Estímulos de estímulo aversivo en busca de drogas en un estado de tono de dopamina bajo (2014)

Biol. Psychiatry. 2014 Sep 22. pii: S0006-3223 (14) 00703-3. doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.09.004. Twining RC1, Wheeler DS2, Ebben AL2, Jacobsen AJ2, Robble MA2, Mantsch JR2, Wheeler RA2.

Resumen

Antecedentes

Los factores estresantes tienen un impacto negativo en el estado emocional y conducen a la búsqueda de drogas, en parte, al modular la actividad del sistema de dopamina mesolímbico. Desafortunadamente, la rápida regulación de la señalización de la dopamina por los estímulos aversivos que causan la búsqueda de drogas no está bien caracterizada. En una serie de experimentos, examinamos la regulación de la señalización de la dopamina mediante el estímulo aversivo, la quinina, y probamos su capacidad para provocar la búsqueda de cocaína. Además, examinamos la regulación del cerebro medio de la señalización de la dopamina y la búsqueda de cocaína por el péptido sensible al estrés, el factor de liberación de corticotropina (CRF).

Métodos

Combinando la voltametría cíclica de barrido rápido con la farmacología conductual, examinamos el efecto de la administración de quinina intraoral en el núcleo accumbens señalización de dopamina y la expresión hedónica en ratas Sprague-Dawley macho 21. Probamos el papel de CRF en la modulación de los cambios inducidos por aversión en la concentración de dopamina y la búsqueda de cocaína mediante la infusión bilateral del antagonista de CRF, CP-376395, en el área ventral tegmental (VTA).

Resultados

Encontramos que la quinina redujo rápidamente la señalización de dopamina en dos escalas de tiempo distintas. Determinamos que CRF actuó en el VTA para mediar esta reducción en solo una de estas escalas de tiempo. Además, encontramos que la reducción del tono de dopamina y la búsqueda de cocaína inducida por quinina se eliminaron mediante el bloqueo de las acciones de CRF en el VTA durante la experiencia del estímulo aversivo.

Conclusiones

Estos datos demuestran que la búsqueda de drogas inducida por el estrés puede ocurrir en un entorno terminal de bajo tono de dopamina que depende de una disminución inducida por CRF en la actividad de la dopamina del cerebro medio.

Palabras clave:

Los eventos estresantes de la vida son potentes moduladores del estado de ánimo y pueden desencadenar una variedad de comportamientos destructivos, incluido el abuso de drogas (1). Si bien la adicción es un trastorno multifacético, se ha sugerido que los eventos de vida aversivos pueden promover la recaída en los adictos al inducir afecto negativo y ansia2, 3, 4, 5). Del mismo modo, los estímulos asociados con las drogas evocan un estado afectivo negativo en los consumidores abstinentes de cocaína que es predictivo de recaída (2, 4, 6). En última instancia, se cree que estos estímulos promueven una espiral de conductas inadaptadas en las que los abusadores de sustancias, que intentan mantenerse abstinentes, tienen que corregir un estado afectivo negativo inducido por el medio ambiente mediante la reanudación del consumo de drogas (7, 8, 9, 10, 11).

Los eventos aversivos y sus estados emocionales concomitantes probablemente impulsan la búsqueda de drogas al afectar el sistema de dopamina mesolímbico, pero la forma en que lo hacen es poco conocida. De hecho, mientras la evidencia aumenta que el efecto negativo es un determinante crítico de la reanudación del consumo de drogas después de los períodos de abstinencia, La literatura está en conflicto sobre la cuestión básica de la direccionalidad de la respuesta de la dopamina a los estímulos aversivos. (12, 13). Estudios electrofisiológicos y electroquímicos que miden la actividad de las neuronas de la dopamina y la liberación terminal de dopamina, respectivamente, de acuerdo con la sensación y percepción inmediatas de estímulos aversivos. caracterizar rutinariamente las reducciones rápidas en la señalización de dopamina en respuesta a estímulos aversivos y sus predictores (14, 15, 16, 17, 18, 19). TSe informa que su reducción en la actividad dopaminérgica es inducida, en parte, por neuromoduladores sensibles al estrés, como el factor liberador de corticotropina (CRF). (20, 21). Desafortunadamente, los registros electrofisiológicos de las neuronas de dopamina indican que ni la disminución inducida por la aversión en la actividad de la neurona de la dopamina ni la regulación del CRF de esa respuesta es uniforme (22, 23, 24, 25), que requiere un enfoque que examine la señalización terminal rápida en los objetivos de proyección neuronal de dopamina.

Poco se sabe sobre la naturaleza de los patrones rápidos de liberación de dopamina inducidos por la aversión en regiones terminales relevantes. No está claro cómo tales estímulos podrían causar reducciones en la señalización de la dopamina y cómo la disminución de la dopamina puede promover conductas inadaptadas de estrés mediadas, como la búsqueda de drogas. En el núcleo accumbens (NAc), un lugar crítico del circuito de recompensa, aumenta y disminuye la concentración de dopamina, activa selectivamente las neuronas espinosas medianas (MSN) que expresan el receptor D1 y D2, respectivamente, que tienen efectos opuestos en el comportamiento motivado (26, 27). Desde hace tiempo se sabe que la activación de estos circuitos distintos regula de manera diferente una serie diversa de conductas motivadas, incluidas las respuestas a las drogas de abuso (28, 29, 30, 31, 32, 33). Por lo tanto, caracterizar si los estímulos aversivos aumentan o disminuyen la concentración de dopamina NAc es probablemente esencial para determinar cómo los eventos estresantes de la vida activan los circuitos estriatales específicos para provocar una recaída en el uso de drogas. Anteriormente, observamos que los estímulos predictivos de la cocaína pueden inducir un estado afectivo negativo, mientras que al mismo tiempo reducen la señalización de dopamina en el NAc (19). Sin embargo, el impacto en el comportamiento de cualquiera de estas observaciones aún no se ha evaluado. Se deben abordar las preguntas críticas de cómo los estímulos aversivos regulan negativamente la señalización de dopamina y si este mecanismo puede conducir a conductas similares a la búsqueda de drogas en roedores. En estos estudios, examinamos la dinámica temporal precisa de las reducciones inducidas por aversión en la señalización de dopamina, la regulación por la liberación de CRF inducida por el estrés en el área tegmental ventral (VTA) y el impacto en el comportamiento del procesamiento hedónico y la búsqueda de drogas. En general, nuestros hallazgos revelan una complejidad temporal en la señalización de dopamina y la capacidad del CRF para regular el tono de la dopamina y promover la búsqueda de drogas.

Métodos y materiales

Materias

Veintiuna ratas Sprague-Dawley macho (275 – 300 g; Harlan Laboratories, St. Louis, Missouri) se alojaron individualmente en un vivero acreditado por la Asociación para la Evaluación y Acreditación del Laboratorio de Animales Cuidados. Las ratas se mantuvieron en un ciclo invertido de 12 / 12-hora (las luces se apagaron en 7 am) y tuvieron acceso ad libitum (a menos que se indique lo contrario) a agua y alimentos (Teklad; Harlan Laboratories). Todos los protocolos experimentales fueron aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad de Marquette de acuerdo con la Guía de Institutos Nacionales de Salud para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio.

 La cirugía

Todos los procedimientos quirúrgicos se realizaron con anestesia con ketamina / xilazina (100 mg / kg / 20 mg / kg, intraperitoneal). Los implantes de catéter intraoral e intrajugular se realizaron como se describió anteriormente (11). Las cánulas de guía para microinyecciones (calibre 26; Plastics One, Roanoke, Virginia) se implantaron bilateralmente inmediatamente por encima del VTA (anterior-posterior: −5.6; medial-lateral: ± 2.2 en el ángulo 11º; dorsal-ventral: −7.0). Para preparar los registros voltamétricos, se implantaron cánulas de guía de electrodo sobre la cubierta de NAc unilateralmente (anterior-posterior: + 1.3; medial-lateral: ± 1.3), y se colocó un electrodo de referencia de cloruro de plata / plata contralateral a la cánula guía. Además, se colocó una cánula guía de microinyección (Plastics One) de estimulación / microinyección bipolar combinada inmediatamente por encima del VTA ipsilateral, y se colocó una cánula de guía por encima del VTA contralateral. Para todos los procedimientos quirúrgicos, las ratas se trataron con el anti-inflamatorio med-cam (1% suspensión oral) el día y durante 2 días después de la cirugía para reducir la inflamación y el dolor postoperatorio. Para mantener la permeabilidad, los catéteres intraorales e intrayugulares se lavaron diariamente con agua destilada (intraoral) o solución salina heparinizada y el antibiótico cefazolina (intravenosa [IV]), respectivamente.

Microinyecciones

Los microinyectores extendieron .5 mm desde el extremo de la cánula guía. El líquido cefalorraquídeo artificial (aCSF) (.3 µL / min) o el antagonista selectivo del receptor CRF CP-376395 (.3 µg / .3 µL / min) se inyectaron bilateralmente en el VTA (n = 6 aCSF, n = 6 CP-376395). CP-376395 es un antagonista selectivo de CRF-R1, pero las interacciones con R2 son probablemente a esta dosis. Los microinyectores se dejaron en su lugar durante 2 minutos después de la inyección para permitir la difusión. En ambos procedimientos, la administración de quinina fue (re) iniciada inmediatamente después de la inyección.

Grabaciones voltamétricas

Después de recuperarse de la cirugía, las ratas se habituaron durante 2 horas en el entorno de registro voltamétrico, que consiste en una cámara de plexiglás transparente (Med Associates, St. Albans, Vermont) alojada en una jaula de Faraday diseñada especialmente. El electrodo de estimulación VTA se acopló a un conmutador giratorio (Crist Instrument Co., Hagerstown, Maryland), y se colocó una cánula intraoral a un girador de fluido (Instech Laboratory, Plymouth Meeting, Pensilvania) que podría recibir fluido de una bomba de jeringa (Razel , St. Albans, Vermont). Al día siguiente, se realizaron registros voltamétricos como se describe anteriormente (16). Los detalles del procedimiento de registro y análisis se describen en Suplemento 1. Brevemente, se bajó un electrodo de fibra de carbono a la cubierta de NAc, se conectó una línea de fluido a la cánula intraoral y se inició la sesión de comportamiento. El experimento consistió en una fase de monitoreo de dopamina de línea de base de 30 minuto (fase 1); un período de suministro de quinina de 30 minuto (fase 2); microinyecciones VTA bilaterales; y un período de administración de quinina postinyección de 50 minuto (fase 3). A lo largo de las fases de administración de quinina, se administró una infusión de 6 segundo de .2 ml de quinina (.001 mmol / L) aproximadamente cada minuto.

Análisis de datos de voltametría

Los detalles de identificación del analito se describen en Suplemento 1. Los datos de cada ensayo (−20 seg. Antes y 30 seg. Después del inicio de la infusión) se restaron en segundo plano utilizando un bloque de 1 segundo en los mínimos locales en los 20 segundos antes del inicio de la infusión. Para cada rata, los datos se promediaron a través de los ensayos de infusión de quinina en 10 segundos después del inicio del período de infusión de quinina (quinina) en comparación con el segundo período de 10 anterior (prequinina) y el siguiente período de 10 segundo (posquinina). Los cambios actuales resultantes a lo largo del tiempo se analizaron para detectar cambios de dopamina mediante el uso de la regresión de los componentes principales. Para todas las ratas (n = 12), se cuantificaron y analizaron las reducciones en el tono de dopamina natural (sin bloqueo de tiempo) comparando los primeros ensayos de 5 (tempranos) con los de 11 a 15 (medio) y los últimos ensayos de 5 (tardíos) en el período prequinino , 10 segundos antes de la infusión de quinina, utilizando un análisis de varianza de medidas repetidas (ANOVA). Se evaluaron los cambios significativos en la concentración de dopamina a lo largo del tiempo, vinculados a la infusión de quinina, utilizando dos ANOVA según las medidas repetidas dentro de los sujetos en la fase variable (línea de base, quinina y quinina + fármaco [aCSF o CP-376395]) × período (prequinina, quinina, postquinina). Cuando se detectaron efectos principales o interactivos significativos, todas las comparaciones por pares se realizaron con las pruebas post hoc de Tukey para comparaciones múltiples con el conjunto alfa en .05.

Los eventos de liberación de dopamina ocurrieron independientemente de cualquier estímulo aplicado o acción conductual controlada por el experimentador en el período de referencia. Para determinar cómo los estímulos aversivos afectaron la probabilidad de eventos de liberación de dopamina de alta concentración, cada muestra de 100-mseg en cada ensayo para cada rata fue sellada en el tiempo si su concentración era 40 nmol / L o mayor. Este umbral está dentro del rango de afinidades para los receptores D1 de alta afinidad y es el valor promedio aproximado de los eventos espontáneos de liberación de dopamina (34, 35). A partir de esta caracterización, se cuantificaron y analizaron la frecuencia y amplitud transitorias. Se utilizó un ANOVA de dos vías para identificar los efectos principales del período (quinina versus posquinina) y el fármaco (aCSF frente a CP-376395). Las pruebas post hoc de Tukey para comparaciones múltiples se utilizaron para identificar diferencias significativas dentro del período y el fármaco. En todos los casos, el nivel alfa de significación fue .05. Las comparaciones estadísticas se realizaron utilizando software disponible comercialmente (Statistica; StatSoft, Tulsa, Oklahoma).

Análisis de datos de reactividad del gusto

La reactividad del gusto se analizó en un análisis fotograma a fotograma utilizando un video digital grabado el día de la prueba en ratas inyectadas con aCSF y CP-376395 (n = 5 en cada grupo). La reactividad del sabor apetitoso y aversivo se contó en los períodos de prequinina y quinina utilizando la técnica de Grill y Norgren (36). Los movimientos de la boca que coincidieron con la forma del triángulo durante una duración superior a 90 msec se consideraron aversivos. Estos criterios excluyeron todos los movimientos bucales neutros e ingestivos, que se contaron por separado. Los casos en que la lengua sobresalió y cruzaron la línea media se consideraron como apetitosos. El comportamiento de lamido restante se contó como lamido neutro. Los análisis estadísticos de todos los datos de comportamiento se realizaron utilizando un software disponible comercialmente (Statistica).

Autoadministración y Restablecimiento

Se entrenó a ratas con restricción leve de alimentos (15-18 g / día) para presionar una palanca para obtener gránulos de sacarosa. Tras la adquisición de la presión de la palanca (~ 3-5 días), se implantaron catéteres intraorales e intravenosos como se describe anteriormente. Después de la recuperación, a las ratas se les restringió la comida nuevamente y se les entrenó para autoadministrarse cocaína (.3 mg / .2 mL / infusión, IV) en un programa de proporción fija 1 en cámaras de acondicionamiento operante con interfaz de computadora encerradas en cubículos de atenuación de sonido Asociados). Cuando comenzó la sesión de cocaína, una luz de la casa iluminó la cámara y una luz indicadora ubicada sobre la palanca activa señaló la disponibilidad de cocaína. Cada infusión de cocaína se acompañó de apagar la luz de la casa y la luz de señal, y un período de tiempo de espera que duró 20 segundos, durante el cual la palanca permaneció extendida y se registraron las respuestas, pero no produjo ningún refuerzo. También se registró la respuesta en una segunda palanca inactiva. Después del período de tiempo de espera, la luz de la casa y la luz indicadora se encendieron y señalaron la disponibilidad de cocaína. Las sesiones de autoadministración ocurrieron en una serie de cuatro ciclos de 6 días controlados por el experimentador que consistían en 3 días de autoadministración de cocaína y 3 días sin cocaína en la jaula de la casa. Después del tercer ciclo, todas las ratas recibieron cirugía de canulación VTA y comenzaron su cuarto ciclo después de 2 semanas de recuperación. Cada sesión diaria de cocaína terminó cuando las ratas alcanzaron un número máximo fijo de infusiones de cocaína (25 infusiones durante los primeros 9 días de acceso antes de la canulación con VTA y 30 infusiones durante las últimas tres sesiones de cocaína después de la canulación con VTA). La extinción consistió en sesiones diarias de 2 horas durante las cuales cada presión de la palanca resultó en una infusión de solución salina pero sin señales de luz de señal o suministro de cocaína. Una vez que se cumplió el criterio de extinción (<15 respuestas de palanca activa para el promedio terminal de 2 días; Tabla S1 in Suplemento 1), cada rata se probó para el restablecimiento inducido por quinina. Para evitar la confusión potencial de la recuperación espontánea, se realizaron pruebas de restablecimiento para cada animal el día después de que se cumplieron los criterios de extinción. Antes de cada sesión de restablecimiento, las ratas recibieron microinyecciones intra-VTA de aCSF (n = 4) o CP-376395 (n = 5). Las sesiones de restablecimiento comenzaron con las infusiones intraorales de quinina 15 administradas en la cámara de autoadministración de cocaína de la misma manera que en el experimento anterior para los minutos 15. Cinco minutos después de la administración de quinina, las palancas se extendieron y las respuestas se registraron durante la hora 1.

Análisis de datos de reinserción

Los cambios en el comportamiento de presionar la palanca en la primera hora de cada sesión se analizaron utilizando un ANOVA de dos vías que varía el factor de fármaco entre sujetos (aCSF, CP-376395) × el factor del día dentro de los sujetos (extinción, restablecimiento, postest) . La respuesta a la extinción se definió como el último día del entrenamiento de extinción, y la respuesta posterior a la prueba fue una sesión final probada en condiciones de extinción sin administración de quinina. Se identificaron diferencias significativas en el comportamiento de búsqueda de drogas cuando fue apropiado por las pruebas post hoc de Tukey para comparaciones múltiples con el conjunto alfa en .05.

Histología

Después de la finalización de los procedimientos experimentales, todos los sujetos fueron sometidos a eutanasia con dióxido de carbono. Para verificar la colocación de los electrodos de registro, se crearon pequeñas lesiones electrolíticas mediante la ejecución de una corriente (250 µA) a través de un electrodo de acero inoxidable colocado a la profundidad a la que se realizó el registro. Luego se extrajeron los cerebros y se sumergieron en 10% de formaldehído durante los días 14. Luego se cortaron en secciones 40-µm, se montaron, se tiñeron con .25% de tionina y se cubrieron con un portaobjetos. Las representaciones de la cánula y las colocaciones de electrodos de los experimentos de voltametría y reinstalación se presentan en Figuras S1 y S2 in Suplemento 1respectivamente37).

Resultados

Para probar la dinámica temporal de las reducciones de dopamina desencadenadas por eventos aversivos, empleamos voltametría cíclica de barrido rápido en ratas en movimiento libre expuestas a breves infusiones intraorales del sabor desagradable y amargo de la quinina. Este diseño permite el monitoreo simultáneo de la respuesta afectiva de un animal coincidente con la evaluación de la liberación terminal de dopamina en la NAc en un marco de tiempo subsegundo (16, 19). Como se esperaba, a lo largo de la sesión de prueba de 30-minuto (infusión 1 / min), la exposición a la quinina evocó la expresión de una reactividad del sabor aversivo bloqueada en el tiempo a reducciones en los eventos de liberación de dopamina terminalFigura 1B; fase 2, prequinina en comparación con los períodos de quinina / posquinina, izquierdo y derecho; Figura S3 in Suplemento 1). Curiosamente, las reducciones de dopamina mostraron dos firmas temporales discretas: una caída inmediata y aparente durante cada exposición a la quinina, así como una reducción más prolongada del tono natural de la dopamina que surgió solo después de la exposición repetida a la quinina. Este último efecto se cuantificó como una reducción significativa en los ensayos intermedios (ensayos 11-15) y tardíos (ensayos 26-30), en comparación con los ensayos iniciales (primer 5) en el período de prequinina 10 segundos antes de la infusión de quinina (Figura 1B, derecho). Estos datos confirman la capacidad de los estímulos aversivos para disminuir la concentración terminal de dopamina y revelan una complejidad temporal a esta respuesta.

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Figura 1 y XNUMX

Regulación del factor liberador de corticotropina de la señalización de dopamina durante la experiencia de un estímulo aversivo inevitable. (A) Fluctuaciones representativas en la concentración natural de dopamina en la cáscara del núcleo accumbens en una rata de control (izquierda) y experimental (derecha) en la fase de referencia (fase 1). (B) Alteración de la señalización de dopamina en respuesta a la administración intraoral de quinina (fase 2). Las reducciones se pueden observar de forma aguda en respuesta a la quinina (eje x) y también en general en los ensayos (eje y, período de prequinina [Pre Q]). (B) (extremo derecho) La administración intraoral de quinina redujo la concentración tónica de dopamina medida entre los ensayos en el período de prequinina de la fase 2 (análisis de varianza efecto principal: ensayos) F2,22 = 11.73, p <.01; Post hoc de Tukey, *p <.05, reducción significativa en los ensayos intermedios y tardíos en comparación con los ensayos iniciales). (C) Las reducciones inducidas por la quinina en la señalización de dopamina se atenuaron mediante inyecciones en el área tegmental intraventral del antagonista del factor liberador de corticotropina, CP-376395 (fase 3). aCSF, líquido cefalorraquídeo artificial; DA, dopamina; Post Q, postquinina.

Luego preguntamos si esta disminución inducida por la aversión en la dopamina terminal está influenciada por la señalización de CRF en el VTA (21). En la fase 3, los animales recibieron microinyecciones intra-VTA del antagonista de CRF CP-376395 (.3 µg / .3 µL / min) o aCSF (.3 µL / min), mientras que continuaron los registros de voltimetría cíclica y de voltometría cíclica intraoral continuados (Figura 1C, derecho; Figura S1 in Suplemento 1). El antagonismo de CRF en el VTA no tuvo ningún efecto sobre la capacidad de la quinina para causar una disminución rápida y transitoria de la concentración de dopamina durante el período de infusión intraoral de quinina (Figura 1C). En contraste, el antagonismo de CRF en el VTA abolió el efecto inhibitorio de la quinina sobre el tono de dopamina no bloqueado en el tiempo durante los períodos de prequinina y postquinina (Figura 1C). Al promediar los ensayos, se puede visualizar una concentración de dopamina promediada en el tiempo (Figura 2A, B), junto con la reducción aguda que resulta de la infusión de quinina. Una atenuación de esta respuesta se puede visualizar siguiendo el antagonismo CRF (Figura 2D) y cuantificado después del análisis quimiométrico (Figura 3A, B).

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Figura 2 y XNUMX

Cambio en la concentración de dopamina promediada en el tiempo durante la infusión de quinina y después del bloqueo del receptor del factor liberador de corticotropina. Representaciones en color bidimensionales de los datos voltamétricos cíclicos recolectados para 50 segundos alrededor de las infusiones de quinina, promediadas en los ensayos para cada fase del experimento. La ordenada es el voltaje aplicado (Eapp) y la abscisa es el tiempo (segundos [s]). Los cambios en la corriente en el electrodo de fibra de carbono se indican en color. En la fase 2, la infusión de quinina redujo la concentración de dopamina promediada en el tiempo en el control (A) y experimental (B) animales. (C) Esta reducción persistió en ratas que recibieron infusiones de líquido cefalorraquídeo (aCSF) de forma bilateral en el área ventral tegmental. (D) Las infusiones bilaterales del antagonista del factor liberador de corticotropina CP-376395 atenuaron esta reducción. Las líneas discontinuas verticales indican los puntos temporales en los que se representan gráficamente los voltamogramas cíclicos para ilustrar la presencia de dopamina (izquierda), su reducción por quinina (centro) y el cambio de pH después de la infusión intraoral (derecha).

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Figura 3 y XNUMX

Administración intraoral del sabor aversivo, quinina, reducción de la concentración de dopamina en una forma dependiente del factor liberador de corticotropina. Los cambios en la concentración de dopamina (DA), determinados a través del análisis de componentes principales, se representan en (A) y (SEGUNDO). (UNA) La quinina redujo significativamente la concentración de dopamina desde el inicio (fase 1) en ratas inyectadas con líquido cefalorraquídeo (aCSF) (análisis del período de varianza x interacción farmacológica; F4,20 = 10.683, p <.001; Post hoc de Tukey, *p <05). (B) La reducción de dopamina inducida por quinina se atenuó en ratas inyectadas con CP-376395 (análisis del período de varianza x interacción del fármaco; F4,20 = 6.77, p <.01; Post hoc de Tukey, *p <.05, reducción significativa en animales tratados con CP-376395 solo en el período de quinina). La reducción de dopamina se revirtió mediante inyecciones intraventrales en el área tegmental de CP-376395, pero solo en los períodos de prequinina (Pre-Q) y posquinina (Post-Q) en los que la quinina no estaba presente. Los datos se presentan como media + SEM.

Los cambios en la concentración terminal de dopamina en animales que se comportan podrían ser impulsados ​​por alteraciones en la frecuencia o amplitud de los eventos de liberación de dopamina (38). Aquí, observamos que la quinina redujo el tono de dopamina al reducir selectivamente la frecuencia de liberación, y este efecto se invirtió al bloquear los receptores de CRF en el VTA (Figura 4A). Combinados, estos datos indican que tras la estimulación aversiva, la señalización de CRF en el VTA suprime el tono de dopamina en la NAc al modular la frecuencia de los eventos de liberación de dopamina.

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Figura 4 y XNUMX

La quinina redujo la frecuencia de los eventos de liberación de dopamina. (A) El estimulante de quinina aversivo redujo la frecuencia transitoria de la dopamina en el período posterior a la infusión intraoral, y este efecto se revirtió mediante el antagonista del factor liberador de corticotropina [líquido cefalorraquídeo artificial (aCSF) en comparación con la posquinina aCSF (F1,10 = 10.21, Tukey post hoc, *p <.05]. (B) La infusión de quinina no tuvo efecto en la amplitud de liberación durante este mismo período (F1,10 =. 75, p > .05). Los datos se presentan como media + SEM.

Los estímulos aversivos regulan potentemente no solo el estado afectivo sino también el comportamiento desadaptado motivado de la búsqueda de drogas (3, 9, 39, 40), que está íntimamente ligada a la señalización de dopamina del cerebro medio (41, 42) y regulado por CRF (43, 44, 45, 46). Por lo tanto, evaluamos si la exposición a la quinina y su disminución concomitante en la dopamina NAc son suficientes para impulsar la búsqueda de drogas en un paradigma de reincorporación. Las ratas fueron entrenadas para presionar una palanca para una infusión intravenosa de cocaína. Después de un período de autoadministración estable, el comportamiento de presionar la palanca se extinguió al interrumpir la disponibilidad de cocaína. Después de la extinción, las ratas recibieron infusiones intraorales de quinina ineludibles (infusión 1 / min durante minutos 15) seguidas de la oportunidad de presionar la palanca que anteriormente proporcionaba la cocaína. La administración de quinina aumentó la palanca presionando solo la palanca activa (Figura 5A; Figura S4 in Suplemento 1), lo que demuestra que un estímulo aversivo que suprime el tono de dopamina también puede restablecer el comportamiento de búsqueda de drogas. Además, el comportamiento de restablecimiento se evitó por completo al bloquear los receptores CRF en el VTA (Figura 5A; Figura S2 in Suplemento 1). Curiosamente, aunque el antagonismo CRF bloqueó el comportamiento de restablecimiento, evitó las propiedades aversivas percibidas de la quinina, como lo indica la expresión persistente de la reactividad del sabor aversivo (Figura 5B). Tomados en conjunto, estos datos demuestran que un estímulo aversivo que suprime el tono de dopamina también puede restablecer el comportamiento de búsqueda de drogas y ambas respuestas se pueden prevenir mediante el bloqueo de los receptores de CRF en el VTA.

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Figura 5 y XNUMX

Los procesos motivacionales, pero no la expresión hedónica, estaban regulados por el factor liberador de corticotropina. (A) Después de la extinción (Ext), las infusiones intraorales de quinina provocaron la búsqueda de cocaína en la prueba de reincorporación (Rein) en ratas tratadas con líquido cefalorraquídeo (aCSF), un efecto que se revirtió con las inyecciones intraventrales en el área tegmental de CP-376395 (análisis de varianza) × interacción del día; F2,16 = 5.83, p <.05; Post hoc de Tukey, *p <05). (B) La administración intraoral del sabor aversivo, la quinina, causó la expresión de la reactividad del sabor aversivo en ratas tratadas con aCSF. Este efecto no fue alterado por las inyecciones intraventrales del área tegmental de CP-376395 (t1,9 =. 98, p > .05). Los datos se presentan como media + SEM. Post, postquinina.

Discusión

Este informe destaca un mecanismo mediante el cual los estímulos aversivos pueden impulsar el circuito motivacional para inducir el comportamiento de búsqueda de drogas. Las infusiones intraorales del saborizante aversivo, la quinina, causaron reducciones tanto fásicas como tónicas en la señalización terminal de la dopamina (es decir, reducciones en segundos y en minutos). Informes anteriores han descrito reducciones rápidas, fásicas e inducidas por aversión en la liberación de dopamina (16). Sin embargo, en ausencia de estimulación aversiva directa, los eventos de liberación transitoria que comprenden una señal tónica también pueden promediarse en el tiempo en minutos (47). Usando este enfoque, encontramos que los estímulos predictivos de la cocaína pueden inducir un efecto negativo al tiempo que reducen simultáneamente la señalización de dopamina tanto fásica como tónica en el NAc. (19). Curiosamente, observamos que la reducción tónica, pero no la fásica, se invirtió al bloquear los receptores CRF en el VTA.. Si bien esta manipulación no afectó las propiedades aversivas percibidas de la quinina, revirtió la búsqueda de cocaína inducida por la quinina, lo que demuestra que los estímulos aversivos pueden impulsar la búsqueda de drogas en un estado de bajo tono de dopamina. Se necesitarán estudios adicionales para caracterizar tanto el mecanismo como la importancia potencial del comportamiento de la disminución fásica de la dopamina en respuesta a estímulos aversivos.

Estos hallazgos subrayan la necesidad de analizar la forma aparentemente compleja en que los estímulos aversivos actúan sobre los circuitos de recompensa para motivar el comportamiento, elevando la señalización de dopamina en algunas situaciones y disminuyendo la señalización de dopamina en otras. Por ejemplo, se ha demostrado que el choque eléctrico aversivo aumenta la actividad de CRF en el VTA (45, 46), que, a su vez, puede aumentar la actividad de las neuronas dopaminérgicas. (25, 44, 45, 48) arestablecer la búsqueda de drogas (43, 45, 46). Si bien estos hallazgos parecen estar en desacuerdo con el informe actual, son consistentes con las medidas terminales de la señalización de dopamina mediante el uso de microdiálisis que generalmente reportan elevaciones en la concentración de dopamina durante varios minutos durante y después de la estimulación aversiva que promueve la búsqueda de excavaciones (49, 50, 51, 52). TLos datos actuales son provocativos porque demuestran que los estímulos aversivos que disminuyen la señalización de la dopamina también pueden impulsar la búsqueda de drogas y que ambos fenómenos están bajo el control de CRF.

Una posible explicación de cómo los aumentos y disminuciones en la señalización de dopamina podrían llevar a la búsqueda de drogas se puede encontrar en la organización celular de las regiones objetivo de dopamina.

Las poblaciones de neuronas estriadas fenotípicamente distintas están sintonizadas para ser sensibles a los aumentos o disminuciones en la concentración de dopamina.

  • En el cuerpo estriado dorsal, las MSN que expresan el receptor D1 de baja afinidad que comprenden la vía de salida del motor directo se activan por elevaciones de dopamina que promueven el movimiento voluntario.
  • Correspondientemente, los MSN que expresan el receptor D2 de alta afinidad, que comprenden la vía de salida motora indirecta, se inhiben por el tono alto de dopamina pero son sensibles y activados por las pausas fásicas en la dopamina que suprimen el comportamiento [para una revisión, ver26)].

TAquí hay una creciente evidencia de que esta organización es paralela a un grado significativo en el estriado ventral. En el NAc, los incrementos fásicos en la señalización de dopamina activan los MSN que expresan el receptor de dopamina de baja afinidad que promueven el aprendizaje de recompensa.

A la inversa, las disminuciones en la señalización de dopamina activan los MSN que expresan el receptor de dopamina de alta afinidad y promueven la aversión (27, 30, 53).

En los estudios actuales, la quinina probablemente se involucró en este último circuito, actuando como un factor de estrés ambiental aversivo que disminuyó la señalización de dopamina de una manera dependiente de CRF y promovió la búsqueda de drogas.. Otros estímulos ambientales de importancia etiológica pueden aumentar la señalización de dopamina en el NAc y podrían conducir al mismo resultado de comportamiento al involucrar diferentes circuitos.

La señalización de dopamina NAc ha sido fuertemente implicada en los mecanismos que promueven la adicción. La dopamina NAc es esencial para el aprendizaje relacionado con la recompensa (54) y las respuestas adecuadas a las señales de incentivo (55), apoyando la idea de que la señalización de dopamina incentiva o aumenta el valor motivacional de los estímulos de refuerzo (42) y contribuye significativamente a la búsqueda compulsiva de drogas (41, 56).

Aceptando esto, puede ser intuitivo imaginar que los estímulos que elevan la dopamina causan la búsqueda de drogas, pero no tanto como imaginar cómo los estímulos aversivos que disminuyen la señalización de dopamina logran esto.

Sin embargo, algunas de las primeras teorías sobre el abuso de sustancias sugirieron que la abstinencia de drogas actúa a través de mecanismos de refuerzo negativos para promover la recaída en los abusadores de sustancias que intentan permanecer abstinentes (57, 58, 59). Aunque las pruebas posteriores de estas teorías cuestionaron si la abstinencia aguda podría contribuir a un trastorno caracterizado por una recaída crónica después de largos períodos de abstinencia de drogas (60, 61, 62, 63), los mecanismos de refuerzo negativo claramente tienen un papel.

La serie de neuroadaptaciones que acompañan el uso crónico de drogas y promueven la insensibilidad y la tolerancia a la recompensa (7, 56, 64, 65, 66) podría hacer que la sensibilidad a los factores estresantes ambientales sea un factor aún más importante para promover la recaída en las poblaciones con abstinencia de drogas.

IDe hecho, incluso la autoadministración de cocaína de momento a momento parece implicar un aprendizaje de refuerzo negativo mediado por la señalización de la dopamina del estriado. A medida que disminuye la concentración de dopamina, la autoadministración se reanuda de manera confiable y los animales valoran la ingesta de cocaína para mantener la concentración de dopamina en el cerebro deseada (67, 68). Durante la autoadministración, los animales pueden aprender a responder para evitar un estado de disminución de la dopamina, y el producto de este aprendizaje de refuerzo negativo podría ser activado posteriormente por estímulos aversivos que disminuyen el tono de la dopamina. El informe actual identifica un mecanismo dopaminérgico potencial de esta motivación aversiva que involucra CRF, un neuromodulador activado por estrés.

Los estímulos aversivos reducen la señalización de la dopamina, comprometiendo este mecanismo y sus estados emocionales concomitantes (por ejemplo, afecto negativo o ansia) en ausencia de disponibilidad de drogas. De hecho, los hallazgos actuales sugieren que los que abusan de sustancias aprenden a corregir las disminuciones inducidas por el estrés en la señalización de dopamina de la manera más eficiente mediante la autoadministración de cocaína.

Agradecimientos y Divulgaciones

Este trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de la Salud de EE. UU. (R01-DA015758, JRM, y R00-DA025679, RAW).

Agradecemos a M. Gilmartin, M. Blackmore, P. Gasser, J. Evans y E. Hebron por sus contribuciones al manuscrito.

Los autores declaran no tener intereses financieros biomédicos o posibles conflictos de intereses.

Apéndice A. Materiales suplementarios

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