebas preclínicas de las farmacoterapias que pueden ser útiles en el tratamiento de la adicción.

La evidencia reciente sugiere que las adicciones no farmacológicas pueden conducir a neuroadaptaciones similares a las reportadas con el uso de drogas a largo plazo. Si bien la mayoría de estos ejemplos de plasticidad están surgiendo de estudios en animales, los informes también incluyen ejemplos de estudios en humanos.

En esta revisión, exploraremos el concepto de que las recompensas naturales son capaces de inducir plasticidad neuronal y conductual de manera análoga a la adicción a las drogas. El estudio futuro de este fenómeno puede darnos una idea de las adicciones de comportamiento y promover las farmacoterapias "cruzadas" que podrían beneficiar tanto a las adicciones a las drogas como a las que no lo son (Frascella et al., 2010).

1.1. Teorías de la plasticidad conductual y la adicción.

En el campo de la adicción a las drogas, han surgido varias teorías para explicar cómo la plasticidad neuronal y conductual contribuye a la adicción. Una teoría es la de la sensibilización al incentivo. (Robinson y Berridge, 1993, 2001, 2008). LaDe acuerdo con esta teoría, en individuos susceptibles, la exposición repetida a los medicamentos conduce a una sensibilización (tolerancia inversa) de las propiedades de incentivo-motivación de los medicamentos y señales relacionadas con los medicamentos. Esta alteración está mediada, al menos en parte, por la liberación de dopamina (DA) del núcleo accumbens (DAc) sensibilizado después de la exposición a señales relacionadas con el fármaco.. Desde el punto de vista del comportamiento, esto se asocia con un aumento en el deseo y el deseo de consumir drogas cuando uno está expuesto a señales asociadas con la ingesta (es decir, una tubería de crack). En modelos animales, la sensibilización de incentivo puede modelarse midiendo los comportamientos de búsqueda de drogas en respuesta a las señales asociadas con la administración de drogas (Robinson y Berridge, 2008). La sensibilización locomotora también ocurre con la administración repetida de varias drogas de abuso y puede ser una medida indirecta de la sensibilización de incentivo, aunque la sensibilización locomotora y de incentivo son procesos disociables (Robinson y Berridge, 2008). En particular, los procesos de sensibilización también pueden traducirse entre recompensas de medicamentos y no medicamentosas (Fiorino y Phillips, 1999; Avena y Hoebel, 2003b; Robinson y Berridge, 2008). En los seres humanos, el papel de la señalización de la dopamina en los procesos de sensibilización de incentivos se ha destacado recientemente por la observación de un síndrome de desregulación de la dopamina en algunos pacientes que toman medicamentos dopaminérgicos. Este síndrome se caracteriza por un aumento (o compulsivo) inducido por la medicación en recompensas no relacionadas con las drogas como el juego, las compras o el sexo (Evans et al, 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008).

Otra teoría desarrollada para explicar cómo la plasticidad relacionada con las drogas contribuye a la adicción es la teoría del proceso del oponente. (Solomon, 1980; Koob et al, 1989; Koob y Le Moal, 2008). Brevemente, esta teoría de la motivación afirma que hay dos procesos comprometidos durante las experiencias repetidas: la primera implica la habituación afectiva o hedónica, el segundo proceso es una retirada afectiva o hedónica (Solomon y Corbit, 1974). Un ejemplo proporcionado por Solomon relacionado con el uso de opiáceos, donde se desarrolló una tolerancia a los efectos hedónicos agudos después de la exposición repetida al fármaco, y surgirían síntomas negativos de abstinencia que motivarían aún más el uso de fármacos (refuerzo negativo) (Solomon, 1980). Esta primera versión de la teoría fue desarrollada originalmente para explicar el comportamiento alterado por la exposición a recompensas de medicamentos y no medicamentosas (para una revisión, ver (Solomon, 1980)). Una expansión de la teoría del proceso del oponente es el modelo alostático de los sistemas motivacionales del cerebro. (Koob y Le Moal, 2001, 2008). segundoPor otra parte, este modelo incluye los conceptos opuestos de recompensa y anti-recompensa, mientras que el último implica una falla en volver a un punto de referencia homeostático, lo que lleva a un efecto negativo y una reducción de la recompensa natural, lo que aumenta la motivación para aliviar este estado. (Koob y Le Moal, 2008). La evidencia de neuroplasticidad que regula este estado afectivo alterado proviene de varios hallazgos, incluyendo dEASC basal aumentada después de la retirada del fármaco en ratas (Weiss et al, 1992), disminución de los receptores D2 del estriado en el cuerpo estriado y accumbens de alcohólicos humanos y adictos a la heroína abstinentes (Volkow et al., 2004; Zijlstra et al, 2008), y el aumento de los umbrales de autoestimulación intracraneal (ICSS) durante la retirada de cocaína en ratas (Markou y Koob, 1991). Además de las alteraciones en la señalización DA mesolímbica, también se reclutan sistemas de tensión central. Un ejemplo particularmente robusto es el aumento de la señalización de CRF en el hipotálamo, el núcleo central de la amígdala y el núcleo de la cama de la estría terminal después de la retirada de muchas drogas de abuso. (Koob y Le Moal, 2008).

Una tercera teoría para describir la neuroplasticidad que contribuye a la adicción es el reclutamiento de neurocircuitos basados en el hábito a lo largo de la exposición repetida a medicamentos. (Everitt et al, 2001; Everitt et al, 2008; Graybiel, 2008; Ostlund y Balleine, 2008; Pierce y Vanderschuren, 2010). Por ejemplo, la cocaína autoadministrada de primates no humanos muestra cambios en el metabolismo de la glucosa y en los niveles del receptor D2 de dopamina y el transportador de dopamina que inicialmente afectan el estriado ventral, pero al aumentar la exposición se expanden hacia el estriado dorsal. (Porrino et al2004a; Porrino et al, 2004b). Esta expansión "sugiere que los elementos del repertorio conductual fuera de la influencia de la cocaína se vuelven cada vez más pequeños con la duración creciente de la exposición al consumo de drogas, lo que resulta en el dominio de la cocaína sobre todos los aspectos de la vida del adicto" (Porrino et al.2004a). Esta plasticidad progresiva del estriado ventral al dorsal es paralela a una literatura más antigua sobre la transición del aprendizaje basado en objetivos a hábitos. (Balleine y Dickinson, 1998) y tiene un correlato anatómico que apoya la capacidad de aprendizaje basado en recompensas extendidas para involucrar progresivamente más aspectos dorsales del cuerpo estriado (Haber et al, 2000).

2. Recompensa de comida

Quizás la recompensa más estudiada sea la de la comida. La comida es la recompensa por excelencia en muchos estudios con roedores y se ha utilizado como refuerzo en procedimientos tales como tareas operantes (autoadministración), pruebas en la pista, aprendizaje en laberinto, tareas de juego y acondicionamiento de lugares (Desollador, 1930; Ettenberg y Camp, 1986; Kandel et al, 2000; Kelley, 2004; Tzschentke, 2007; Zeeb et al, 2009). En ratas que fueron entrenadas para presionar una palanca para recibir la autoadministración intravenosa de drogas, se demostró que los alimentos altamente sabrosos como el azúcar y la sacarina reducen la autoadministración de cocaína y heroína (Carroll et al, 1989; Lenoir y Ahmed, 2008), o se ha demostrado que estos reforzadores naturales superan a la cocaína en la autoadministración de opciones en la mayoría de las ratas analizadas (Lenoir et al, 2007; Cantin et al, 2010). Esto sugeriría que los alimentos dulces tienen un valor de refuerzo más alto que la cocaína, incluso en animales con un extenso historial de consumo de drogas. (Cantin et al., 2010). Si bien este fenómeno podría aparecer como una debilidad en los modelos actuales de adicción a la cocaína, una minoría de ratas prefiere la cocaína al azúcar o la sacarina. (Cantin et al., 2010). Es posible que estos animales puedan representar una población "vulnerable", que es más relevante para la condición humana. Esta noción se explora más en la Discusión (Sección 6.1).

El trabajo de muchos laboratorios ha demostrado ejemplos de plasticidad en circuitos relacionados con la recompensa luego del acceso a alimentos sabrosos. Las adaptaciones neuroconductuales después de un historial de ingesta de alimentos sabrosos han sido comparadas con las observadas después de las drogas de abuso, lo que llevó a varios científicos a proponer que la desregulación de la ingesta de alimentos puede ser similar a la adicción (Hoebel et al, 1989; Le Magnen, 1990; Wang et al., 2004b; Volkow y Wise, 2005; Davis y Carter, 2009; Nair et al2009a; Córcega y Pelchat, 2010). El laboratorio de Bartley Hoebel tiene datos extensos que demuestran la plasticidad del comportamiento luego de una historia de acceso intermitente al azúcar, lo que ha llevado a que él y sus colegas propongan que el consumo de azúcar cumple con los criterios de adicción (Avena et al, 2008). Esta noción es apoyada por el hecho de que varios ejemplos de plasticidad observados después de la exposición repetida al fármaco también se observan luego del acceso intermitente no solo al azúcar, sino también a la grasa. Se han utilizado diferentes tipos de alimentos sabrosos para estudiar la plasticidad, incluidas las dietas con alto contenido de azúcar, alto contenido de grasa y "occidental" o "cafetería" para tratar de modelar diferentes patrones de alimentación humana.

Durante el acceso repetido al azúcar, Se observa una escalada de la ingesta. (Colantuoni et al, 2001), un fenómeno previamente asociado con la autoadministración de cocaína y heroína (Ahmed y Koob, 1998; Roberts et al, 2007). La escalada es un aumento en la ingesta que se produce durante la fase inicial (por ejemplo, la primera hora de una sesión de seis horas) de autoadministración después de un historial de sesiones repetidas, un fenómeno que se cree que imita los patrones humanos de la ingesta de drogas (Koob y Kreek, 2007).
Tras la eliminación del acceso de azúcar o grasa, Los síntomas de abstinencia, incluidos los comportamientos de ansiedad y depresión, emergen (Colantuoni et al, 2002; Teegarden y Bale, 2007).
Después de este período de “abstinencia”, La prueba operante revela un comportamiento de "ansia" y "búsqueda" de azúcar (Avena et al, 2005) o grasa (Sala et al, 2007), tanto como “Incubación de las ansias"(Grimm et al, 2001; Lu et al, 2004; Grimm et al, 2005), y “recaída” (Nair et al, 2009b) tras la abstinencia del azúcar.
De hecho, cuando se le da una reexposición al azúcar después de un período de abstinencia, los animales consumen una cantidad mucho mayort de azúcar que en sesiones anteriores (Avena et al., 2005). Este efecto de privación fue descrito originalmente para el alcohol (Sinclair y Senter, 1968), y se cree que es otro modelo preclínico de ansia y recaída (McBride y Li, 1998; Spanagel y Holter, 1999).
Finalmente, después de la exposición intermitente a una dieta alta en grasas, La búsqueda de alimentos continuó a pesar de las consecuencias adversas. (Teegarden y Bale, 2007; Johnson y Kenny, 2010), que se ha propuesto como un corolario animal para la adquisición arriesgada de drogas que se ven en los adictos humanos (Deroche-Gamonet et al, 2004).

Otra indicación de la plasticidad inducida por la dieta es que un "sensibilización cruzada"De la actividad locomotora entre la ingesta de azúcar intermitente y los psicoestimulantes puede inducirse en cualquier orden de tratamiento (Avena y Hoebel, 2003b, a; Gosnell, 2005). La sensibilización cruzada es un fenómeno que ocurre después de la exposición previa a un agente ambiental o farmacológico (como un estresante o un psicoestimulante, respectivamente) que produce una respuesta mejorada (típicamente locomotora) a un agente ambiental o farmacológico diferente (Antelman et al, 1980; O'Donnell y Miczek, 1980; Kalivas et al, 1986; Vezina et al, 1989). Los procesos de sensibilización que involucran psicoestimulantes involucran neuronas mesolímbicas DA, y se cree que la sensibilización cruzada ocurre a partir de mecanismos comunes de acción entre dos estímulos (Antelman et al., 1980; Herman et al, 1984; Kalivas y Stewart, 1991; Yo y Nestler, 1995).

La sensibilización cruzada a los psicoestimulantes también se observa en animales alimentados con una dieta alta en azúcar / grasa durante el período perinatal y posterior al destete.(Shalev et al, 2010). Para determinar si la exposición a una dieta alta en grasas podría alterar los efectos "gratificantes" (reforzantes) de una droga de abuso, Davis et al. animales probados alimentados con una dieta alta en grasas para la sensibilidad alterada a la anfetamina usando un paradigma de preferencia de lugar condicionado (CPP) (Davis et al, 2008). En este modelo, a los animales se les permite primero explorar un aparato de múltiples cámaras (la prueba previa) donde cada cámara tiene señales visuales, táctiles y / o olfativas distintas. Durante las sesiones de acondicionamiento, los animales se limitan a una de las cámaras y se emparejan con una recompensa (por ejemplo, inyección de anfetamina o comida en la cámara). Estas sesiones se repiten y se intercalan con sesiones de acondicionamiento que implican el emparejamiento de otra cámara del aparato con la condición de control (por ejemplo, inyección de solución salina o sin alimentos). La fase de prueba se realiza en las mismas condiciones que la prueba previa y se demuestra la CPP cuando los animales muestran una preferencia significativa por la cámara que se emparejó con la recompensa de fármaco o no farmacológica. Davis et al. encontraron que las ratas alimentadas con alto contenido de grasa no desarrollaron la preferencia de lugar condicionado por la anfetamina, lo que sugiere una tolerancia cruzada entre la ingesta de alimentos altos en grasa y los efectos de refuerzo condicionados de la anfetamina (Davis et al., 2008).

La retirada es un fenómeno que también se observa después de la exposición repetida a alimentos altamente sabrosos. Los signos somáticos de abstinencia comúnmente asociados con la abstinencia de opiáceos precipitados por naloxona también pueden precipitarse por la naloxona o la restricción de alimentos después del azúcar intermitente (Colantuoni et al., 2002) o una dieta estilo cafetería (Le Magnen, 1990).
Umbrales elevados para la recompensa de estimulación cerebral, que se observan comúnmente después de la abstinencia de la cocaína, el alcohol, la anfetamina y la nicotina. (Simpson y Annau, 1977; Cassens et al, 1981; Markou y Koob, 1991; Schulteis et al, 1995; Sabio y Munn, 1995; Epping-Jordan et al, 1998; Rylkova et al, 2009), se observan en ratas después de 40 días de acceso a una dieta de cafetería, además de chow regular, y este efecto persistió al menos 14 días después de la retirada del alimento alto en grasa (Johnson y Kenny, 2010). Esta medida se ha utilizado comúnmente para describir una Estado de anhedonia relativa caracterizado por un tono más bajo de los sistemas endógenos de recompensa cerebral. (Kenny, 2007; Sabio, 2008; Bruijnzeel, 2009; Carlezon y Thomas, 2009) y yos pensamiento para regular la ingesta continua de drogas (y quizás alimentos) para aliviar este estado (un fenómeno conocido como refuerzo negativo) (Cottone et al, 2008; Koob, 2010).

Además de la plasticidad conductual, la ingesta excesiva de ciertos tipos de alimentos también se ha asociado con la plasticidad neuroquímica. En particular, la dopamina y la señalización de opioides parecen ser susceptibles de adaptarse luego del acceso intermitente a alimentos con alto contenido de azúcar o alto contenido de grasa.. En la NAc, los episodios de alimentación intermitente con acceso a azúcar y alimento aumentan el contenido de los receptores D1 y D3 (ya sea ARNm o proteína), al tiempo que disminuye los receptores D2 en el NAc y el estriado dorsal (Colantuoni et al., 2001; Bello et al, 2002; Spangler et al, 2004). Este efecto también se observó con el acceso extendido a una dieta alta en grasas en ratas, con el La mayor disminución en D2 ocurre en las ratas más pesadas (Johnson y Kenny, 2010). Estas Las adaptaciones en los receptores de dopamina estrumbal y accumbal son paralelas a las observadas en roedores que recibieron cocaína o morfina repetidas veces. (Alburges et al, 1993; Unterwald et al1994a; Spangler et al, 2003; Conrad et al, 2010). Además, las reducciones en los receptores D2 estriatales también se observan en usuarios de psicoestimulantes humanos y alcohólicos (Volkow et al, 1990; Volkow et al, 1993; Volkow et al, 1996; Zijlstra et al., 2008), y en adultos obesos, donde se encontró que el contenido de D2 se correlaciona negativamente con el índice de masa corporal (Wang et al., 2004b). La señalización de opioides endógenos también se ve profundamente afectada por la dieta (Gosnell y Levine, 2009). El azúcar intermitente o la dieta dulce / grasa aumenta la unión del receptor opioide mu en el NAc, córtex cingulado, hipocampo y locus coeruleus (Colantuoni et al., 2001) y disminuye el ARNm de la encefalina en NAc (Kelley et al, 2003; Spangler et al., 2004). También se ha demostrado que la plasticidad neuroquímica en la DA mesolímbica y la señalización de opioides en la descendencia de ratones hembra alimentados con alimentos altos en grasa durante el embarazo (Vucetic et al, 2010). Estas crías tienen un transportador de dopamina elevado (DAT) en el área tegmental ventral (VTA), NAc, y la corteza prefrontal (PFC), y aumentan los receptores de preproenkephalin y opioides mu en el NAc y PFCVucetic et al., 2010). Curiosamente, estas alteraciones se asociaron con la modificación epigenética (hipometilación) de los elementos promotores para todas las proteínas afectadas.

Los efectos en el sistema de factor de liberación de corticotropina (CRF) por las dietas altas en grasas / azúcares también son reminiscentes de las impuestas por las drogas de abuso. El CRF en la amígdala se incrementó después de un retiro de 24 por hora de una dieta alta en grasas, mientras que los animales mantenidos con esta dieta tenían amígdala CRF inalterada (Teegarden y Bale, 2007). En modelos preclínicos, se cree que esta señalización de CRF alterada subyace a los procesos de refuerzo negativo y al aumento de la ingesta "excesiva" de etanol (Koob, 2010). Como resultado, se están proponiendo antagonistas de CRF para el tratamiento del alcoholismo y la adicción a las drogas (Sarnyai et al, 2001; Koob et al, 2009; Lowery y Thiele, 2010). Según estos datos, también se puede esperar que los antagonistas de CRF ayuden a los individuos a permanecer abstinentes de los alimentos con alto contenido de grasa / azúcar durante una transición a una dieta más saludable.

Los factores de transcripción son otra clase de molécula implicada en la mediación de los efectos duraderos de las drogas de abuso al afectar directamente la expresión de genes (McClung y Nestler, 2008). En apoyo de la idea de que los alimentos son capaces de inducir la plasticidad neural, varios factores de transcripción también se alteran con la dieta. NAc phospho-CREB se redujo 24 horas después de la abstinencia de una dieta alta en carbohidratos y tanto 24 horas como 1 semana después de la abstinencia de una dieta alta en grasas, mientras que el factor de transcripción delta FosB aumenta durante el acceso a una dieta alta en grasas (Teegarden y Bale, 2007) o sacarosa (Wallace et al, 2008). En la NAc, también se observa una disminución de fosfo-CREB durante los períodos de abstinencia de la anfetamina y la morfina (McDaid et al2006a; McDaid et al, 2006b), y delta FosB también aumenta después de la retirada de estas drogas, así como la cocaína, nicotina, etanol y fenciclidina (McClung et al, 2004; McDaid et al., 2006a; McDaid et al., 2006b). Similar a su papel propuesto en el aumento del comportamiento de búsqueda de drogas, estas neuroadaptaciones también pueden afectar el comportamiento de alimentación posterior, ya que la sobreexpresión de delta FosB en el estriado ventral aumenta la motivación para obtener alimentos (Olausson et al, 2006) y sacarosa (Wallace et al., 2008).

La plasticidad sináptica en los circuitos relacionados con la adicción se ha relacionado con in vivo Administración de numerosas drogas de abuso. En la VTA, varias clases de drogas psicoactivas adictivas pero no adictivas inducen la plasticidad sináptica (Saal et al, 2003; Stuber et al2008a; Wanat et al2009a). Hasta la fecha, hay muy pocos datos que midan directamente los efectos de los alimentos sobre la plasticidad sináptica en los neurocircuitos relacionados con la adicción. El aprendizaje operatorio asociado con los alimentos (pellets de chow o sacarosa) aumentó las relaciones AMPA / NMDA en el área tegmental ventral hasta siete días después del entrenamiento (Chen et al2008a). Cuando la cocaína se autoadministró, el efecto duró hasta tres meses, y este efecto no se observó con la administración pasiva de cocaína. (Chen et al., 2008a). La frecuencia de EPSP en miniatura en el VTA también aumentó hasta tres meses después de la autoadministración de cocaína, y hasta tres semanas después de la autoadministración de sacarosa (pero no chow), lo que sugiere que la señalización glutamatérgica se refuerza antes y después del sináptico (Chen et al., 2008a).

Estos datos sugieren que algunas medidas de plasticidad sináptica en el sistema mesolímbico (por ejemplo, relaciones AMPA / NMDA) pueden asociarse con el aprendizaje apetitivo en general. Esto se apoya en el hecho de que el aprendizaje pavloviano asociado con la recompensa de alimentos ocluyó VTA LTP durante la adquisición (día 3 de acondicionamiento) (Stuber et al, 2008b). Aunque se observó evidencia de plasticidad el día 3, estuvo ausente dos días después, lo que sugiere que la autoadministración conduce claramente a una plasticidad más duradera en estos circuitos (Stuber et al., 2008b). Este parece ser también el caso de la plasticidad asociada con la autoadministración de cocaína, ya que la plasticidad inducida por cocaína no contingente repetida en el VTA también es de corta duración (Borgland et al, 2004; Chen et al., 2008a). Sin embargo, la naturaleza de estos estudios operantes no descarta el hecho de que el acceso extendido a alimentos sabrosos puede conducir a una plasticidad sináptica prolongada. Durante los estudios típicos de condicionamiento operante, a los animales se les permite mucho menos acceso a la recompensa de alimentos que durante la alimentación gratuita o el acceso programado. Será necesario realizar estudios futuros para determinar los efectos del acceso extendido a alimentos altamente sabrosos sobre la plasticidad sináptica.

3. Recompensa sexual

El sexo es una recompensa que, al igual que la comida, es fundamental para la supervivencia de una especie. Al igual que los alimentos y varias drogas de abuso, el comportamiento sexual eleva la DA mesolímbica (Meisel et al, 1993; Mermelstein y Becker, 1995). También es un comportamiento que se ha medido en términos de valor de refuerzo por operante (Playa y Jordania, 1956; Caggiula y Hoebel, 1966; Everitt et al, 1987; Crawford et al, 1993) y colocar métodos de acondicionamiento (Paredes y Vázquez, 1999; Martínez y Paredes, 2001; Tzschentke, 2007). Los sujetos humanos en tratamiento para el comportamiento sexual compulsivo (categorizado como "Trastorno sexual no especificado de otra manera" en el DSM-IV) tienen muchos síntomas asociados con la adicción a las drogas, incluida la escalada, el retiro, la dificultad para detener o reducir la actividad y el comportamiento sexual continuo a pesar de los efectos adversos. Consecuencias (Orford, 1978; Oro y Heffner, 1998; Garcia y Thibaut, 2010). Considerando estas adaptaciones en el comportamiento, es razonable imaginar neuroadaptaciones significativas que ocurren dentro del circuito mesocorticolímbico. Como se ha visto con la exposición repetida al azúcar, los encuentros sexuales repetidos en ratas macho se sensibilizan con la anfetamina en un ensayo locomotor (Lanzadores et al2010a). Los encuentros sexuales repetidos también aumentan el consumo de sacarosa y dan preferencia a las dosis bajas de anfetamina, lo que sugiere una sensibilización cruzada entre la experiencia sexual y la recompensa de drogas. (Wallace et al., 2008; Lanzadores et al, 2010b). También es similar a los efectos sensibilizantes de las drogas de abuso. (Segal y Mandell, 1974; Robinson y Becker, 1982; Robinson y Berridge, 2008), los encuentros sexuales repetidos sensibilizan la respuesta de NAc DA a un encuentro sexual posterior (Kohlert y Meisel, 1999). La sensibilización cruzada también es bidireccional, ya que un historial de administración de anfetaminas facilita el comportamiento sexual y aumenta el aumento asociado en NAc DA (Fiorino y Phillips, 1999).

AComo se describe para la recompensa de alimentos, la experiencia sexual también puede llevar a la activación de cascadas de señalización relacionadas con la plasticidad. El factor de transcripción delta FosB aumenta en la NAc, la PFC, el estriado dorsal y la VTA después de un comportamiento sexual repetido (Wallace et al., 2008; Lanzadores et al., 2010b). Este aumento natural en delta FosB o la sobreexpresión viral de delta FosB dentro de la NAc modula el desempeño sexual, y el bloqueo de NAc de delta FosB atenúa este comportamiento (Coberturas et al, 2009; Lanzadores et al., 2010b). Además, la sobreexpresión viral de delta FosB mejora la preferencia de lugar condicionado para un entorno combinado con experiencia sexual (Coberturas et al., 2009).

El Vía de señalización MAP quinasa es otra vía relacionada con la plasticidad que se compromete durante la experiencia sexual repetida (Bradley et al, 2005). yoEn mujeres con experiencia sexual, un encuentro sexual llevó a un pERK2 elevado en la NAc (Meisel y Mullins, 2006). Los aumentos en la NAc pERK son inducidos por varias drogas de abuso, pero no por drogas psicoactivas no adictivas, lo que sugiere que la activación de NAc ERK puede estar asociada con la plasticidad asociada con la adicción (Valjent et al, 2004). Además, un estudio reciente descubrió que la actividad sexual en las mismas neuronas de la NAc, la amígdala basolateral y la corteza cingulada anterior inducían pERK que anteriormente se activaba con metanfetamina. (Frohmader et al, 2010). Esta selectividad única sugiere que la activación de esta cascada de señalización en NAc y otras regiones mesocorticolímbicas puede conducir específicamente a la plasticidad que promueve el futuro comportamiento apetitivo (Girault et al, 2007).

La estructura neural en el sistema mesocorticolímbico también se altera después de la experiencia sexual. Pitchers y sus colegas informaron recientemente un aumento en las dendritas y espinas dendríticas dentro de la NAc en ratas durante la "retirada" de la experiencia sexual (Lanzadores et al., 2010a). Texpande otros datos que demuestran que la experiencia sexual puede alterar la morfología dendrítica de una manera análoga a la exposición repetida a drogas. (Fiorino y Kolb, 2003; Robinson y Kolb, 2004; Meisel y Mullins, 2006).

4. Ejercicio de recompensa

El acceso a una rueda para hacer ejercicio sirve como refuerzo en roedores de laboratorio (Belke y Heyman, 1994; Belke y Dunlop, 1998; Letón et al, 2000). Al igual que las drogas de abuso y otras recompensas naturales, el ejercicio en roedores se asocia con una mayor señalización de DA en el NAc y el estriado (Liberado y Yamamoto, 1985; Hattori et al, 1994). El ejercicio también eleva los niveles en el cerebro y el plasma de opioides endógenos en humanos y roedores (Christie y Chesher, 1982; Janal et al, 1984; Schwarz y Kindermann, 1992; Asahina et al, 2003). Un objetivo de estos opioides es el receptor de opiáceos mu, un sustrato de las drogas de abuso de opiáceos, como la heroína y la morfina. Esta superposición también parece extenderse a las respuestas de comportamiento a las drogas de abuso. A diferencia de las recompensas naturales discutidas hasta ahora, la mayoría de los estudios han encontrado que la exposición al ejercicio atenúa los efectos de las drogas de abuso. Por ejemplo, la autoadministración de morfina, etanol y cocaína se reducen después del ejercicio (Cosgrove et al, 2002; Smith et al, 2008; Ehringer et al, 2009; Hosseini et al, 2009). La experiencia de ejercicio atenuó la CPP a MDMA y la cocaína y también redujo el aumento de MDMA en NAc DA (Chen et al, 2008b; Thanos et al, 2010). El ejercicio antes del entrenamiento de autoadministración también pudo reducir la búsqueda de drogas y el restablecimiento, aunque en este estudio no se afectó la autoadministración de cocaína (Zlebnik et al, 2010). En un estudio similar, la búsqueda de cocaína y el restablecimiento de la señal se redujeron en ratas que se ejercitaron durante un período de abstinencia de drogas (Lynch et al, 2010). yon animales con un historial de experiencia en la rueda de rodadura, la retirada del acceso a la rueda conduce a síntomas similares a la abstinencia de la droga, como aumento de la ansiedad y la agresión, y susceptibilidad a la retirada precipitada de naloxonal (Hoffmann et al, 1987; Kanarek et al, 2009).

Además de las respuestas de comportamiento alteradas a las drogas de abuso, hay plasticidad neuroquímica reflejada por el aumento de la dinorfina en el cuerpo estriado y NAc después de correr, un fenómeno que también se observa en adictos a la cocaína en humanos y en animales luego de la administración de cocaína o etanol. (Lindholm et al, 2000; Werme et al, 2000; Wee y Koob, 2010). También reminiscente de la plasticidad neural asociada al fármaco, el factor de transcripción delta FosB se induce en la NAc de animales con experiencia en el manejo de la rueda (Werme et al, 2002). Estos cambios pueden subyacer en el estado de "retirada" que se observa después de la eliminación del acceso a la rueda de carrera en animales con acceso previo (Hoffmann et al., 1987; Kanarek et al., 2009). Por el contrario, el ejercicio durante la abstinencia de drogas también se asocia con una reducción en la activación de ERK inducida por restablecimiento en el PFC (Lynch et al., 2010). Este es un hallazgo especialmente relevante considerando el papel de ERK en muchos aspectos de addictionValjent et al., 2004; Lu et al, 2006; Girault et al., 2007) y el hallazgo de que la activación de ERK dentro del PFC está asociada con la incubación del deseo por las drogas (Koya et al, 2009). También se ha informado que los niveles estriados del receptor D2 de dopamina aumentan después del ejercicio (MacRae et al, 1987; Foley y Fleshner, 2008), un efecto opuesto al observado tras la autoadministración psicoestimulante en roedores, primates y humanos (Volkow et al., 1990; Nader et al, 2002; Conrad et al., 2010). Es posible que estas adaptaciones puedan contribuir a un efecto "protector" del ejercicio en relación con el abuso de drogas / adicción. El apoyo a esta idea proviene de los estudios mencionados anteriormente en esta sección que demuestran la reducción de la autoadministración de drogas, la búsqueda y el restablecimiento en animales autorizados para hacer ejercicio. También hay apoyo para que el ejercicio pueda "superar" a la autoadministración de medicamentos, ya que el funcionamiento de la rueda reduce la ingesta de anfetamina cuando ambos refuerzos estaban disponibles al mismo tiempo (Kanarek et al, 1995).

El ejercicio también tiene efectos dentro del hipocampo, donde influye en la plasticidad (reflejada en la elevación de la LTP y en el aprendizaje espacial mejorado) y aumenta la neurogénesis y la expresión de varios genes relacionados con la plasticidad (Kanarek et al., 1995; Van Praag et al, 1999; Gomez pinilla et al, 2002; Molteni et al, 2002). La disminución de la neurogénesis del hipocampo se ha relacionado con conductas depresivas en los estudios preclínicos (Duman et al, 1999; Sahay y Hen, 2007), y de acuerdo con la capacidad de aumentar la neurogénesis del hipocampo, se ha demostrado que el ejercicio tiene un efecto antidepresivo en una línea depresiva de ratas (Bjornebekk et al, 2006), y para mejorar los síntomas depresivos en pacientes humanos (En serio et al, 2006). Considerando un vínculo recientemente informado entre la supresión de la neurogénesis del hipocampo y el aumento de la ingesta de cocaína y la búsqueda de comportamientos en la rata (Noonan et al, 2010) junto con la evidencia previa de que la exposición al estrés (un tratamiento que reduce la neurogénesis del hipocampo) aumenta el consumo de drogas (Covington y Miczek, 2005), es importante considerar los efectos del ejercicio sobre la función del hipocampo además de los de la función mesolímbica. Debido a que el ejercicio conduce a la plasticidad en los circuitos relacionados con la depresión (es decir, el hipocampo) y en los circuitos relacionados con la búsqueda de drogas (es decir, el sistema mesolímbico), es difícil determinar dónde existe el lugar exacto de los efectos del ejercicio de "búsqueda antidroga".

Consistente con los efectos del ejercicio sobre las recompensas de drogas, también hay evidencia de que correr puede disminuir la preferencia por los refuerzos naturales. En condiciones de acceso limitado a los alimentos, las ratas con acceso constante a la rueda en movimiento dejarán de comer hasta el punto de la muerte. (Routtenberg y Kuznesof, 1967; Routtenberg, 1968). Este fenómeno extremo se observa solo cuando ocurren períodos de acceso a los alimentos con el acceso continuo a una rueda en movimiento, aunque puede sugerir que la exposición al ejercicio puede reducir la motivación de manera general tanto para los refuerzos farmacológicos como para los no farmacológicos. Una consideración final de los efectos del ejercicio es que una rueda que se encuentra dentro de la jaula del animal puede actuar como una forma de enriquecimiento ambiental. Si bien es difícil disociar completamente el enriquecimiento ambiental del ejercicio (los animales alojados en EE más ejercicio), se han informado los efectos disociables de la EE y el ejercicio (Van Praag et al., 1999; Olson et al, 2006).

5. Novedad / Estimulación Sensorial / Enriquecimiento Ambiental

Los estímulos novedosos, la estimulación sensorial y los entornos enriquecidos refuerzan a los animales, incluidos los roedores. (Van de Weerd et al, 1998; Besheer et al, 1999; Bevins y Bardo, 1999; Mellen y Sevenich MacPhee, 2001; Dommett et al, 2005; Caín et al, 2006; Olsen y Winder, 2009). Se ha demostrado que los nuevos entornos, los estímulos sensoriales y el enriquecimiento ambiental (EE) activan el sistema mesolímbico DA (clavo et al, 1980; Horvitz et al, 1997; Rebec et al1997a; Rebec et al, 1997b; Madera y Rebec, 2004; Dommett et al., 2005; Segovia et al, 2010), sugiriendo superposición con los circuitos de adicción. En las poblaciones humanas, la búsqueda de sensaciones y novedades se ha relacionado con la susceptibilidad, la ingesta y la gravedad del abuso de drogas (Cloninger, 1987; Kelly et al, 2006); para su revisión, verZuckerman, 1986). En roedores, la respuesta a la novedad también se ha correlacionado con la posterior autoadministración de fármacos (Plaza et al, 1989; Caín et al, 2005; Meyer et al, 2010), sugiriendo que estos dos fenotipos covary. Sobre la base de estos datos y de los datos neuroquímicos, se cree que se superponen los circuitos mesocorticolímbicos que subyacen a la respuesta a la novedad y las drogas de abuso (Rebec et al., 1997a; Rebec et al., 1997b; Bardo y Dwoskin, 2004). Se han estudiado los estímulos sensoriales (especialmente los estímulos visuales y auditivos) por sus propiedades de refuerzo (Marx et al, 1955; Stewart, 1960; Caín et al., 2006; Liu et al, 2007; Olsen y Winder, 2010), y recientemente hemos demostrado una participación de la señalización dopaminérgica y glutamatérgica en la mediación de las propiedades de refuerzo de diversos estímulos sensoriales (Olsen y Winder, 2009; Olsen et al, 2010). La plasticidad después de la exposición discreta a la novedad o los estímulos sensoriales dentro de parámetros que no serían aversivos es limitada, aunque existe evidencia extensa de la plasticidad neural luego de una fuerte activación o privación de los sistemas sensoriales (Kaas, 1991; Rauschecker, 1999; Uhlrich et al, 2005; Smith et al, 2009). Sin embargo, hay una gran cantidad de datos sobre la plasticidad neuronal asociada con la vivienda en un entorno enriquecido (que incluye aspectos de otros temas tratados, incluida la novedad y el ejercicio; para obtener información más detallada, consulte (Kolb y Whishaw, 1998; Van Praag et al2000a; Nithianantharajah y Hannan, 2006)). La famosa teoría del aprendizaje de Hebb se vio influenciada por los resultados que obtuvo que demostraban que las ratas alojadas en un entorno enriquecido (su propia casa) se desempeñaban mejor en las tareas de aprendizaje que los compañeros de camada alojados en el laboratorio (Hebb, 1947). Estudios posteriores han identificado cambios drásticos en el peso del cerebro, angiogénesis, neurogénesis, gliogénesis y estructura dendrítica en respuesta al enriquecimiento ambiental (EE) (Bennett et al, 1969; Greenough y Chang, 1989; Kolb y Whishaw, 1998; Van Praag et al, 2000b). Datos más recientes de estudios de micromatrices han demostrado que el alojamiento de EE induce la expresión de cascadas de genes implicados en la plasticidad y neuroprotección dependientes de NMDA (Rampon et al, 2000). El mismo grupo encontró que la exposición al entorno EE solo durante 3 horas (es decir, la exposición a numerosos estímulos novedosos) tuvo resultados similares, aumentando la expresión de genes en vías asociadas con la neuritogénesis y la plasticidad (Rampon et al., 2000).

Como la recompensa por el ejercicio, como una tendencia general, la plasticidad inducida por la EE parece reducir la sensibilidad a las drogas de abuso y puede impartir un "fenotipo protector" contra el consumo de drogas (Escaleras y Bardo, 2009; Thiel et al, 2009; Solinas et al, 2010; Thiel et al, 2011). En comparación con los animales en condiciones de empobrecimiento, la EE produjo un desplazamiento hacia la derecha en la curva de dosis-respuesta de la activación del aparato locomotor por morfina, así como la sensibilización del locomotor inducida por morfina y anfetamina atenuada (Bardo et al, 1995; Bardo et al, 1997). Se observó una tendencia similar después del tratamiento con psicoestimulantes, donde EE atenuó los efectos de activación y sensibilización locomotores de la nicotina y redujo la autoadministración de la cocaína y el comportamiento de búsqueda (aunque EE aumentó el CPP de la cocaína) (Verde et al, 2003; Verde et al, 2010). Curiosamente, la EE no dio lugar a diferencias en la síntesis de NAc o DA estriatal o en la unión del receptor de opiáceos múltiples en varias áreas investigadas de mesocorticolímbica (Bardo et al., 1997), aunque Segovia y sus colegas sí encontraron un aumento en K basal y⁺estimulado NAc DA siguiendo EE (Segovia et al., 2010). En el PFC (pero no en NAc o estriado), se encontró que las ratas EE tenían una capacidad de transporte de dopamina reducida (Zhu et al, 2005). Este aumento resultante en la señalización prefrontal de DA podría afectar la actividad mesolímbica, la impulsividad y la autoadministración de fármacos (Deutch, 1992; Olsen y Duvauchelle, 2001, 2006; Everitt et al., 2008; Del Arco y Mora, 2009). Un trabajo más reciente ha identificado la actividad atenuada de CREB y la reducción de BDNF en la NAc después de 30 días EE en comparación con ratas empobrecidas (Verde et al., 2010), aunque los niveles de NAc BDNF fueron similares entre las ratas EE y control después de un año de alojamiento (Segovia et al., 2010). La EE también afecta la actividad transcripcional inducida por drogas de abuso. Inducción del gen temprano inmediato. zif268 en la NAc la cocaína se reduce, al igual que la expresión de delta FosB inducida por la cocaína en el cuerpo estriado (aunque se encontró que EE elevaba el delta FosB del estriado) (Solinas et al, 2009). Este efecto "protector" no se ve solo en el campo de la adicción. El grado de plasticidad inducida por la EE es tan grande que se sigue estudiando para proteger y mejorar la recuperación de varias enfermedades neurológicas (Van Praag et al., 2000a; Spires y Hannan, 2005; Nithianantharajah y Hannan, 2006; Laviola et al, 2008; Lonetti et al, 2010), y un informe reciente incluso encontró un aumento dependiente del hipotálamo en la remisión del cáncer cuando los animales se alojaron en EE (Cao et al, 2010). Como se discutió con respecto al ejercicio, las conclusiones con respecto a los efectos de la EE en la autoadministración de medicamentos deben hacerse al considerar los posibles efectos antidepresivos de las viviendas enriquecidas. Al igual que el ejercicio, se ha demostrado que la EE aumenta la neurogénesis del hipocampo (Van Praag et al., 2000b) y reducir los efectos depresivos del estrés en roedores (Laviola et al., 2008).

6. Discusión

En algunas personas, hay una transición de "normal" a la participación compulsiva en recompensas naturales (como la comida o el sexo), una condición que algunos han denominado adicciones conductuales o no relacionadas con las drogas (Holden, 2001; Grant et al., 2006a). A medida que avanza la investigación sobre la adicción no a las drogas, el conocimiento adquirido en los campos de la adicción a las drogas, la motivación y el trastorno obsesivo-compulsivo contribuirá al desarrollo de estrategias terapéuticas para las adicciones a las drogas. Existe evidencia clínica emergente de que las farmacoterapias utilizadas para tratar la adicción a las drogas pueden ser un enfoque exitoso para tratar las adicciones no relacionadas con las drogas. Por ejemplo, se ha informado que la naltrexona, la nalmefina, la N-acetil-cisteína y el modafanilo reducen el deseo de los jugadores patológicos (Kim et al, 2001; Grant et al, 2006b; Leung y Cottler, 2009). Los antagonistas de los opiáceos también han demostrado ser prometedores en estudios pequeños en el tratamiento del comportamiento sexual compulsivo (Grant y Kim, 2001), y topirimate ha demostrado tener éxito en la reducción de episodios de atracones y el peso en pacientes obesos con trastorno por atracones (McElroy et al, 2007). El éxito de estos tratamientos para las adicciones no farmacológicas sugiere además que existen sustratos neurales comunes entre las adicciones a las drogas y las que no lo son.

Los modelos animales de comportamiento motivado y compulsivo también ayudarán a proporcionar información sobre los mecanismos neuronales subyacentes a las adicciones no farmacológicas (Potenza, 2009; Winstanley et al, 2010). Algunos tipos de adicciones no farmacológicas se modelan más fácilmente en roedores que otros. Por ejemplo, los paradigmas que utilizan el acceso a alimentos altamente sabrosos han proporcionado un marco excelente para el estudio de la transición a la ingesta de alimentos compulsiva o excesiva. Los modelos de roedores que utilizan el acceso a una dieta alta en grasa, alta en azúcar o "estilo cafetería" dan como resultado un mayor consumo de calorías y un aumento de peso elevado, componentes principales de la obesidad humana (Rothwell y Stock, 1979, 1984; Lin et al, 2000). Estos tratamientos pueden aumentar la motivación futura para la recompensa de alimentos (Wojnicki et al, 2006) y conducen a alteraciones en la plasticidad neural en el sistema de dopamina mesolímbica (Hoebel et al, 2009). Los modelos de autoadministración de alimentos han encontrado además que las señales y los factores de estrés asociados con los alimentos pueden llevar a una recaída en la búsqueda de alimentos (Sala et al., 2007; Grimm et al, 2008; Nair et al., 2009b), un fenómeno también reportado para personas que hacen dieta (Drewnowski, 1997; Berthoud, 2004). Por lo tanto, estos tipos de modelos tienen una alta validez de construcción y pueden resultar en neuroadaptaciones que nos dan una idea de las condiciones humanas, como la ingesta compulsiva de alimentos o la recaída a los hábitos alimenticios excesivos después de un cambio beneficioso en la dieta.

Otra área de progreso reciente ha sido el desarrollo de modelos de roedores de juegos de azar y opciones arriesgadas (van den bos et al, 2006; Rivalan et al, 2009; St Onge y Floresco, 2009; Zeeb et al., 2009; Jentsch et al, 2010). Los estudios han demostrado que las ratas son capaces de realizar la tarea de juego de Iowa (IGT) (Rivalan et al., 2009; Zeeb et al., 2009) y una tarea de máquina tragamonedas (Winstanley et al, 2011). Un estudio encontró que las ratas que se realizaron subóptimamente en el IGT tenían mayor sensibilidad de recompensa y mayor riesgo (Rivalan et al., 2009), similares a los rasgos que se han asociado con el juego patológico y la adicción a las drogas en pacientes humanos (Cloninger, 1987; Zuckerman, 1991; Cunningham-Williams et al, 2005; Potenza, 2008). Con el uso de modelos de roedores, los estudios también se centran en los mecanismos neuronales que subyacen en el "impulso a la apuesta" y en el desarrollo de juegos de azar patológicos que pueden proporcionar información sobre el desarrollo de farmacoterapias para juegos de azar patológicos (Winstanley, 2011; Winstanley et al., 2011).

Los estudios mecanísticos que utilizan estímulos sensoriales como reforzadores han encontrado una superposición de los mecanismos moleculares que modulan la autoadministración de reforzadores sensoriales y drogas de abuso (Olsen y Winder, 2009; Olsen et al., 2010). Si bien la investigación en este campo está en su infancia, estos y futuros experimentos pueden dar una idea de las posibles estrategias terapéuticas para el tratamiento del uso compulsivo de Internet o los videojuegos.

Si bien estos y otros avances en los modelos de comportamiento están comenzando a darnos una perspectiva potencial de los procesos que subyacen a las adicciones no relacionadas con las drogas, existen varios desafíos y limitaciones al intentar modelar dicho comportamiento. Una limitación es que en la mayoría de los modelos, no hay una consecuencia significativa de una toma de decisiones desadaptativa o un compromiso excesivo en los comportamientos. Por ejemplo, las tareas de juego con roedores utilizan recompensas más pequeñas o un mayor retraso entre recompensas en respuesta a malas decisiones, pero el animal no corre el riesgo de perder su hogar después de una racha perdedora. Otra limitación es que la participación excesiva en comportamientos como la autoadministración de alimentos o medicamentos en condiciones de laboratorio puede ser una consecuencia de que los animales no tengan acceso a otras recompensas no relacionadas con medicamentos (Ahmed, 2005). Esta situación única ha sido propuesta para modelar individuos propensos al riesgo en poblaciones humanas (Ahmed, 2005), aunque todavía representa una advertencia para este tipo de estudios.

El estudio continuo del rendimiento excesivo, compulsivo o inadaptado en la alimentación, el juego y otras conductas no relacionadas con las drogas será clave para mejorar nuestra comprensión de las adicciones no relacionadas con las drogas. Los resultados de los estudios preclínicos que utilizan estos métodos combinados con la investigación en poblaciones humanas promoverán las farmacoterapias "cruzadas" que podrían beneficiar tanto a las adicciones a las drogas como a las que no lo son (Grant et al., 2006a; Potenza, 2009; Frascella et al., 2010).

Preguntas restantes de 6.1

Una pregunta que queda es si las mismas poblaciones de neuronas son activadas por las recompensas naturales y por medicamentos. Si bien existe amplia evidencia de que existe una superposición en las regiones del cerebro afectadas por las recompensas naturales y las drogas de abuso (Garavan et al, 2000; Karama et al, 2002; Childress et al, 2008), hay datos contradictorios con respecto a la superposición en las poblaciones neuronales que se ven afectadas por las recompensas naturales y las drogas. Las grabaciones de una sola unidad del estriado ventral de primates no humanos de rata indican que diferentes poblaciones neuronales se comprometen durante la autoadministración de recompensas naturales (alimentos, agua y sacarosa) frente a cocaína o etanol, aunque hubo un alto grado de superposición entre diferentes recompensas naturales utilizadas en estos estudios (Bowman et al, 1996; Carelli et al, 2000; Carelli, 2002; Robinson y Carelli, 2008). También hay evidencia de que las drogas de diferentes clases involucran distintos conjuntos neuronales dentro del sistema mesocorticolímbico. Las grabaciones de una sola unidad del PFC medial y NAc de ratas autoadministradas de cocaína o heroína revelaron que diferentes poblaciones de neuronas se activaron de manera diferente durante los períodos de anticipación y post-infusión (Chang et al, 1998). Sin embargo, la distinción entre recompensa natural y de drogas puede no ser tan absoluta, ya que también hay evidencia de lo contrario. Tras la exposición cronometrada a la metanfetamina y la experiencia sexual, hubo una coincidencia significativa de las neuronas activadas por estas dos recompensas en la NAc, la corteza cingulada anterior y la amígdala basolateral (Frohmader et al., 2010). Por lo tanto, el reclutamiento de poblaciones neurales por drogas particulares de abuso puede superponerse con el de algunas recompensas naturales, pero no con otras. Se necesitarán estudios futuros que utilicen baterías más completas de recompensas naturales y de medicamentos para abordar este problema.

Otra pregunta que surge es hasta qué punto el estudio del procesamiento natural de recompensas puede ayudarnos a comprender la adicción a las drogas y no a las drogas. La evidencia reciente sugiere que la exposición a algunas recompensas no relacionadas con medicamentos puede impartir una "protección" de las recompensas de medicamentos. Por ejemplo, el azúcar y la sacarina pueden reducir la autoadministración de cocaína y heroína (Carroll et al., 1989; Lenoir y Ahmed, 2008), y se ha demostrado que estos reforzadores naturales superan a la cocaína en la autoadministración selectiva en una gran mayoría de ratas (Lenoir et al., 2007; Cantin et al., 2010). En un análisis retrospectivo de animales a través de estudios, Cantin et al. informaron que solo ~ 9% de ratas prefieren la cocaína en lugar de la sacarina. Una posibilidad interesante es que esta pequeña proporción de animales representa una población que es susceptible a la "adicción". Los estudios que utilizan la autoadministración de cocaína han intentado identificar ratas "adictas" utilizando criterios modificados para modelar los criterios del DSM-IV para la dependencia de drogas (Deroche-Gamonet et al., 2004; Belin et al, 2009; Kasanetz et al, 2010). Estos estudios han encontrado que aproximadamente ~ 17-20% de animales autoadministrados de cocaína cumplen con los tres criterios, mientras que las estimaciones de las tasas de dependencia de la cocaína en humanos previamente expuestos al rango de drogas de ~ 5-15% (Antonio et al, 1994; O'Brien y Anthony, 2005). Por tanto, en la mayoría de los animales el azúcar y la sacarina parecen ser más reforzantes que la cocaína. Una cuestión de gran interés es si la minoría de animales que encuentran preferido el reforzador de la droga representa una población “vulnerable” que es más relevante para el estudio de la adicción. Por lo tanto, comparar las preferencias de los animales individuales por las drogas con las recompensas naturales puede dar una idea de los factores de vulnerabilidad asociados con la adicción a las drogas.

Una pregunta final es si la búsqueda de recompensas naturales puede ayudar a prevenir o tratar la adicción a las drogas. El enriquecimiento ambiental se ha propuesto como una medida preventiva y de tratamiento para la adicción a las drogas basada en estudios preclínicos con varias drogas de abuso (Bardo et al, 2001; Deehan et al, 2007; Solinas et al, 2008; Solinas et al., 2010). Los estudios sobre internos humanos sugieren que el enriquecimiento ambiental mediante el uso de "comunidades terapéuticas" es de hecho una opción de tratamiento eficaz tanto para reducir la delincuencia futura como el abuso de sustancias (Inciardi et al, 2001; Butzin et al, 2005). Estos resultados son prometedores y sugieren que el enriquecimiento ambiental podría mejorar las neuroadaptaciones asociadas con el uso crónico de drogas. De manera similar al enriquecimiento ambiental, los estudios han encontrado que el ejercicio reduce la autoadministración y la recaída a las drogas de abuso (Cosgrove et al., 2002; Zlebnik et al., 2010). También hay algunas pruebas de que estos hallazgos preclínicos se traducen en poblaciones humanas, ya que el ejercicio reduce los síntomas de abstinencia y la recaída en los fumadores abstinentes (Daniel et al, 2006; Prochaska et al, 2008), y un programa de recuperación de drogas ha tenido éxito en los participantes que se entrenan y compiten en una maratón como parte del programa (Mayordomo, xnumx).

7. Observaciones finales

Hay muchos paralelismos entre las adicciones no farmacológicas y las adicciones a las drogas, incluyendo el deseo, el control deteriorado sobre el comportamiento, la tolerancia, el retiro y las altas tasas de recaída (Marcas, 1990; Lejoyeux et al., 2000; Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (NIDA) et al., 2002; Potenza, 2006). Como he revisado, hay una gran cantidad de evidencia de que las recompensas naturales son capaces de inducir plasticidad en los circuitos relacionados con la adicción. Esto no debería ser una sorpresa, ya que 1) las drogas de abuso ejercen acciones dentro del cerebro que son similares a, aunque más pronunciadas que las recompensas naturales (Kelley y Berridge, 2002), y 2) las asociaciones aprendidas entre cosas como la comida o las oportunidades sexuales y las condiciones que maximizan la disponibilidad son beneficiosas desde el punto de vista de la supervivencia y son una función natural del cerebro (Alcock, 2005). En algunas personas, esta plasticidad puede contribuir a un estado de compromiso compulsivo en conductas que se asemejan a la adicción a las drogas. La amplia información sugiere que comer, comprar, jugar, jugar videojuegos y pasar tiempo en Internet son comportamientos que pueden convertirse en comportamientos compulsivos que continúan a pesar de las consecuencias devastadoras (Joven, xnumx; Tejeiro Salguero y Moran, 2002; Davis y Carter, 2009; Garcia y Thibaut, 2010; Lejoyeux y Weinstein, 2010). Al igual que con la adicción a las drogas, hay un período de transición de uso moderado a compulsivo (Grant et al., 2006a), aunque es difícil trazar una línea entre "normal" y búsqueda patológica de recompensa. Un posible enfoque para hacer esta distinción es probar a los pacientes utilizando los criterios DSM para la dependencia de sustancias. Usando este enfoque, se ha informado que estos criterios de DSM se pueden cumplir cuando se aplican a pacientes que participan de manera compulsiva en la actividad sexual (Goodman, 1992), juegos de azarPotenza, 2006), Uso de Internet (Griffiths, 1998), y comer (Ifland et al, 2009). Teniendo en cuenta el hecho de que se espera que el DSM-5 incluya categorías de moderadas y graves dentro de "adicciones y trastornos relacionados" (Asociación Americana de Psiquiatría, 2010), tal vez sería útil para los investigadores de la adicción y los clínicos considerar la adicción como un trastorno del espectro. En otros campos, este tipo de nomenclatura ha ayudado a crear conciencia de que los trastornos como el autismo y el alcoholismo fetal tienen numerosos niveles de gravedad. En el caso de la adicción (drogas o no drogas), la identificación de los síntomas incluso por debajo del umbral de "moderado" puede ayudar a identificar a las personas en riesgo y permitir intervenciones más efectivas. Los estudios futuros continuarán revelando ideas sobre cómo la búsqueda de recompensas naturales puede volverse compulsiva en algunos individuos y la mejor manera de tratar las adicciones no relacionadas con las drogas.

Resumen de la plasticidad observada tras la exposición a medicamentos o refuerzos naturales.

Agradecimientos

El apoyo financiero fue proporcionado por NIH subvención DA026994. Me gustaría agradecer a Kelly Conrad, Ph.D. y Tiffany Wills, Ph.D. Para comentarios constructivos sobre versiones anteriores de este manuscrito.

Notas a pie de página

Descargo de responsabilidad del editor: Este es un archivo PDF de un manuscrito sin editar que ha sido aceptado para publicación. Como servicio a nuestros clientes, proporcionamos esta primera versión del manuscrito. El manuscrito se someterá a revisión, composición y revisión de la prueba resultante antes de que se publique en su forma final. Tenga en cuenta que durante el proceso de producción se pueden descubrir errores que podrían afectar el contenido, y todas las exenciones de responsabilidad legales que se aplican a la revista pertenecen.

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