El diario de la neurociencia, 14 2007 noviembre, 27(46): 12700-12706; doi 10.1523 / JNEUROSCI.3371-07.2007
Nora D. Volkow1,2, Gene-Jack Wang3, Frank telang2, Joanna S. Fowler3, Jean logan3, Millard jayne2, Yeming Ma2, Kith Pradhan4y Christopher Wong3
Resumen
El valor de las recompensas (recompensas naturales y medicamentos) se asocia con aumentos de dopamina en el núcleo accumbens y varía en función del contexto. La corteza prefrontal se ha implicado en la dependencia del contexto de las recompensas y en el alto valor fijo que las drogas tienen en la adicción, aunque los mecanismos no se entienden correctamente. Aquí probamos la hipótesis de que la corteza prefrontal regula el valor de las recompensas al modular los aumentos de dopamina en el núcleo accumbens y que esta regulación se interrumpe en sujetos adictos. Utilizamos la tomografía por emisión de positrones para evaluar la actividad de la corteza prefrontal (medir el metabolismo de la glucosa en el cerebro con [18F] fluorodeoxiglucosa) y aumentos de dopamina (medidos con [11C] raclopride, una D2/D3 Ligando del receptor con la unión que es sensible a la dopamina endógena) inducida por el fármaco estimulante metilfenidato en los controles de 20 y los alcohólicos detoxificados de 20, la mayoría de los cuales fumaba. En todos los sujetos, el metilfenidato aumentó significativamente la dopamina en el cuerpo estriado. En el estriado ventral (donde se localiza el núcleo accumbens) y en el putamen, los aumentos de dopamina se asociaron con los efectos gratificantes del metilfenidato (gusto por el fármaco y alto) y fueron profundamente atenuados en alcohólicos (70 y 50% menos que los controles, respectivamente). En los controles, pero no en los alcohólicos, el metabolismo en la corteza orbitofrontal (región involucrada con la atribución de saliencia) se asoció negativamente con los aumentos de dopamina inducidos por metilfenidato en el estriado ventral. Estos resultados son consistentes con la hipótesis de que la corteza orbitofrontal modula el valor de las recompensas al regular la magnitud de los aumentos de dopamina en el estriado ventral y que la interrupción de esta regulación puede subyacer a la disminución de la sensibilidad a las recompensas en sujetos adictos.
Introducción
Los aumentos de dopamina (DA) están relacionados con las respuestas de refuerzo a sustancias de abuso, incluido el alcohol (Koob et al., 1998), pero el mecanismo (s) subyacente a la adicción es mucho menos claro. Se cree que el uso crónico de drogas produce cambios adaptativos en las regiones (circuitos) modulados por la DA que subyacen a la neurobiología de la adicción (Robbins y Everitt, 2002; Nestler, 2004). Entre estos, se reconoce cada vez más que la corteza prefrontal desempeña un papel central en la adicción (Jentsch y Taylor, 1999). Particularmente relevantes son los efferentes corticales prefrontales al área tegmental ventral (VTA) y al núcleo accumbens (NAc), que juegan un papel clave en la regulación del patrón de disparo de las células DA y de la liberación de DA, respectivamente (Gariano y Groves, 1988; Murase et al., 1993). De hecho, los estudios preclínicos han documentado cambios en esta vía con la exposición crónica a medicamentos, que se han formulado como hipótesis para fundamentar la pérdida de control sobre la ingesta de medicamentos que caracteriza a la adicción (White et al., 1995; Kalivas, 2004).
El propósito de este estudio fue evaluar la regulación de la actividad cerebral DA por la corteza prefrontal en el alcoholismo. Para evaluar la actividad cerebral del DA, utilizamos tomografía por emisión de positrones (PET) y [11C] raclopride (DA D2/D3 Radioligando receptor con enlace que es sensible a la competencia por DA endógena) (Volkow et al., 1994a) antes y después del desafío con metilfenidato intravenoso (MP) y comparó las respuestas entre los alcohólicos detoxificados 20 y los controles sanos 20. Utilizamos MP como el desafío farmacológico porque aumenta la DA al bloquear los transportadores DA (DAT) y, por lo tanto, permite la evaluación indirecta de la actividad de las células DA (Volkow et al., 2002). Para evaluar la actividad de la corteza prefrontal, medimos el metabolismo regional de la glucosa en el cerebro, que sirve como marcador de la función cerebral (Sokoloff et al., 1977), utilizando PET y [18F] fluorodeoxiglucosa (FDG). Nuestra hipótesis de trabajo fue que, en sujetos alcohólicos, la regulación de la actividad cerebral por DA de la corteza prefrontal se vería interrumpida y que tendrían una actividad DA disminuida. También porque los aumentos de DA estriado inducidos por MP están asociados con sus efectos gratificantes (Volkow et al., 1999), también planteamos la hipótesis de que la reducción de la liberación de DA en los alcohólicos conduciría a una disminución de la percepción subjetiva de los efectos placenteros de la MP.
Materiales y Métodos
Asignaturas.
Se estudiaron veinte sujetos alcohólicos masculinos y controles sanos masculinos 20. Los alcohólicos fueron reclutados de comunidades terapéuticas y anuncios. Tabla 1 Proporciona características demográficas y clínicas de los sujetos. Al menos dos clínicos entrevistaron a los pacientes para asegurarse de que se reunieron Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM), cuarta revisión, criterios diagnósticos de alcoholismo, con entrevista estandarizada semiestructurada utilizando criterios DSM. Los criterios de inclusión también requerían que tuvieran un familiar de primer grado que fuera alcohólico. Los sujetos fueron excluidos si tenían antecedentes de abuso de sustancias o adicción (aparte del alcohol y la nicotina). Los criterios de exclusión también incluyeron antecedentes de enfermedad psiquiátrica (distinta de la dependencia del alcohol) o enfermedad neurológica, afecciones médicas que pueden alterar la función cerebral (es decir, enfermedades cardiovasculares, endocrinológicas, oncológicas o autoinmunes), uso actual de medicamentos recetados o de venta libre y / o traumatismo craneoencefálico con pérdida del conocimiento> 30 min. Todos los sujetos tenían ansiedad de Hamilton (Hamilton, 1959) y la depresión de Hamilton (Hamilton, 1960) puntúa <19 y debe haberse abstenido de beber alcohol al menos 30 días antes del estudio. Los controles se obtuvieron a partir de anuncios en periódicos locales; Los criterios de exclusión distintos de la concesión por dependencia o abuso del alcohol fueron los mismos que para los sujetos alcohólicos. Además, los sujetos de control fueron excluidos si tenían antecedentes familiares de alcoholismo. Todos los sujetos se sometieron a un examen físico, psiquiátrico y neurológico. Los exámenes de detección de drogas se realizaron los días de los estudios PET para excluir el uso de drogas psicoactivas. Se indicó a los sujetos que suspendieran cualquier medicamento de venta libre 2 semanas antes de la exploración por PET, y se les indicó a los controles que se abstuvieran de beber alcohol la semana anterior a la exploración por PET. Los alimentos y bebidas (excepto el agua) se interrumpieron al menos 4 h antes y los cigarrillos se interrumpieron durante al menos 2 h antes del estudio. Este estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional del Laboratorio Nacional de Brookhaven y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los sujetos.
Características demográficas y clínicas de los controles y sujetos alcohólicos.
Medidas conductuales y cardiovasculares.
Las calificaciones subjetivas (1 – 10) para los efectos de los medicamentos se registraron antes y 27 min después de la administración de placebo o MP (Wang et al., 1997). Estos autoinformes de los efectos de los medicamentos han demostrado ser confiables y consistentes en todos los estudios (Fischman y Foltin, 1991). La frecuencia cardíaca y la presión arterial se controlaron antes y periódicamente después de la administración de placebo o MP.
Exploraciones
Los estudios PET se realizaron con un tomógrafo Siemens (Iselin, NJ) HR + (resolución, 4.5 × 4.5 × 4.5 mm de ancho máximo y media máxima) en modo tridimensional. Todos los sujetos completaron dos exploraciones hechas con [11C] raclopride, y 19 de los controles y 19 de los alcohólicos completaron un tercer escaneo realizado con FDG. Las exploraciones se completaron durante un período 2 d, y el orden fue aleatorio. Se han publicado métodos para [11C] raclopride (Volkow et al., 1993a) y para FDG (Wang et al., 1993). Para el [11C] exámenes de raclopride, uno de los dos exámenes se realizó después de un placebo intravenoso (3 cc de solución salina), y el otro se realizó después de un MP intravenoso (0.5 mg / kg), a los que se administró 1 min antes [11C] inyección de raclopride. El estudio fue un diseño de crossover simple ciego. Las exploraciones dinámicas se iniciaron inmediatamente después de la inyección de 4 – 10 mCi de [11C] raclopride (actividad específica, 0.5 – 1.5 Ci / μ)m al final del bombardeo) y se obtuvieron por un total de 54 mín. La sangre arterial se obtuvo a lo largo del procedimiento para medir la concentración de sin cambios [11C] racloprida en plasma como se describió anteriormente (Volkow et al., 1993a). Para la FDG, las medidas se realizaron en las condiciones iniciales (sin estimulación) y se inició una exploración de emisión de 20 min 35 min después de la inyección de 4-6 mCi de FDG, y se utilizó sangre arterial para medir la FDG en plasma. Durante el período de captación, los sujetos permanecieron en posición supina con los ojos abiertos en una habitación con iluminación oscura y el ruido se mantuvo al mínimo. Las tasas metabólicas se calcularon utilizando una extensión del modelo de Sokoloff (Phelps et al., 1979).
Análisis de imagen.
Para el [11C] imágenes de raclopride, regiones de interés (ROI) se obtuvieron directamente de la [11C] imágenes de raclopride como se describió anteriormente (Volkow et al., 1994a). Brevemente, seleccionamos el ROI en las imágenes sumadas (imágenes dinámicas tomadas de 10 a 54 min) que fueron procesadas a lo largo del plano intercomisural desde el cual seleccionamos regiones en caudado (CDT), putamen (PUT), estriado ventral (VS) y cerebelo . Estas regiones se proyectaron luego a las exploraciones dinámicas para obtener concentraciones de C-11 en función del tiempo, que se utilizaron para calcular la K1 (constante de transporte del plasma al tejido) y el volumen de distribución (DV), que corresponde a la medida de equilibrio de la relación entre la concentración del tejido y la concentración en plasma en CDT, PUT y VS mediante una técnica de análisis gráfico para sistemas reversibles (Logan et al., 1990). La relación de la VD en el estriado a la del cerebelo, que corresponde a Bmax′ /Kd′ + 1 (Kd′ Y Bmax′ Son los efectivos in vivo constantes en presencia de neurotransmisor endógeno y unión no específica), se usó como una estimación de D2/D3 disponibilidad de receptores (Logan et al., 1990). Los efectos de MP en [11C] raclopride vinculante se cuantificaron como porcentaje de cambio en Bmax′ /Kd′ De placebo (variable dependiente).
Para las imágenes metabólicas, extrajimos el ROI utilizando un método de extracción automatizado como se describió anteriormente y muestreamos (1) las regiones prefrontales identificadas a priori [corteza orbitofrontal (CED), cingulate gyrus (CG), dorsolateral prefrontal], porque estudios preclínicos han demostrado que regulan la liberación de DA; (2) regiones estriatales (CDT, PUT, VS), porque estos son los principales objetivos de los terminales DA; (3) regiones límbicas (amígdala, hipocampo, ínsula), porque también son objetivos de terminales DA; y (4) regiones talámicas, temporales, parietales, occipitales y cerebelosas, que tratamos como regiones de control (Volkow et al., 2006). Brevemente, primero mapeamos las imágenes metabólicas en el espacio cerebral estándar del MNI (Instituto Neurológico de Montreal) para eliminar las variaciones entre los cerebros de las personas. Para realizar los cálculos de ROI, producimos un mapa que cubría todos los vóxeles correspondientes para una región determinada siguiendo las coordenadas en el software Talairach Daemon (Collins et al., 1995; Lancaster et al., 2000) en la imagen FDG PET.
Análisis estadístico.
Los efectos de MP en K1 y en D2/D3 disponibilidad de receptores (Bmax′ /Kd′) Y las diferencias entre los grupos al inicio del estudio y en respuesta a MP se evaluaron con ANOVA con un factor entre sujetos (control frente a alcohólicos) y un factor dentro del sujeto (placebo frente a MP). Post hoc t Se usaron pruebas para determinar cuál de las condiciones difería. Para evaluar la asociación entre los cambios inducidos por MP en Bmax′ /Kd′ (Variable dependiente) en CDT, PUT y VS y el metabolismo cerebral regional, realizamos el análisis de correlación del momento del producto de Pearson en las medidas metabólicas. Para probar las tres hipótesis principales del estudio (1) de que en los controles, pero no en el metabolismo de los alcohólicos en las regiones prefrontales [CG, OFC, y la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC)] se asociaría con cambios inducidos por MP en Bmax′ /Kd′ (Variable dependiente), (2) que MP indujo cambios en Bmax′ /Kd′ Sería más pequeño en alcohólicos que en controles, y (3) que cambia en Bmax′ /Kd′ En VS se asociaría con los efectos gratificantes de MP y, por lo tanto, las calificaciones de "gusto por las drogas" y "alto" serían más bajas en alcohólicos que en controles, establecimos el nivel de importancia en p <0.05. Para el análisis exploratorio para evaluar correlaciones entre cambios en Bmax′ /Kd′ (Variable dependiente) y el metabolismo en las ROI de 11 que no se definieron a priori, establecemos un significado en p <0.005. Para corroborar que las correlaciones reflejaban la actividad regional en lugar de la actividad metabólica absoluta general, también evaluamos las correlaciones en las medidas metabólicas regionales normalizadas (metabolismo regional / metabolismo absoluto de todo el cerebro). Las diferencias en las correlaciones entre los grupos se probaron utilizando una prueba general de coincidencias para las regresiones.
Porque en estudios anteriores hemos visto una correlación entre las medidas de referencia de D2/D3 Disponibilidad de receptores y metabolismo prefrontal en consumidores de cocaína y metanfetamina (Volkow et al., 1993b, 2001), también evaluamos estas correlaciones para determinar si ocurrió una asociación similar en sujetos alcohólicos (la significación se estableció en p <0.05).
Resultados
Concentraciones plasmáticas de MP
Las concentraciones plasmáticas (en nanogramos por milímetro) no difirieron entre los controles y los sujetos alcohólicos en 10 min (116 ± 26 vs 107 ± 16, respectivamente), 30 min (85 ± 25 vs 76 ± 12), o 45 min (65 ± XXUM vs 15 ± 59). La concentración plasmática de MP no se correlacionó con los cambios inducidos por MP en Bmax′ /Kd′.
Respuestas de comportamiento a MP
En ambos grupos, MP significativamente (p <0.005) puntuaciones aumentadas en los autoinformes para sentirse drogado, eufórico, inquietud, estimulado, bien por las drogas, gusto por las drogas, desagrado por las drogas, deseo por el alcohol y deseo por el tabaco (Tabla 2). El efecto de interacción fue significativo para la mayoría de los autoinformes de efectos de drogas (excepto por la inquietud y el deseo por el alcohol) (Tabla 2). Post hoc t las pruebas revelaron que los efectos de MP eran significativamente mayores en los controles que en los alcohólicos para altos (p <0.003), estimulado (p <0.003), sentir la droga (p <0.004), fármaco bueno (p <0.04) y gusto por las drogas (p <0.04) y fueron mayores en alcohólicos por el deseo de tabaco (p <0.002) y desagrado por las drogas (p <0.05).
Efectos del comportamiento de la MP intravenosa en controles y sujetos alcohólicos y F valores para el ANOVA repetido factorial para el grupo, el fármaco y los efectos de interacción
El MP aumentó la frecuencia cardíaca y la presión arterial sistólica y diastólica, y estos efectos no difirieron entre los grupos (datos no mostrados).
Medidas de la DA D2/D3 Disponibilidad de receptores al inicio del estudio (placebo)
Al inicio del estudio, no hubo diferencias en K1 entre grupos en cerebelo, CDT, PUT o VS (Tabla 3). En contraste, D2/D3 disponibilidad de receptores (Bmax′ /Kd′) Mostró un efecto de grupo significativo en VS (p <0.007) pero sin diferencias en CDT y PUT. Post hoc t prueba mostró que VS D2/D3 La disponibilidad de receptores fue significativamente menor en los alcohólicos (p <0.05) (Tabla 3).
Medidas para K1 y Bmax′ /Kd' Para el [11C] imágenes de raclopride para controles y sujetos alcohólicos para las condiciones de placebo (PL) y MP, junto con el p Valores para los resultados de ANOVA para los efectos de grupo, fármaco e interacción.
Medidas de la DA D2/D3 Disponibilidad de receptores después de MP (cambios de DA)
ANOVA en el K1 las medidas revelaron que ni el fármaco ni los efectos de interacción fueron significativos en CDT, PUT, VS o cerebelo, lo que indica que MP no cambió la administración de radiotrazadores y que no hubo diferencias entre los grupos (Tabla 3).
MP disminuido Bmax′ /Kd′, Y el ANOVA reveló un efecto farmacológico significativo en la CDT (F = 19; p <0.001), PONER (F = 54; p <0.0001) y VS (F = 41; p <0.001), lo que indica que Bmax′ /Kd′ Se redujo significativamente por MP en ambos grupos (ver , Tabla 3). El efecto de interacción fue significativo para PUT (F = 5.5; p <0.03) y VS (F = 13; p <0.001), lo que indica que las respuestas en estas regiones difirieron entre los grupos. los post hoc t la prueba reveló que las reducciones con MP fueron significativamente menores en los alcohólicos en PUT (controles, 21% vs alcohólicos, 11%; p <0.03) y VS (controles, 27% frente a alcohólicos, 8%; p <0.002) ( , Tabla 3).
Promedio de las imágenes de relación DV (DVR) para [11C] raclopride para los controles (n = 20) y los alcohólicos (n = 20) a nivel del cuerpo estriado después de placebo y después de MP. Obsérvese la disminución de la unión específica (relaciones DV) con MP y la respuesta atenuada a MP en sujetos alcohólicos en comparación con los controles.
Para evaluar si los cambios más pequeños en Bmax′ /Kd′ (PUT y VS) en los alcohólicos que en los controles reflejaron su mayor número de fumadores, comparamos los fumadores de los no fumadores por separado para cada grupo y mostramos lo siguiente: (1) los controles que fumaron (n = 3) tuvo cambios similares a los que no lo hicieron (n = 17) en PUT (20 vs 21%, respectivamente) y VS (35 vs 26%, respectivamente); y (2) los alcohólicos que fumaron (n = 16) tuvo cambios similares a los que no lo hicieron (n = 4) en PUT (11 vs 12%, respectivamente) y VS (8 vs 6%, respectivamente).
Aunque las muestras son demasiado pequeñas para producir resultados concluyentes, en ninguna de estas comparaciones los cambios en Bmax′ /Kd′ Más pequeño en los fumadores, lo que sugiere que los cambios más pequeños en los alcohólicos no solo son atribuibles a fumar.
Metabolismo regional de la glucosa cerebral y correlación con cambios inducidos por MP en Bmax′ /Kd′ Y con medidas basales de D2 disponibilidad de receptores
Ni el cerebro completo (controles, 36.4 ± 4 μmol / 100 g / min; alcohólicos, 35.0 ± 4 μmol / 100 g / min) ni el metabolismo regional difirieron entre los grupos (datos no mostrados).
En los controles, los cambios inducidos por MP en Bmax′ /Kd′ En VS se correlacionaron negativamente con el metabolismo en OFC [área de Brodmann (BA) 11: r = 0.62, p <0.006; BA 47: r = 0.60, p <0.008], DLPFC (BA 9: r = 0.59, p <0.01), CG (BA 32: r = 0.50 p <0.04; BA 24: r = 0.52, p <0.03) y ínsula (r = 0.63; p <0.005). ( ). Bmax′ /Kd′ Los cambios en CDT y PUT solo se correlacionaron con el metabolismo en CG (r > 0.51; p <0.03). En alcohólicos, las correlaciones entre los cambios inducidos por MP en Bmax′ /Kd′ Y el metabolismo regional no fueron significativos ( ). La comparación de las pendientes de regresión entre los grupos reveló que las correlaciones diferían significativamente en la OFC (z = 2.3; p <0.05), DLPFC (z = 2.2; p <0.05), CG (z = 2.2; p <0.05) y ínsula (z = 2.6; p <0.01).
Regresión pendientes entre cambios porcentuales en Bmax′ /Kd′ (Variable dependiente) en VS y actividad metabólica cerebral regional absoluta en OFC (BA 11), CG anterior (BA 32) y DLPFC (BA 9) en controles (círculos rellenos) y en alcohólicos (círculos abiertos). Tenga en cuenta que el porcentaje disminuye en la unión específica de [11C] raclopride (Bmax′ /Kd′) Refleja incrementos relativos de DA, y así la regresión transmite una correlación negativa: cuanto más bajo es el metabolismo, mayor es el incremento de DA.
Las correlaciones con las medidas metabólicas normalizadas (región / metabolismo del cerebro completo) fueron significativas solo para los cambios entre Bmax′ /Kd′ En VS y OFC (r = 0.62; p <0.006) en controles pero no en alcohólicos ( ). Esta correlación difirió significativamente entre los grupos (z = 2.1; p <0.05).
Las correlaciones con la línea de base. Bmax′ /Kd′ (D2 disponibilidad de receptores) y el metabolismo regional fueron significativos para los alcohólicos pero no los controles en CG (CDT: r = 0.57, p <0.02; PONER: r = 0.59, p <0.01; VS: r = 0.57, p <0.02) y DLPFC (CDT: r = 0.52, p <0.03; PONER: r = 0.52, p <0.03; VS: r = 0.50, p <0.03).
Correlación entre los cambios inducidos por MP en Bmax′ /Kd′ Y sus efectos de comportamiento e historial de consumo y tabaquismo
Cambios en Bmax′ /Kd′ En VS correlacionada con alta (r = 0.40; p <0.01), fármaco bueno (r = 0.33; p <0.05), feliz (r = 0.33; p <0.05), inquietud (r = 0.38; p <0.02) y estimulado (r = 0.45; p <0.005); en PUT con alto (r = 0.32; p <0.05), fármaco bueno (r = 0.34; p <0.05) y estimulado (r = 0.46; p <0.005); y en CDT con estimulado (r = 0.32; p <0.05).
Regresión pendientes entre cambios porcentuales en Bmax′ /Kd′ (Variable dependiente) en VS y actividad metabólica normalizada en OFC (cerebro completo) en controles (círculos rellenos) y en alcohólicos (círculos abiertos).
Ni el alcohol ni las historias de tabaquismo se correlacionaron con cambios en Bmax′ /Kd′ Cuando se incluyeron todos los alcohólicos. Sin embargo, cuando solo se analizaron los alcohólicos que fumaban, hubo una correlación significativa entre los cambios en Bmax′ /Kd′ Y años de fumar (PUT: r = 0.73, p <0.002) y edad al inicio del tabaquismo (PUT: r = 0.63, p <0.009; VS: r = 0.53, p <0.05).
Discusión
Regulación prefrontal de cambios de DA inducidos por MP en controles pero no en alcohólicos
En los controles, mostramos una asociación negativa entre la actividad metabólica absoluta en las regiones prefrontales (OFC, CG, DLPFC) y los cambios inducidos por MP en Bmax′ /Kd′ (Estimación de los cambios de DA) en VS y PUT. Además, esta correlación se mantuvo en la OFC después de la normalización de la actividad metabólica del cerebro completo, lo que indica que, al menos en la OFC, es específica regionalmente. Este hallazgo es consistente con los estudios preclínicos que documentan la regulación prefrontal de las células DA en VTA y de la liberación de DA en NAc (Gariano y Groves, 1988; Murase et al., 1993).
En contraste, en los alcohólicos, el metabolismo en las regiones prefrontales no se correlacionó con los cambios en la DA Bmax′ /Kd′). Esto sugiere que en los alcohólicos, la regulación de la actividad de las células DA por efferentes prefrontales se interrumpe y que su actividad disminuida de las células DA puede representar una pérdida de la regulación prefrontal de las vías mesolímbicas de la DA. Una de las principales entradas a las células DA en VTA son los agentes glutamatérgicos de la corteza prefrontal (Carr y Sesack, 2000), y hay evidencia creciente de que juegan un papel importante en la adicción (Kalivas y Volkow, 2005). Los estudios preclínicos también han demostrado que la influencia de la corteza prefrontal en la regulación del comportamiento disminuye con la administración crónica de medicamentos que contribuye a la pérdida de control en la adicción (Homayoun y Moghaddam, 2006). Además, la interrupción de la OFC (región involucrada con la atribución de prominencia, cuya interrupción se asocia con conductas compulsivas) y de la CG (región involucrada con el control inhibitorio, cuya interrupción se asocia con la impulsividad) se considera fundamental para el proceso de adicción (Volkow et al., 2003).
El análisis exploratorio reveló que en los controles, los cambios de DA en VS también se correlacionaron con el metabolismo en la ínsula. La ínsula es una de las regiones corticales con la inervación más densa de DA (Gaspar et al., 1989), y un estudio reciente que informa que el daño en la ínsula derecha se relacionó con el abandono repentino del hábito de fumar destaca su importancia en la adicción (Naqvi et al., 2007).
Disminución de la liberación de DA en sujetos alcohólicos.
En los alcohólicos, el MP indujo aumentos de DA mucho más pequeños en VS y PUT que en los controles. MP es un bloqueador DAT, y para un nivel dado de bloqueo DAT, los cambios de DA reflejan la cantidad de DA espontánea liberada (Volkow et al., 1999). Debido a que la concentración de MP en plasma, que no difirió entre los grupos, predice los niveles de bloqueo DAT (Volkow et al., 1998, 1999), la respuesta embotada a MP sugiere que los alcohólicos tienen una liberación de DA más baja que los controles. Los decrementos fueron más acentuados en VS (70% más bajo que los controles), lo que corrobora hallazgos previos de aumentos reducidos de DA en VS después de la anfetamina en alcohólicos (50% más bajo que los controles) (Martinez et al., 2005). Estos hallazgos también están de acuerdo con estudios preclínicos que muestran profundas reducciones en la activación de células DA (Diana et al., 1993; Bailey et al., 1998; Shen et al., 2007) en VTA y disminución de DA en NAc (Weiss et al., 1996) después de la retirada del alcohol crónico. La disminución de la reactividad de la vía DA VTA-accumbens en alcohólicos podría ponerlos en riesgo de consumir grandes cantidades de alcohol para compensar este déficit. De hecho, la administración aguda de alcohol restaura la actividad de las células VTA DA en animales tratados crónicamente con alcohol (Diana et al., 1996; Weiss et al., 1996).
Los alcohólicos también mostraron un aumento de DA inducido por MP en PUT (47% más bajo que en los controles). Esto probablemente refleja la participación de las células DA en la sustancia negra, que se proyecta a PUT y está implicada en el comportamiento motor. Los déficits de DA en PUT podrían explicar la mayor vulnerabilidad de los síntomas motores extrapiramidales en los alcohólicos (Shen, 1984).
Estudios previos en consumidores de cocaína también documentaron reducciones significativas en los aumentos de DA inducidos por MP (50% más bajo que los controles) (Volkow et al., 1997), lo que sugiere que la disminución de la actividad de las células DA puede reflejar una anormalidad común en la adicción.
Respuestas de refuerzo reducidas a MP intravenosa en alcohólicos.
Las respuestas subjetivas gratificantes a MP en los alcohólicos fueron más bajas que en los controles. El hecho de que estos efectos subjetivos de MP se asociaran con aumentos de DA en VS sugiere que las respuestas de refuerzo atenuadas a MP reflejan una disminución en la actividad de las células VTA DA. En la medida en que las células VTA DA, en parte a través de su proyección a NAc, estén involucradas en la modulación de las respuestas de refuerzo a los reforzadores no farmacológicos, la disminución de la actividad de las células DA podría subyacer a la sensibilidad reducida a las recompensas no alcohólicas en alcohólicos (Wrase et al., 2007).
Comorbilidad alcohol / nicotina
En sujetos alcohólicos que eran fumadores, los cambios de DA inducidos por MP se correlacionaron con sus historiales de tabaquismo. Esta asociación podría reflejar respuestas de adaptación comunes al alcohol y al tabaco porque la nicotina crónica también disminuye la actividad espontánea de las células VTA DA (Liu y Jin, 2004). Sin embargo, debido a que los cambios en la DA no difirieron entre los fumadores alcohólicos y los no fumadores ni entre los fumadores de control y los no fumadores, es poco probable que las reducciones de la DA sean atribuibles solo al consumo de tabaco, pero podrían reflejar vulnerabilidades comunes (True et al., 1999; Bierut et al., 2004; Le et al., 2006).
Línea de base DA D2/D3 medidas del receptor
Línea de base DA D2/D3 La disponibilidad de receptores fue menor en los alcohólicos que en los controles en VS, lo que corrobora imágenes anteriores (Heinz et al., 2004; Shen et al., 2007) y postmortem (Tupala et al., 2001, 2003) estudios.
Línea de base D2/D3 La disponibilidad de receptores en los alcohólicos (pero no en los controles) se asoció con el metabolismo en CG y DLPFC. Esto es consistente con los hallazgos previos en los consumidores de cocaína y metanfetamina y en sujetos con alto riesgo genético de alcoholismo, en los que también informamos una asociación entre el estriado D basal2/D3 Disponibilidad de receptores y metabolismo prefrontal (Volkow et al., 1993b, 2001, 2006). Sin embargo, contrasta con las correlaciones entre el metabolismo prefrontal y los cambios de DA inducidos por MP, que fueron significativos para los controles pero no para los alcohólicos. Es probable que esto refleje el hecho de que corresponden a diferentes medidas de la neurotransmisión de DA; cambios en Bmax′ /Kd′ Refleja la liberación de DA de las neuronas DA, que es una función de la activación de las células DA y está modulada por la actividad prefrontal, mientras que D2/D3 La disponibilidad de los receptores refleja principalmente los niveles de receptores que presumiblemente están modulados por factores genéticos y epigenéticos, pero, a nuestro entender, no por la actividad prefrontal. Así, la asociación entre la línea de base D2/D3 es probable que los receptores reflejen la modulación dopaminérgica de las regiones corticales prefrontales (Oades y Halliday, 1987). De hecho, en los alcohólicos, se ha demostrado que las reducciones en la disponibilidad de D2R en VS se asocian con la severidad del deseo por el alcohol y con una mayor activación inducida por el cue de la corteza prefrontal medial y la CG anterior, según se evaluó con la resonancia magnética funcional (Heinz et al., 2004).
Línea base regional metabolismo de la glucosa en el cerebro
En este estudio, no mostramos diferencias en el metabolismo de la glucosa cerebral (incluida la corteza frontal) entre los controles y los alcohólicos. Esto difiere de estudios previos, que han mostrado reducciones en el metabolismo frontal en alcohólicos (para una revisión, ver Wang et al., 1998). Sin embargo, debido a que las reducciones en el metabolismo cerebral se recuperan significativamente dentro de 2 – 4 semanas de desintoxicación (particularmente en la corteza frontal) (Volkow et al., 1994b), el hecho de no ver reducciones en nuestros sujetos podría reflejar el hecho de que se habían retirado del alcohol al menos 30 d antes del estudio.
Limitaciones
Primero, porque [18F] FDG, tiene una vida media de 120 min, no fue posible hacer el [11C] medidas de raclopride el mismo día (se requiere 10 h entre las inyecciones). Sin embargo, debido a que las medidas metabólicas cerebrales regionales basales y las medidas de los cambios de DA inducidos por MP son estables cuando los sujetos se examinan en días separados (Wang et al., 1999a,b), es probable que las correlaciones hayan sido similares si hubiera sido posible probarlas el mismo día.
En segundo lugar, las correlaciones con CG, DLPFC y la ínsula no fueron significativas cuando la actividad se normalizó al metabolismo del cerebro completo, por lo que en estas regiones, las asociaciones deben considerarse como preliminares. Además, las correlaciones no implican necesariamente asociaciones causales ni transmiten direccionalidad y, por lo tanto, no podemos descartar que la asociación, en lugar de reflejar la regulación prefrontal de la liberación de DA, refleje la modulación DA de las regiones prefrontales.
En tercer lugar, reduce la línea de base D2/D3 Disponibilidad del receptor cuando se mide con [11C] raclopride podría reflejar niveles bajos de receptores o una mayor liberación de DA (Gjedde et al. 2005). Sin embargo, el hecho de que los alcohólicos, cuando se les administró MP, mostraron una liberación reducida de DA, indica que las medidas iniciales bajas de D2/D3 La disponibilidad de receptores en los alcohólicos refleja, como se informó anteriormente en estudios postmortem (Tupala et al., 2003), niveles bajos de D2 receptores.
Finalmente, fumar es una confusión, pero porque el because90% de alcohólicos fuma (Batel et al., 1995), nuestros hallazgos son clínicamente relevantes para la mayoría de los alcohólicos.
Conclusión
Estos resultados son consistentes con la hipótesis de una pérdida de la modulación prefrontal de la actividad de las células DA en alcohólicos y de profundas disminuciones en la actividad de la DA en estos sujetos. La relación entre el aumento embotado de DA en VS y las respuestas gratificantes reducidas a MP sugiere que las anomalías de DA pueden subyacer a la anhedonia experimentada por los alcohólicos y pueden contribuir a su riesgo de abuso de alcohol como mecanismo para compensar este déficit. Estos hallazgos sugieren que las intervenciones para restaurar la regulación prefrontal y el déficit de DA podrían ser terapéuticamente beneficiosos para los alcohólicos.
Notas a pie de página
- Recibido Julio 25, 2007.
- Revisión recibida Octubre 2, 2007.
- Aceptados Octubre 2, 2007.
Este trabajo fue apoyado en parte por el Programa de Investigación Intramural de los Institutos Nacionales de la Salud - Instituto Nacional de Alcoholismo y Abuso de Alcohol, por el Departamento de Energía (Oficina de Investigación Biológica y Ambiental, contrato DE-AC01-76CH00016), y por National Instituto de Salud Mental Grant MH66961-02. Agradecemos a Donald Warner por las operaciones de PET; David Schlyer y Michael Schueller para operaciones de ciclotrón; David Alexoff y Paul Vaska para el control de calidad de las medidas de PET; Colleen Shea, Lisa Muench y Youwen Xu para la síntesis de radiotrazadores; Pauline Carter para el cuidado de enfermería; Karen Apelskog para la coordinación del protocolo; y Linda Thomas por la asistencia editorial.
- La correspondencia debe ser dirigida a la Dra. Nora D. Volkow, Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas, 6001 Executive Boulevard, Sala 5274, Bethesda, MD 20892. [email protected]
- Copyright © 2007 Society for Neuroscience 0270-6474 / 07 / 2712700-07 $ 15.00 / 0
Referencias
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