Comentarios: Koob es uno de los mejores expertos del mundo. Su investigación se centra en la "anti-recompensa" como la fuerza impulsora en la perpetuación de una adicción y recaída. La anti-recompensa se refiere a los mecanismos que hacen que un adicto se sienta tan mal que evita la experiencia mediante el uso continuo.
George F. Koob, Ph.D.
Farmacopsiquiatría. 2009 mayo; 42 (Suppl 1): S32 – S41.
Publicado en línea 2009 Mayo 11. doi: 10.1055 / s-0029-1216356.
George F. Koob, Comité de Neurobiología de los Trastornos Adictivos, Instituto de Investigación Scripps, La Jolla California, EE. UU .;
Correspondencia: George F. Koob, Ph.D., Comité de Neurobiología de los Trastornos Adictivos, Instituto de Investigación Scripps, 10550 North Torrey Pines Road, SP30-2400, La Jolla, CA 92037, teléfono: 858-784-7062, fax : 858-784-7405, Correo electrónico: [email protected]
Resumen
La adicción a las drogas se conceptualiza como un uso compulsivo y recidivante crónico de drogas con una importante desregulación de los sistemas hedónicos cerebrales. El uso compulsivo de drogas está acompañado por una disminución de la función de los sustratos cerebrales para el refuerzo positivo de drogas y el reclutamiento de sustratos cerebrales que median el refuerzo negativo de la abstinencia motivacional. Los sustratos neurales para el retiro motivacional (el "lado oscuro" de la adicción) involucran el reclutamiento de elementos de la amígdala extendida y los sistemas de estrés cerebral, incluido el factor liberador de corticotropina y la norepinefrina. Se supone que estos cambios, combinados con una función de recompensa disminuida, persisten en la forma de un estado alostático que forma un poderoso fondo motivacional para la recaída. La recaída también implica un papel clave para la amígdala basolateral en la mediación de los efectos motivacionales de los estímulos previamente asociados con la búsqueda de drogas y el retiro motivacional de drogas. La amígdala basolateral tiene un papel clave en la mediación de los recuerdos emocionales en general. La hipótesis argumentada aquí es que los sistemas de estrés cerebral activados por las consecuencias motivadoras de la abstinencia de drogas no solo pueden formar la base para el refuerzo negativo que impulsa la búsqueda de drogas, sino que también pueden potenciar mecanismos asociativos que perpetúan el estado emocional y ayudan a impulsar el estado alostático de la adicción.
Marco conceptual
La adicción a las drogas, también conocida como dependencia de sustancias, es un trastorno crónico recurrente caracterizado por la compulsión (1) de buscar y tomar la droga, (2) pérdida de control en la ingesta limitada y (3) aparición de un estado emocional negativo (por ejemplo, disforia, ansiedad, irritabilidad) cuando se evita el acceso al medicamento (definido aquí como dependencia). Aunque la aparición de un estado emocional negativo no es un criterio establecido de dependencia de sustancias definido por el Manual diagnóstico y estadístico del trastorno mental., 4th edición (DSM-IV, [4]), es un reflejo de lo que se ha denominado retiro motivacional. Como tal, es un criterio en el DSM-IV y un síntoma generalizado de adicción [78]. Clínicamente, el uso ocasional pero limitado de una droga de abuso es diferente del uso compulsivo de drogas y la aparición de la adicción crónica a las drogas. Un objetivo importante de la investigación neurobiológica actual es comprender los mecanismos neurofarmacológicos y neuroadaptativos dentro de los neurocircuitos específicos que median la transición del uso ocasional y controlado de drogas y la pérdida de control conductual sobre la búsqueda de drogas y la toma de drogas que define la adicción crónica. La adicción a las drogas se ha conceptualizado como un trastorno que progresa de la impulsividad a la compulsividad en un ciclo colapsado de adicción que consta de tres etapas: preocupación / anticipación, intoxicación compulsiva y abstinencia / afecto negativo [41, 44, 45].
Se pueden superponer diferentes perspectivas teóricas, desde la psicología experimental y social hasta la neurobiología, en estas tres etapas, que se conceptualizan como una alimentación mutua, se vuelven más intensas y pasan del refuerzo positivo al negativo. El refuerzo positivo se puede definir como una situación en la que la presentación de un estímulo aumenta la probabilidad de una respuesta, y el refuerzo negativo se puede definir como una situación en la que la eliminación de un estímulo aumenta la probabilidad de una respuesta. Los sustratos neuronales para las propiedades de refuerzo positivo de la toma de drogas y la búsqueda de drogas han dominado el campo de la neurobiología de la adicción. Sin embargo, trabajos más recientes se han centrado en los mecanismos de refuerzo negativos asociados con la eliminación de un estado emocional negativo asociado con la abstinencia y la abstinencia prolongada de la etapa de retiro / afecto negativo y la etapa de preocupación / anticipación del ciclo de adicción, respectivamente [34, 37]. El marco conceptual se basa en los aspectos "motivacionales" de la adicción y el énfasis en la transición del uso de drogas a la adicción en la que emerge un estado emocional negativo (p. Ej., Disforia, ansiedad, irritabilidad; denominado "lado oscuro") cuando se accede. La droga se previene y proporciona una base motivacional clave para el establecimiento de la adicción y su perpetuación.
Se proponen dos circuitos neurobiológicos como clave para los aspectos hedónicos de la motivación para buscar drogas: el circuito neurobiológico involucrado en la desregulación de las propiedades de refuerzo positivo de las drogas de abuso (circuitos ventrales estriado-palidales-talámicos) y el circuito neurobiológico asociado con el reclutamiento de las propiedades de refuerzo de las drogas de abuso (amígdala extendida) (Figura 1 y XNUMX). La presente revisión explorará los mecanismos neurobiológicos de la adicción que están involucrados en varias etapas del ciclo de la adicción, con un enfoque en la plasticidad de los neurocircuitos asociados con la transición de la toma de drogas a la adicción a las drogas, los efectos motivadores de la abstinencia y la abstinencia prolongada, y Los paralelos con la memoria emocional que ayudan a sostener el proceso de adicción.
Neurocircuitos de refuerzo positivo disregulado con drogas de abuso
Un sistema de recompensa cerebral ha sido durante mucho tiempo una hipótesis desde el descubrimiento de la recompensa eléctrica de estimulación cerebral o la autoestimulación intracraneal [64] y el descubrimiento de que los animales se autoadministrarán medicamentos sin un historial de dependencia [81]. La recompensa de estimulación cerebral involucra neurocirugía extensa en el cerebro, pero los sitios más sensibles definidos por los umbrales de recompensa más bajos involucran la trayectoria del haz del cerebro anterior que conecta el área ventral tegmental con el cerebro anterior basal [64]. Aunque inicialmente se hizo mucho hincapié en el papel de los sistemas monoamínicos ascendentes en el haz del cerebro anterior, otros sistemas no polinérgicos en el haz del cerebro anterior claramente tienen un papel clave [27]. La interacción de las drogas de abuso con el hipotético sistema de recompensa fue enfatizada por la observación de que todas las drogas de abuso, cuando se administran de manera aguda, disminuyen los umbrales de recompensa de estimulación cerebral [47].
Los efectos de refuerzo agudo de las drogas de abuso están mediados por la activación de los sistemas de dopamina, serotonina, péptidos opioides y ácido γ-aminobutírico (GABA), ya sea por acciones directas en el cerebro anterior basal (en particular el núcleo accumbens y el núcleo central del amígdala). ) o por acciones indirectas en el área tegmental ventral [32, 35, 42, 61]. Gran parte de la evidencia apoya la hipótesis de que el sistema de dopamina mesolímbico se activa dramáticamente por los fármacos psicoestimulantes durante la autoadministración de acceso limitado. Aunque las inyecciones de todas las drogas de abuso aumentan los niveles de dopamina extracelular en el núcleo accumbens medidos por in vivo microdiálisis [14], se produce un aumento significativamente menor en el núcleo accumbens para el etanol, la nicotina y los opioides durante la autoadministración [15, 97]. Además, la autoadministración de opioides y etanol no se ve afectada por la destrucción selectiva del sistema de dopamina mesolímbica [16, 60, 66, 69]. Sistemas de serotonina, particularmente aquellos que involucran serotonina 5-HT1B La activación del receptor en el núcleo accumbens, también se ha implicado en los efectos de refuerzo agudo de los fármacos psicoestimulantes. Se ha planteado la hipótesis de que los receptores peptídicos opioides en el cuerpo estriado ventral, el área tegmental ventral y la amígdala median los efectos de refuerzo agudo de la autoadministración de opioides y etanol, en gran parte basados en los efectos de los antagonistas opioides. Los antagonistas opioides inyectados en el núcleo accumbens y el núcleo central de la amígdala son particularmente eficaces para bloquear la autoadministración de opioides y etanol [28, 92]. Los sistemas GABAérgicos se activan antes y después de la sináptica en la amígdala mediante etanol a dosis intoxicantes, y los antagonistas de GABA se inyectan en la autoadministración de etanol del bloque de amígdala (para las revisiones, ver [35, 61]).
Los sustratos neurales y los mecanismos neurofarmacológicos para los efectos motivacionales negativos de la retirada de fármacos pueden implicar la interrupción de los mismos sistemas neuroquímicos y neurocircuitos implicados en los efectos de refuerzo positivos de las drogas de abuso, denominada neuroadaptación dentro del sistema. Todas las drogas de abuso producen elevaciones en los umbrales de recompensa cerebral durante la abstinencia aguda [43], y en modelos animales de la transición a la adicción, los aumentos en los umbrales de recompensa cerebral (es decir, la recompensa reducida) preceden temporalmente y se correlacionan altamente con el aumento en la ingesta de drogas con acceso extendido [1, 31] (Figura 2 y XNUMX).
Durante tal retiro agudo, ocurre una actividad disminuida del sistema de dopamina mesocorticolímbica, así como una actividad funcional disminuida en los sistemas de péptidos opioides, GABA y glutamato en el núcleo accumbens y la amígdala. La administración repetida de psicoestimulantes produce una facilitación inicial de la neurotransmisión de dopamina y glutamato en el núcleo accumbens [91, 96]. Sin embargo, la administración crónica conduce a disminuciones en la neurotransmisión dopaminérgica y glutamatérgica en el núcleo accumbens durante la retirada aguda [29, 97], respuestas opuestas de los mecanismos de transducción del receptor opioide en el núcleo accumbens durante la abstinencia de opioides [84], cambios en la neurotransmisión GABAérgica durante la abstinencia del alcohol [25, 71], y cambios regionales diferenciales en la función del receptor nicotínico de acetilcolina durante la abstinencia de la nicotina.
Los estudios de imágenes en humanos de adictos durante la abstinencia o la abstinencia prolongada han proporcionado resultados que son consistentes con los estudios en animales. Dopamina D2 los receptores disminuyen (se supone que reflejan un funcionamiento hipodopaminérgico) y se produce una hipoactividad del sistema de corteza orbitofrontal-infralímbica [95]. Se ha hipotetizado que la disminución de la función neurotransmisora de la recompensa contribuye significativamente al estado motivacional negativo asociado con la abstinencia aguda de medicamentos y puede desencadenar cambios bioquímicos a largo plazo que contribuyen al síndrome clínico de abstinencia prolongada y vulnerabilidad a la recaída.
Neurocircuitos del refuerzo negativo asociado con el uso crónico de drogas de abuso
El lado oscuro de la adicción [43] se ha planteado la hipótesis de que involucra la plasticidad persistente a largo plazo en la actividad de los circuitos neuronales que median los sistemas motivacionales que se derivan del reclutamiento de sistemas antirradio que conducen a los estados adversos. La etapa de retiro / afecto negativo definida anteriormente consta de elementos motivacionales clave, como irritabilidad crónica, dolor emocional, malestar, disforia, alexitimia y pérdida de motivación para obtener recompensas naturales, y se caracteriza en animales por aumentos en los umbrales de recompensa durante la retirada de todos Las principales drogas de abuso. Antenavía es un concepto basado en la hipótesis de que los sistemas cerebrales están en su lugar para limitar la recompensa [41, 45].
La entidad neuroanatómica denominada amígdala extendida puede representar un sustrato neuroanatómico para los efectos negativos sobre la función de recompensa definida como antirradio. La amígdala extendida está compuesta por el núcleo del lecho de la estría terminal, el núcleo central de la amígdala y una zona de transición en la subregión medial del núcleo accumbens (cáscara del núcleo accumbens). Cada una de estas regiones tiene ciertas similitudes citoarquitectónicas y de circuitos. La división central de la amígdala extendida recibe numerosos aferentes de las estructuras límbicas, como la amígdala basolateral y el hipocampo, y envía efferentes a la parte medial del pálido ventral y el hipotálamo lateral, definiendo así las áreas específicas del cerebro que interactúan con el límbico clásico ( emocional) estructuras con el sistema motor extrapiramidal [2].
Los sistemas neuroquímicos dentro de la amígdala extendida que proporcionan la base neuroquímica para antirradio pueden ser extensos y reflejar un complejo sistema amortiguado para mantener la homeostasis hedónica [41]. Sin embargo, un punto focal neuroquímico para los sistemas de neurotransmisores antirretratos es el factor liberador de corticotropina (CRF), norepinefrina y dinorfina. CRF, norepinefrina y dinorfina se reclutan durante la exposición crónica a medicamentos, lo que produce estados de aversión o similares al estrés durante el retiro [36, 45].
Los diferentes sistemas neuroquímicos implicados en la modulación del estrés también pueden involucrarse dentro de los neurocircuitos de los sistemas de estrés cerebral en un intento por superar la presencia crónica del fármaco perturbador y restaurar la función normal a pesar de la presencia del fármaco, lo que se denomina neuroadaptación entre sistemas. El eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal y el sistema de estrés cerebral, ambos mediados por CRF, están desregulados por la administración crónica de drogas de abuso, con una respuesta común de la hormona adrenocorticotrópica elevada y corticosterona y CRF de la amígdala extendida durante la retirada aguda de todas las principales drogas abuso [43, 48]. La abstinencia aguda de drogas de abuso también puede aumentar la liberación de norepinefrina en el núcleo de la cama de la estría terminal y disminuir los niveles funcionales del neuropéptido Y (NPY) en la amígdala [65, 77].
Por ejemplo, con el alcohol, la CRF puede tener un papel clave en la mediación de las respuestas neuroendocrinas, autonómicas y conductuales al estrés y la ansiedad que provocan un consumo excesivo de alcohol durante la dependencia [40]. Las regiones de la amígdala extendida (incluido el núcleo central de la amígdala) contienen terminales CRF, cuerpos celulares y receptores de altas cantidades y forman parte del sistema de estrés por CRF "extrahipotalámico" [57]. Numerosos estudios han demostrado la participación del sistema CRF de la amígdala extendida en la mediación de las respuestas de comportamiento asociadas con el miedo y la ansiedad [40]. Durante la extracción de etanol, los sistemas de CRF extrahipotalámicos se vuelven hiperactivos, con un aumento del CRF extracelular dentro del núcleo central de la amígdala y el núcleo del lecho de la estría terminal de ratas dependientes [19, 58, 65, 99], y esta desregulación de los sistemas de CRF del cerebro se basa en la hipótesis de que subyace tanto en los comportamientos similares a la ansiedad aumentada como en la autoadministración de etanol mejorada asociada con la extracción de etanol. Apoyando esta hipótesis, los subtipos no selectivos de los receptores de CRF α-helicoidales CRF9 - 41 y d-El CRF12 - 41 (la administración intracerebroventricular) reduce tanto el comportamiento de ansiedad inducida por la abstinencia de etanol como la autoadministración de etanol en animales dependientes [5, 93]. Los antagonistas del receptor de CRF también atenúan el comportamiento similar a la ansiedad [68] así como autoadministración de etanol en ratas dependientes de etanol [19]. Administración sistémica de CRF1 los antagonistas tienen acciones similares en las respuestas similares a la ansiedad asociadas con la abstinencia aguda y prolongada y en la autoadministración de etanol durante la abstinencia aguda y la abstinencia prolongada [36]. Estos datos sugieren un papel importante para la CRF, principalmente dentro del núcleo central de la amígdala, en la mediación del aumento de la autoadministración asociada con la dependencia. Se han observado resultados similares con el aumento de la autoadministración intravenosa asociado con el acceso extendido a la heroína [24] cocaína85], y la nicotina [21].
Estos resultados sugieren no solo un cambio en la función de los neurotransmisores asociados con los efectos de refuerzo agudo de las drogas de abuso durante el desarrollo de la dependencia, como la disminución de la dopamina, los péptidos opioides, la serotonina y la función GABA, sino también el reclutamiento del sistema CRF (Figura 3 y XNUMX). Las neuroadaptaciones adicionales entre sistemas asociadas con la abstinencia motivacional incluyen la activación del sistema de dinorfina / opiáceo κ, la activación del sistema de estrés cerebral con norepinefrina y la desregulación del sistema antiestrés cerebral NPY [43]. Además, la activación de los sistemas de estrés cerebral puede contribuir no solo al estado motivacional negativo asociado con la abstinencia aguda, sino también a la vulnerabilidad a los factores estresantes observados durante la abstinencia prolongada en humanos. En conjunto, estos estudios neuroquímicos (de neurobiología de la adicción) y estudios neuroanatómicos (de neurociencia conductual) apuntan a un rico sustrato para la integración de estímulos emocionales relacionados con el "lado oscuro de la adicción", definido como el desarrollo del estado emocional aversivo que impulsa Refuerzo negativo de la adicción.
Adicción y Antireward: Miedo y Dolor
Otro argumento convincente para la integración de la amígdala extendida y los estados emocionales proviene de los extensos datos de Le Doux y colegas, quienes han mostrado una convergencia de la expresión de la respuesta de miedo condicionada en el núcleo central de la amígdala [50]. Los estudios sobre neurocircuitos del acondicionamiento del miedo muestran que los estímulos auditivos de la corteza auditiva y el dolor de la corteza somatosensorial convergen en la amígdala lateral, que luego se proyecta hacia el núcleo central de la amígdala para provocar las diversas respuestas autonómicas y conductuales al miedo condicionado [50]. Quizás aún más intrigante es la hipótesis de que el núcleo central de la amígdala es un componente clave de los neurocircuitos involucrados en el procesamiento del dolor emocional [67]. La vía espino (trigemino) -ponto-amigdalino que se proyecta desde el cuerno dorsal al área parabrachal mesencefálica hasta el núcleo central de la amígdala se ha hipotetizado como involucrada en el procesamiento del dolor emocional [7]. Bajo este marco, el dolor representa una ruptura con los mecanismos reguladores homeostáticos del cerebro que median la nocicepción.
Las condiciones bajo las cuales los opioides bloquean el dolor y restauran la homeostasis serían situaciones de dolor en las que el opioide alivia el dolor y devuelve al sujeto a un estado hedónico homeostático; por lo tanto, los procesos del oponente no necesitan estar comprometidos. Sin embargo, si se administra demasiado opioide, ya sea por sobredosis o por variables farmacocinéticas, el cuerpo reaccionará a esa perturbación con el compromiso de los procesos del oponente. La hiperalgesia a los opioides puede ocurrir en sujetos en los que el propio opioide produce una ruptura con la homeostasis. La hiperalgesia es mucho menos probable que ocurra cuando el opioide de hecho está restaurando la homeostasis. El compromiso repetido de los procesos del oponente sin tiempo para que el sistema reestablezca la homeostasis, no solo afectará la hiperalgesia, sino también el proceso alostático que se describe a continuación. Dichos procesos pueden invocarse tratando con una dosis demasiado alta de un opioide, tratando con un opioide cuando la dosis excede la necesidad de dolor debido a problemas farmacocinéticos, y / o tratando a un sujeto en el que en realidad no existe dolor (Koob GF, Shurman). J, Gutstein H, resultados no publicados).
Retirada, abstinencia prolongada y alostasis
El desarrollo del estado emocional aversivo que impulsa el refuerzo negativo de la adicción se ha definido como el "lado oscuro" de la adicción [43, 45] y se cree que es el componente motivador de abstinencia de la dinámica hedónica conocido como proceso del oponente cuando el efecto farmacológico inicial es la euforia. El estado emocional negativo que comprende la etapa de abstinencia / efecto negativo definida anteriormente consta de elementos motivacionales clave, como irritabilidad crónica, dolor emocional, malestar, disforia, alexitimia y pérdida de motivación para obtener recompensas naturales en humanos, y se refleja en modelos animales por los aumentos en el comportamiento similar a la ansiedad, las respuestas disfóricas y los umbrales de recompensa durante el retiro de todas las principales drogas de abuso. Como se señaló anteriormente, se supone que dos procesos forman la base neurobiológica para el retiro motivacional: la pérdida de la función en los sistemas de recompensa (neuroadaptación dentro del sistema) y el reclutamiento del estrés cerebral o los sistemas antibalas (neuroadaptación entre sistemas) [38, 41]. A medida que se desarrolla la dependencia y la abstinencia, se reclutan sistemas de estrés cerebral como CRF, norepinefrina y dinorfina, lo que produce estados aversivos o similares al estrés [45]. Al mismo tiempo, dentro de los circuitos motivacionales de la amígdala ventral extendida en el estriado, la función de recompensa disminuye. La combinación de disminuciones en la función de neurotransmisores de recompensa y el reclutamiento de sistemas antirradio proporciona una poderosa fuente de refuerzo negativo que contribuye al comportamiento compulsivo de búsqueda de drogas y la adicción.
El tema conceptual general que se argumenta aquí es que la adicción a las drogas representa una ruptura con los mecanismos reguladores homeostáticos del cerebro que regulan el estado emocional del animal. Sin embargo, la opinión de que la adicción a las drogas representa una simple ruptura con la homeostasis no es suficiente para explicar una serie de elementos clave de la adicción. La adicción a las drogas, similar a otros trastornos fisiológicos crónicos como la hipertensión arterial, empeora con el tiempo, está sujeta a influencias ambientales significativas y deja un rastro neuroadaptativo residual que permite una rápida "re-adicción" incluso meses y años después de la desintoxicación y la abstinencia. La recaída, o el regreso al abuso de drogas después de períodos de abstinencia, es una de las características principales de la dependencia de sustancias en el alcohol. Se ha sugerido que el desarrollo de la dependencia desempeña un papel importante en el mantenimiento del uso compulsivo y la recaída después de los períodos de abstinencia.
En los alcohólicos humanos, numerosos síntomas que pueden caracterizarse por estados emocionales negativos persisten mucho después de la retirada física aguda del etanol. Estos síntomas, el síndrome de abstinencia aguda, tienden a ser de naturaleza afectiva y subaguda y suelen preceder a la recaída. Los estados afectivos negativos, incluidas las emociones negativas, como elementos de ira, frustración, tristeza, ansiedad y culpa, son los principales factores desencadenantes de la recaída [53]. Este estado se ha denominado "abstinencia prolongada" y se ha definido en humanos que exhiben una calificación de Depresión de Hamilton ≥8 con los siguientes tres elementos que los sujetos observan constantemente: estado de ánimo deprimido, ansiedad y culpa [53]. Por ejemplo, se ha informado que la fatiga y la tensión persisten hasta 5 semanas después de la retirada [3]. Se ha demostrado que la ansiedad persiste hasta 9 meses [73], y se ha demostrado que la ansiedad y la depresión persisten hasta en 20-25% de alcohólicos hasta por 2 años después del retiro.
El trabajo en animales con dependencia del alcohol ha demostrado que la dependencia previa puede disminuir el "umbral de dependencia", de modo que los animales dependientes que se hicieron dependientes muestran nuevamente una abstinencia física más grave y síntomas similares a la ansiedad que los grupos que reciben alcohol por primera vez [6, 8]. Esto apoya la hipótesis de que la experiencia con el alcohol y el desarrollo de la dependencia en particular pueden llevar a alteraciones relativamente permanentes en la capacidad de respuesta al alcohol. Sin embargo, la recaída a menudo ocurre incluso después de que los signos agudos de abstinencia hayan disminuido, lo que sugiere que los cambios neurofarmacológicos que ocurren durante el desarrollo de la dependencia pueden persistir más allá de los signos manifiestos finales de la abstinencia ("síndrome de abstinencia motivacional prolongado"). Tal retirada prolongada tiene un significado motivacional. Una historia de dependencia en ratas y ratones puede producir un aumento prolongado de la autoadministración de etanol en sesiones diarias de 30 mín. Mucho después de la abstinencia aguda y la desintoxicación [70, 72]. El aumento en la autoadministración también se acompaña de una mayor capacidad de respuesta conductual a los factores estresantes y una mayor capacidad de respuesta a los antagonistas del receptor de CRF [46]. Estas persistentes alteraciones en la autoadministración de etanol y la sensibilidad residual a los factores estresantes pueden definirse arbitrariamente como un estado de "abstinencia prolongada". La abstinencia prolongada en ratas se extiende un período después de que la abstinencia física aguda haya desaparecido cuando las elevaciones en la ingesta de etanol superan los valores iniciales y aumentan el comportamiento. la capacidad de respuesta al estrés persiste (2-8 semanas después de la retirada del etanol crónico). Se ha planteado la hipótesis de que el aumento persistente en la autoadministración de fármacos durante la abstinencia prolongada implica un ajuste de tipo alostático, de modo que el punto de ajuste para la recompensa del fármaco es elevado (tolerancia hedónica) [42]. Estas características de la adicción a las drogas implican más que simplemente la desregulación homeostática de la función hedónica y la función ejecutiva, sino más bien una ruptura dinámica con la homeostasis de estos sistemas que se ha denominado alostasis.
La alostasis, originalmente conceptualizada para explicar la morbilidad persistente de la activación y la función autónoma, se define como "estabilidad a través del cambio" [86]. La alostasis implica un mecanismo de avance en lugar de los mecanismos de retroalimentación negativa de la homeostasis, con una reevaluación continua de la necesidad y un reajuste continuo de todos los parámetros hacia nuevos puntos de ajuste. Por lo tanto, el mecanismo fisiológico que permite respuestas rápidas a los desafíos ambientales se convierte en el motor de la patología si no se dispone del tiempo o los recursos adecuados para interrumpir la respuesta (por ejemplo, la interacción entre CRF, norepinefrina y dinorfina en el cerebro anterior basal que podría provocar a la ansiedad patológica y disforia) [33]. También se ha planteado la hipótesis de que los mecanismos alostáticos están involucrados en el mantenimiento de un sistema emocional cerebral en funcionamiento que tiene relevancia para la patología de la adicción [42]. Dos componentes que se suponen que tienen en cuenta el estado emocional negativo asociado con la adicción son la función disminuida de los transmisores y circuitos de recompensa cerebral y el reclutamiento del cerebro antirradio o sistemas de estrés (Figura 3 y XNUMX). Los desafíos repetidos, como es el caso de las drogas de abuso, conducen a intentos del cerebro a través de cambios moleculares, celulares y de neurocircuitos para mantener la estabilidad pero a un costo. El costo es un empeoramiento del estado emocional negativo durante la retirada aguda y prolongada y se ajusta a la definición de carga alostática [54]. Para el marco de adicción a las drogas elaborado aquí, el estado emocional negativo residual se considera un estado alostático [42]. Una hipótesis interesante que se elaborará a continuación es que los mismos sistemas emocionales comprometidos para la respuesta de "lucha o huida" también pueden participar en la consolidación de los recuerdos relacionados con la adicción.
Adicción, Antireward, y Memoria Emocional
Mucha evidencia indica que las drogas, y más específicamente las drogas psicoestimulantes, pueden mejorar el rendimiento cognitivo. Tales efectos pueden incluir acciones sobre la percepción, la atención, la excitación y la motivación, así como sobre el aprendizaje y la memoria. Sin embargo, posiblemente más importante para la neurobiología de la adicción, las drogas de abuso pueden alterar la memoria de los efectos de refuerzo positivos y negativos de las acciones de drogas. Aún más intrigante es si la memoria de las acciones de los medicamentos tiene algún sustrato neuronal único que transmita una especial atención adicional a tales recuerdos. La hipótesis a considerar aquí es que los sustratos neurales para el lado oscuro de la adicción se superponen significativamente con los sustratos neurales de la memoria "emocional".
Mucha evidencia de estudios tanto en humanos como en animales apoya la hipótesis de que las drogas de abuso pueden transmitir propiedades de refuerzo positivas condicionadas y propiedades de refuerzo negativas condicionadas. Los modelos animales de ansia y recaída de drogas continúan desarrollándose y refinándose, pero hasta la fecha han reflejado en gran medida fuentes secundarias de refuerzo, como el refuerzo condicionado [52, 87]. Un reforzador condicionado se puede definir como cualquier estímulo neutral que adquiera propiedades de refuerzo a través de asociaciones con un reforzador primario. En un paradigma de refuerzo condicionado que involucra la autoadministración de medicamentos, los sujetos se entrenan en una caja operante que contiene dos palancas en las que las respuestas en una palanca dan como resultado la presentación de un breve estímulo seguido de una inyección de medicamento (palanca activa), y las respuestas en la otra palanca no tienen consecuencias a lo largo del experimento (palanca inactiva;12, 82]). Posteriormente, la capacidad del estímulo previamente neutralizado con el par de fármacos para mantener la respuesta en ausencia de inyecciones de fármaco proporciona una medida del valor de refuerzo del estímulo. Los planes de refuerzo de segundo orden también se pueden usar como una medida de las propiedades de refuerzo condicionadas de las drogas [22]. El trabajo en primates y ratas sugiere que se puede establecer una respuesta confiable para la cocaína con un programa de segundo orden [79]. La administración de medicamentos no contingentes o los estímulos previamente neutros combinados con la administración de medicamentos también pueden provocar la búsqueda de medicamentos después de la extinción (reincorporación). Los fármacos o señales que han sido emparejados con la autoadministración de fármacos o predecir la autoadministración de fármacos pueden servir como estímulos discriminativos cuando se aplican de manera no contingente después de la extinción e inducen el restablecimiento del comportamiento de búsqueda de fármacos [13, 82, 88]. El paradigma de preferencia de lugar condicionado también proporciona una medida de refuerzo condicionado, que es conceptualmente similar a las medidas proporcionadas por los paradigmas operantes. Se han escrito varias revisiones extensas sobre el paradigma de preferencia de lugar [10, 89, 90, 94].
Los sustratos neurales para tales efectos de refuerzo positivos condicionados de drogas de abuso, particularmente los sustratos neurales de restablecimiento, implican la activación de vías glutamatérgicas desde la corteza frontal al núcleo accumbens y desde la amígdala basolateral al núcleo central de la amígdala y el núcleo accumbens ( para comentarios, ver [17, 30, 83].
Clínicamente se ha observado abstinencia de opiáceos condicionada. Los ex adictos a los opioides a menudo reportan síntomas similares a la abstinencia de opioides cuando regresan a ambientes asociados con las experiencias con drogas [62]. En un estudio experimental de ex adictos a la heroína mantenidos con metadona, las inyecciones de antagonistas opioides se combinaron repetidamente con un tono y un olor a menta [63]. La presentación subsiguiente de solo el tono y el olor provocó tanto los efectos subjetivos de la incomodidad como los signos físicos objetivos de la abstinencia. Se han observado efectos similares en modelos de primates y roedores. Los primates y roedores a los que se les permitió autoadministrarse opioides por vía intravenosa 23-24 h por día fueron desafiados con un antagonista de opioides y un estímulo previamente neutral. El antagonista opioide provocó un aumento de tipo compensatorio en la respuesta por el opioide. Después de los emparejamientos repetidos, la presentación del estímulo condicionado solo resultó en un aumento condicionado en la respuesta para el opioide, similar a lo que se observó con el antagonista del opioide solo [23, 31]. Los efectos de refuerzo negativos condicionados de las drogas de abuso solo se han estudiado en el contexto de las drogas opioides en modelos animales, pero involucran a la amígdala basolateral [80] y posiblemente mecanismos asociativos similares a las propiedades de refuerzo positivas condicionadas de las drogas de abuso. Sin embargo, un componente emocional de la abstinencia condicionada también puede reclutar los circuitos de estrés cerebral implicados en las propiedades de refuerzo negativas de la abstinencia de drogas y la abstinencia prolongada. De hecho, esta "memoria emocional" puede contribuir al estado alostático hipotetizado para perpetuar el retiro prolongado.
Los sustratos neurales para la memoria emocional se han explorado ampliamente y se superponen con algunos de los sustratos neurales para el refuerzo condicionado positivo y negativo asociado con las drogas de abuso. Los sustratos neurales para la memoria emocional también forman un paralelo neurofarmacológico intrigante con los sustratos neurales asociados con los estados emocionales negativos asociados con la abstinencia en la dependencia de drogas. Las experiencias emocionales a menudo se asocian con recuerdos duraderos y vívidos que también se han descrito como "memorias flashbulb" [11]. Una región clave del cerebro que media en la consolidación de tales recuerdos emocionales es la amígdala basolateral y la convergencia de las hormonas del estrés y otros sistemas neuromoduladores noradrenérgicos contenidos en ella [55, 56]. En una serie de estudios elegantes realizados por McGaugh, Roosendal y sus colegas, se demostró que la amígdala basolateral media los efectos moduladores de la memoria de las hormonas del estrés suprarrenal, con un papel clave para la activación noradrenérgica. El sistema basolateral modula la consolidación de muchos tipos diferentes de información. En estudios en humanos, el grado de activación de la amgydala por la excitación emocional se correlaciona altamente con el recuerdo posterior [9]. Además, como se señaló anteriormente, la amígdala basolateral tiene un papel clave en la mediación del refuerzo condicionado positivo y condicionado negativo asociado con las drogas de abuso.
El papel de los mecanismos noradrenérgicos en la mejora de la consolidación de la memoria se estableció en una serie de estudios con inyecciones de agonistas y antagonistas noradrenérgicos en la amígdala basolateral. La norepinefrina o los agonistas noradrenérgicos inyectados directamente en la amígdala basolateral inmediatamente después del entrenamiento facilitaron la memoria de tareas de entrenamiento emocionalmente excitantes como la evitación inhibitoria [18], condicionamiento contextual del miedo [49], una tarea espacial del laberinto de agua [26], y una tarea de reconocimiento de objetos [74]. Las inyecciones post-entrenamiento de antagonistas β-noradrenérgicos tuvieron el efecto opuesto de perjudicar la consolidación de la memoria de tareas que despiertan emocionalmente [20, 26, 59]. Las hormonas suprarrenales también facilitaron la consolidación de tareas que despiertan emocionalmente a través de interacciones con mecanismos noradrenérgicos en la amígdala basolateral [75]. Particularmente relacionado con la presente tesis, la activación de CRF en la amígdala basolateral a través de la inhibición de la proteína de unión a CRF produjo la facilitación dependiente de noradrenérgico de la consolidación de la memoria [76]. Estos resultados sugieren que CRF puede desempeñar un papel selectivo en la consolidación de recuerdos duraderos de experiencias que despiertan emocionalmente [76].
La integración de los sistemas de estrés cerebral en dos niveles de la amígdala puede proporcionar una base convincente para un impulso abrumador de buscar drogas en personas dependientes. La amígdala basolateral tiene una proyección mayor al núcleo central de la amígala. Clásicamente, en el condicionamiento del miedo, los procesos asociativos se han localizado en la amígdala basolateral, y la expresión del miedo se ha localizado en la salida de la amígdala: el núcleo central de la amígdala. Por lo tanto, la activación de los sistemas de CRF y norepinefrina tanto en el núcleo central de la amígdala como en la amígdala basolateral puede influir en dos dominios separados que pueden combinarse para potenciar cada dominio: el estado emocional negativo de la abstinencia aguda y la abstinencia prolongada y la consolidación de recuerdos de despertar emocionalmente experiencias (Figura 4 y XNUMX). Por ejemplo, el núcleo central de la amígdala está bien documentado para dar salida a regiones cerebrales implicadas en la expresión emocional, como el hipotálamo y el tronco cerebral. A la inversa, la amígdala basolateral tiene la hipótesis de mediar en la consolidación de recuerdos de experiencias emocionalmente excitantes a través del núcleo accumbens, el núcleo caudado, el hipocampo y la corteza entorrinal [56]. En el condicionamiento del miedo, se ha planteado la hipótesis de que dos modelos competitivos de procesamiento de información dentro de la amígdala se comprometen durante el aprendizaje. En el modelo en serie, la información sobre el estímulo condicionado y el estímulo no condicionado entra y se asocia con el BLA, y luego esta información se transmite al núcleo central de la amígdala para la expresión del miedo. Alternativamente, un modelo paralelo propone que la amígdala basolateral y el núcleo central de la amígdala desempeñan funciones asociativas [98]. Por lo tanto, se puede suponer que los sistemas hormonales, noradrenérgicos y CRF se activan por las consecuencias aversivas de la abstinencia de drogas para formar la base para el refuerzo negativo que impulsa la búsqueda de drogas y potencia los mecanismos asociativos que perpetúan el estado emocional que ayuda a impulsar el estado alostático de la adicción. .
AGRADECIMIENTOS
El autor desea agradecer a Michael Arends por su ayuda en la preparación de este manuscrito. La investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud (National Institutes of Health) y las becas AA06420 y AA08459 del Instituto Nacional de Abuso de Alcohol y Alcoholismo, DA10072, DA04043 y DA04398 del Instituto Nacional de Abuso de Drogas, y DK26741 del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales. La investigación también fue apoyada por el Centro Pearson para la Investigación de Alcoholismo y Adicciones. Esta es la publicación número 19965 del Instituto de Investigación Scripps.
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