¿Son los adolescentes más vulnerables a la adicción a las drogas que los adultos? Evidencia de modelos animales (2009).

Introducción

Las drogas como la cocaína, la anfetamina, la nicotina, el alcohol y la marihuana se usan comúnmente por sus propiedades que alteran el estado de ánimo y la mente. Estas sustancias también tienen el potencial de ser adictivas. En algunas personas, el uso regular conduce a una "adicción" o "dependencia", es decir, a un comportamiento compulsivo y repetitivo de búsqueda de drogas a pesar de las consecuencias sociales y de salud negativas. Sin embargo, este tipo de comportamiento no ocurre en todos los usuarios (ver ). Muchas personas que experimentan con drogas no encuentran los efectos gratificantes y los evitan en el futuro. Algunas personas disfrutan de los efectos de las drogas y las usan recreativamente sin llegar a ser dependientes. Para otros, sin embargo, las drogas obtienen un control poderoso sobre sus vidas y pueden reemplazar todas las demás actividades saludables (ver ). La mayoría de las personas que se auto administran drogas de abuso comienzan durante la adolescencia. Los estudios epidemiológicos han demostrado que el inicio más temprano de la ingesta de medicamentos se asocia con una mayor probabilidad de desarrollar problemas de uso de sustancias. Sin embargo, existe un debate acerca de si el inicio temprano afecta de manera única el desarrollo del cerebro de manera tal que promueva el comportamiento patológico o si los mismos factores genéticos y ambientales que hacen que una persona desarrolle problemas con las drogas también hacen que se inicien pronto. Esta revisión resume los resultados de modelos animales en los que se examinó el efecto de la edad de inicio.

Porcentajes de la población estadounidense mayor de 12 años que alguna vez probaron el medicamento indicado (número superior, círculo gris claro); que usaron el medicamento indicado en el último mes (número medio, círculo gris más oscuro); que cumplan los criterios de dependencia de la ...

Los términos "adicción", "abuso de drogas" y "dependencia de drogas" se usan indistintamente en la lengua vernácula y tienen diferentes definiciones en la literatura psicológica, sociológica y de neurociencia. Para mayor claridad, nos referiremos a los dos trastornos por uso de sustancias (SUD, por sus siglas en inglés), drogodependencia y abuso de drogas, tal como se definen en el Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales versión IV (DSM-IV 1994).

Para un diagnóstico de abuso de drogas, un paciente debe presentar al menos una de las siguientes cuatro características:

1. El uso recurrente de sustancias que resulta en el incumplimiento de las principales obligaciones en el trabajo, la escuela o el hogar
2. Uso recurrente de sustancias en situaciones en las que es físicamente peligroso.
3. Problemas legales recurrentes relacionados con sustancias.
4. Uso continuo de sustancias a pesar de tener problemas sociales o interpersonales persistentes o recurrentes causados ​​o exacerbados por los efectos de la sustancia

Para un diagnóstico de dependencia de drogas, un paciente debe presentar tres de las siete características siguientes:

1. Tolerancia
2. Retirar
3. La sustancia se toma en cantidades mayores o durante un período más largo del que se pretendía
4. Existe un deseo persistente o esfuerzos fallidos para reducir o controlar el uso de sustancias
5. Se gasta mucho tiempo en las actividades necesarias para obtener la sustancia, usar la sustancia o recuperarse de sus efectos
6. Las actividades sociales, ocupacionales o recreativas importantes se abandonan o reducen debido al uso de sustancias
7. El uso de sustancias continúa a pesar del conocimiento de tener un problema físico o psicológico persistente o recurrente que probablemente haya sido causado o exacerbado por la sustancia

Dos de los criterios para la dependencia de drogas, la abstinencia y la tolerancia, se relacionan con los fenómenos fisiológicos que resultan de la toma repetida de drogas y son relativamente fáciles de medir en modelos animales. Los nuevos métodos de comportamiento se aproximan al éxito en el modelado de la ingesta incrementada, la ingesta a pesar de las consecuencias negativas y la elección entre la ingesta de drogas y otras actividades, como se describe a continuación.

Los criterios del DSM-IV brindan una "instantánea" que los médicos pueden usar cuando un paciente requiere diagnóstico o tratamiento. Sin embargo, la dependencia de drogas es en realidad una enfermedad progresiva, con varias etapas definidas que a menudo se superponen con la adolescencia (Kreek et al. 2005; ver Figs. 1 y y2).2). La dependencia de las drogas comienza necesariamente como uso experimental de drogas; Ninguna persona puede volverse dependiente sin antes tomar un medicamento. La mayoría de las personas prueban drogas (al menos alcohol o tabaco) en algún momento de sus vidas, por lo general experimentan durante los últimos años de la adolescencia y los primeros 20 (Chen y Kandel 1995). Algunos usuarios repiten el uso de drogas en circunstancias recreativas. El uso recreativo de drogas puede variar ampliamente, pero se define por el hecho de que el usuario tiene control sobre él. Los usuarios recreativos buscan drogas por sus propiedades gratificantes y no por compulsión (Kalivas y Volkow 2005). El abuso de drogas y la dependencia comienzan a surgir cuando el uso se vuelve compulsivo. La probabilidad de progresión de la experimentación al uso recreativo a la dependencia varía según la droga. Figura 1 y XNUMX proporciona una interpretación visual de este punto al describir el porcentaje de la población de los EE. UU. mayores de 12 que alguna vez ha tomado un medicamento en particular, lo usa regularmente o es dependiente. Si bien el porcentaje que desarrolla la dependencia varía según la droga y es probable que esté influenciado por factores culturales y legales, la población dependiente representa un pequeño subconjunto de aquellos que han experimentado con una droga. Una pregunta clave de investigación, por lo tanto, es ¿por qué algunos usuarios de drogas desarrollan SUD, mientras que otros pueden permanecer puramente recreativos?

Etapas en la progresión a la drogodependencia (rectángulos) y modelos animales relacionados con cada etapa (óvalos yo–Admin, autoadministración)

Los estudios epidemiológicos han proporcionado información sobre algunos factores que explican la diferencia entre los usuarios recreativos y los que tienen SUD. Una correlación que se observa con frecuencia es que las personas que comienzan a usar a una edad temprana tienen más probabilidades de desarrollar SUD (Petirrojos y Przybeck 1985; Meyer y Neale 1992; Lewinsohn et al. 1999; Prescott y Kendler 1999; DeWit et al. 2000; Lynskey et al. 2003; Brown et al. 2004; Patton et al. 2004) y tienden a progresar más rápidamente de la experimentación al uso de problemas (Chen y Kandel 1995; Chen et al. 1997). Esta correlación es el foco de la presente revisión. Otros factores contribuyentes incluyen antecedentes familiares de SUDs (Hoffmann y Su 1998; Hill et al. 2000) y psicopatología como depresión, ansiedad, trastorno por déficit de atención, esquizofrenia y trastorno de conducta (Deykin et al. 1987; Russell et al. 1994; Burke et al. 1994; Abraham y Fava 1999; Compton et al. 2000; Shaffer y Eber 2002; Costello et al. 2003). Todos estos factores son asociado con un mayor riesgo de desarrollo de SUD, pero la causalidad es difícil de abordar en las poblaciones humanas. En esta revisión, examinaremos los intentos en modelos animales para abordar la cuestión de si el consumo de drogas a una edad temprana es causal o simplemente coincidencia en el desarrollo de SUD.

Es crucial en este punto definir lo que entendemos por "jóvenes". La experimentación con el alcohol, el tabaco y la marihuana generalmente comienza durante la adolescencia (SAMHSA 2008). El uso de picos de alcohol alrededor de la edad 18 – 20 y disminuye a la edad adulta (Chen y Kandel 1995). El consumo de marihuana y tabaco alcanza su punto máximo un poco más tarde, entre las edades 19 y 22 (Chen y Kandel 1995). El consumo de cocaína alcanza su punto máximo entre principios y mediados de 20 y también disminuye a la edad adulta (Chen y Kandel 1995). El patrón típico relacionado con la edad del uso de drogas involucra la experimentación en la adolescencia tardía y las 20 tempranas, por lo que los que experimentan antes de estos tiempos típicos (alcohol y cigarrillos en la infancia temprana o la adolescencia temprana o drogas ilegales en la adolescencia) son los que corren más riesgo. . Si bien muchos estudios usan una edad de inicio antes de 15 como el punto de corte para el "inicio temprano", en general, existe una correlación inversa: los usuarios más jóvenes tienen más probabilidades de desarrollar SUD.

Si bien la correlación inversa entre la edad de inicio y la responsabilidad SUD está bien establecida en los seres humanos, no nos dice si el uso temprano es causal. Los estudios epidemiológicos para probar la causalidad requieren estudios gemelos o longitudinales que son difíciles y raros. Dos estudios gemelos han resultado en resultados conflictivos, aunque con diferentes sustancias. Un estudio grande que examinó el riesgo de abuso y dependencia del alcohol informó que la edad de inicio estaba correlacionada con, pero no causal, en el desarrollo de trastornos por consumo de alcohol (Prescott y Kendler 1999). En contraste, un estudio más pequeño de gemelos que eran discordantes con el uso de marihuana de inicio temprano informó que la edad de inicio fue causal en el desarrollo de problemas posteriores de uso y abuso de drogas (Lynskey et al. 2003). Por lo tanto, existe evidencia dispersa y un debate prolongado dentro de la literatura epidemiológica sobre la causalidad del uso de drogas de inicio temprano en lo que se relaciona con problemas de drogas posteriores. Los estudios en humanos muestran que la historia familiar y la psicopatología aumentan la probabilidad de iniciación temprana (Tarter et al. 1999; Franken y Hendriks 2000; McGue et al. 2001a, b). ¿Estos efectos biológicos y ambientales, por lo tanto, operan a través de la iniciación temprana para aumentar la vulnerabilidad a los SUD? ¿O los usuarios con antecedentes familiares y / o psicopatología desarrollarán SUD sin importar cuándo inicien? Estas preguntas son difíciles de abordar en estudios humanos. Para abordar completamente la causalidad de la exposición temprana al fármaco en un SUD posterior, se necesitan modelos animales.

Los modelos animales tienen la clara ventaja del control experimental. Los experimentadores pueden asignar al azar la edad de la exposición inicial, así como el fármaco, la dosis, la duración y el momento de la exposición, mientras que, en estudios en humanos, estas condiciones están determinadas por el usuario. Por esta razón, los modelos animales han proporcionado mucha información valiosa. Sin embargo, una desventaja del uso animal es que ningún modelo recapitula completamente las etapas en el desarrollo de SUD. Por esta razón, debemos integrar los resultados de múltiples modelos conductuales y neurobiológicos para lograr una comprensión completa.

Exposición temprana a drogas

Como se muestra en , el primer paso necesario hacia el desarrollo de la dependencia de drogas es la ingesta de drogas. La calidad de la primera experiencia con medicamentos es crucial para determinar la ingesta futura: para la mayoría de los medicamentos, las personas que disfrutan de sus experiencias iniciales tienen más probabilidades de repetir la ingesta de medicamentos (Haertzen et al. 1983). Las drogas de abuso ejercen efectos tanto gratificantes como aversivos (Wise et al. 1976), y el balance general entre estas experiencias durante el uso temprano de drogas determina si una persona repetirá el consumo de drogas en el futuro. En roedores, como se describió anteriormente, CPP, CPA y CTA se utilizan para evaluar la recompensa y la aversión iniciales y han proporcionado información valiosa sobre la dependencia de la edad de tales efectos.

Efectos gratificantes

Algunos han especulado que el uso elevado de drogas en la adolescencia ocurre porque los usuarios más jóvenes encuentran que las drogas son más gratificantes (Vastola et al. 2002; Belluzzi et al. 2004; Badanich et al. 2006; O'Dell 2009). Existe alguna evidencia de que las personas más jóvenes y los roedores obtienen mayores recompensas de las sustancias naturales (Vaidya et al. 2004), que podría generalizarse a sustancias adictivas. Si es así, es probable que los usuarios más jóvenes tomen un medicamento con mayor frecuencia o en dosis más altas, lo que podría explicar la progresión más rápida a la dependencia observada en los adolescentes. La evidencia para abordar esta pregunta crucial es mixta, pero indica que los adolescentes son más sensibles a los efectos gratificantes de al menos algunas drogas.

Nicotina es consistentemente más gratificante en los adolescentes (Vastola et al. 2002; Belluzzi et al. 2004; Torrella et al. 2004; Shram et al. 2006; Kota et al. 2007; Brielmaier et al. 2007; Torres et al. 2008). Un estudio ha demostrado que etanol es más gratificante en adolescentes (Philpot et al. 2003). Estudios de recompensa psicoestimulante (cocaína, anfetamina, metanfetamina) son más mixtas pero tienden a indicar una mayor sensibilidad de recompensa en los adolescentes, particularmente a dosis más bajas (Badanich et al. 2006; Brenhouse y Andersen 2008; Brenhouse et al. 2008; Zakharova et al. 2008a, b; pero mira Aberg et al. 2007; Adriani y Laviola 2003; Balda et al. 2006; Campbell et al. 2000; Schramm-Sapyta et al. 2004; Torres et al. 2008). El tetrahidrocannabinol (THC) no provoca fuertes preferencias de lugar condicionado en roedores. Ver Tabla 1. En general, los estudios de preferencia de lugar condicionados sugieren que es probable que los adolescentes encuentren muchas drogas de abuso más gratificantes, especialmente a dosis de umbral. Se necesitan comparaciones de dosis y efectos más sistemáticas en la literatura.

Tabla 1

Dependencia por edad de la recompensa, aversión, autoadministración y retiro.

Exposición prolongada a las drogas

Papel de la farmacocinética en las medidas de comportamiento.

Varias propiedades farmacocinéticas de las drogas de abuso podrían contribuir al desarrollo de la dependencia. Las tasas de aparición y eliminación de la droga en el cerebro (y en sus objetivos moleculares), la concentración máxima y la duración de la exposición pueden afectar los efectos adictivos de las drogas (Sellers et al. 1989; de Wit et al. 1992; Gossop et al. 1992). Los efectos euforigénicos de las drogas se ven aumentados por la rápida acumulación en el cerebro (de Wit et al. 1992; Abreu et al. 2001; Nelson et al. 2006). Aunque menos estudiados, los efectos aversivos, de refuerzo y cognitivos de las drogas de abuso podrían verse afectados de manera similar por estas variables farmacocinéticas. La tasa de administración del fármaco está determinada por el fármaco en sí, la formulación y la vía de administración elegida. Los estudios que comparan la farmacocinética en adultos y adolescentes de drogas comunes de abuso son escasos y aún no son exhaustivos con respecto a la dosis, la vía de administración y el momento. Los estudios más informativos han examinado los efectos conductuales y la farmacocinética en paralelo y, en general, demostraron que las diferencias de edad en el comportamiento no están relacionadas con niveles variables de fármacos.

Nicotina y su metabolito, cotinina, que también puede ser biológicamente activo (Terry et al. 2005), se metabolizan más rápido en adolescentes que en ratas adultas (Slotkin 2002). Sin embargo, en dos estudios en los que la dosis de nicotina se ajustó para alcanzar niveles en plasma comparables, los adolescentes todavía mostraron signos reducidos de abstinencia (O'Dell et al. 2006, b). Etanol parece entrar en el cerebro y la sangre a tasas y grados similares en adolescentes y adultos (en un rango de 5-30 min; Varlinskaya y lanza 2006) pero se elimina más rápidamente del adolescente que de los roedores adultos, en un rango de 2 – 18 h (Doremus et al. 2003). Sin embargo, las diferencias en la sedación no son atribuibles a la diferencia en el aclaramiento. Little et al. (1996) demostraron que las ratas adolescentes pierden su reflejo de endurecimiento por un tiempo más corto que los adultos, pero al despertar tienen niveles más altos de alcohol en la sangre. De manera similar, las diferencias de edad en la sensibilización locomotora al etanol son independientes de los niveles de alcohol en sangre (Stevenson et al. 2008). La metanfetamina estimula la actividad locomotora en menor medida en ratones adolescentes que en adultos a pesar de lograr una concentración cerebral comparable (Zombeck et al. 2009). por cocaína, un grupo ha observado que los ratones adolescentes tienen niveles más bajos en sangre y cerebro en 15 min después de la inyección que los adultos (McCarthy et al. 2004). En contraste, otro grupo ha mostrado niveles más altos en 5 min (Zombeck et al. 2009) a pesar de observar una estimulación locomotora reducida. Nuestro grupo ha medido niveles equivalentes en el tejido cerebral y niveles más bajos en la sangre en adolescentes en comparación con los adultos, a pesar del hecho de que observamos un aumento de las respuestas locomotoras en ratas adolescentes (Caster et al. 2005). En resumen, hay informes de diferentes perfiles farmacocinéticos en roedores adolescentes frente a adultos, pero no tienen en cuenta las diferencias de comportamiento relacionadas con la edad.

Consideraciones neurobiológicas.

Los estudios de comportamiento resumidos anteriormente apuntan a la conclusión de que los adolescentes pueden tolerar exposiciones a medicamentos más altas y más frecuentes, pero aún no hay datos suficientes para mostrar si tienen más probabilidades de desarrollar patrones compulsivos de consumo de drogas y conductas similares a la dependencia. Se necesitan estudios adicionales con modelos más completos de dependencia de drogas para confirmar o refutar esta especulación. Además, una comprensión de las bases moleculares y neurofisiológicas de la dependencia de drogas es clave para determinar si el proceso ocurre más rápida o ampliamente en adolescentes. Un gran cuerpo de investigación está dirigido a comprender las bases fisiológicas de la dependencia de drogas. Estos hallazgos han sido ampliamente revisados ​​en otro lugar (Robinson y Berridge 1993; 2000; Nestler 1994; Fitzgerald y Nestler 1995; Nestler et al. 1996; Volkow y Fowler 2000; Koob y Le Moal 2001; Hyman y Malenka 2001; Shalev et al. 2002; Winder et al. 2002; Goldstein y Volkow 2002; Kalivas y Volkow 2005; Yuferov et al. 2005; Grueter et al. 2007; Kalivas y O'Brien 2008). Proporcionan un marco para evaluar los mecanismos moleculares y neurofisiológicos que podrían mediar la vulnerabilidad al abuso de sustancias en los adolescentes.

Varios estudios han probado si existen diferencias moleculares y fisiológicas entre los adolescentes y los adultos que podrían subyacer en la vulnerabilidad diferencial a la dependencia de drogas (ver (Schepis et al. 2008) para la revisión). En general, los estudios moleculares y fisiológicos han revelado mecanismos que podrían estar relacionados con las diferencias de edad en la sensibilidad a la recompensa de los medicamentos, pero aún no existe evidencia sobre eventos neuroplásticos relacionados con la transición al uso compulsivo de medicamentos. Los efectos de recompensa iniciales de las drogas de abuso dependen de la señalización dopaminérgica. Los adolescentes tienen neurocircuitos dopaminérgicos de maduración rápida en las áreas relacionadas con la recompensa de fármacos, en términos de función presináptica y postsináptica, como el transportador de dopamina y la expresión del receptor (Seeman et al. 1987; Palacios et al. 1988; Teicher et al. 1995; Tarazi et al. 1998a, b, 1999; Meng et al. 1999; Montague et al. 1999; Andersen et al. 2002; Andersen 2003, 2005) y contenido de dopamina en el tejido cerebral (Andersen 2003, 2005). Estos estudios han demostrado que la inervación del cerebro anterior continúa durante la adolescencia, con niveles de marcadores terminales como el contenido de dopamina, los transportadores y las enzimas sintéticas que alcanzan su punto máximo en la adolescencia tardía. El número de receptores postsinápticos alcanza su punto máximo y luego disminuye a niveles adultos a medida que se completa la inervación. La mayoría de los estudios muestran que los niveles basales de dopamina sináptica son más bajos durante esta fase de desarrollo (Andersen y Gazzara 1993; Badanich et al. 2006; Laviola et al. 2001; pero mira Camarini et al. 2008; Cao et al. 2007b; Frantz et al. 2007) que es consistente con la inervación incompleta. Los adolescentes también difieren de los adultos en la cantidad de dopamina liberada en respuesta a la anfetamina y la cocaína: el cambio porcentual en el nivel de dopamina extracelular es mayor en adolescentes que en adultos (Laviola et al. 2001; Walker y Kuhn 2008; pero mira Badanich et al. 2006; Frantz et al. 2007), y la tasa de aumento puede ser más rápida en adolescentes (Badanich et al. 2006; Camarini et al. 2008). En estos estudios, un factor determinante crítico de los resultados experimentales es la edad en que se realizó el experimento: los sistemas de dopamina en la adolescencia temprana (día 28) son muy diferentes de los de la adolescencia tardía (día 42) y al comienzo de la edad adulta (día 60).

Estas diferencias neurobiológicas entre adolescentes y adultos a menudo no concuerdan con las medidas de comportamiento. Por ejemplo, la sensibilización psicoestimulante se reduce en los adolescentes a pesar de los mayores aumentos de dopamina (Laviola et al. 2001; Frantz et al. 2007), mientras que la preferencia de lugar condicionado es mayor en los adolescentes a pesar de los aumentos comparables de dopamina (Badanich et al. 2006). Un estudio que observó la concordancia entre la liberación de dopamina y la autoadministración intravenosa no informó diferencias de edad en ninguna de las medidas (Frantz et al. 2007).

De manera similar, también se han reportado resultados no concluyentes con respecto a las respuestas moleculares y fisiológicas a la toma prolongada de fármacos. La exposición prolongada conduce a una disminución en la inducción de genes tempranos inmediatos (como c-fos), la regulación positiva de otros genes y la acumulación de proteínas de larga duración como delta Fos B, que persisten durante días o semanas (Kalivas y O'Brien 2008). Estos cambios acompañan y pueden mediar la reorganización sináptica en los circuitos corticales y la señalización glutamatérgica desregulada, que se cree que son la base de la búsqueda patológica de drogas. Algunos estudios han examinado la inducción de c-fos en respuesta a drogas de abuso en adolescentes vs. adultos, y los resultados son muy variables y dependen de la región cerebral examinada, el estimulante utilizado y la dosis. Shram et al. observó que después de una dosis baja (0.4 mg / kg) pero no una dosis alta (0.8 mg / kg) nicotina, los adolescentes expresaron mayor c-fos en el núcleo medial accumbens shell (Shram et al. 2007a). Se ha reportado una especificidad de dosis similar de efectos de la edad para la cocaína. Tres estudios han demostrado que los adultos generan más expresión de c-fos que los adolescentes en unas pocas subregiones del cuerpo estriado después de las dosis altas (30 – 40 mg / kg) cocaína (Kosofsky et al. 1995; Cao et al. 2007b; Lanzador y Kuhn 2009). En contraste, los adolescentes tienen mayores respuestas en todo el estriado dorsal y la capa media del núcleo accumbens en respuesta a dosis bajas de cocaína (10 mg / kg; Lanzador y Kuhn 2009). En muchas regiones del cerebro, sin embargo, la inducción de fos es similar entre las dos edades (para nicotina amígdala, locus coérulo, tabique lateral, colículo superior (Cao et al. 2007a; Shram et al. 2007a) y para cocaína núcleo de la cama de la estría terminal (Cao et al. 2007b), corteza y cerebelo (Kosofsky et al. 1995)). El producto proteico estable del gen fos, delta Fos B, también está regulado de manera específica para cada región y medicamento. Tras el tratamiento con nicotina, un grupo no ha reportado efecto de la edad (Soderstrom et al. 2007). Después cocaína or anfetamina, los adolescentes expresan más delta Fos B en el núcleo accumbens y el putamen caudado (Ehrlich et al. 2002). En general, los estudios actuales no son concluyentes sobre si los cambios moleculares que se consideran importantes para la transición a la toma compulsiva de drogas son exagerados en los adolescentes.

Los efectos conductuales a largo plazo de la toma repetida de fármacos probablemente estén mediados por la eficacia sináptica alterada provocada por mecanismos estructurales y bioquímicos. Los arbustos dendríticos en el núcleo accumbens y la corteza prefrontal se alteran después de largo plazo cocaína y anfetamina exposición (Robinson y Kolb 2004), pero estas alteraciones aún no se han comparado en adolescentes frente a adultos. Después de la exposición a nicotina, la longitud dendrítica se afecta diferencialmente en ratas adolescentes frente a adultas en la corteza prelímbica (Bergstrom et al. 2008) y el núcleo accumbens (McDonald et al. 2007). La importancia funcional de estas diferencias queda por aclarar.

Las respuestas electrofisiológicas también pueden ser alteradas por drogas de abuso. Por ejemplo, los estudios en roedores adultos han demostrado que la autoadministración repetida o la administración experimentada de cocaína reduce la fuerza sináptica glutamatérgica en el núcleo accumbens (Thomas et al. 2001; Schramm-Sapyta et al. 2005) y reduce la depresión a largo plazo en el núcleo del lecho de la estría terminal (Grueter et al. 2006). Estas alteraciones paralelas alteraron los niveles de expresión de α-amino-3-hidroxil-5-metil-4-iso-xazol-propionato y N-receptores del ácido metil-D-aspártico (Lu et al. 1997, 1999; Lu y Wolf 1999). Las ratas adolescentes son generalmente más susceptibles a la plasticidad en el núcleo accumbens (Schramm et al. 2002) y en muchas otras regiones del cerebro (Kirkwood et al. 1995; Izumi y Zorumski 1995; Crair y Malenka 1995; Liao y Malinow 1996; Perdiz et al. 2000) en respuesta a la estimulación eléctrica y, por lo tanto, podría ser más susceptible a los efectos de la cocaína. La respuesta electrofisiológica de este circuito a las drogas de abuso presenta un mecanismo potencial para mejorar la susceptibilidad de los adolescentes a la SUD, pero no se ha comparado directamente en animales adolescentes versus adultos. Muchos otros mecanismos potenciales permanecen sin explorar en adolescentes frente a adultos en este momento, como la expresión del receptor de glutamato (Lu et al. 1999; Lu y Wolf 1999) y la remodelación de la cromatina (Kumar et al. 2005). Si los estudios conductuales revelan de manera concluyente que el inicio en la adolescencia es causal en la progresión a la búsqueda compulsiva de drogas, estos mecanismos deben explorarse.

Los estudios futuros deberían centrarse en vincular los estudios moleculares y fisiológicos con modelos de comportamiento relevantes para abordar qué alteraciones moleculares son más relevantes para la dependencia de las drogas y preguntar si las diferencias actualmente identificadas entre adolescentes y adultos podrían causar diferencias en los comportamientos relacionados con la SUD.

Resumen

En esta revisión, hemos abordado la cuestión de si los adolescentes son más vulnerables a la adicción a las drogas que los adultos al resumir los resultados de estudios en animales. Estos estudios sugieren cuatro conclusiones:

1. El equilibrio entre los efectos de recompensa y aversión de las drogas de abuso se inclina hacia la recompensa en los adolescentes, como se muestra en su lugar, la aversión al lugar y los estudios de aversión del gusto. Esto podría aumentar el consumo de drogas de abuso por parte de adolescentes.
2. Los adolescentes son constantemente menos sensibles a los efectos de abstinencia. Esto podría promover el uso de drogas en etapas tempranas y proteger contra el desarrollo de la búsqueda compulsiva de drogas después del uso a largo plazo.
3. Los adolescentes no son sistemáticamente más sensibles a los efectos de refuerzo o locomotor de las drogas de abuso como se muestra en los estudios de autoadministración y sensibilización.
4. Los adolescentes están experimentando cambios en la estructura neuronal y la función en áreas del cerebro relacionadas con la recompensa y la formación de hábitos, lo que podría influir en la susceptibilidad a la dependencia de las drogas, aunque actualmente faltan estudios que demuestren la causalidad.

Estos estudios sugieren que los adolescentes experimentan un “equilibrio” diferente de efectos gratificantes y aversivos de las drogas de abuso. Este equilibrio podría representar una vulnerabilidad potencial para una mayor experimentación. Sin embargo, falta un elemento crítico en nuestra capacidad para evaluar el riesgo de vulnerabilidad de los adolescentes a SUD. Hay pocos datos sobre la progresión a la búsqueda compulsiva de drogas, el sello distintivo de la dependencia de drogas. Es imperativo explorar más a fondo los modelos animales de la progresión a la dependencia de drogas para abordar si los adolescentes desarrollan el uso compulsivo con mayor frecuencia o rapidez que los adultos y si los adolescentes son más o menos resistentes a la extinción y el restablecimiento de la toma de drogas. En segundo lugar, se justifican más estudios de los efectos de la exposición de los adolescentes sobre la función cognitiva, particularmente relacionados con el control ejecutivo. Tercero, los estudios de alteraciones moleculares en respuesta a drogas de abuso en adolescentes vs. adultos son incompletos y no concluyentes. A medida que los modelos animales de la progresión a la adicción se entienden y se desarrollan mejor, las alteraciones moleculares subyacentes a esta transición se pueden explorar con mayor profundidad y se pueden determinar las implicaciones funcionales de estos efectos.

Finalmente, una dirección clave para futuras investigaciones es la intersección entre las diferencias relacionadas con la edad y las individuales. Estudios humanosDawes et al. 2000) y algunos estudios en animales (Barr et al. 2004; Perry et al. 2007) sugieren que la genética, el medio ambiente y la psicopatología contribuyen al consumo temprano de drogas y al desarrollo de la adicción. Una mejor comprensión de esta relación beneficiará enormemente los esfuerzos de prevención y tratamiento: cuando podamos determinar quiénes son más propensos a volverse adictos y por qué, entonces podemos prevenir y tratar los problemas de drogas en las personas con mayor éxito, independientemente de cuándo inicien el uso de drogas.

Información del colaborador

Nicole L. Schramm-Sapyta, Duke University, Durham, NC, EE. UU.

P. David Walker, Duke University, Durham, NC, EE. UU.

Joseph M. Caster, Duke University, Durham, NC, EE. UU.

Edward D. Levin, Duke University, Durham, NC, EE. UU.

Cynthia M. Kuhn, Duke University, Durham, NC, EE. UU.

Referencias