Vulnerabilidades cerebrales compartidas abren el camino para las adicciones sin sustancias: ¿Talla la adicción en una nueva articulación? (2010)

A. Introducción

El juego, definido como poner en riesgo algo de valor con la esperanza de obtener algo de mayor valor, se ha observado a través de las culturas durante milenios [15]. Los primeros documentos del comportamiento humano muestran evidencia de juegos de azar, incluidas formas problemáticas del comportamiento. El juego patológico es el término de diagnóstico utilizado en la edición actual del Manual estadístico y de diagnóstico (DSM-IV-TR) de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría de EE. UU. Para describir los patrones excesivos e interferentes del juego [16]. El juego patológico se agrupa actualmente con cleptomanía, piromanía, tricotilomanía y trastorno explosivo intermitente en la categoría de "Trastornos de control de impulso no clasificados en otra parte", aunque pocas investigaciones han estudiado la medida en que estos trastornos se agrupan según medidas biológicas. Los criterios de inclusión para el juego patológico comparten características comunes con los de la dependencia de sustancias. Por ejemplo, los aspectos de la tolerancia, la abstinencia, los intentos repetidos e infructuosos de reducir o dejar de fumar, y la interferencia en las principales áreas del funcionamiento de la vida se reflejan en los criterios de diagnóstico para cada trastorno. Como tal, el juego patológico ha sido calificado por algunos como un "comportamiento" en la adicción no relacionada con sustancias.

B. Similitudes clínicas y fenomenológicas entre el juego patológico y la dependencia de sustancias

Además de los criterios de inclusión comunes al juego patológico y la dependencia de sustancias, otras características clínicas se comparten a través de los trastornos. Por ejemplo, los estados de ansia de apetito o apetito se observan en ambos trastornos, ambos están relacionados temporalmente con el momento del último compromiso en el juego o el uso de sustancias. ^[17], y la fuerza de urgencias tiene implicaciones clínicas para el tratamiento. ^[18]. Además, se ha encontrado que regiones cerebrales similares (p. Ej., El cuerpo estriado ventral y la corteza orbitofrontal) contribuyen a los impulsos de juego en el juego patológico y los antojos de cocaína en la dependencia de la cocaína [17, 19]. El juego patológico y la dependencia de sustancias no solo son frecuentemente comórbidos entre sí, sino también con trastornos similares (por ejemplo, trastorno de personalidad antisocial) [20, 21]. También existen similitudes con respecto a los cursos de juego patológico y dependencia de sustancias. Al igual que con la dependencia de sustancias, se han reportado estimaciones de alta prevalencia para el juego patológico entre adolescentes y adultos jóvenes y estimaciones más bajas entre adultos mayores [22, 23]. Una edad más temprana al inicio del juego se ha asociado con el juego más grave y otros problemas de salud mental, similares a los datos sobre la edad en el primer consumo de sustancias [24, 25]. Un fenómeno "telescópico" parece aplicable tanto al juego patológico como a la dependencia de sustancias [26, 27]. Este fenómeno, primero descrito para el alcoholismo, luego para la adicción a las drogas y más recientemente para el juego, se refiere a la observación de que, aunque en promedio las mujeres comienzan a involucrarse más en la vida que los hombres, el período entre la iniciación y la participación problemática se acorta ( o telescopado) en mujeres en comparación con los hombres [28]. En conjunto, estos hallazgos indican muchas características clínicas y fenomenológicas comunes entre el juego patológico y las adicciones a sustancias.

C. Características genéticas

Se ha demostrado que tanto la dependencia de sustancias como el juego patológico tienen componentes hereditarios [29–31]. Las contribuciones genéticas comunes al juego patológico y otros trastornos, incluida la dependencia del alcohol y las conductas antisociales, se han notificado en hombres [32, 33]. Sin embargo, porciones significativas de las contribuciones genéticas al juego patológico también fueron únicas de aquellas que subyacen a la dependencia del alcohol y los comportamientos antisociales, lo que sugiere contribuciones específicas para cada trastorno. Por ejemplo, se podría anticipar que las variantes alélicas en los genes que codifican enzimas relacionadas con el metabolismo del alcohol son únicas para el riesgo potencial de dependencia del alcohol, mientras que los genes relacionados con las propensiones impulsivas podrían hipotecarse para compartirse entre los trastornos [34, 35]. Las primeras investigaciones sobre las contribuciones genéticas moleculares específicas al juego patológico identificaron factores comunes en la dependencia de sustancias y el juego patológico (por ejemplo, el alelo Taq A1 del gen que codifica el receptor D2 de la dopamina) [36]. Sin embargo, los estudios iniciales no fueron típicamente metodológicamente rigurosos (por ejemplo, no se estratificaron por identidad racial o étnica y no incluyeron evaluaciones de diagnóstico), y estudios más recientes no han replicado algunos hallazgos iniciales [37]. Como tal, se necesita más investigación sobre las contribuciones genéticas comunes y únicas al juego patológico y la dependencia de sustancias, en particular los estudios de naturaleza genómica.

D. Personalidad y características neurocognitivas.

La personalidad común y las características neurocognitivas se han descrito en el juego patológico y la dependencia de sustancias. Como en individuos con dependencia de sustancias [34], se ha encontrado que las características de la impulsividad y la búsqueda de sensaciones son elevadas en las personas con juego patológico [35, 38–41]. El juego patológico, al igual que la dependencia de sustancias, se ha asociado con selecciones preferenciales de recompensas pequeñas e inmediatas sobre las retrasadas más grandes en paradigmas de descuento por demora [40]. Se ha encontrado que los individuos con juegos de azar patológicos como aquellos con dependencia de la droga toman decisiones desfavorables en las tareas de toma de decisiones como la Tarea de Juego de Iowa42, 43]. Sin embargo, también se han informado características únicas entre la dependencia de sustancias y el juego patológico. Por ejemplo, un estudio encontró que los sujetos con juego patológico y dependencia del alcohol mostraron deficiencias en las tareas de estimación del tiempo, inhibición, flexibilidad cognitiva y planificación [44]. En un estudio independiente, los individuos con dependencia del alcohol y el juego patológico mostraron déficits similares en aspectos del desempeño en una tarea de juego y en la tarea de la impulsividad, sin embargo, difirieron con respecto al desempeño en las tareas de función ejecutiva en las que los individuos con dependencia del alcohol mostraron mayores déficits [45]. Estos hallazgos sugieren que las características específicas de la dependencia de sustancias (por ejemplo, la exposición crónica a sustancias) pueden tener influencias específicas sobre la estructura y función del cerebro y el comportamiento relacionado que no se observa en el juego patológico [46–48].

E. Características neuronales

Las características clínicas, fenomenológicas, genéticas, de personalidad y neurocognitivas comunes entre el juego patológico y la dependencia de sustancias podrían suponer que se reflejan en características neuronales compartidas [35]. Por ejemplo, se ha encontrado que regiones cerebrales similares (por ejemplo, el estriado ventral y la corteza orbitofrontal) contribuyen a los impulsos de juego en el juego patológico y los antojos de cocaína en la dependencia de la cocaína [19]. Se ha observado una disminución de la activación del estriado ventral en individuos con juegos de azar patológicos en el procesamiento de recompensas monetarias durante un paradigma del juego [49]. Estos hallazgos comparten similitudes con los sujetos que dependen del alcohol o sujetos dependientes de la cocaína en los que se ha informado de una disminución de la activación del estriado ventral durante la anticipación de las recompensas monetarias [50, 51].

La corteza prefrontal ventromedial, conectada funcionalmente con el estriado ventral, se ha implicado en la toma de decisiones de riesgo-recompensa y el procesamiento de recompensas monetarias [43, 52, 53]. La disminución de la activación de la corteza prefrontal ventromedial en sujetos con juegos de azar patológicos se informó inicialmente en estudios de los impulsos del juego y el control cognitivo [41, 54]. Un estudio posterior encontró una activación cortical prefrontal ventromedial disminuida durante el juego simulado, con un grado de activación correlativo inversamente con la gravedad del juego en los sujetos con juego patológico [49]. Más recientemente, los sujetos con trastornos por uso de sustancias con o sin juego patológico mostraron una activación cortical prefrontal ventromedial disminuida durante la realización de la Iowa Gambling Task [55]. En conjunto, estos datos sugieren una disfunción del circuito ventral fronto-estriado en el juego patológico y la dependencia de sustancias que está vinculada a aspectos del procesamiento de recompensas y la toma de decisiones desventajosa.

Otro estudio reciente examinó en sujetos sanos los correlatos neuronales del fenómeno de casi falla [56]. Una situación de casi falla ocurre cuando los dos primeros carretes de una máquina tragamonedas se detienen en el mismo símbolo y luego el tercer carrete se bloquea en un símbolo que no coincide. Mientras se anticipaba la detención del tercer rodillo, se observó la activación de regiones cerebrales de procesamiento de recompensa (p. Ej., Estriado). Durante la fase de resultados, varias de estas regiones cerebrales (p. Ej., Estriado, región del cerebro medio, incluida el área tegmental ventral) mostraron activación, lo que parece que codifica estos eventos como reforzantes. Una región que mostró desactivación (por lo tanto, parece que codifica estos eventos como no reforzantes) fue la corteza prefrontal ventromedial. Como la actividad cortical prefrontal ventromedial también se ha relacionado con la pérdida de la persecución en sujetos sanos [57], los datos existentes sugieren que los fenómenos supuestamente asociados con el desarrollo del juego patológico están vinculados a regiones cerebrales en las que los individuos con juego patológico muestran anomalías funcionales.

F. Tratamientos

Las estrategias de tratamiento conductual y farmacológico para el juego patológico y la dependencia de sustancias también muestran similitudes. Jugadores anónimos, basado en el programa 12-step Alcohólicos Anónimos, es la forma de ayuda más ampliamente disponible para personas con juegos de azar patológicos y la asistencia se ha asociado con un resultado positivo del tratamiento [58, 59]. Otras terapias conductuales, como la terapia cognitiva conductual, se han adoptado desde el campo de la dependencia de sustancias y se ha demostrado que son eficaces en el tratamiento del juego patológico [60]. Intervenciones breves, como las que se utilizan en entornos médicos para ayudar a dejar de fumar, han demostrado ser prometedoras en el tratamiento del juego patológico [61], al igual que las intervenciones motivacionales que han demostrado éxito en el tratamiento de la dependencia de drogas [62, 63].

Se han investigado múltiples farmacoterapias en el tratamiento del juego patológico [19]. Al igual que con la dependencia de drogas, los inhibidores de la recaptación de serotonina han mostrado resultados mixtos en ensayos controlados [19, 64, 65]. Los antagonistas opioides, como la naltrexona (un fármaco con aprobación para las indicaciones de dependencia de opioides y alcohol), representan la clase de fármacos que hasta la fecha ha sido más prometedor en el tratamiento del juego patológico, particularmente entre individuos con fuertes impulsos de juego en el tratamiento. inicio y aquellos con antecedentes familiares de alcoholismo [18]. Más recientemente y basado en el trabajo en drogodependencias [66], los agentes glutamatérgicos como la N-acetil cisteína se han investigado y han demostrado una eficacia preliminar en el tratamiento del juego patológico.

G. Resumen: Adicción y juego patológico.

El juego patológico y la dependencia de sustancias muestran muchas similitudes. Aunque es probable que las características específicas también distingan el juego patológico de la dependencia de drogas (al igual que las características específicas distinguen formas específicas de dependencia de sustancias [29]), los datos existentes sugieren una relación particularmente estrecha entre el juego patológico y la dependencia de sustancias que justifican su consideración dentro de una categoría de adicciones.

A. Vínculos neurobiológicos entre la obesidad y la drogadicción

B. El sistema de recompensa cerebral: un vínculo común entre la obesidad y la adicción

El aumento de la evidencia, particularmente de estudios con animales, revela que algunos de los mismos sistemas cerebrales subyacen a la alimentación compulsiva o excesiva y al abuso de drogas. Los sistemas neuronales que regulan el control de la energía de los mamíferos y el equilibrio son extremadamente complejos con muchos procesos y mecanismos de retroalimentación que involucran regiones distribuidas del cerebro. La regulación de la alimentación normal está mediada por el monitoreo de las necesidades de energía en relación con los gastos de energía; cuando los gastos de energía exceden la ingesta de energía, los sistemas señalan este cambio y los resultados del hambre. Al igual que las sustancias de abuso, los alimentos altamente sabrosos pueden servir como reforzadores potentes que motivan los comportamientos (es decir, alimentación no homeostática). Los mecanismos que subyacen a la ingesta excesiva de alimentos que conducen a la obesidad, así como la búsqueda de drogas que conducen a la adicción, son extremadamente complejos y están influenciados por una serie de factores ( e.g., influencias genéticas, aprendizaje y memoria, palatabilidad / gusto, estrés, disponibilidad, desarrollo, influencias ambientales / sociales / culturales) (para una revisión, ver [9, 78]).

El sistema de recompensa del cerebro es fundamental para la motivación y el impulso en la adquisición de ciertos alimentos, así como las sustancias de abuso. Este sistema altamente evolucionado involucra una red neurobiológica extremadamente compleja, particularmente el sistema de dopamina mesolímbica (DA): el área ventral tegmental en el cerebro medio y sus proyecciones al núcleo accumbens, amígdala, estriado ventral, hipocampo y cortex prefrontal medial ( e.g., [79–83]). La eficacia de una sustancia (o alimento) en estimular el sistema de recompensa del cerebro influye en la probabilidad de una ingesta futura de esa sustancia (o alimento). El sistema de recompensa cerebral está vinculado a los circuitos de alimentación que median el control y el equilibrio energético.

La liberación de dopamina en el núcleo accumbens se ha demostrado después de la administración de la mayoría de las sustancias de abuso y se cree que media las propiedades gratificantes de las drogas ( e.g., [84–95]). De forma similar, cuando ingerimos alimentos, se libera dopamina y los estudios en animales han demostrado durante mucho tiempo que la liberación de dopamina se produce en el núcleo accumbens y en el área tegmental ventral ( e.g., [96–102]). Otros estudios han demostrado que la liberación de dopamina en el núcleo accumbens es una función directa de las propiedades gratificantes de los alimentos, y la liberación de dopamina varía en función de la palatabilidad de los alimentos [97, 103, 104]. Tal trabajo revela el vínculo entre la palatabilidad, la recompensa y la dopamina, todos los cuales pueden interactuar con los estados de apetito homeostático normales. El placer y la palatabilidad de la comida también pueden disociarse del hambre ( e.g., [13], [105]).

La caracterización de la relación neurobiológica entre el gusto y la recompensa es fundamental para comprender los aspectos afectivos de la alimentación, la motivación y las preferencias alimentarias. Las vías corticolímbicas que median los factores motivacionales para los alimentos se proyectan a los núcleos hipotalámicos, y la conexión de estos sistemas regula el hambre y la saciedad [106, 107]. Otros hallazgos sugieren que la actividad sensorial de un estímulo alimentario se procesa por medio de proyecciones límbicas al núcleo accumbens [108]). Otra área del cerebro que se ha demostrado que está involucrada en la recompensa o aspectos placenteros de los alimentos y otros estímulos es la corteza orbitofrontal ( e.g., [80, 82, 83, 105, 109–113]). Muchos de estos sistemas involucrados en la recompensa de alimentos se superponen con los afectados por sustancias de abuso. Tanto los alimentos sabrosos como las drogas son altamente gratificantes, y ambos están mediados por el sistema de dopamina.

Aunque el sistema de dopamina juega un papel clave en el procesamiento de recompensas, otros sistemas también son importantes. Una creciente literatura sugiere que el sistema endocannabinoide modula directamente la recompensa y la búsqueda de drogas ( e.g., [114–121]). De manera similar, el sistema opioide endógeno está involucrado en el procesamiento de recompensas [122, 123], y tanto el cannabinoide endógeno como el opioide interactúan para mediar la recompensa cerebral (ver [120]). Al igual que los efectos de estos dos sistemas en la recompensa y la búsqueda de drogas, los estudios han revelado un vínculo entre los sistemas endógeno de cannabinoides y opioides en la alimentación y en la regulación de la ingesta de alimentos ( e.g., [124], [13, 125–127]; para revisión ver [128, 129]). Recientemente, se demostró que los sistemas opioides que median la palatabilidad y el valor de recompensa de los alimentos son neurobiológicamente distintos ([130]).

C. Hallazgos clínicos de imágenes cerebrales

Gran parte de la evidencia presentada que vincula a ambos ha sido de estudios en animales que informaron medidas directas de los aspectos neuroconductuales de la alimentación y la búsqueda de drogas. Los mecanismos de superposición y los procesos funcionales que subyacen a la obesidad y la adicción se están dilucidando en un número creciente de estudios de imágenes del cerebro humano. La ingesta normal de alimentos está regulada por procesos homeostáticos y también está influenciada por los mismos procesos gratificantes o motivacionales que también controlan la búsqueda de drogas. Los métodos de tomografía por emisión de positrones (PET) y de imágenes de resonancia magnética funcional (IRMf) han proporcionado herramientas poderosas para determinar las estructuras cerebrales, los sistemas transmisores y los circuitos funcionales involucrados en el procesamiento de recompensas de alimentos y medicamentos.

Los estudios en humanos han llevado a cabo el trabajo con animales al caracterizar la participación del sistema de dopamina en el abuso de sustancias, específicamente a través de la relación entre los niveles de dopamina en el cerebro en el núcleo accumbens y las propiedades gratificantes de las drogas de abuso. Volkow y colegas [131] mostró que los efectos de refuerzo de las drogas psicoestimulantes en humanos estaban relacionados con el aumento de los niveles de dopamina en el cerebro, y la percepción subjetiva de recompensa / placer se correlacionó positivamente con la cantidad de dopamina liberada. También los niveles generales de receptores de dopamina D2 predijeron diferencias individuales en los efectos de refuerzo de los fármacos psicoestimulantes, es decir, los niveles bajos de receptor de dopamina D2 se correlacionaron con mayores efectos de refuerzo del fármaco [132] Los estudios de liberación de dopamina en respuesta a alimentos, o estímulos asociados con alimentos, han demostrado de manera similar que cuando a los sujetos sanos, privados de alimentos se les presentan sus alimentos favoritos, se libera dopamina durante la presentación de las señales relacionadas con los alimentos 38, [133], así como después del consumo de la comida. La cantidad de dopamina liberada (en el estriado dorsal, pero no ventral) se correlaciona con la amabilidad de la comida [110], sugiriendo que el cuerpo estriado dorsal puede mediar la recompensa de alimentos en individuos sanos 38, [133]. Este hallazgo de recompensa / motivación de los alimentos que está mediada en el estriado dorsal pero en el estriado no ventral (un área involucrada en la recompensa de la droga) revela una distinción en el procesamiento entre la comida y las drogas de abuso. Se ha demostrado que el cuerpo estriado dorsal es importante en la alimentación ( e.g., [134], [84]) y es consistente con los hallazgos de un aumento del flujo sanguíneo cerebral regional en el cuerpo estriado dorsal durante la ingesta de chocolate; el flujo sanguíneo en esta región se correlacionó positivamente con las calificaciones de agrado (111]).

El deseo es un rasgo característico de la obesidad y la adicción. Puede ser la base de comer en exceso y el abuso de drogas, e interfiere con el mantenimiento de la abstinencia. Existen varios estudios que intentan caracterizar los correlatos funcionales de la amabilidad de los alimentos o la conveniencia de los alimentos (por ejemplo, [135], [111], [110], [11], [136]); sin embargo, relativamente pocos han evaluado el deseo de comida directamente. Pelchat et al. ([137]) estudiaron la activación cerebral para el deseo de alimentos y encontraron cambios relacionados con el deseo en el hipocampo, la ínsula y el caudado. En otro estudio, los cravers de chocolate se compararon con los que no lo hacían, y los cravers mostraron una mayor activación en áreas de recompensa como la corteza prefrontal medial, el cingulado anterior y el estriado ventral ([138]). Muchas de las áreas activadas en el deseo de comida se superponen de alguna manera con las áreas del cerebro en los estudios sobre el deseo de drogas, como el cingulado anterior ( e.g., [139], [140], [141], [142], [143], [144], [145], [146], [147]), estriado ventral ( e.g., [142], [147]), hipocampo ( e.g., [141], [147]); ínsula e.g., [141], [148], [144], [142], [143], [146], [147]), y la corteza prefrontal dorsomedial y dorsolateral ( e.g., [139], [149]; El145]; El146], [147]). Se debe tener en cuenta que en estos estudios de imágenes cerebrales del ansia de drogas, los individuos evaluados dependían de las drogas, mientras que en los estudios de ansia por alimentos, se evaluaron sujetos sanos. Por lo tanto, se necesitan estudios que evalúen el deseo en individuos obesos. Sin embargo, se han realizado muchos estudios para determinar las respuestas del cerebro a los alimentos y las señales de los alimentos y han probado el sistema de recompensa en poblaciones obesas. Se cree que el procesamiento disfuncional de la recompensa de alimentos en estos individuos contribuye y representa un sustrato neurobiológico para la alimentación patológica y la obesidad.

Por ejemplo, se encontró que las respuestas cerebrales a la recompensa alimentaria anticipatoria y consumidora eran diferentes en los individuos obesos en comparación con los delgados. Los sujetos obesos mostraron una activación cerebral significativamente mayor durante el consumo anticipado y real de alimentos en la corteza gustativa primaria, en la corteza somatosensorial y en el cingulado anterior [150]. Se observó una disminución de la activación en el caudado en individuos obesos versus magros durante el consumo, lo que se pensaba que posiblemente indicaba una disponibilidad reducida del receptor de dopamina. Además, como una función del IMC, se encontró una mayor activación de la recompensa anticipada de los alimentos en el opérculo temporal y la corteza prefrontal dorsolateral, y se encontró una mayor activación en la ínsula insular y el opérculo frontoparietal para obtener una recompensa alimentaria. Estos resultados muestran una clara diferencia en el procesamiento de los estímulos alimentarios en individuos obesos en comparación con los delgados. Las mayores respuestas a la presentación de los alimentos, junto con una disminución de la respuesta del cuerpo estriado durante el consumo, se consideraron un posible marcador neurobiológico del riesgo de comer en exceso y la obesidad.

En otro estudio, la relación entre obesidad e hipofuncionamiento del estriado dorsal se relacionó con la presencia del alelo A1 de TaqYo gen [151]. La relación negativa entre la respuesta estriatal a la ingesta de alimentos y el IMC fue significativamente mayor en aquellos individuos con el alelo A1 (ver también [152]). Se sugirió que esta diferencia posiblemente estaba relacionada con la reducción de los niveles de dopamina D2 en el cuerpo estriado de los individuos obesos, lo que comprometía la señalización de la dopamina, lo que podría llevar a comer en exceso para compensar una deficiencia de recompensa. Además, se demostró que los individuos con este polimorfismo del gen del receptor D2 de la dopamina tienen un déficit en el aprendizaje de los errores en una tarea de aprendizaje basada en la retroalimentación. La reducción del receptor D2 de dopamina se ha relacionado con una disminución de la sensibilidad a las consecuencias de la acción negativa [153]. Los estudios también han sugerido que el receptor D2 de la dopamina TaqEl polimorfismo A1 está relacionado con el abuso de sustancias ( e.g., [154–156]). Recientemente, una prevalencia significativamente mayor del receptor D2 de la dopamina TaqEl polimorfismo del alelo I A1 se encontró en individuos dependientes de metanfetamina en comparación con un grupo de comparación [157]. Los individuos dependientes de sustancias con este polimorfismo también tenían déficits cognitivos, con puntuaciones significativamente más bajas en las medidas de la función ejecutiva.

A pesar de estos resultados que muestran una disminución de la capacidad de respuesta en el estriado dorsal, una estructura importante en el aprendizaje del hábito (por ejemplo, [158]; El159]; El160]), Rothemund et al. El161] encontraron que durante la ingesta de alimentos los alimentos ricos en calorías activaban selectivamente el estriado dorsal junto con otras áreas como la ínsula anterior, el hipocampo y el lóbulo parietal en mujeres obesas en comparación con individuos de peso normal, lo que indica una posible anticipación de recompensa más alta y una salvedad motivacional en la obesidad . Las diferencias en la potencia motivacional de las señales de los alimentos y la reactividad del sistema de recompensa también se encontraron en individuos obesos. Los alimentos ricos en calorías provocaron una activación significativamente mayor en las áreas cerebrales que median las respuestas motivacionales y emocionales a los alimentos y las señales alimenticias (corteza orbitofrontal medial y lateral, amígdala, núcleo accumbens / estriado ventral, corteza prefrontal medial, ínsula, corteza cingulada anterior, pálido ventral, caudado, putamen e hipocampo) para individuos obesos versus de peso normal [162]. Los autores sugieren que sus resultados son consistentes con la hipótesis de que las redes cerebrales que muestran una respuesta hiperactiva a las señales de los alimentos en la obesidad también son hiperactivas a las señales de las drogas en la adicción.

Una pregunta crítica sigue siendo si los individuos obesos tienen una hiperreactividad en regiones de recompensa cerebral importantes para la recompensa de alimentos o si, de hecho, tienen un circuito de recompensa hipo-sensible. Stice et al. El163] revisar la evidencia de imágenes de comportamiento y cerebro para ambos modelos. Concluyen que gran parte de los datos, aunque no todos, sugieren que los individuos obesos en comparación con los delgados reportan mayor placer y muestran una gran activación en la corteza gustativa y somatosensorial en respuesta a la anticipación y el consumo de alimentos. Esta activación aumentada en estas áreas del cerebro podría aumentar la vulnerabilidad a comer en exceso. Además, plantean la hipótesis de que comer en exceso puede llevar a una regulación a la baja de los receptores en el estriado, lo que podría llevar a los individuos a consumir alimentos altamente sabrosos / ricos en calorías, todo lo cual podría contribuir a la obesidad. Cabe señalar que algunos de los resultados discrepantes (regiones cerebrales hiperactivas versus hipoactivas) podrían deberse a diferencias metodológicas. Por ejemplo, algunos estudios evaluaron las activaciones cerebrales cuando los sujetos estaban en un estado de hambre, mientras que otros estudios no lo hicieron. La preferencia de alimentos, el historial de trastornos de la alimentación, los patrones de alimentación y la dieta actual son factores importantes en tales estudios (ver [162]), y el control de tales factores no es consistente en todos los estudios. Además, se sugirió que los resultados de la activación cerebral podrían ser diferentes dependiendo de los diferentes estados funcionales; es decir, descanso frente a cuando se exponen a alimentos o estímulos alimenticios [150]. Por ejemplo, un estudio del metabolismo cerebral regional en reposo reveló diferencias entre individuos delgados y obesos. Los individuos obesos tenían una actividad metabólica en reposo significativamente mayor que los individuos delgados en las regiones cerebrales que subyacen a las sensaciones de los labios, la lengua y la boca164]. Los autores concluyeron que esta actividad mejorada en las regiones cerebrales relacionadas con el procesamiento sensorial de los alimentos en individuos obesos podría ponerlos en riesgo de un mayor impulso motivacional para los alimentos.

En un estudio reciente de conectividad funcional dentro de la red de recompensa en respuesta a estímulos alimentarios altos y bajos en calorías, Stoeckel et al. El165] encontraron conectividad anormal en individuos obesos en comparación con controles de peso normal. Específicamente, se encontró una conectividad reducida en respuesta a las señales de los alimentos desde la amígdala hasta la corteza orbitofrontal y el núcleo accumbens, lo que se cree que posiblemente produzca una modulación deficiente de los aspectos afectivos / emocionales del valor de recompensa de los alimentos, lo que resulta en una falta de devaluación de los alimentos. El siguiente consumo lleva a un mejor impulso de los alimentos. Se encontró un aumento en la conectividad de la corteza orbitofrontal al núcleo accumbens en individuos obesos que también se cree que contribuyen a un mayor impulso para consumir alimentos. En un estudio de drogas, se encontró una mayor conectividad en estado de reposo entre el núcleo accumbens y la corteza orbitofrontal en la adicción a sustancias y se pensaba que contribuía a un valor más importante de la salubridad de las drogas [166].

El procesamiento de la recompensa es un factor importante en la obesidad, pero también intervienen otros procesos. La señalización de la saciedad también juega un papel importante en el control de la ingesta de alimentos. Las medidas cerebrales han mostrado señalización diferencial a la saciedad de la comida; es decir, los cambios en el flujo sanguíneo cerebral en respuesta a una comida fueron diferentes en magra en comparación con los individuos obesos. Las áreas límbicas / paralímbicas y la corteza prefrontal respondieron de manera diferente en función del IMC bajo versus alto, los individuos obesos respondieron a la saciedad con una mayor activación en la corteza prefrontal y una desactivación mayor de las áreas límbicas y paralímbicas (opérculo frontal, formación del hipocampo, ínsula, orbitofrontal) corteza, polo temporal), cuerpo estriado, precuneus y cerebelo (p.ej, [167–169]).

Dada la importancia del sistema de dopamina en el abuso de sustancias y la adicción, Wang et al. El11] evaluaron los receptores D2 de dopamina cerebral en individuos con obesidad grave (IMC entre 42 y 60). Los hallazgos revelaron que los receptores de dopamina estriatal eran significativamente más bajos en estos individuos, y se encontró una relación inversa entre los niveles de receptores D2 y el IMC, es decir, niveles más bajos de receptores correlacionados con un IMC más alto. Los autores sugirieron que esta deficiencia de dopamina en estos individuos obesos podría contribuir y perpetuar la alimentación patológica para compensar la disminución de la señal de dopamina en estos sistemas, consistente con la noción de "deficiencia de recompensa". Alternativamente, dada la generalidad de los decrementos de los receptores de dopamina D2, se ha postulado que las reducciones en el sistema de dopamina pueden ser un marcador de vulnerabilidad o predisposición a comportamientos excesivos o adictivos [11]. Como se mencionó anteriormente, Stice et al. ([150], [151]) los hallazgos de una activación de caudado reducida en individuos obesos versus magros durante el consumo de alimentos son consistentes con una disponibilidad reducida del receptor de dopamina en el cuerpo estriado dorsal. De manera similar, los individuos adictos a las drogas, en un rango de adicciones a diferentes clases de drogas, han mostrado alteraciones claras en el sistema de dopamina, particularmente en términos de la reducción de los receptores de dopamina estriatal en la cocaína [170–172], metanfetamina [173, 174], alcohol [175–177], nicotina [178], y la heroína [179] individuos adictos. La disminución de los transportadores de dopamina también se encontró en la cocaína [170, 180], metanfetamina [173, 181, 182], alcohol [183], y la nicotina [184] individuos adictos.

La relación exacta entre los niveles bajos del receptor D2 de dopamina y el riesgo de comer en exceso / obesidad no está bien caracterizada. Habiendo establecido previamente que los niveles de receptores de dopamina D2 estriatal son más bajos en individuos obesos, Volkow et al. [185] confirmó este resultado y exploró la relación entre estos decrementos y la actividad en las regiones del cerebro cortical prefrontal que se han implicado en el control inhibitorio en un grupo de individuos con obesidad mórbida. En individuos obesos, en comparación con los individuos control, la menor disponibilidad del receptor D2 de dopamina se asoció con una disminución de la actividad metabólica durante el consumo de alimentos en áreas prefrontales (es decir, La corteza prefrontal dorsolateral, la corteza orbitofrontal y el cingulado anterior, y también la corteza somatosensorial. Los autores plantearon la hipótesis de que una ingesta excesiva de alimentos podría resultar como consecuencia de la influencia de los receptores D2 de la dopamina del estriado inferior en los mecanismos prefrontales implicados en el control inhibitorio. Además, se pensaba que la asociación entre los receptores D2 de la dopamina estriatal y el metabolismo cortical somatosensorial reflejaba una mayor palatabilidad y recompensa de los alimentos. Hallazgos similares y asociación entre la disponibilidad de receptores y el metabolismo se han observado en individuos adictos a las drogas [170, 174, 186], y se sugirió que la pérdida del control inhibitorio y la búsqueda compulsiva de drogas en estos individuos estaban relacionadas con los cambios en la función de la dopamina estriatal y el metabolismo de la corteza orbitofrontal.

Estos estudios revelan que la disminución en los niveles de metabolismo de la glucosa en las regiones prefrontales podría contribuir potencialmente a la obesidad porque estas áreas son importantes en la función ejecutiva y en el control cognitivo / inhibitorio. Por lo tanto, las deficiencias en estos procesos junto con un aumento en los estados de impulso podrían llevar a la incapacidad de terminar con los comportamientos de refuerzo, como el consumo excesivo de alimentos sabrosos o el abuso de drogas adictivas, incluso ante consecuencias negativas para la salud. Trabajos recientes han investigado aún más la actividad metabólica prefrontal para evaluar su relación directa con el IMC. En adultos sanos, se encontró una correlación negativa entre el IMC y el metabolismo basal de la glucosa en el cerebro en ambas áreas prefrontales y en el giro cingulado anterior [187], y se ha sugerido en particular que ambas áreas están directamente involucradas en la adicción a las drogas. La memoria y la función ejecutiva también se evaluaron, y se encontró una relación inversa similar entre el metabolismo prefrontal y el desempeño en la función ejecutiva y el aprendizaje verbal. Este hallazgo de disminución de la función cognitiva en la obesidad es consistente con una creciente literatura que muestra que el IMC elevado está asociado no solo con resultados adversos para la salud, sino también con resultados adversos neurocognitivos y neuropsicológicos en adultos ( e.g., [188–191]), incluida una reducción en la flexibilidad mental y la capacidad de atención sostenida en personas obesas [192]. Curiosamente, estos mismos hallazgos, sin embargo, no se encontraron en niños y adolescentes [193].

Estos hallazgos funcionales se ampliaron en estudios que evaluaron cómo la obesidad podría estar asociada con la estructura cerebral regional. En una evaluación morfométrica de los volúmenes de cerebro en individuos obesos versus individuos delgados, se encontraron reducciones en la densidad de la materia gris en varias áreas del cerebro (es decir, giro postcentral, opérculo frontal, putamen y giro frontal medio) que se han implicado en la regulación del gusto, la recompensa y el control inhibitorio [194]. De manera similar, en una gran muestra de individuos sanos, se encontró una correlación negativa significativa entre el IMC y el volumen global y regional de materia gris, pero solo en hombres [195]. Este estudio fue apoyado por otra investigación del volumen cerebral en adultos sanos en función del IMC. Los individuos obesos mostraron volúmenes totales de cerebro total y de materia gris total más pequeños que los individuos normales o con sobrepeso [196], y los autores sugirieron que estas diferencias morfométricas en el cerebro podrían explicar la relación inversa entre la función cognitiva y el IMC que se ha encontrado.

Estos hallazgos en individuos obesos son muy consistentes con una literatura bastante grande en individuos dependientes de sustancias que revelan anomalías estructurales y funcionales en las regiones corticales frontales. Se han documentado reducciones de materia gris en regiones corticales prefrontales en abusadores de sustancias múltiples [197], en frontal (cingulate gyrus, orbitofrontal córtex), insular, y cortical temporal [198–201] y en cerebelar [202] regiones en los consumidores de cocaína, así como en las regiones corticales prefrontal, insular y temporal en individuos dependientes de opiáceos [203]. Estos sistemas similares y múltiples que se ven afectados tanto en la obesidad como en la adicción demuestran tanto la extensión como la complejidad de los circuitos involucrados.

D. Resumen: adicción y obesidad.

El estudio de los sistemas neurobiológicos que subyacen a la obesidad y la adicción muestran algunos paralelismos convincentes. Un creciente cuerpo de investigación, particularmente hallazgos relativamente recientes que utilizan imágenes cerebrales, ha documentado cambios estructurales y funcionales en áreas importantes que subyacen a la regulación del comportamiento, el procesamiento de recompensas y recompensas, la función ejecutiva y la toma de decisiones. Las alteraciones en los sistemas neurobiológicos pueden llevar a un procesamiento disfuncional y, por consiguiente, a comportamientos altamente motivados (alimentación no homeostática / búsqueda de drogas) que contribuyen a la obesidad y la adicción. La identificación y el resaltado de estos puntos en común en estos procesos podrían generar nuevas perspectivas sobre la obesidad y la adicción, con la posibilidad última de que se puedan desarrollar nuevos enfoques clínicos intersectantes y estrategias para el tratamiento (y la prevención). Finalmente, estas similitudes podrían resaltar la necesidad de considerar la obesidad dentro del nuevo DSM-V.

General

Sexo, amor romántico y apego: cada uno de estos tiene cualidades adictivas; Todos son parte de la estrategia reproductiva humana; Todos se basan en sistemas de recompensa cerebral identificados en estudios con animales y humanos. Childress et al. El204] sugirió que los sistemas de recompensa natural podrían usarse cuando los adictos vean señales que inducen el deseo, y Kelley [205] ha revisado cómo los sistemas asociados con la adicción a las drogas también se asocian con la recompensa y la motivación. ¿Es la fisiología de las estrategias naturales para la supervivencia de la especie la base para los trastornos de adicción? ¿Es la euforia del sexo y el amor romántico un nivel normal de placer intenso experimentado con las drogas de abuso? ¿Es la satisfacción y la seguridad del apego la acción normal de un sistema activada por drogas de abuso y la razón para el uso repetido? La evidencia disponible sugiere fuertemente que la neurofisiología del abuso de sustancias puede basarse en los mecanismos de supervivencia y sus sistemas de recompensa mesolímbica asociados con el sexo, el amor romántico y el apego.

La investigación médica coloca las adicciones en el contexto de los trastornos, no como parte de comportamientos naturales y productivos. Puede ser ventajoso considerar comportamientos como el abuso de sustancias como existentes en un extremo de un continuo. En moderación, estos comportamientos son necesarios. En el extremo, pueden ser peligrosos y contraproducentes. Si se basan en sistemas de supervivencia, los sistemas fisiológicos subyacentes deben ser complejos y redundantes, deben existir en muchos niveles del cerebro y ser especialmente difíciles de moderar. No debería sorprender que nunca “olvidemos” el sentimiento de excitación sexual, la satisfacción, la atracción por un individuo específico para reproducirse o el apego a la madre, el hijo y la pareja. La evolución seleccionaría que la memoria sea estable y duradera, y para aquellos que buscan sexo. No sería sorprendente que la moderación de un sistema de supervivencia sea difícil. Por lo tanto, aunque las drogas de abuso pueden cambiar los eventos moleculares para producir adicciones destructivas [por ejemplo, 205, 206, 207], y aunque existen diferencias individuales en la susceptibilidad a la adicción [por ejemplo, 207, 208–210], los sistemas pueden ser difíciles de controlar en la mayoría de las personas porque evolucionaron para sobrevivir.

Potenza [211] proporciona una definición útil de adicción en su artículo sobre condiciones no relacionadas con sustancias. Está bien descrito como una “pérdida de control sobre un comportamiento con consecuencias adversas asociadas”. El comportamiento es impulsivo y obsesivo, e incluye el sentimiento de deseo. Los criterios de diagnóstico para la dependencia de sustancias incluyen interferencia en la vida, tolerancia, abstinencia y intentos repetidos de dejar de fumar. Estas descripciones pueden aplicarse a situaciones en las relaciones sexuales y de apego humanas.

El impulso sexual

El sexo es necesario para la supervivencia de cualquier especie. El acto sexual es el último camino común para la reproducción. Los seres humanos casi universalmente describen el sexo como placentero y podría considerarse el proceso de recompensa no relacionado con las drogas. Algunas personas afirman que son adictos a ella [212, 213]. Ocupa tanto sus pensamientos y tiempo, que tiene un impacto negativo en el resto de sus vidas. A menudo es un comportamiento impulsivo que no se puede controlar, tanto en circunstancias positivas como destructivas. La evidencia de imágenes del cerebro humano sugiere que la excitación sexual y el orgasmo afectan el sistema de recompensa mesolímbica. Las áreas afectadas son la amígdala, el estriado ventral (incluidos los accumbens), la corteza prefrontal medial y la corteza orbitofrontal [214–216]. Estas regiones están todas implicadas en el abuso de drogas [por ejemplo, 217, 218–220]. Además, la actividad en el área tegmental ventral (VTA) se correlacionó con la percepción de la excitación sexual en las mujeres [215], un área asociada a la cocaína alta [221]. En áreas no asociadas directamente con la recompensa, se encontró actividad neural relacionada con el sexo en el área hipotalámica ventromedial / tuberoinfundíbulo, n. Paraventricular, corteza insular y varias áreas neocorticales [214–216, 222]. Los estudios en animales sugieren que la actividad cerebral hipotalámica durante la respuesta sexual podría depender de los receptores opioides [223, 224] y norepinefrina [225, 226]. Finalmente, la testosterona y el estrógeno afectan la excitación sexual, y la testosterona puede inducir pensamientos obsesivos sobre el sexo. La testosterona es una sustancia controlada por su potencial de abuso. Los animales se autoadministran [227]. En resumen, la participación de las áreas de recompensa mesolímbicas en el impulso sexual en los seres humanos y la posible participación de opioides en la respuesta sexual son particularmente interesantes en el contexto del abuso de drogas. Sin embargo, también hay una sólida justificación para hacer más hincapié en los roles de las hormonas sexuales y el control hipotalámico en el abuso de drogas.

El amor romántico

Fisher ha planteado la hipótesis de que el amor romántico es una forma desarrollada de un impulso de los mamíferos para buscar parejas preferidas [228, 229], por lo que es un aspecto esencial de la estrategia reproductiva humana y una fuerte influencia en el comportamiento humano. Los individuos en las primeras etapas del amor romántico a menudo exhiben características adictas. Están obsesionados por la otra persona para que sus vidas estén orientadas a su alrededor; pueden ser impulsivos y perder el control sobre sus pensamientos y comportamiento; pueden abandonar la familia para estar con el amado. En casos extremos, cometen homicidio y / o suicidio si el amor parece ser retirado. El enfoque en la otra persona puede ser peligroso para ellos y para otros. Encontramos en un estudio de mapeo cerebral que el amor romántico en una etapa temprana activa el VTA del cerebro medio y el núcleo caudado, lo que sugiere que, de hecho, utiliza sistemas cerebrales que median la recompensa y los impulsos de los mamíferos, y no es tanto una emoción como una emoción. motivación de supervivencia [230]. Los participantes enamorados también mostraron desactivación en la amígdala. Además, cuanto más larga sea la relación, mayor será la actividad en el pálido ventral y la corteza insular [230]. Además, observamos a jóvenes adultos que habían sido rechazados recientemente por amor [231], podría decirse que el grupo muestra la mayor "adicción" a otra persona, experimentando antojo, falta de autorregulación, afecto doloroso, aislamiento, desordenada autoestima y más probabilidades de hacerse daño a sí mismos. En ellos, encontramos la activación del VTA similar al grupo de amor romántico en la etapa inicial, lo que sugiere que la visión del amor sigue siendo gratificante, pero también en el núcleo accumbens, y en varias regiones donde Risinger et al. El232] actividad reportada correlacionada con el deseo de los adictos a la cocaína. Estas áreas incluyen el núcleo de accumbens, un área del pálvum ventral de accumbens y un área profunda en el giro frontal medio [232].

Además, observamos a un grupo de personas que habían estado en matrimonios a largo plazo (promedio de 20 años) y afirmaron sentir el "alto" del amor en la etapa inicial [233] Ellos también mostraron activación en su VTA cuando vieron a su amada, pero también su experiencia involucró a los accumbens y al pálido ventral, áreas que se consideraron esenciales para la unión de parejas en matorrales de pradera [234, 235]. Además, la experiencia del amor a largo plazo involucró el núcleo de la cama de la estría terminal, y el área alrededor de los núcleos paraventriculares del hipotálamo, lo que sugiere que el amor a más largo plazo que incluye la unión por enlace de pares puede involucrar importantes sistemas hormonales como la oxitocina. y vasopresina. Estas dos hormonas son importantes para los enlaces de pareja en campañoles [234, 235].

En resumen, los sentimientos de amor romántico utilizan sistemas de recompensa y motivación consistentemente, en individuos y en circunstancias de la experiencia de amor. El amor incluye comportamientos obsesivos y puede arruinar vidas, al igual que el abuso de sustancias. Al igual que el sexo, el amor puede involucrar sistemas de control de la hormona hipotalámica. Al igual que el sexo, actúa en el estriado medio, hipotalámico y ventral, y utiliza áreas subcorticales asociadas con la recompensa.

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La relación madre-hijo revela los sistemas de apego y la importancia de los comportamientos de apego para nuestra supervivencia [236, 237]. Strathearn et al. El233] usó fMRI para estudiar a las madres que miraban imágenes de las caras de sus bebés. Encontraron una activación asociada con el propio hijo de la madre en comparación con un niño desconocido en áreas típicamente asociadas con la recompensa y la drogadicción: el VTA, la amígdala, la columna vertebral, la ínsula, la corteza prefrontal medial y la corteza orbitofrontal. También encontraron activación hipotalámica [238], pero en un área diferente de la excitación sexual [214] y el amor a largo plazo [233].

Flores ha sugerido que la adicción es un trastorno de apego.239, 240]. Utiliza la afirmación de Bowlby (1973) de que el apego es un impulso en sí mismo, lo que lo hace parte de un sistema de supervivencia de mamíferos. Sin el apego normal, la regulación emocional está comprometida y los individuos son vulnerables a las compulsiones adictivas. Los monos criados de forma aislada tienen dificultades en un entorno social posterior, pero también consumen alimentos y agua, y consumen más alcohol que los monos normales [por ejemplo, 241]. Los individuos humanos que pierden un cónyuge tienen un mayor riesgo de muerte, ellos mismos, que la población general; en el primer año una de las principales causas de muerte son los eventos relacionados con el alcohol [242]. La asociación del aislamiento en el desarrollo, o la pérdida de un cónyuge, con el consumo de alcohol y otras adicciones tiene implicaciones para el tratamiento de la adicción [240]. Por ejemplo, los enfoques de tratamiento exitosos a menudo utilizan relaciones sociales saludables para romper las adicciones, como el programa anónimo de alcohólicos. Para romper el ciclo de alienación y aislamiento que acompaña, y puede ser la causa de las adicciones, la terapia grupal puede ser especialmente terapéutica, y la experiencia de un apego seguro parece producir una mejor autorregulación [240]. La asociación del apego con los sistemas de recompensa y supervivencia, y su relevancia conductual para el tratamiento de la adicción lo convierten en un sistema de recompensa especialmente interesante para futuros estudios.

Drogadicción, lujuria, amor y apego

Los estudios de mapeo cerebral han analizado los efectos de las inyecciones agudas de medicamentos y las señales de los medicamentos sobre la actividad neuronal en los sistemas de recompensa [por ejemplo, 204, 218, 221, 243]. En un estudio que analizó a los adictos a la cocaína en las dos condiciones de las señales de drogas y las imágenes eróticas (señales de sexo), la amígdala se vio afectada en ambos estados [244]. La amígdala se vio afectada por la excitación sexual, el orgasmo, el amor romántico y los estímulos de apego [215, 216, 230, 238]. Las áreas consistentemente asociadas con la cocaína "alta" son: VTA, amígdala, accumbens (respuesta positiva o negativa), orbitofrontal y corteza insular [221, 243]. Las áreas asociadas con el deseo por la cocaína son los accumbens, el pálido ventral y la corteza orbitofrontal [221, 243]. Estas áreas asociadas con la droga alta y el deseo también se vieron afectadas por el sexo, el amor y el apego. Las diferencias entre las señales de drogas y los sistemas de recompensa del sistema reproductivo pueden estar en el pálido ventral, donde la activación de las madres a una imagen de su hijo fue más anterior y dorsal que por sexo, señales de cocaína o amor romántico. Además, las señales sexuales y las señales de drogas se asociaron con diferentes lados del estriado ventral [244]. Por lo tanto, los sistemas de supervivencia pueden diferir de los sustratos de abuso de drogas al utilizar diferentes regiones o lados de áreas de recompensa y más áreas hipotalámicas.

Los autores presentaron versiones preliminares de su material en un simposio, “De Vicios y Hombres: Vulnerabilidades Cerebrales Compartidas para Recompensas de Drogas y No Drogas (Alimentos, Sexo, Juegos de Azar)”, organizado y copresidido por los Dres. Childress y Potenza en el 70^th reunión anual del Colegio sobre problemas de la dependencia de drogas en San Juan, Puerto Rico (junio 14 – 19, 2008). Los autores desean agradecer a los revisores los comentarios que mejoraron sustancialmente el manuscrito, y al Dr. George Uhl, por su orientación y apoyo durante todo el proceso.