Disección optogenética de los circuitos de la corteza prefrontal medial (2014)

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La corteza prefrontal medial (mPFC) tiene una participación crítica en numerosas funciones cognitivas, incluida la atención, el control inhibitorio, la formación de hábitos, la memoria de trabajo y la memoria a largo plazo. Además, a través de su densa interconectividad con las regiones subcorticales (p. Ej., Tálamo, cuerpo estriado, amígdala e hipocampo), se piensa que el mPFC ejerce un control ejecutivo de arriba hacia abajo sobre el procesamiento de estímulos aversivos y apetitivos. Debido a que el mPFC se ha implicado en el procesamiento de una amplia gama de estímulos cognitivos y emocionales, se piensa que funciona como un centro central en los circuitos cerebrales que median los síntomas de los trastornos psiquiátricos. La nueva tecnología optogenética permite la disección anatómica y funcional de los circuitos mPFC con una resolución espacial y temporal sin precedentes. Esto proporciona información nueva e importante sobre la contribución de subpoblaciones neuronales específicas y su conectividad a la función mPFC en los estados de salud y enfermedad. En esta revisión, presentamos los conocimientos actuales obtenidos con los métodos optogenéticos relacionados con la función y disfunción de mPFC y los integramos con los hallazgos de los enfoques de intervención tradicionales utilizados para investigar los circuitos mPFC en modelos animales de procesamiento cognitivo y trastornos psiquiátricos.

Citoarquitectura del mPFC

La red local de mPFC consiste principalmente en células piramidales excitadoras (80 – 90% de la población total) e interneuronas GABAérgicas inhibitorias (10 – 20% de la población total), las cuales pueden subdividirse en diferentes tipos de células según la morfología. Propiedades fisiológicas y moleculares (Ascoli et al., 2008; DeFelipe et al. 2013). Los subtipos de interneuronas GABAergic bien estudiados incluyen las interneuronas de parvalbúmina (PV) de ataque rápido perisomático y las interneuronas de somatostatina (SOM) de orientación dendrítica. Las interneuronas fotovoltaicas son de particular interés clínico, ya que se sabe que su número disminuye en los pacientes con esquizofrenia (que se analiza a continuación) (Beasley y Reynolds, 1997; Lewis et al. 2005). Ambos tipos de interneuronas ejercen un fuerte control sobre los circuitos locales, ya que son capaces de sincronizar la actividad de las células piramidales que generan oscilaciones neuronales (Kvitsiani et al., 2013). Se ha demostrado que la fotoestimulación selectiva de las interneuronas de PV y SOM que expresan ChR2 en el mPFC de ratones genera distintas respuestas de circuito (Kvitsiani et al., 2013). Se descubrió que las neuronas de parvalbúmina controlan las salidas de las principales neuronas piramidales, ya que ejercían una inhibición rápida, potente y uniforme en la activación de células principales (Kvitsiani et al., 2013; Esparta et al. 2014). Por otra parte, las neuronas de somatostatina modularon la entrada que recibieron las principales neuronas piramidales y el efecto inhibitorio de la fotoestimulación sincrónica de estas neuronas fue débil, más variable y se extendió durante más tiempo (Kvitsiani et al., 2013). Los enfoques optogenéticos validaron la contribución crítica de la activación de interneuronas GABAérgicas a las oscilaciones gamma y el comportamiento emocional (Vertes, 2006; Cruikshank et al. 2012; Yizhar, 2012; Little y Carter, 2013). Las neuronas piramidales en la capa V (ver más abajo) de la mPFC se pueden caracterizar como células de mechones con mechones gruesos, que se proyectan subcorticalmente y como células con mechones delgados, que se proyectan colosalmente (Dembrow y Johnston, 2014). La modulación optogenética reveló que las células que proyectan colosalmente inervan diferencialmente ambos subtipos y mostraron que las interneuronas fotovoltaicas inhiben preferentemente las neuronas piramidales que se proyectan subcorticamente (Lee et al., 2014a). Los subtipos de células piramidales también se pueden distinguir en función de la expresión del receptor D1 de dopamina o D2 de dopamina (D1-R y D2-R), de los cuales las neuronas D1-R se han implicado en el control sobre la ingesta de alimentos mediante la activación selectiva optogenética de esta población ( Land et al. 2014).

Capas y conectividad del mPFC.

La organización laminar del mPFC de roedor es ligeramente diferente de la de otras regiones corticales, que tienen una capa de entrada IV distinta (Uylings et al., 2003). Las proyecciones eferentes de cortezas granulares a áreas subcorticales surgen de las capas profundas V y VI, y las conexiones granulares cortico-corticas se realizan principalmente por neuronas en las capas superficiales II y III (Douglas y Martin, 2004). El mPFC de roedor, sin embargo, carece de la clásica capa de entrada IV (Uylings et al., 2003). Además, tanto las capas de mPFC profundas como las superficiales reciben entradas de largo alcance de las regiones corticales y subcorticales y se proyectan a otras estructuras (límbicas) (Sesack et al., 1989; Gabbott et al. 2005; Hoover y Vertes, 2007).

El patrón laminar tiene implicaciones importantes para el procesamiento de la señal en el mPFC. Las proyecciones aferentes originadas en las regiones límbicas y corticales se dirigen principalmente a las capas superficiales I y II / III (Romanski et al., 1999). Por mucho tiempo, las restricciones técnicas han dificultado el mapeo de las conexiones funcionales, ya que la mera superposición de una columna vertebral y la varicosidad axonal no necesariamente indican una conexión funcional y las grabaciones pareadas no son adecuadas para explorar conexiones de largo alcance (Petreanu et al., 2007). Además, la mayoría de las entradas de excitación de largo alcance se cortan en cortes agudos, lo que dificulta las mediciones con estimulación eléctrica. La activación optogenética de los terminales presinápticos que expresan ChR2 mostró que las neuronas piramidales PLC de la capa II recibieron entradas funcionales de la mPFC contralateral, el núcleo talámico (MTN) de línea media, la amígdala basolateral (BLA) y el hipocampo ventral (HPC; Little and Carter, 2012). Estas fibras de entrada estaban sinapsuladas en diferentes ubicaciones dendríticas, que a menudo eran poco predecibles solo por la anatomía, y las conexiones mostraban un sesgo para las poblaciones de espinas de distinto volumen (Little y Carter, 2012). Como se ha sugerido que el volumen de la columna vertebral se correlaciona con la fuerza de la corriente postsináptica excitadora (EPSC; Humeau et al., 2005), esta conectividad anatómica y funcional finamente sintonizada posiciona idealmente el mPFC para integrar y retransmitir información de fuentes aferentes preferenciales. Tanto dmPFC como vmPFC están fuertemente interconectados con el tálamo (Gabbott et al., 2005; Vertes, 2006). Las conexiones tálamocorticales son vitales para mediar procesos de sensación, percepción y conciencia (John, 2002; Alitto y Usrey, 2003). Además de la entrada talámica recibida por las neuronas de la capa II (Little y Carter, 2012), las neuronas talámicas que hacen sinapsis con las neuronas de la capa I de mPFC también se han identificado con optogenética (Cruikshank et al., 2012). La fotoestimulación de proyecciones tallamocorticales que se originan en los núcleos talámicos paralaminar de la línea media generó respuestas sinápticas rápidas y robustas en las interneuronas de última generación de la capa I, que estaban más excitadas que las células piramidales (Cruikshank et al. 2012). Estas interneuronas fueron capaces de impulsar la inhibición hacia adelante de las células piramidales de la capa II / III (Cruikshank et al., 2012). En contraste, la activación farmacológica de las interneuronas neocorticales de la capa I que utilizan agonistas colinérgicos no indujo una inhibición del avance (Christophe et al., 2002). Además, las respuestas sinápticas de las interneuronas mPFC se mantuvieron durante la fotoestimulación repetitiva de las proyecciones tálamocorticales (Cruikshank et al., 2012). Estos hallazgos optogenéticos sugieren que las neuronas de proyección tálamo-cortical son capaces de conducir la transmisión durante períodos de tiempo relativamente largos (minutos), necesarios para la función de memoria de trabajo (que se describe a continuación).

Las subregiones mPFC también están interconectadas recíprocamente (Heidbreder y Groenewegen, 2003). La conectividad entre ILC y PLC ha sido evaluada por métodos de rastreo y recientemente también por herramientas optogenéticas (Vertes, 2004; Ji y Neugebauer, 2012). Ji y Neugebauer demostraron que la fotoestimulación de las células piramidales de la ILC redujo la actividad espontánea y evocada en las células piramidales PLC, probablemente mediada por la inhibición del avance (Ji y Neugebauer, 2012). Por el contrario, tanto la actividad espontánea como la evocada en ChR2 que expresan neuronas piramidales de ILC de capa profunda aumentaron con la activación óptica de esta población neuronal, sin afectar el comportamiento de aumento de neuronas inhibitorias de ILC (Ji y Neugebauer, 2012). Como el ILC y el PLC se proyectan de manera diferente sobre el cerebro y tienen roles diferenciales en varios procesos, incluyendo el comportamiento habitual, la expresión del miedo condicionado y el comportamiento adictivo (Killcross y Coutureau, 2003; Vertes, 2004; Van den Oever et al. 2010; Sierra-Mercado et al., 2011), este mecanismo puede permitir que la ILC inhiba la salida del PLC, mientras activa simultáneamente sus regiones objetivo subcorticales.

El mPFC se proyecta en gran medida a otras regiones cerebrales corticales y subcorticales, lo que le permite ejercer control sobre las funciones viscerales, automáticas, límbicas y cognitivas (Miller y Cohen, 2001; Hoover y Vertes, 2007). Los estudios de rastreo han mostrado un cambio dorsoventral a lo largo del mPFC de las regiones objetivo predominantemente sensoriomotoras del dmPFC a las regiones objetivo límbicas del vmPFC (Sesack et al., 1989; Hoover y Vertes, 2007). Las proyecciones glutamatérgicas del mPFC al núcleo y la cubierta del núcleo accumbens (NAc) han sido bien descritas y validadas mediante enfoques optogenéticos (Britt et al., 2012; Suska et al. 2013). Curiosamente, por microinyección de un vector ChR2 AAV dependiente de Cre en ratones Dlxi12b :: Cre, Lee et al. (2014c) proporcionaron evidencia de la existencia de mPFC neuronas GABAérgicas que tienen proyecciones de largo alcance a la NAc. Esto indica que no todas las neuronas GABAérgicas que residen en el mPFC son interneuronas locales. Además, se han estudiado las proyecciones de glutamatérgica de PLC al BLA utilizando tecnología optogenética. Se cree que esta vía es importante para integrar el procesamiento cognitivo superior con respuestas emocionales innatas (Yizhar, 2012), un proceso desregulado en los trastornos del estado de ánimo (cubierto con mayor detalle a continuación). Little y Carter (2013) La capa II de PLC se dirigió de manera optogenética e identificó dos poblaciones de células piramidales distintas dentro de esta capa que se proyectan al mPFC contralateral o al BLA. Estas neuronas de proyección PLC fueron similares en anatomía y propiedades fisiológicas, lo que complica el examen de su función de circuito. La fotoestimulación de los terminales presinápticos que expresan mPFC o BLA ChR2 contralateral combinados con grabaciones de células enteras de mPFC o BLA proyectando neuronas piramidales demostró que BLA a neuronas PLC que proyectan BLA exhibió la conexión sináptica más fuerte. La transmisión sináptica mejorada en esta vía se asoció con una mayor densidad de la columna vertebral, un mayor volumen de la columna vertebral y la orientación sináptica. Además, BLA ingresa espinas específicas cerca del soma de las neuronas PLC-BLA, que fueron capaces de obtener EPSC más fuertes que las proyecciones que apuntan a la dendrita (Little y Carter, 2013). Las proyecciones de PLC-BLA también apuntan a una fracción de las interneuronas GABAérgicas en la BLA, que en algunos casos provocaron una inhibición de avance de la transmisión GABAérgica (Hübner et al., 2014). Esta interconectividad única entre el PLC y BLA puede permitir una comunicación bidireccional altamente eficiente, lo que podría ser importante para el control de arriba hacia abajo sobre la respuesta a los estímulos emocionales.

Estas investigaciones iniciales demuestran las posibilidades únicas de la optogenética para probar los circuitos mPFC a nivel de células individuales, conectividad intra-mPFC y proyecciones aferentes y eferentes de largo alcance. La fotoestimulación en preparaciones de cortes agudos es un método altamente relevante para diseccionar anatómicamente las conexiones funcionales y medir las propiedades sinápticas entre diferentes poblaciones neuronales. Sin embargo, para determinar si una conexión específica está causalmente involucrada en un proceso cognitivo definido, in vivo Se requiere la modulación de la actividad neural. En las siguientes secciones, discutiremos los resultados derivados de las intervenciones optogenéticas en animales que se mueven libremente.

Funcionamiento de la memoria de trabajo, vigilancia y control temporal.

La memoria de trabajo es un proceso cerebral complejo que se refiere al almacenamiento temporal de información (escala de tiempo de segundos a minutos) necesaria para el rendimiento cognitivo (Baddeley, 1992). El mPFC se ha implicado en este proceso, ya que se encontró que la inactivación farmacológica reversible del PLC afectaba el rendimiento de la memoria de trabajo (Gilmartin y Helmstetter, 2010). La función de la memoria de trabajo se puede evaluar utilizando la tarea de acondicionamiento del miedo, en la cual un estímulo condicionado es seguido por un estímulo incondicionado aversivo después de un retraso de varios segundos. Se sabe que las neuronas prefrontales exhiben disparos persistentes durante el retraso (Gilmartin y McEchron, 2005), sugiriendo un papel para el mPFC en el mantenimiento de una representación del estímulo condicionado durante el retraso. Sin embargo, la evidencia causal de la necesidad de que la actividad neuronal de mPFC supere el retraso se ha proporcionado recientemente mediante la intervención optogenética. Gilmartin et al. (2013) expresaron ArchT en neuronas PLC (utilizando un promotor CAG no selectivo) para permitir la inhibición específicamente durante la fase de retardo de la tarea de acondicionamiento del miedo. De hecho, la fotoinhibición durante el retraso retrasó el aprendizaje de una asociación entre el estímulo condicionado y el no condicionado, lo que confirma que la activación de las neuronas PLC es necesaria para el funcionamiento de la memoria durante el condicionamiento del miedo. Una tarea diferente para medir el rendimiento de la memoria de trabajo es la tarea de alternancia retardada operante, en la que los animales alternan las presiones de palanca con un retraso predeterminado para obtener una recompensa (Dunnett et al., 1999). Las lesiones excitotóxicas y la inactivación farmacológica de mPFC afectaron específicamente la adquisición y expresión de la tarea de alternancia retardada con largos retrasos, lo que indica que la actividad de mPFC es crucial cuando las demandas de memoria de trabajo son altas (Rossi et al., 2012). Las lesiones del cuerpo estriado ventral o hipocampo dorsal, áreas que están fuertemente conectadas con mPFC, no llevaron a una reducción en el rendimiento de la alternancia retrasada. Es importante destacar que la activación mediada por ChR2 de las interneuronas fotovoltaicas en el PLC de forma selectiva durante el retraso también perjudicó significativamente el rendimiento en esta tarea (Rossi et al., 2012). Juntos, estos estudios muestran que la actividad del PLC es necesaria para el funcionamiento de la memoria de trabajo y demuestran que la fotoactivación de las interneuronas fotovoltaicas puede imitar los efectos de la lesión crónica y la inactivación farmacológica de una manera espacial y temporalmente precisa.

La función de memoria de trabajo del mPFC está modulada por varios sistemas de monoaminas, incluido el sistema de noradrenalina y dopamina (DA) (Rossetti y Carboni, 2005; Robbins y Roberts, 2007). Durante la memoria de trabajo espacial, los niveles de noradrenalina extracelular aumentan en la mPFC y la estimulación farmacológica de los receptores adrenérgicos alfa-2A en el PLC mejora el rendimiento de la memoria de trabajo (Rossetti y Carboni, 2005; Ramos et al. 2006). Usando optogenética, se encontró que la fotoactivación de proyecciones noradrenérgicas que expresan ChR2 del locus coeruleus provocó un disparo persistente, un correlato celular de la memoria de trabajo, en las neuronas piramidales PLC y ACC, que estaba mediada a través de la activación de la alfa alfa preináptica 1 y alfa postsináptica2. et al. 2013). La noradrenalina cortical no solo se ha implicado en la función de la memoria de trabajo, sino que se cree que se correlaciona más generalmente con los estados de atención, vigilia y excitación (Berridge, 2008). Carter et al. (2010) utilizó la intervención optogenética para evocar con precisión la transmisión de noradrenalina y estudiar su influencia en el estado de alerta en ratones. La iluminación de las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus que expresan NpHR redujo la vigilia durante el período activo del animal y provocó una disminución de los niveles de noradrenalina extracelular en la mPFC. De acuerdo con esto, la fotoestimulación tónica y fásica de las neuronas del locus coeruleus que expresan ChR2 produjo transiciones inmediatas de sueño a vigilia. Curiosamente, la activación tónica aumentó la actividad locomotora general, mientras que la activación fásica tuvo el efecto contrario. Además, la fotoactivación sostenida de alta frecuencia (> 5 Hz) de las neuronas del locus coeruleus provocó un estado de detención del comportamiento. Carter y col. (2010) muestran que este último efecto puede ser inducido por un agotamiento de las reservas de noradrenalina mPFC, ya que la fotoestimulación prolongada redujo los niveles extracelulares de noradrenalina en la mPFC, y las detenciones del comportamiento fueron atenuadas por inhibidores de la recaptación de noradrenalina. Este elegante estudio muestra que la liberación de noradrenalina prefrontal está afinada con precisión para influir en la vigilia, y que incluso las diferencias sutiles tienen efectos significativos en las transiciones y la activación entre el sueño y la vigilia.

Se considera generalmente que la memoria de trabajo representa la memoria de dos estímulos sensoriales que están separados por un retraso. Se cree que el seguimiento de tiempo o la memoria de un intervalo de tiempo definido en una escala de tiempo involucra un sistema de reloj interno, en el que también se ha implicado el circuito mPFC (Kim et al., 2013). En particular, la transmisión de DA en el mPFC se ha implicado en el tiempo de un intervalo definido utilizando la tarea de tiempo de intervalo fijo (Drew et al., 2003). En un estudio reciente, se demostró que la transmisión de D1-R en el mPFC tiene un papel crítico en el control temporal del movimiento hacia una meta (recompensa) durante un intervalo de tiempo definido (Narayanan et al., 2012). El bloqueo farmacológico de D1-R, pero no el D2-R en la ILC y el PLC, perjudica el control temporal sobre la respuesta en la tarea de intervalo de tiempo fijo. En apoyo de la función específica de D1-R, la inhibición óptica mediada por NpHR de las neuronas que expresan mPFC D1-R afectó el rendimiento del tiempo de intervalo fijo (Narayanan et al., 2012). Sorprendentemente, la estimulación mediada por ChR2 de las neuronas D1-R durante los últimos 10 de un intervalo de 20 mejoró la respuesta solo en 20. Sobre la base de esta evidencia, los autores argumentan que el sistema mPFC D1 regula el control temporal del comportamiento dirigido a un objetivo, en lugar de la codificación del paso del tiempo.

A pesar de los avances considerables en los últimos años, queda mucho por aprender sobre el sustrato neurobiológico de la memoria de trabajo y las funciones relacionadas mediante la comparación de las intervenciones optogenéticas mPFC en diferentes tareas dentro del mismo animal. Esto es relevante para, por ejemplo, evaluar las similitudes y diferencias en los mecanismos de circuitos mPFC que regulan el intervalo de tiempo y el rendimiento de la memoria de trabajo. La activación ajustada de las neuronas mPFC D1 media un control temporal preciso sobre la respuesta dirigida por el objetivo, pero aún queda por estudiar si se requiere la actividad (sostenida) de esta población neuronal para un rendimiento óptimo de la memoria de trabajo (Narayanan et al., 2012; Gilmartin y otros. 2013). Además, aunque los enfoques de manipulación tradicionales indican que el sistema colinérgico mPFC tiene un papel fundamental en la memoria de trabajo (Chudasama et al., 2004), dentro del mPFC, este sistema de neurotransmisores aún no ha sido dirigido directamente por la tecnología optogenética.

Aprendizaje, memoria y extinción.

Se piensa que el mPFC ejerce control cognitivo sobre la respuesta condicionada a estímulos aversivos y gratificantes mediante la integración de información sobre contextos y eventos experimentados (Euston et al., 2012). El paradigma del condicionamiento del miedo es un modelo animal ampliamente utilizado para estudiar el aprendizaje y la función de la memoria, así como la extinción de los recuerdos del miedo adquiridos (LeDoux, 2000; Milad y Quirk, 2012; Maren et al. 2013). Se han establecido roles específicos para las subáreas mPFC en la expresión de la memoria de miedo condicionada, con regiones dorsales que median la codificación y la expresión de la memoria de miedo y las regiones ventrales que contribuyen a la consolidación y expresión de la memoria de extinción (Peters et al., 2009; Courtin y otros, 2013). Estos hallazgos están avalados por lesiones, inactivaciones farmacológicas y in vivo grabaciones de picos (Morgan y LeDoux, 1995; Milad y Quirk, 2002; Courtin y otros, 2013). Sin embargo, la investigación sobre la contribución temporal de elementos de circuitos mPFC específicos solo se ha iniciado recientemente. Utilizando optogenética, Courtin et al. (2014) estableció que la inhibición fásica de las interneuronas PV dmPFC subyace a la expresión del miedo, según lo evaluado por el comportamiento de congelación en el paradigma del condicionamiento del miedo. Primero demostraron que la actividad de una subpoblación específica de interneuronas GABAérgicas se inhibe durante la presentación de un estímulo condicionado asociado con un shock en el pie. A continuación, esta subpoblación se identificó como interneuronas fotovoltaicas, ya que la modulación óptica mediada por ChR2 y ArchT de las neuronas fotovoltaicas, respectivamente, atenuaba o evocaba la expresión del miedo condicionado. Sorprendentemente, la inhibición óptica de estas neuronas también provocó un comportamiento de congelación antes del acondicionamiento del miedo y restableció la expresión de miedo después del entrenamiento de extinción (Courtin et al., 2014). Encontraron que la respuesta de miedo controlada por la neurona fotovoltaica estaba mediada por el restablecimiento de las oscilaciones de la fase theta en el mPFC y la desinhibición de las células piramidales que se proyectaban al BLA, apoyando aún más el papel de la proyección mPFC-BLA en el control emocional. Este estudio también identificó una segunda población de interneuronas inhibitorias que mostraron una mayor actividad durante los estados de miedo. Los autores especulan que esta subpoblación puede inhibir las interneuronas fotovoltaicas y recibir información de las regiones del cerebro (p. Ej., Hipocampo, BLA) que impulsa la expresión del miedo (Courtin et al., 2014), una hipótesis interesante que queda por abordar en futuras investigaciones. La extinción del miedo condicionado se asocia con una disminución de la transmisión de la eficacia sináptica de la mPFC a las células piramidales BLA, pero no afectó la salida a las interneuronas BLA GABAérgicas y las células intercaladas, como se demostró utilizando optogenética (Cho et al., 2013). Como resultado, el equilibrio de excitación / inhibición (E / I) en esta vía probablemente se modifique, favoreciendo la inhibición y resultando en la supresión de la respuesta de miedo condicionado (Cho et al., 2013). Estos estudios optogenéticos confirman el papel del dmPFC en la conducción de las respuestas de miedo y refinan la contribución temporal de las subpoblaciones de las interneuronas GABAérgicas en este comportamiento. Un interesante estudio de Lee et al. (2014c) demostraron que la fotoactivación de las proyecciones de mPFC GABAérgicas de largo alcance a la NAc evocó la evitación de lugares en tiempo real, lo que sugiere que esta nueva vía también puede regular la respuesta a estímulos aversivos.

Comportamiento habitual

Los hábitos se definen como patrones de comportamiento que son insensibles a los cambios en el valor del resultado. El comportamiento habitual está regulado diferencialmente por las subáreas mPFC; mientras que el PLC promueve la flexibilidad, la activación de la ILC inhibe la flexibilidad y promueve la rigidez del comportamiento (Killcross y Coutureau, 2003). Estudios previos demostraron que la inactivación de lesiones y farmacológicas de la ILC induce un cambio de respuesta fija a flexible (Coutureau y Killcross, 2003). El control temporal de las neuronas de ILC para el comportamiento habitual ha sido confirmado y refinado por modulación optogenética repetitiva. La breve fotoinhibición de las células piramidales de la ILC bloqueó la formación y la expresión del comportamiento habitual, pero la respuesta conductual posterior dependió del momento de la inhibición (Smith et al., 2012; Smith y Graybiel, 2013). En estos estudios, el comportamiento habitual se evaluó mediante el entrenamiento de ratas para obtener una recompensa en una tarea de laberinto en Ted. Después del sobreentrenamiento, las ratas se volvieron insensibles a la devaluación de la recompensa. Los animales continuaron con el comportamiento dirigido hacia el objetivo cuando las células piramidales de ILC se silenciaron optogenéticamente durante la formación del hábito, pero una vez que el hábito se expresó completamente, la fotoinhibición evocó un nuevo patrón habitual. Además, cuando se repitió la fotoinhibición durante la ejecución del nuevo hábito, los animales reexpresaron el hábito original (Smith et al., 2012). Este cambio inmediato entre comportamientos habituales demuestra que incluso los comportamientos semiautomáticos están bajo control cortical mientras se realizan. La región objetivo de la ILC que media el cambio entre hábitos no se ha identificado todavía, pero las proyecciones al estriado dorsolateral son de particular interés, ya que se observó un patrón de actividad de espiga similar en ambas regiones después de que se estableció un hábito (Smith y Graybiel, 2013). Sobre la base de esta evidencia, los autores sugirieron que el desarrollo del rendimiento habitual está determinado por el balance de la actividad del estriado sensoriomotor y la actividad de la CLI sensible al valor. Curiosamente, solo las capas superficiales de la ILC imitaron la actividad de picos en el estriado dorsolateral (Smith y Graybiel, 2013), haciendo hincapié en la necesidad de aplicar manipulaciones optogenéticas específicas de capa y vía para estudiar los circuitos de hábitos con más detalle.

Depresión

El trastorno depresivo mayor (TDM) es uno de los trastornos psiquiátricos más prevalentes, se estima que afecta aproximadamente al 5% de la población mundial y, por lo tanto, se considera una de las principales causas de discapacidad en todo el mundo (Organización Mundial de la Salud, 2012). Los criterios de diagnóstico del trastorno depresivo mayor incluyen depresión del estado de ánimo y anhedonia (capacidad reducida de experimentar placer) que persisten con el tiempo y afectan a cada experiencia de la vida diaria (American Psychiatric Association, 2013). Además, el diagnóstico de MDD incluye efectos somáticos, como trastornos en la ingesta de alimentos (pérdida o ganancia de peso), en el sueño (insomnio o hipersomnia), así como en los niveles de actividad psicomotora (agitación o retraso). El deterioro cognitivo caracterizado por alteraciones en la memoria de trabajo y en la toma de decisiones, pérdida de concentración y sesgos de atención también se considera un factor clave en la perpetuación del estado depresivo (Murrough et al., 2011). Las expresiones fenotípicas multifacéticas que acompañan a la depresión se atribuyen a procesos disfuncionales en múltiples áreas del cerebro y circuitos, incluidos los centros de control del cerebro, afectivos y de control del cerebro.

Como el mPFC se considera un centro de circuitos que promueve funciones cognitivas de orden superior y proporciona un control descendente sobre los procesos asociados con el sistema límbico automático (Clark et al., 2009; Murrough et al. 2011; Treadway y Zald, 2011), se sugiere tener un papel crítico en los déficits afectivos y cognitivos asociados con la depresión. En los seres humanos, los estados depresivos están vinculados a la actividad frontal interrumpida (hiper o hipoactivación) y la morfología, que se cree que contribuyen a los déficits de la memoria de trabajo, la regulación desadaptativa de las emociones (anhedonia, afecto negativo), los sesgos de atención y la toma de decisiones deteriorada ( Southwick y otros, 2005; Fales et al. 2008; Beevers et al. 2010; Disner et al. 2011). La exposición al estrés, estrechamente asociada con el inicio y el desarrollo del estado depresivo, se considera perjudicial para el funcionamiento del mPFC. El rendimiento adecuado de mPFC es necesario para modular las adaptaciones de comportamiento inducidas por el estrés y para ejercer control sobre las regiones subcorticales activadas por el estrés (Amat et al., 2005; Czéh et al. 2007; Arnsten, 2009; Dias-Ferreira et al., 2009; Treadway et al. 2013). En los últimos años, la caja de herramientas clínicas para tratar la depresión se ha ampliado con la estimulación cerebral profunda (DBS) del PFC. Estos estudios recientes demostraron que la estimulación crónica de la corteza cingulada subgenual (Cg25), el equivalente humano del vmPFC de roedor (Hamani et al., 2010b; Chang et al. 2014), revierte los déficits funcionales corticales inducidos por la depresión y alivia los síntomas en pacientes deprimidos resistentes al tratamiento (Mayberg et al., 2005). Los estudios de traducción inversa subsiguientes confirmaron la participación del mPFC en las respuestas de tipo antidepresivo, ya que la estimulación eléctrica de alta frecuencia del PLC de la rata alivió la desesperación del comportamiento modelada en la prueba de natación forzada (FST; Hamani et al., 2010a), que se correlaciona con la motivación, la adaptación activa a entornos difíciles. De manera similar, después del estrés leve impredecible crónico, el vmPFC DBS crónico redujo la anhedonia asociada a la depresión, según se evaluó mediante una prueba de preferencia de sacarosa en ratas y alivió la evitación social en ratones susceptibles al estrés crónico de derrota social (Hamani et al., 2012; Veerakumar et al., 2014). En conjunto, a lo largo de los años, tanto la investigación clínica como la preclínica implicaron al mPFC como un mediador crucial de la sintomatología depresiva (Koenigs y Grafman, 2009), que provocó una búsqueda de causalidad y una aclaración de las contribuciones exactas de las subregiones mPFC y sus distintas proyecciones aferentes y eferentes en el desarrollo del trastorno y la respuesta antidepresiva.

Los primeros experimentos optogenéticos que evaluaron directamente el papel de la actividad de mPFC en el comportamiento similar a la depresión confirmaron que la activación de las neuronas vmPFC revierte la sintomatología de tipo depresivo en una población de ratones vulnerables a la depresión (Covington et al., 2010; Figura Figura1) .1). En este estudio, los autores utilizaron el paradigma crónico de la derrota social, un modelo de depresión con gran valor facial, predictivo y de validez de constructo (Nestler y Hyman, 2010) para distinguir ratones en su resistencia / vulnerabilidad al estrés social. La fotoestimulación de la vmPFC se logró utilizando un vector viral del virus herpes simplex (HSV) que codifica para ChR2 impulsado por el promotor IE4 / 5, que dirigió ChR2 a las neuronas mPFC de una manera no selectiva (Covington et al., 2010). Específicamente, la ILC y PLC de ratones susceptibles al estrés se estimularon en un patrón similar a los parámetros de DBS que previamente aliviaron los síntomas depresivos, simulando una explosión cortical (Hamani et al., 2010a). La fotoestimulación restauró por completo las puntuaciones de interacción social y disminuyó la anhedonia, como se expresó con preferencia por tomar una solución de sacarosa sobre el agua, sin alterar los niveles de ansiedad ni el rendimiento de la memoria social (Covington et al., 2010). En particular, las manipulaciones tradicionales de mPFC han llevado a observaciones contradictorias. Por ejemplo, las lesiones genéricas de mPFC llevaron a la expresión de un comportamiento de tipo depresivo, incluida la indefensión aprendida (Klein et al., 2010), mientras que la inactivación farmacológica transitoria de la ILC dio lugar a una respuesta antidepresiva, según lo evaluado por la FST (Slattery et al., 2011). Estos hallazgos opuestos podrían originarse a partir de la diferente resolución temporal de las metodologías y / o las diferentes (sub) regiones examinadas, por ejemplo, mPFC completo (Klein et al., 2010) vs. vmPFC (Covington et al., 2010) o ILC (Slattery et al., 2011). Como activación optogenética de la vmPFC por Covington et al. (2010) no fue específico para un subtipo neuronal particular, la dirección del efecto neto de la estimulación en el nivel del circuito sigue sin resolverse. Estos datos pueden reflejar la variabilidad de la participación de mPFC observada en estudios en humanos, que apoyan la actividad reducida o incrementada de distintas áreas frontales en la expresión del estado depresivo.

  

Figura 1 y XNUMX

Evidencia optogenética de la participación del mPFC en el comportamiento depresivo y la ansiedad. Flash amarillo: fotoinhibición; destello azul: fotoactivación; ↑ = efectos pro-depresivos / ansiogénicos; ↓ = efectos antidepresivos / ansiolíticos. ¹Covington ...

En un estudio posterior, Kumar et al. (2013) empleó la fotoestimulación de células piramidales de la capa V del PLC para examinar la contribución de esta sub-región mPFC en la sintomatología de tipo depresivo. Para este fin, se utilizaron ratones Thy1 :: Chr2 que expresan ChR2 en células piramidales que se proyectan hacia estructuras límbicas, incluyendo el área ventral tegmental (VTA), BLA y NAc. La estimulación aguda de PLC en animales no expuestos indujo una respuesta de tipo antidepresivo robusta, como se expresa en la inmovilidad reducida en la FST. En consecuencia, en animales sometidos al modelo de derrota social crónica, la estimulación óptica crónica de las células piramidales PLC indujo un efecto ansiolítico de larga duración en la prueba de más laberinto (EPM), una prueba clásica para evaluar la ansiedad. Además de los efectos de comportamiento de la estimulación con PLC, los autores informaron actividad oscilatoria sincronizada en las estructuras límbicas diana del PLC (VTA, BLA y NAc), lo que proporciona evidencia de los efectos posteriores de la modulación de células piramidales del PLC en las regiones subcorticales responsables del procesamiento afectivo y relacionado con la recompensa . Es importante destacar que se han observado alteraciones similares en la actividad neuronal en este circuito en pacientes deprimidos (Sheline et al., 2010) y podría subyacer a los efectos de antidepresivos de mPFC DBS en humanos (Mayberg et al., 2005). Curiosamente, a diferencia de la activación de vmPFC, la estimulación de células piramidales de PLC no revirtió el fenotipo de evitación social bien inducido por la derrota (Kumar et al., 2013). Estas discrepancias pueden atribuirse a los diferentes parámetros de estimulación de frecuencia utilizados o los diferentes tipos de células y capas de mPFC seleccionadas. Es importante destacar que, como la fibra óptica en estos experimentos fue dirigida a ChR2 + somata en el mPFC, las proyecciones exactas que ejercieron los efectos similares a los antidepresivos siguen estando determinadas por la orientación específica de la proyección.

Warden et al. examinó el papel de los efferentes de mPFC en el comportamiento depresivo, con un enfoque en las proyecciones al núcleo de rafe dorsal (DRN) y la habénula lateral (LHb; Warden et al., 2012), regiones que están fuertemente implicadas en MDD (Sartorius et al., 2010; Willner et al. 2013; Albert et al. 2014; Mahar et al. 2014). La proyección mPFC-DRN es de particular interés, ya que el efecto antidepresivo de vmPFC DBS en ratas está acompañado por alteraciones estructurales y funcionales en las neuronas serotoninérgicas DRN (Veerakumar et al., 2014) y está completamente abolido después del agotamiento serotoninérgico en el DRN (Hamani et al., 2012). En animales ingenuos, la activación optogenética de la proyección excitadora mPFC-DRN a través de la iluminación de los terminales mPFC en la DRN promovió la activación del comportamiento en la FST (Warden et al., 2012). En contraste, la fotoactivación de los terminales de mPFC en la LHb indujo inmovilidad en la FST, mientras que la iluminación de los cuerpos de células piramidales de vmPFC no tuvo efecto. Más recientemente, se examinó la contribución de vmPFC-DRN a un estado de tipo depresivo utilizando el paradigma de la derrota social crónica (Challis et al., 2014). En animales ingenuos, la activación repetida mediada por ChR2 de las proyecciones vmPFC-DRN aumentó la evitación de un objetivo social, apuntando a un fenotipo de tipo depresivo. En línea con esto, la fotoinhibición mediada por arco de la misma vía impidió el desarrollo de la retirada social en animales sometidos a la derrota social (Challis et al., 2014). Los autores proporcionan evidencia de que las neuronas vmPFC se dirigen principalmente a las neuronas GABAérgicas en la DRN, que probablemente inhiben las neuronas serotonérgicas, lo que explica los efectos pro depresivos que observaron. Sin embargo, sus datos son inconsistentes con los efectos anti-depresivos y proactivos que se encontraron en la FST después de la estimulación de la vía vmPFC-DRN (Warden et al., 2012). Esto sugiere que la vía mPFC-DRN puede estar involucrada diferencialmente en la regulación de la interacción social y la desesperación del comportamiento, las dos estructuras de comportamiento que evalúan estas pruebas. Alternativamente, las observaciones contrastantes pueden explicarse por un efecto diferencial de agudo (Warden et al., 2012) vs. repetida fotoactivación post-derrota de la ruta vmPFC-DRN (Challis et al., 2014) En la expresión de un comportamiento depresivo. No obstante, estos experimentos demuestran las contribuciones del mPFC a la capacidad de adaptación en condiciones desafiantes físicamente (reactividad proactiva frente a pasiva) o emocionalmente (toma de decisiones afectiva), que se ve gravemente alterada en la depresión (Gotlib et al., 2008; Derntl et al. 2011; Volman et al. 2011; Cruwys et al. 2014). Vialou et al. (2014) mostraron que las proyecciones de PLC-NAc y PLC-BLA están involucradas de manera diferente en la susceptibilidad de la depresión y el comportamiento relacionado con la ansiedad. Descubrieron que el defeatFosB de estrés por derrota social crónico regulaba al alza, lo que estaba vinculado al aumento de la expresión del receptor de colecistoquinina B (CCKB) y la inducción de un fenotipo susceptible a la depresión en animales expuestos a estrés de derrota por debajo del umbral (Vialou et al. , 2014). En apoyo de esto, la aplicación local de un agonista de CCK (CCK-8) en el PLC promovió un fenotipo susceptible y la estimulación óptica mediada por ChR2 de terminales glutamatérgicos de PLC en la NAc evitó los déficits sociales inducidos por la administración de CCK-8 (Vialou et al. , 2014). La infusión de CCK-8 en el PLC también produjo un efecto ansiogénico en el EPM y este efecto se revirtió mediante la fotoestimulación de la vía del PLC-BLA, pero no del PLC-NAc. En conjunto, estos datos resaltan la importancia de manipular selectivamente proyecciones específicas de mPFC para determinar su papel en el control de arriba hacia abajo de las estructuras subcorticales en el comportamiento depresivo y la capacidad de respuesta adaptativa (mal) a los factores estresantes (Lobo et al., 2012; Yizhar, 2012; Shenhav y Botvinick, 2013).

Además de la modulación de proyecciones eferentes, la optogenética también se ha utilizado para intervenir con proyecciones aferentes de mPFC aferradas (Chaudhury et al., 2013; Friedman et al. 2014; Gunaydin et al. 2014). Para manipular selectivamente la proyección VTA-mPFC DA, Chaudhury et al. (2013) microinyectó un virus de pseudorabia viajera retrógrada que codifica para Cre en los vectores mPFC y ChR2 o NpHR dependientes de Cre en el VTA. La fotoinhibición de la vía VTA-mPFC redujo la interacción social en ratones que sufrieron una derrota social por debajo del umbral (Chaudhury et al., 2013). Curiosamente, también encontraron que la velocidad de activación de las neuronas VTA DA que se proyectan al mPFC se redujo sustancialmente en ratones susceptibles que recibieron estrés por derrota social. En conjunto, esto indica que la liberación de DA en el mPFC puede prevenir el desarrollo de un fenotipo susceptible a la depresión. La activación mediada por Channelrhodopsin-2 de la vía VTA-mPFC no afectó el desarrollo de un fenotipo susceptible luego de una derrota social por debajo del umbral (Chaudhury et al., 2013). Sin embargo, la estimulación repetida de las neuronas VTA-mPFC que expresan ChR2 revirtió la evitación social en una población susceptible a la depresión después de una derrota social crónica (Friedman et al., 2014). Se han observado efectos opuestos de la estimulación mediada por ChR2 de la vía VTA-mPFC DA en ratones ingenuos, que no mostraron cambios en la interacción social, sino que mostraron un aumento en el comportamiento similar a la ansiedad y la aversión condicionada del lugar (Gunaydin et al., 2014). Juntos, estos estudios demuestran que la dirección de los efectos de comportamiento depende del estado de comportamiento de un animal. En los animales propensos a la depresión, las alteraciones en la actividad de las proyecciones de DA de mPFC aferentes son suficientes para mejorar la vulnerabilidad para desarrollar un fenotipo deprimido o para revertir el comportamiento de tipo depresivo.

El control optogenético del mPFC y las regiones cerebrales conectadas ha avanzado mucho en nuestra comprensión de las bases neurobiológicas de la depresión (Lammel et al., 2014). En particular, se han dado pasos importantes en la disección de la contribución de proyecciones eferentes específicas de mPFC a componentes específicos del comportamiento de la sintomatología depresiva, como los comportamientos sociales, de ansiedad y relacionados con la recompensa. Curiosamente, estos estudios también han revelado mecanismos de resiliencia, que incluyen vías anatómicas (proyección VTA-mPFC DA) y moleculares (CCK), que podrían resultar de gran utilidad en la batalla contra este trastorno debilitante. En el futuro, el perfil de los cambios en la expresión de genes y proteínas en el mPFC con la estimulación optogenética podría proporcionar una perspectiva de los mecanismos moleculares subyacentes en la susceptibilidad y la resistencia al comportamiento depresivo y podría abrir nuevas vías para la intervención médica (Lobo et al., 2012).

A pesar de estos avances que han sido posibles gracias a las herramientas optogenéticas, todavía no se han abordado varios problemas clínicamente relevantes. Como la depresión se caracteriza por la expresión fenotípica basada en el individuo, con sintomatología versátil, la evaluación de constructo único del comportamiento y la ansiedad de tipo depresivo usando ensayos de comportamiento relativamente simplistas (FST, EPM, preferencia de sacarosa) puede restringir el valor de traslación de estos hallazgos (Belzung et al. Alabama., 2014), abogando por el desarrollo y uso de modelos con validez mejorada para estudiar un estado deprimido. Es importante destacar que las manipulaciones corticales que afectan la interacción social en los animales no reflejan necesariamente un fenotipo de tipo depresivo, pero pueden ser indicativos de mecanismos que apoyan el comportamiento social en general. Como tales, los circuitos mPFC identificados también podrían tener un papel en otras afecciones psiquiátricas que se caracterizan por discapacidades sociales, por ejemplo, trastornos del espectro autista, trastornos de ansiedad y esquizofrenia (ver más abajo; Yizhar, 2012; Allsop et al. 2014). Además, dependiendo de la lectura de comportamiento (por ejemplo, sociabilidad o anhedonia), la intervención optogenética puede tener un efecto diferencial (Albert, 2014), lo que complica aún más la interpretación del papel de los elementos de circuitos específicos en un estado de comportamiento complejo. Finalmente, la perturbación de los circuitos que median el deterioro cognitivo inducido por la depresión, que es un factor crítico de vulnerabilidad para la perseverancia del trastorno, sigue siendo un área inexplorada con respecto a las manipulaciones optogenéticas, pero es muy prometedora para la elucidación de nuevos objetivos que pueden usarse para el tratamiento. de este trastorno psiquiátrico prevalente.

Esquizofrenia

La esquizofrenia se caracteriza por síntomas cognitivos altamente heterogéneos (memoria de trabajo, atención), positivos (delirios, alucinaciones) y negativos (afecto plano, anhedonia), así como por lenguaje desorganizado y comportamiento motor anormal (American Psychiatric Association, 2013). La farmacoterapia actual aborda solo una pequeña fracción de los síntomas, y la mayoría de los tratamientos se limitan a controlar los déficits relacionados con la psicosis y no pueden atender la causa principal de la discapacidad, es decir, el deterioro cognitivo (Ross et al., 2006; Cho y Sohal, 2014). Como la patogenia de la esquizofrenia sigue sin estar clara y probablemente involucra un complejo circuito neuronal, la disección optogenética de los sustratos neurales subyacentes y las neuroadaptaciones serán fundamentales para comprender este trastorno mental grave y actualmente incurable. 2011; Cho y Sohal, 2014).

Muchos de los déficits cognitivos que acompañan a la esquizofrenia, como el trabajo defectuoso y la memoria episódica y el control afectivo y la evaluación de la recompensa, se remontan a una función PFC desregulada, lo que resulta en una conectividad alterada con áreas subcorticales, como la amígdala, el estriado y el hipocampo ( Ross et al. 2006; Meyer-Lindenberg, 2010; Arnsten et al. 2012). Existen varias teorías sobre las alteraciones de mPFC que causan síntomas de esquizofrenia, incluida la modulación dopaminérgica alterada, un cambio en el equilibrio E / I y una actividad oscilatoria anormal en el rango de frecuencia gamma (Meyer-Lindenberg, 2010; Lisman, 2012). Los enfoques optogenéticos han comenzado a abordar los méritos de estas teorías al proporcionar una visión causal de los mecanismos subyacentes de los síntomas heterogéneos de la esquizofrenia, en particular la disfunción cognitiva y el procesamiento aberrante de la información asociado con este trastorno (Wang y Carlén, 2012; Touriño et al. 2013).

Se ha planteado la hipótesis de que una doble función de la dopamina contribuye al desarrollo de la esquizofrenia. En particular, se piensa que la transmisión aumentada de DA en el sistema mesolímbico y la hipoactividad de DA paralela en la mPFC explican la expresión de los síntomas esquizofrénicos (Brisch et al., 2014; Cho y Sohal, 2014). Además, la activación desequilibrada de D1-R y D2-R corticales, que tienen efectos opuestos sobre la excitabilidad neuronal (Beaulieu y Gainetdinov, 2011), se considera crucial para el procesamiento deficiente de la información y la manifestación de síntomas positivos y negativos en la esquizofrenia (Seamans y Yang, 2004; Durstewitz y Seamans, 2008; Brisch et al. 2014). La participación de D2-R se apoya en el hecho de que todos los antipsicóticos que se utilizan para tratar los síntomas positivos de la esquizofrenia bloquean la función de D2-R (Cho y Sohal, 2014). Además, los D2-R prefrontales tienen un papel crítico en los procesos cognitivos que se interrumpen en la esquizofrenia, incluida la memoria de trabajo y la activación sensoriomotora, según se determina con ratones mutantes e intervenciones farmacológicas (Ralph et al., 1999; Marineros y yang, 2004; Durstewitz y Seamans, 2008). La modulación optogenética de las neuronas que expresan D2-R en el mPFC proporcionó una nueva perspectiva sobre la funcionalidad de D2-R y su posible contribución a los síntomas de la esquizofrenia. La infusión intra-mPFC de un vector ChR2 dependiente de Cre en ratones D2-R :: Cre permitió la expresión robusta de ChR2 en una subpoblación de células piramidales de la capa V que se proyectan al tálamo (Gee et al. 2012). Las grabaciones de cortes agudos demostraron que, al inicio del estudio, el agonista de quinpirol D2-R tuvo un efecto mínimo en las inyecciones actuales en las neuronas D2-R; sin embargo, se produjo una significativa despolarización posterior cuando la aplicación de quinpirol fue precedida de cerca por la activación optogenética de D2-R contralateral expresando las neuronas de proyección mPFC, generando fluctuaciones de voltaje y picos durante cientos de milisegundos (Gee et al., 2012). Dada la especificidad de la expresión de D2-R en las neuronas de la capa V de proyección cortico-tálamo, la post-despolarización mediada por D2-R podría mejorar las salidas a las estructuras subcorticales. En condiciones patológicas, como la representación excesiva de D2-R observada en la esquizofrenia (Seeman y Kapur, 2000), esta amplificación sostenida de la señal podría aumentar el nivel de ruido en el mPFC, distorsionando así la transmisión de información a áreas subcorticales y potenciando la susceptibilidad a la psicosis. Dado que se cree que el nivel de ruido dentro de la mPFC aumenta en los pacientes esquizofrénicos (que se analiza más adelante), la disminución de la despolarización mediada por D2-R podría ser una base neurofisiológica para el efecto beneficioso de los antipsicóticos en los síntomas de la esquizofrenia. Investigación adicional utilizando in vivo Los modelos deberán verificar si la despolarización inducida por D2-R está involucrada en la disfunción cognitiva observada en la esquizofrenia.

La teoría del equilibrio E / I plantea que una elevación en la proporción de E / I cortical, mediada por hiperexcitabilidad de las células piramidales o hipoactividad de las interneuronas inhibitorias, subyace en los síntomas conductuales y cognitivos de la esquizofrenia, incluida la disfunción social (Lisman, 2012; Wang y Carlén, 2012). Los efectos de red y de comportamiento de un equilibrio E / I alterado en el mPFC se han abordado utilizando la función de paso estable opsin (SSFO), un mutante ChR2 con un tiempo de desactivación significativamente reducido (~ 30 min) (Yizhar et al., 2011b; Yizhar, 2012) tras la excitación con un solo pulso de luz azul, reduciendo así el umbral para el disparo del potencial de acción en las neuronas que expresan SSFO. La breve fotoactivación de las neuronas piramidales mPFC que expresan SSFO incrementó el equilibrio E / I, el procesamiento de información alterado a nivel celular y el aumento de la actividad rítmica de alta frecuencia, asemejándose a las indicaciones clínicas de esquizofrenia (Yizhar et al., 2011b) (ver sección abajo). A nivel de comportamiento, estas manipulaciones fueron suficientes para abolir completamente la interacción social y la adquisición reversible de la memoria del miedo condicionado. El equilibrio E / I mejorado en la corteza visual primaria no alteró el comportamiento social, lo que alude a la especificidad del mPFC para mediar estos déficits de comportamiento. Curiosamente, la despolarización de las neuronas fotovoltaicas mPFC GABAérgicas que expresan SSFO no afectó la interacción social y el miedo condicionado (Yizhar et al., 2011b), a pesar del hecho de que redujo de manera robusta la actividad sináptica y de puntas. Sin embargo, los déficits sociales observados después de la fotoactivación de las células piramidales que expresan SSFO fueron parcialmente rescatados por la coactivación de las neuronas PV que expresan ChR2 (Yizhar et al., 2011b). Como se discutió anteriormente, la inhibición de las neuronas PV mPFC puede resultar en graves déficits de memoria de trabajo (Rossi et al., 2012), destacando aún más la importancia de un tono excitador cortical adecuadamente equilibrado. En particular, también se cree que un equilibrio elevado de E / I dentro del mPFC contribuye a la disfunción social asociada con los trastornos del espectro autista (Yizhar et al., 2011b), por lo tanto, estos hallazgos pueden apuntar a un mecanismo fisiopatológico que media deficiencias generales en el comportamiento social. Aunque el uso de SSFO ayuda a explicar las consecuencias de un equilibrio distorsionado de mPFC E / I a nivel celular y en la interacción social, el equilibrio E / I alterado en la esquizofrenia y el autismo es probablemente el resultado de un mecanismo de desarrollo neurológico aberrante. Por lo tanto, en pacientes, el equilibrio de E / I se eleva durante un período de tiempo que va mucho más allá de la escala de tiempo de desactivación de las SSFO disponibles actualmente. Los efectos relativamente "agudos" de un cambio en el equilibrio E / I en animales con desarrollo normal deben, por lo tanto, interpretarse con precaución. Dicho esto, las manipulaciones optogenéticas que utilizan SSFO han demostrado por primera vez los efectos diferenciales robustos de una alteración en el equilibrio de mPFC E / I en la actividad y el comportamiento de la red. Además, las SSFO pueden usarse para evaluar si el equilibrio de E / I está perturbado en otras enfermedades psiquiátricas, como el autismo, la depresión y la adicción, lo que potencialmente unifica la etiología de estos trastornos (Tye y Deisseroth, 2012).

Una tercera vía que apunta a explicar los déficits cognitivos de los pacientes con esquizofrenia involucra los ritmos gamma, las oscilaciones neuronales de 30-80 Hz que desempeñan una función fundamental en la sincronización de la actividad neuronal dentro y entre las áreas, que se sabe que son necesarias para la memoria de trabajo, la percepción y la atención. (Lewis et al., 2005; Wang y Carlén, 2012), y es probable que sea importante para muchas otras funciones cerebrales. En pacientes con esquizofrenia, se observaron consistentemente oscilaciones gamma anormales, y se correlacionan con cambios en la memoria de trabajo y el control cognitivo (Uhlhaas et al., 2008; Uhlhaas y cantante, 2010). Cuando la función de la neurona fotovoltaica se ve afectada, el impulso inhibitorio subóptimo conduce a la desincronización, lo que contribuye a un ritmo gamma alterado y, presumiblemente, a problemas de memoria de trabajo asociados con la esquizofrenia (Lewis et al., 2005). De acuerdo con esta noción, la síntesis local de GABA y la recaptación se reducen sistemáticamente en la PFC de los pacientes con esquizofrenia y este cambio está mediado específicamente por las neuronas fotovoltaicas, lo que implica una funcionalidad aberrante de esta población de interneuronas en particular (Lewis et al., 2005). Del mismo modo, se ha informado una reducción de la inmunorreactividad de PV en el PFC de pacientes esquizofrénicos (Beasley y Reynolds, 1997). Los estudios optogenéticos validaron la importancia crítica de las interneuronas corticales fotovoltaicas en la conducción de oscilaciones gamma (Cardin et al., 2009; Sohal et al. 2009). Sohal et al. (2009) mostró que la fotoestimulación de células piramidales PFC que expresan ChR2 provocó oscilaciones gamma in vivoSin embargo, la inhibición simultánea mediada por NpHR de las interneuronas PV + suprimió específicamente el poder gamma, lo que sugiere que la estimulación de las células piramidales activó las neuronas PV aguas abajo. Es importante destacar que, al someter las neuronas piramidales a una entrada de frecuencia gamma, la transmisión de la señal del microcircuito se mejoró al reducir el ruido del circuito y amplificar las señales del circuito, incluidas las señales a las interneuronas locales (Sohal et al., 2009). Parvalbumin dependientes de la sincronía neuronal mediada por gamma mediada por interneuronas en la activación del receptor NMDA, ya que la eliminación selectiva del receptor NMDA en las neuronas fotovoltaicas perjudicó la inducción optogenética de las oscilaciones gamma y dio lugar a un deterioro cognitivo selectivo, similar a los déficits esquizofrénicos (Carlén et al. 2012). En conjunto, la modulación optogenética selectiva de la actividad de la interneurona PV confirmó que este subtipo neuronal impulsa las oscilaciones gamma, que promueven secuencialmente el procesamiento rápido y dirigido de la información; un "afilado" de la respuesta cortical a las entradas sensoriales (Wang y Carlén, 2012). También se cree que los cambios en la sincronía de la oscilación subyacen a otras afecciones psiquiátricas, como el trastorno bipolar y el autismo, así como la epilepsia (Uhlhaas y Singer, 2006; Sheline et al. 2010). Por lo tanto, los esfuerzos dirigidos a una mayor aclaración del circuito y las adaptaciones moleculares que contribuyen a la generación aberrante de oscilaciones neuronales son de suma importancia.

En conjunto, las primeras manipulaciones optogenéticas de los circuitos mPFC han validado al menos parcialmente las teorías existentes que tienen como objetivo explicar los mecanismos neuropatológicos subyacentes a la esquizofrenia. El impulso excitatorio mejorado, potencialmente como resultado de la sobreexpresión de D2-R, que resulta en una transmisión neuronal desincronizada y un procesamiento de información cortical deteriorado contribuye a los síntomas asociados con este trastorno. Dada la naturaleza multifacética y compleja de la esquizofrenia, probablemente será imposible imitar el espectro fenotípico completo en un modelo animal. Si bien las manipulaciones optogenéticas en el cerebro de roedores son invaluables para proporcionar nuevas direcciones en este campo de investigación, el valor de traslación de los mecanismos observados sigue siendo un desafío que debe abordarse en el futuro.

Adicción

Los individuos adictos muestran un repertorio de comportamiento restringido a ciclos repetidos de búsqueda, consumo y recuperación del consumo de drogas a pesar de las consecuencias negativas a menudo graves (Hyman, 2005). La adicción a las drogas es el punto final de una serie de transiciones desde el uso inicial de drogas hedónicas al uso habitual y finalmente compulsivo de drogas, que coincide con las adaptaciones de larga duración en los circuitos neuronales (Robinson y Berridge, 1993; Kalivas y Volkow, 2005). Las altas tasas de recaída son un problema importante en el tratamiento de la adicción, ya que los individuos adictos siguen siendo altamente susceptibles a la recaída incluso después de largos períodos (meses a años) de abstinencia (Kalivas y O'Brien, 2008). Se cree que esta vulnerabilidad persistente se mantiene mediante recuerdos asociativos fuertes y persistentes de los efectos de las drogas y las señales ambientales (Hyman et al., 2006). Los circuitos cerebrales que apoyan la adicción son complejos, pero hay amplia evidencia que indica que el mPFC tiene un papel importante en el desarrollo y la persistencia de la conducta adictiva (Kalivas, 2009). Más específicamente, el mPFC se ha implicado en la atribución de la prominencia a estímulos gratificantes, la toma compulsiva de drogas, la expresión de recuerdos asociados a las drogas y la recaída en la búsqueda de drogas (Van den Oever et al., 2010; Hogarth et al. 2013; Peters et al. 2013). Los enfoques optogenéticos confirmaron la importante función del mPFC en modelos animales de comportamiento adictivo y proporcionaron nuevas perspectivas interesantes en la contribución temporal de las subregiones y proyecciones del mPFC a la NAc a la conducta compulsiva de consumo y búsqueda de drogas.

La evidencia de los estudios de neuroimagen sugiere que la hipofunción del mPFC contribuye a una pérdida de control sobre la limitación de la ingesta de adictos humanos (Goldstein y Volkow, 2011). Esta hipótesis se abordó recientemente utilizando optogenética en ratas que continuaron autoadministrándose cocaína a pesar del emparejamiento de la recompensa de cocaína con la administración de un estímulo nocivo (shock de pie). Chen et al. (2013) demostraron que la autoadministración de cocaína a largo plazo redujo la excitabilidad de las neuronas PLC, con el efecto más robusto en ratas resistentes a la aversión. La restauración de la función piramidal del PLC mediante estimulación optogenética alivió el consumo de cocaína en ratas resistentes a la aversión (Figura (Figura 2A) .2A). En contraste, cuando las neuronas del PLC fueron silenciadas optogenéticamente, las ratas no resistentes se involucraron en la autoadministración de cocaína combinada con un shock en el pie. Este estudio indica que cuando el consumo de cocaína se combina con una consecuencia adversa, la hipoactividad de las células piramidales del PLC contribuye a la pérdida del control inhibitorio sobre el consumo compulsivo de cocaína.

  

Figura 2 y XNUMX

Evidencia optogenética de la participación del mPFC en conductas adictivas.. Flash amarillo: fotoinhibición; Flash azul: fotoactivación. ↑ = consumo / búsqueda de drogas mejorado; ↓ = reducción de consumo / búsqueda de drogas. Las manipulaciones optogenéticas indican ...

Las intervenciones farmacológicas en modelos animales de búsqueda de drogas condicionadas indican que dmPFC y vmPFC contribuyen de manera diferencial a la expresión de este comportamiento específico (Peters et al., 2009; Van den Oever et al. 2010). Mientras que la actividad de dmPFC se piensa que impulsa las respuestas de búsqueda de medicamentos, vmPFC promueve o inhibe las respuestas de búsqueda de medicamentos según el tipo de medicamento que se administró previamente y la implementación de sesiones de extinción antes de una prueba de búsqueda de medicamentos.t (McLaughlin y ver, 2003; Peters et al. 2008; Rogers et al. 2008; Koya et al. 2009; Willcocks y McNally, 2013; Lubbers et al. 2014). De hecho, varias líneas de evidencia sugieren que la ILC media la consolidación y la expresión de la memoria de extinción (Peters et al., 2008; LaLumiere et al. 2010), y como tal, la inhibición de esta región después del aprendizaje de la extinción evoca la expresión de la respuesta de búsqueda de cocaína original. La manipulación optogenética del vmPFC extendió estos hallazgos al mostrar que las células piramidales del vmPFC contribuyen de hecho a la expresión y la extinción de la búsqueda de cocaína condicionada, pero de una manera dependiente del tiempo (Van den Oever et al., 2013; Figura Figura2B) .2B). La activación mediada por Channelrhodopsin-2 de células piramidales vmPFC facilitó la extinción de una memoria de preferencia de lugar condicionada por cocaína (CPP) solo cuando se aplicó la fotoestimulación 3 semanas después, pero no 1, un día después del acondicionamiento. En línea con esta observación, la inhibición mediada por NpHR de estas neuronas bloqueó la extinción de la memoria de CPP 3 semanas después del acondicionamiento. Sorprendentemente, la fotoinhibición atenuó selectivamente la expresión de una memoria de cocaína de un día 1. En conjunto, la manipulación optogenética de las células piramidales señaló una reorganización temporal de los circuitos que controlan la expresión de los recuerdos asociados con la cocaína y un papel diferencial del vmPFC en la regulación de la búsqueda de cocaína condicionada a lo largo del tiempo.

Los estudios optogenéticos confirmaron que la actividad de PLC es necesaria para el restablecimiento de la búsqueda de cocaína en animales extinguidos. Similar a la inactivación farmacológica, la fotoinhibición de las neuronas PLC (usando un promotor no selectivo) redujo el restablecimiento de la búsqueda de cocaína cebada con cocaína (Stefanik et al., 2013). Además, el mismo grupo demostró que la vía BLA-PLC está involucrada de manera crítica en el restablecimiento de la búsqueda de cocaína por inhibición óptica de los terminales presinápticos BLA en el PLC. (Stefanik y Kalivas, 2013). La inhibición optogenética de las neuronas piramidales dmPFC también atenuó el restablecimiento inducido por el estrés de la búsqueda de alimentos sabrosos en ratas (Calu et al., 2013), sugiriendo que las diferentes modalidades activan los circuitos dmPFC para evocar el restablecimiento de la búsqueda de recompensas. Además, esto muestra que la actividad de PLC impulsa el restablecimiento de la cocaína y la búsqueda de recompensas naturales, mientras que la actividad incrementada de las mismas neuronas suprime el consumo compulsivo de cocaína (Chen et al., 2013). La función opuesta al PLC puede depender de la presencia o ausencia de cocaína en las pruebas operantes. Esto está respaldado por la observación de que la fotoinhibición de células piramidales de PLC mejoró la autoadministración de cocaína y atenuó el restablecimiento de la búsqueda de cocaína en ratas que fueron sometidas a un programa de consumo de cocaína de alta frecuencia (Martín-García et al., 2014). Las interneuronas GABAérgicas aún no se han manipulado en los modelos de adicción, pero el papel de las interneuronas fotovoltaicas en el aprendizaje y la extinción de la recompensa natural (sacarosa) se examinó recientemente. La activación mediada por Channelrhodopsin-2 de las autómatas PLC PV no afectó la adquisición de la autoadministración de la recompensa de sacarosa, pero aceleró la extinción de la búsqueda de recompensa al inhibir la actividad de la red de PL (Sparta et al., 2014). Si la actividad de PLC PV también afecta la extinción de la búsqueda de drogas sigue siendo un tema para futuras investigaciones.

Al integrar la entrada de fuentes como BLA, VTA y HPC y transmitir la salida excitadora a la NAc, se piensa que el mPFC ejerce control sobre los circuitos del motor para regular la respuesta a las drogas y los estímulos asociados con las drogas. (Kalivas et al., 2005). Las regiones dorsales del mPFC se proyectan principalmente al estriado dorsolateral y al núcleo de NAc, mientras que las regiones ventrales se dirigen predominantemente al estriado dorsomedial y la cáscara de NAc (Voorn et al., 2004). PAGlos experimentos de desconexión armacológica han implicado el núcleo dmPFC-NAc y la ruta de la cáscara vmPFC-NAc en la búsqueda de heroína y cocaína inducida por drogas y señales. (McFarland et al., 2003; LaLumiere y Kalivas, 2008; Peters et al. 2008; Bossert et al. 2012), pero con este método no se pueden descartar los efectos en vías indirectas. La fotoinhibición de los terminales presinápticos de PLC en el núcleo de NAc atenuado reincorporación a la cocaína de la búsqueda de cocaína (Stefanik et al., 2013), confirmando que una proyección glutamatérgica monosináptica desde PLC a núcleo NAc tiene un papel fundamental en esta respuesta de comportamiento. La evidencia optogenética de la participación de la ruta de la cáscara de mPFC-NAc fue proporcionada por una modulación óptica de los terminales ILC en rodajas de cerebro NAc obtenidas de animales que fueron expuestos a la cocaína (Suska et al., 2013). Esto reveló que la entrada presináptica de los terminales mPFC en la cubierta NAc se fortaleció después de la abstinencia de la exposición no contingente y contingente a la cocaína a corto plazo (día 1) y a largo plazo (días 45), pero solo después de la exposición contingente este fortalecimiento aumentó significativamente a través del tiempo. La mejora presináptica fue causada por un aumento en la probabilidad de liberación de glutamato, en lugar de un aumento en el tamaño cuántico de la liberación de glutamatérgica o el número de sitios de liberación activa (Suska et al., 2013). Curiosamente, la exposición a la cocaína no afectó la transmisión presináptica en la proyección de concha BLA-NAc (Suska et al., 2013), sugiriendo que la entrada de mPFC se favorece sobre la entrada de BLA después de la administración de cocaína. En un elegante estudio de Ma et al. (2014) se demostró que la autoadministración de cocaína indujo sinapsis silenciosas en la vía mPFC-NAc. Curiosamente, las sinapsis silenciosas en la vía de la capa ILC-NAc maduraron reclutando AMPA-R que carecen de GluA2 (observadas en el día 45 de abstinencia), mientras que las sinapsis silenciosas en la vía central PLC-NAc reclutaron AMPA-R que contenía GluA2. Los receptores de ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico que carecen de la subunidad GluA2 son permeables al calcio, tienen una mayor conductancia del canal, exhiben una cinética de desactivación del canal más rápida y, por lo tanto, contribuyen a la señalización sináptica rápida, la adaptación sináptica homeostática y las formas especializadas de Plasticidad a corto y largo plazo (para una excelente revisión, véase Isaac et al., 2007). La depresión a largo plazo evocada de manera optogenética (1 Hz para 10 mín) reintrodujo sinapsis silenciosas en ambas vías, pero esto mejoró (posterior a la capa ILC-NAc) o redujo (núcleo PLC-NAc) posterior búsqueda de cocaína (Ma et al., 2014), soportando aún más los roles diferenciales de dmPFC y vmPFC en este comportamiento.

La principal población celular en la NAc consiste en neuronas espinosas del medio GABAergic (MSN) que se pueden subdividir en una población que expresa D1-R y D2-R, que juntas comprenden ~ 90-95% de todas las neuronas NAc (Lobo et al., 2006). La expresión selectiva de ChR2 en cada población NAc MSN mostró que la activación de las neuronas D1-R mejoró el aprendizaje de recompensa de cocaína en el paradigma de la CPP, mientras que la activación de las neuronas D2-R tuvo el efecto opuesto (Lobo et al. 2010). La fotoestimulación de los terminales mPFC en el núcleo de NAc indujo específicamente la expresión de ΔFosB en las neuronas D1-R, mientras que en la capa de NAc, la expresión de ΔFosB se indujo en los subtipos D1-R y D2-R (Lobo et al., 2013). Esto sugiere que la distribución de los terminales mPFC en las neuronas NAc difiere para el shell y el núcleo (Lobo et al., 2013). Sin embargo, esto requerirá la validación de las grabaciones de toda la célula. La relevancia funcional de mPFC para NAc D1-R MSNs proyecciones fue demostrada por Pascoli et al. (2012) que demostró que la fotoestimulación de baja frecuencia (1 Hz) de la vía de cáscara ILC-NAc revirtió la potenciación sináptica inducida por cocaína no contingente en las neuronas D1-R y la sensibilización locomotora. Más recientemente, el mismo grupo usó optogenética para revelar la presencia de AMPA-R que carecen de GluA2 en la proyección de 1 MSN ILC-NAc D1-R MSN mes después de la autoadministración de cocaína (Pascoli et al., 2014). La fotoestimulación de esta vía a 13 Hz, pero no a 1 Hz, revirtió las adaptaciones sinápticas después de la autoadministración de cocaína y abolió la búsqueda de cocaína inducida por señales. Los autores especularon que se requería una estimulación con 13-Hz para este efecto porque esto evoca una depresión a largo plazo mediada por mGluR, un mecanismo eficiente para eliminar las AMPA-R sin GticAluNXX sináptica (Lüscher y Huber, 2010). Sin embargo, este hallazgo contradice la observación de Ma et al. (2014); (discutido anteriormente). Diferencias en la especificidad del circuito (modulación optogenética de proyecciones a neuronas D1-R) vs. Las proyecciones a todas las neuronas MSN de concha NAc) y en el régimen de autoadministración de cocaína pueden explicar los efectos opuestos observados en estos estudios.

Además de estar involucrado en la recaída en la búsqueda de drogas, la vía mPFC-NAc se ha implicado en el consumo compulsivo de alcohol resistente a la aversión.. La fotoinhibición de la proyección del núcleo de dmPFC-NAc redujo la ingesta de alcohol junto con estímulos aversivos de diferentes modalidades sensoriales y diferentes métodos de ingesta (Seif et al., 2013). El consumo de alcohol no se vio afectado por la fotoinhibición cuando no se combinó con una consecuencia adversa, lo que sugiere que esta vía predomina en la orquestación de los aspectos compulsivos del alcoholismo, resistentes a la aversión, en los que el consumo suele ir acompañado de conflicto o desafío (Tiffany y Conklin, 2000). Sin embargo, estos resultados contradicen el hallazgo de que la fotoinhibición del PLC aumenta la ingesta de cocaína resistente a la aversión (Chen et al., 2013), sugiriendo que el PLC podría regular diferencialmente el consumo compulsivo de alcohol y cocaína.

La participación de la vía mPFC-NAc en la adquisición de recompensas y la autoadministración de fármacos también se ha explorado con enfoques optogenéticos. Stuber et al. (2011) encontró que la activación óptica de la proyección de la carcasa mPFC-NAc (20 Hz) no era compatible con la adquisición del comportamiento de autoestimulación operante (las respuestas activas activaban los pulsos de luz entregados a los terminales presinápticos mPFC en la NAc), a pesar del hecho de que la activación óptica de La proyección mPFC provocó EPSCs en el NAc. Un estudio posterior demostró que los animales adquieren una autoestimulación óptica de la ruta de la cáscara de mPFC-NAc cuando la frecuencia de estimulación aumenta a 30 Hz (Britt et al., 2012). Por lo tanto, la proyección glutamatérgica de mPFC a NAc solo puede evocar picos de MSN y reforzar el comportamiento con una fuerte activación de mPFC o cuando los niveles de DA en la NAc se elevan en paralelo. El sitio de estimulación exacto dentro de la mPFC puede ser de importancia crítica para lograr este efecto, considerando que se piensa que la ILC tiene una proyección más fuerte a la cubierta NAc que el PLC (Voorn et al., 2004). Como en los estudios mencionados anteriormente, la expresión de ChR2 no se dirigió específicamente al PLC o ILC, queda por determinar si existe una diferencia en la potencia de ambas vías para evocar el aumento en los MSN de concha NAc y para reforzar el comportamiento de búsqueda de recompensa.

En línea con las técnicas de intervención tradicionales, las manipulaciones optogenéticas de los circuitos mPFC en los modelos de adicción a roedores han validado la participación crítica de esta región en la regulación del comportamiento de toma y búsqueda de drogas y apoyan una segregación funcional a lo largo del eje dorsal-ventral del mPFC. Además, la modulación específica de la vía ha proporcionado nuevos conocimientos sobre el papel de las proyecciones BLA-PLC y mPFC-NAc. En particular, la estimulación óptica de los terminales axonales PLC y ILC en preparaciones de cortes cerebrales agudos del núcleo y la cáscara de NAc demostraron neuroadaptaciones específicas de la vía inducida por la cocaína que podrían revertirse utilizando frecuencias de fotoactivación definidas (Pascoli et al., 2012, 2014; Ma et al. 2014). Esto puede proporcionar oportunidades para la reversión mediada por DBS de neuroadaptaciones inducidas por fármacos en adictos. Sin embargo, como la estimulación eléctrica afecta la actividad neuronal de una manera no selectiva, la eficacia de la traducción a DBS debe abordarse con precaución y requiere más estudios.

Mariana R. Matos está financiada por EU MSCA-ITN CognitionNet (FP7-PEOPLE-2013-ITN 607508). August B. Smit, Sabine Spijker son financiados en parte por una subvención otorgada al consorcio NeuroBasic Pharmaphenomics. Danai Riga está financiada en parte por un fondo de prueba de concepto de NCA (Sabine Spijker). Michel C. Van den Oever está financiado por una subvención VENI de ZonMw (916.12.034) y una subvención Hersenstichting Nederland (KS 2012 (1) -162).

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