Neuroimagen para la drogadicción y conductas relacionadas (2012)

Imagen de resonancia magnética funcional (fMRI)

La creación de una imagen de RM requiere que el objeto se coloque dentro de un campo magnético fuerte. La resistencia magnética para los escáneres de resonancia magnética humana varía de 0.5 a 9.4 T; sin embargo, la fuerza de la mayoría de los escáneres de IRM clínicos es 1.5-3 T. Dentro de un campo magnético, los espines nucleares de ciertos átomos dentro del objeto están orientados de forma paralela o antiparalelo al campo magnético principal y precess (giro) sobre el campo principal. Campo magnético con una cierta frecuencia llamada frecuencia de Larmor. La resonancia magnética se produce cuando un pulso de radiofrecuencia (RF), aplicado a la frecuencia de Larmor (específica del tejido), excita los espines nucleares, elevándolos de estados de energía más bajos a más altos. Esto se representa por una rotación de la magnetización neta lejos de su equilibrio. Una vez que se gira la magnetización, el campo de RF se desactiva y la magnetización una vez más libremente sobre la dirección de la magnetización principal original. Esta precesión dependiente del tiempo induce una corriente en una bobina de RF del receptor. La corriente de decaimiento exponencial resultante, conocida como decaimiento de inducción libre, constituye la señal de MR. Durante este período, la magnetización vuelve a su estado de equilibrio original (también conocido como relajación), caracterizado por dos constantes de tiempo T₁ y T₂ (Lauterbur, 1973). Estas constantes de tiempo dependen de las características físicas y químicas exclusivas del tipo de tejido y, por lo tanto, son la principal fuente de contraste del tejido en las imágenes anatómicas (Mansfield y Maudsley, 1977). El conjunto₁ y T₂ Las diferencias entre los diferentes tipos de tejidos (p. ej., materia gris, materia blanca y líquido cefalorraquídeo) producen una imagen de RM de alto contraste.

No fue hasta los 1990 que se utilizó la RM para mapear la función cerebral humana de forma no invasiva, rápidamente, con cobertura cerebral completa y con una resolución espacial y temporal relativamente alta. Belliveau et al. (1990), utilizando gadolinio como agente de contraste, fue el primero en introducir la MRI funcional (fMRI). Esto fue seguido inmediatamente por una serie de estudios de resonancia magnética funcional que utilizaron la señal de "Dependiente del nivel de oxígeno en la sangre" (BOLD) (Ogawa et al., 1990a,b) como agente de contraste endógeno para la medida indirecta de la actividad cerebral (Bandettini et al., 1992; Kwong et al., 1992; Ogawa et al., 1992). Recientemente, trabajo por Logothetis et al. (2001) ha explorado una relación causal entre la señal BOLD y los potenciales de campo locales neuronales (ver Logothetis, 2003; Logothetis y Wandell, 2004 para comentarios).

fMRI se ha convertido quizás en la técnica de neuroimagen funcional más utilizada debido a su naturaleza no invasiva (a diferencia de la PET y la SPECT, no expone a los participantes a la radiactividad) y una resolución espacial muy alta (~ 1 mm). Las limitaciones de esta técnica incluyen una alta susceptibilidad de la respuesta BOLD a varios artefactos no neurológicos y de imagen, especialmente debido a su baja relación señal-ruido y baja resolución temporal (~ 1-2 s) en comparación con otras técnicas, como EEG (aunque mucho más alto que el de PET). Más recientemente, el uso de fMRI en reposo ha permitido a los investigadores investigar la conectividad funcional en reposo del cerebro humano (Rosazza y Minati, 2011). Las medidas de conectividad funcional en reposo han demostrado ser reproducibles y consistentes en todos los laboratorios (Tomasi y Volkow, 2010) y ser sensibles a las enfermedades del cerebro, incluida la adicción a las drogas (Gu et al., 2010).

Anhelo

Los efectos farmacológicos de un medicamento están modulados por factores contextuales no farmacológicos (por ejemplo, lugares, personas o parafernalia asociada con la ingesta de medicamentos). Dado que estos factores se combinan de manera consistente con los efectos farmacológicos del fármaco, se integran en la experiencia intensa asociada con el uso de drogas, convirtiéndose en "imanes motivacionales" o "señales de drogas" a través del condicionamiento pavloviano (Berridge, 2007; Berridge et al., 2008). Este condicionamiento configura las expectativas de un individuo de los efectos de una droga y, a su vez, modifica las respuestas neuronales y de comportamiento a la droga. Por ejemplo, en individuos adictos a las drogas, la atención y otros procesos cognitivos y motivacionales están sesgados hacia la droga y se alejan de los estímulos no farmacológicos que culminan en un deseo urgente de consumir la droga en personas susceptibles (por ejemplo, Johanson et al., 2006).

En entornos de laboratorio, un estado de ansiedad se logra generalmente al exponer a los participantes a imágenes que muestran estímulos relacionados con las drogas. Utilizando esta técnica con usuarios de cocaína, PET [¹¹C] estudios de raclopride han revelado que los videos de referencia de cocaína pueden provocar una liberación significativa de DA en el cuerpo estriado dorsal y este aumento está asociado positivamente con el deseo de drogas autoinformado, especialmente en individuos con adicción grave (Volkow et al., 2006, 2008). Otro estudio de PET mostró que los consumidores crónicos de cocaína retienen algún nivel de control cognitivo cuando se les instruye para inhibir el deseo inducido por la señal según lo cuantificado por un metabolismo más bajo con inhibición cognitiva en la OFC derecha y la NAcc (Volkow et al., 2010). Estos resultados son consecuentes ya que hay una asociación significativa entre DA D₂ la unión del receptor en el cuerpo estriado ventral y la motivación para la autoadministración de fármacos, medida por [¹¹C] raclopride (Martinez et al., 2005) y [¹⁸F] desmethoxyfallypride (Heinz et al., 2004).

Los estudios que miden CBF, el metabolismo de la glucosa o BOLD también han demostrado que el deseo inducido por la indicación del fármaco en individuos adictos a las drogas se asocia con activaciones en el ACC perigenual y ventral (Maas et al., 1998; Childress et al., 1999; Kilts et al., 2001; Wexler y otros, 2001; Brody et al., 2002, 2004; Daglish et al., 2003; Tapert et al., 2003, 2004; Grusser et al., 2004; Myrick et al., 2004; McClernon et al., 2005; Wilson et al., 2005; Goldstein et al., 2007b), PFC medial (Grusser et al., 2004; Heinz et al., 2004; Tapert et al., 2004; Wilson et al., 2005; Goldstein et al., 2007b), DE C (Grant et al., 1996; Maas et al., 1998; Sell ​​et al., 2000; Bonson et al., 2002; Brody et al., 2002; Wrase et al., 2002; Daglish et al., 2003; Tapert et al., 2003, 2004; Myrick et al., 2004) insulaWang et al., 1999; Sell ​​et al., 2000; Kilts et al., 2001; Brody et al., 2002; Daglish et al., 2003; Tapert et al., 2004), área tegmental ventral y otros núcleos mesencefálicos (Sell ​​et al., 1999; Due et al., 2002; Smolka et al., 2006; Goldstein et al., 2009c). Las regiones del cerebro que están involucradas con el procesamiento y recuperación de la memoria también se activan durante el deseo, incluida la amígdala (Grant et al., 1996; Childress et al., 1999; Kilts et al., 2001; Schneider et al., 2001; Bonson et al., 2002; Due et al., 2002), hipocampo y tronco cerebral (Daglish et al., 2003). Es de destacar la evidencia que muestra que estos efectos se observan incluso cuando se controlan los efectos de la abstinencia farmacológica (Franklin et al., 2007).

En general, los hallazgos de los estudios de ansia por los drogadictos sugieren un aumento de la activación mesocortical (incluida la OFC y el CAC) cuando se procesan señales de drogas y la expectativa de las drogas juega un papel importante en este proceso. Dicha evidencia explica en parte la dificultad para que los drogadictos se centren en otras señales no relacionadas con las drogas. Curiosamente, en mujeres pero no en hombres que consumen cocaína, un estudio de PET mostró una disminución en el metabolismo en las regiones prefrontales involucradas con el autocontrol después de la exposición a las señales de cocaína, lo que podría hacerlas más vulnerables (que los hombres) a recaer si se exponen a la droga (Volkow et al., 2011). Este hallazgo es consistente con estudios preclínicos que sugieren que el estrógeno puede aumentar el riesgo de abuso de drogas en las mujeres (Anker y Carroll, 2011).

El EEG también se ha utilizado para investigar la reactividad a los estímulos asociados a las drogas en diferentes drogas de abuso. Por ejemplo, se ha informado un aumento de la activación cortical en respuesta a la exposición a la indicación de drogas en pacientes dependientes del alcohol (cuantificado por la complejidad dimensional del EEG) (Kim et al., 2003), y en individuos adictos a la cocaína (cuantificados por alto poder espectral beta y bajo alfa) (Liu et al., 1998). Otro estudio sobre individuos adictos a la cocaína mostró un aumento en el poder espectral beta junto con una disminución en el poder delta mientras manejaba parafernalia de cocaína y veía un video de crack sobre cocaína (Reid et al., 2003). Este patrón también se observó al comparar a estos individuos con controles sanos durante el reposo (Noldy et al., 1994; Herning et al., 1997) y este aumento en la beta se asoció con la cantidad de consumo de cocaína anterior (Herning et al., 1997). En la adicción a la nicotina, se observó un aumento en el poder espectral theta y beta en respuesta a las señales relacionadas con el cigarrillo (Knott et al., 2008). Una mayor activación cortical en respuesta a señales de medicamentos también se ha informado en estudios de ERP. Por ejemplo, se ha informado una mayor amplitud de P300 y otros potenciales similares a P300 en respuesta a señales de drogas en el alcohol (Herrmann et al., 2000) y nicotina-Warren y McDonough, 1999) individuos adictos. También se ha informado un aumento de las amplitudes de LPP en respuesta a imágenes relacionadas con las drogas en comparación con imágenes neutrales en alcohol (Herrmann et al., 2001; Namkoong et al., 2004; Heinze et al., 2007), cocaína-Franken et al., 2004; van de Laar y otros, 2004; Dunning et al., 2011), y la heroína-Franken et al., 2003) individuos adictos.

En términos generales, estos datos sugieren que los estímulos asociados con las drogas están relacionados con activaciones neurales significativamente más altas, lo que sugiere un aumento en la importancia de los incentivos y la excitación cuando los individuos adictos a las drogas encuentran o anticipan estímulos asociados con las drogas. Estos resultados corroboran las teorías que postulan la adicción como una alteración de los sistemas de motivación y recompensa del cerebro (Volkow y Fowler, 2000; Robinson y Berridge, 2001; Goldstein y Volkow, 2002), donde el procesamiento se inclina hacia las drogas y las señales condicionadas y se aleja de otros refuerzos asociados con el deseo (Franken, 2003; Mogg et al., 2003; Waters et al., 2003).

Pérdida de control inhibitorio y atracones.

El control inhibitorio es un constructo neuropsicológico que se refiere a la capacidad para controlar la inhibición de la emoción, la cognición o el comportamiento dañinos y / o inapropiados. De manera crítica, es probable que la interrupción del comportamiento autocontrolado se exacerbe durante el uso de drogas y la intoxicación, modulada por un compromiso en una función esencial de la CPF: su efecto inhibitorio sobre las regiones estriatales subcorticales (incluida la NAcc) (Goldstein y Volkow, 2002). Este deterioro en el control de arriba hacia abajo (una función central de PFC) liberaría comportamientos que normalmente se mantienen bajo estrecha vigilancia, simulando reacciones similares al estrés en las que el control se suspende y se facilita el comportamiento impulsado por estímulos. Esta suspensión del control cognitivo contribuye al atracón; un período de tiempo discreto durante el cual un individuo se involucra en el consumo repetido e ininterrumpido de la sustancia a menudo a expensas de los comportamientos necesarios para la supervivencia, como comer, dormir y mantener la seguridad física. Estos períodos generalmente se interrumpen cuando el individuo está agotado severamente y / o no puede obtener más del medicamento.

Los estudios de neuroimagen sugieren la participación del circuito thalamo-OFC y el ACC como sustratos neurales que subyacen al comportamiento de atracones. Específicamente, se ha reportado que los individuos adictos tienen reducciones significativas en D₂ Disponibilidad de receptores en el cuerpo estriado (ver Volkow et al., 2009 para una revisión), que a su vez se asocia con una disminución del metabolismo en la PFC (especialmente OFC, ACC y dorsolateral PFC), y que estas deficiencias no pueden atribuirse completamente a las respuestas conductuales y la motivación deterioradas (Goldstein et al., 2009a). Como estas regiones PFC están involucradas en la atribución de prominencia, el control inhibitorio, la regulación de la emoción y la toma de decisiones, se postula que la desregulación de la DA en estas regiones puede aumentar el valor motivacional de la droga de abuso y puede llevar a una pérdida de control sobre la ingesta de drogas. (Volkow et al., 1996a; Volkow y Fowler, 2000; Goldstein y Volkow, 2002).

De hecho, hay evidencia que muestra que estas regiones, en particular la OFC, son críticas en otros trastornos del autocontrol que involucran conductas compulsivas como el trastorno obsesivo-compulsivo (Zald y Kim, 1996; Menzies et al., 2007; Chamberlain et al., 2008; Yoo et al., 2008; Rotge et al., 2009).

Aunque es difícil probar la autoadministración compulsiva de drogas en humanos, los diseños inteligentes de laboratorio han superado algunas de las restricciones prácticas encontradas al estudiar el atracón en humanos. Por ejemplo, en un estudio reciente de resonancia magnética funcional, a los individuos dependientes de la cocaína que no buscaban tratamiento se les permitió elegir cuándo y con qué frecuencia se auto administrarían cocaína intravenosa dentro de una sesión supervisada de 1-h. La alta autoinducción repetida se correlacionó negativamente con la actividad en las regiones límbicas, paralímbicas y mesocorticales, incluidas la OFC y la ACC. El deseo, por el contrario, se correlacionó positivamente con la actividad en estas regiones (Risinger et al., 2005) (ver también Foltin et al., 2003). La simulación de la autoadministración compulsiva de drogas frente a otros comportamientos compulsivos (como el juego cuando claramente ya no es beneficioso) puede ofrecer una información invaluable sobre los circuitos que subyacen a la pérdida de control en los trastornos adictivos. Curiosamente, el MPH oral disminuyó significativamente la impulsividad y mejoró las respuestas subyacentes de ACC en individuos adictos a la cocaína (Goldstein et al., 2010).

Otro constructo relacionado es la autoconciencia comprometida en individuos adictos a las drogas. La autoconciencia y percepción disfuncionales caracterizan diversos trastornos neuropsiquiátricos, que abarcan insultos neurológicos clásicos (por ejemplo, causando negligencia visual o anosognosia para la hemiplegia) a trastornos psiquiátricos clásicos (por ejemplo, esquizofrenia, manía y otros trastornos del estado de ánimo), según una revisión reciente (Orfei et al., 2008). Como un trastorno cognitivo (Goldstein y Volkow, 2002), la adicción a las drogas también comparte anormalidades similares en la autoconciencia y el control del comportamiento que se pueden atribuir a una disfunción neural subyacente. Por ejemplo, los estudios sobre el abuso del alcohol han informado que el alcohol reduce el nivel de autoconciencia del individuo al inhibir los procesos cognitivos de orden superior relacionados con (asistencia, codificación o sensibilidad a) la información relevante, una condición suficiente para inducir y mantener un mayor consumo de alcohol. (ver Casco y Joven, 1983; Hull et al., 1986 para comentarios). Además, un estudio reciente ha demostrado que los individuos adictos a la cocaína manifiestan una desconexión entre las respuestas de comportamiento relacionadas con la tarea (precisión y tiempo de reacción) y el compromiso de la tarea autoinformada, destacando la interrupción en su capacidad para percibir los impulsos motivacionales internos (Goldstein et al., 2007a).

Específicamente, las anomalías en la región interior y las regiones PFC mediales (incluidas la ACC y la OFC medial), y en las regiones subcorticales (incluido el estriado), se han asociado con la percepción y el control conductual, y con funciones interrelacionadas (formación de hábito y valoración) (Bechara, 2005). Estas consideraciones amplían la conceptualización de la adicción más allá de su asociación con el circuito de recompensa, las alteraciones neurocognitivas en la inhibición de la respuesta y la atribución de prominencia (Goldstein y Volkow, 2002; Bechara, 2005) y neuroadaptaciones en circuitos de memoria (Volkow et al., 2003), para incluir la autoconciencia comprometida y la percepción de la enfermedad (ver Goldstein et al., 2009b para una revisión).

Los estudios que emplean EEG han reportado de manera confiable las frecuencias beta de bajo voltaje (Kiloh y otros, 1981; Niedermeyer y Lopes da Silva, 1982) en alcohólicos. Esta actividad beta, que puede reflejar la hiperactividad (Saletu-Zyhlarz et al., 2004), se ha demostrado que corresponde a la cantidad y frecuencia de consumo de alcohol, diferenciando de manera confiable entre los bebedores de alcohol "bajos" y "moderados" (determinados por el patrón de consumo de alcohol), así como los antecedentes familiares de alcoholismo (Ehlers et al., 1989; Ehlers y Schuckit, 1990). Se notificaron aumentos simultáneos en delta en los bebedores con atracones altos en comparación con los bebedores de alcohol en adultos jóvenes sin atracones y con bajo atracón (Polich y Courtney, 2010), y con un aumento concomitante en las frecuencias theta y alfa 25 mín. dosis de cocaína post-atracón (Reid et al., 2006).

El control inhibitorio ha sido ampliamente estudiado mediante la cuantificación de los componentes N200 y P300 ERP en tareas de ir / no ir; estos componentes, pensados ​​para medir la supresión conductual exitosa y el control cognitivo (Dong et al., 2009) y se generan a partir de ACC y las regiones asociadas, se incrementan cuando una respuesta se retiene (ensayo no-go) dentro de una serie de respuestas positivas (vaya ensayos) (Falkenstein et al., 1999; Bokura y otros, 2001; Van Veen y Carter, 2002; Bekker et al., 2005). Se han reportado amplitudes N200 embotadas en individuos con alcohol (Easdon et al., 2005) cocaínaSokhadze et al., 2008) heroínaYang et al., 2009), nicotina (Luijten et al., 2011), e incluso internet (Cheng et al., 2010; Dong et al., 2010) adiccion. Sin embargo, los bebedores compulsivos mostraron N200 más grande y P300 más pequeño en comparación con los controles, en una tarea de coincidencia de patrón de atención sostenida (Crego et al., 2009) y la tarea de reconocimiento facial (Ehlers et al., 2007), que en realidad puede ser consistente con el deterioro del procesamiento emocional (motivación, prominencia) más que con la pérdida de control.

Los modelos animales de adicción han proporcionado pistas importantes sobre la neurobiología que subyace al comportamiento de atracón (Deroche-Gamonet et al., 2004; Vanderschuren y Everitt, 2004) que muestran que estos comportamientos involucran circuitos DA, serotoninérgicos y glutamatérgicos (Loh y Roberts, 1990; Cornish et al., 1999). Sin embargo, la utilidad de los estudios en animales se basa en el grado en que estos comportamientos se superponen con el autocontrol inhibitorio en los seres humanos. En particular, es difícil determinar el grado en que tales comportamientos pueden ser relevantes para los supuestos déficits cognitivos que pueden subyacer en el control inhibitorio deteriorado en los seres humanos. Los estudios de neuroimagen evitan esta limitación al investigar los sustratos neurales que subyacen a estos déficits cognitivos y al proporcionar un enlace a las manifestaciones conductuales correspondientes.

Este trabajo fue apoyado por subvenciones del Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas [1R01DA023579 a RZG] y el Centro de Investigación Clínica General [5-MO1-RR-10710].