Sistemas motivacionales en la adolescencia: posibles implicaciones para las diferencias de edad en el abuso de sustancias y otras conductas de riesgo (2010)

I. Comportamientos de la adolescencia relacionados con la recompensa

Los adolescentes a menudo difieren notablemente de los individuos más jóvenes o mayores en la forma en que responden e interactúan con estímulos significativos en su entorno. Tales características típicas de los adolescentes incluyen elevaciones marcadas en las interacciones con los compañeros, búsqueda de novedad / asunción de riesgos y comportamientos consumatorios (Lanza, 2000, 2007a). Las interacciones con compañeros se vuelven particularmente importantes durante la adolescencia, ya que estas interacciones comienzan a ejercer una mayor influencia sobre la toma de decisiones y el comportamiento que entre los adultos (Gardner y Steinberg, 2005; Grosbras et al., 2007; Steinberg, 2005). Durante la adolescencia, los humanos pasan más tiempo interactuando con sus compañeros que en cualquier otro período de desarrollo (Hartup y Stevens, 1997), y estas relaciones proporcionan una fuente importante de experiencias positivas para los adolescentes (Marrón, 2004; LaGreca et al., 2001, Steinberg y Morris, 2001). De manera similar, durante el intervalo de edad de los días postnatales (P) 28 a 42, que se ha definido de manera conservadora como la adolescencia en ratas (para una revisión, ver Lanza, 2000), las ratas muestran niveles más altos de actividad social que los animales más jóvenes y más viejos. Estos altos niveles de interacciones sociales se caracterizan particularmente por los juegos de lucha en la adolescencia, en contraste con la investigación social que predomina en las cantidades más moderadas de interacción social observada en adultos (ver Vanderschuren et al., 1997 para referencias y revisión; Varlinskaya y Spear, 2002, 2008). Los adolescentes no solo participan en más interacciones sociales que los adultos, sino que encuentran estas interacciones sociales inusualmente gratificantes (Douglas et al., 2004).

Los aumentos en la toma de riesgos y la búsqueda de novedades son otras características conductuales relativamente conservadas de la adolescencia. Se observan aumentos notables en la conducta de riesgo entre la niñez y la adolescencia, y los adolescentes participan en más actividades de riesgo que los adultos (Steinberg, 2008). Estos aumentos en el comportamiento de riesgo entre los adolescentes humanos están asociados con la motivación para experimentar múltiples estímulos nuevos e intensos para alcanzar recompensas potenciales (Arnett, 1994; Trimpop et al., 1999; Steinberg, 2005). Esta motivación para buscar nuevas experiencias, es decir, el comportamiento de búsqueda de novedad, se ha identificado como un contribuyente significativo al uso actual y futuro de drogas, el uso múltiple de drogas y el abuso posterior (Hittner y Swickert, 2006; Kelly et al., 2006).

La respuesta mejorada a la novedad también se ha demostrado en roedores adolescentes en relación con sus contrapartes más maduras en una serie de paradigmas experimentales (Adriani et al., 1998; Adriani y Laviola, 2000; Beluzzi et al., 2004; Caster et al., 2007; Collins e Izenwasser, 2004; Douglas et al., 2003; Philpot y Wecker, 2008; Lanza y freno, 1983; Stansfield y Kirstein, 2006, pero también ver Cao et al., 2007; Caster et al., 2005). Dado que la adolescencia es un momento de adquirir nuevas habilidades para sobrevivir lejos de los padres, la búsqueda de novedad mejorada puede haberse conservado evolutivamente por su valor de adaptación durante este período de desarrollo, contribuyendo a la exploración de nuevas áreas y brindando la oportunidad de encontrar nuevas fuentes de alimentos. agua, y compañerosLanza, 2000).

Los factores sociales desempeñan un papel importante en la capacidad de respuesta a la novedad en adolescentes humanos, así como en adolescentes de otras especies. En los seres humanos, la conformidad social, la desviación entre pares y el apoyo social influyen en la búsqueda de novedad y en la toma de riesgos en la adolescencia (Martin et al., 1995), con efectos de pares en la toma de riesgos y la toma de decisiones de riesgo es más fuerte entre los adolescentes que en los adultos (Gardner y Steinberg, 2005). Las propiedades de recompensa de la novedad están influenciadas por la privación social en formas específicas de los adolescentes (y específicas del sexo) en los estudios de recompensa en roedores también (Douglas et al., 2003).

Al menos un poco de uso experimental de alcohol y otras drogas también es común durante la adolescencia, con este uso tal vez reflejando un ejemplo de comportamiento de riesgo. Por ejemplo, en el estudio Monitoring the Future de 2007, aproximadamente el 50% de los estudiantes del último año de secundaria reportaron haber consumido una droga ilícita durante su vida (Johnston et al., 2008). El uso frecuente y excesivo de alcohol está particularmente extendido entre los adolescentes, ya que aproximadamente el 25% de los estudiantes de 12th reportan un episodio de consumo excesivo de alcohol en el último mes. Es importante destacar que el uso de drogas y alcohol durante la adolescencia se ha demostrado que se correlaciona con una mayor incidencia de problemas de drogas y alcohol en la edad adulta (DeWit et al., 2000; Grant et al., 2001). De manera similar, utilizando un modelo animal simple de la adolescencia en ratas, hemos demostrado que los adolescentes beben 2 – 3 veces más etanol que los adultos (Brunell y Spear, 2005: Doremus et al., 2005, Vetter et al., 2007), en parte, aparentemente debido a su insensibilidad a algunos de los efectos adversos e incapacitantes del etanol (ver Spear y Varlinskaya, 2005 para referencias y revisión). Es probable que los rasgos de comportamiento típicos de la adolescencia contribuyan en parte a este inicio del consumo de drogas y alcohol, con la presión de los compañeros (Segal y Stewart, 1996) y el deseo de interacciones sociales más relajadas (Smith et al., 1995) es probable que contribuya al consumo de alcohol entre los adolescentes humanos durante este período de desarrollo. Los roedores adolescentes también muestran una relación única entre el etanol y el comportamiento social, y los adolescentes muestran un fuerte incremento en las interacciones sociales después de dosis moderadas de etanol, una facilitación social inducida por etanol que no se observa entre los adultos (Varlinskaya y Spear, 2002, 2006, 2007).

En conjunto, estos hallazgos demuestran que una serie de comportamientos fundamentales relacionados con la recompensa observados en un modelo animal simple de la adolescencia en la rata tienen similitud con los observados entre los adolescentes humanos. Estos sólidos comportamientos motivados de la adolescencia probablemente reflejan, en parte, transformaciones del desarrollo en áreas cerebrales evolutivamente conservadas que regulan los procesos motivacionales y de recompensa, un tema al que ahora nos referimos.

II. Neurobiología de los sistemas motivacionales y de recompensa.

Las regiones cerebrales relativamente antiguas median las actividades básicas, dependientes de la supervivencia, de desear, buscar, localizar y disfrutar de recompensas naturales como la comida, la novedad y los estímulos sociales. Estos sistemas de recompensa también son activados por el alcohol y otras drogas utilizadas por sus efectos de recompensa, tal vez de forma anormal, con exposiciones repetidas a tales estímulos de drogas "supranormales" que contribuyen al desarrollo de la dependencia de drogas. Un elemento central de dicha neurocirugía relacionada con la recompensa ha sido atribuido durante mucho tiempo al núcleo accumbens (NAc) y la entrada de dopamina (DA) que recibe de los cuerpos de las células DA en el área tegmental ventral (VTA) del cerebro medio. Los componentes críticos adicionales del circuito de recompensa incluyen otros objetivos del cerebro anterior de las proyecciones de DA de VTA, que incluyen la amígdala, el hipocampo y la corteza prefrontal (PFC), junto con el estriado dorsal y la entrada que recibe de los cuerpos de las células DA en la sustancia negra del cerebro medio ( SN) (es decir, el sistema DA nigro-estriado), con estas regiones cerebrales mesolímbicas y mesocorticales estrechamente interconectadas (por ejemplo, ver Berridge, 2004).

Los estudios de lesiones en animales de laboratorio han revelado que los comportamientos orientados a la motivación hacia las recompensas naturales y las drogas pueden dividirse en una diversidad de componentes psicológicos, cada uno con representaciones neuronales complejas, a veces superpuestas, y que no se comprenden completamente (por ejemplo, Baxter y Murray, 2002; Cardinal et al., 2002). Sin embargo, existe una controversia continua sobre los matices de cómo se deben analizar los procesos relacionados con la recompensa, los roles de los componentes neuronales específicos en estos procesos separables y la identificación de los constituyentes que se vuelven disfuncionales durante el desarrollo de la adicción (p. Ej., Ver Berridge, 2007). Por ejemplo, una teoría influyente considera que las proyecciones de DA al cerebro anterior son críticas para mediar el impacto hedónico de las recompensas, con el uso repetido de drogas que induce un estado de hipo-DA, lo que lleva a una disminución de la sensibilidad a las recompensas naturales y de drogas que a su vez promueve elevaciones en la droga. utilizar para contrarrestar esta insuficiencia (por ejemplo, Volkow et al., 2007). Esta hipótesis es muy diferente de otra perspectiva prominente que considera que estas proyecciones de la AD son críticas para la atribución de la importancia del incentivo y, por lo tanto, del impulso motivacional, a los estímulos relacionados con la recompensa; esta teoría postula que el uso repetido de drogas aumenta la sensibilidad a la DA, lo que lleva a un mayor comportamiento de "deseo" o ansia de drogas (Robinson y Berridge, 2003). Según esta perspectiva, la DA no es crítica para mediar la reacción hedónica y afectiva (es decir, la respuesta de "gusto") a un estímulo gratificante. En cambio, tales reacciones de "simpatía" están coordinadas por otros sistemas neuroquímicos en varios "puntos calientes" sensibles a los cannabinoides pequeños y opiáceos de efecto hedónico positivo dentro de porciones de NAc y pálido ventral (Smith y Berridge, 2005).

Otros se han centrado en la importancia de las proyecciones mesolímbicas de DA en los circuitos relacionados con el aprendizaje de recompensas, y citan investigaciones que sugieren que la DA es fundamental para el aprendizaje de recompensas, o para detectar errores en la predicción de recompensas, con el lanzamiento de la DA resultante como " señal de enseñanza "para el nuevo aprendizaje cuando no se recibe una recompensa prevista (ver Hollerman et al., 2000; Berridge, 2007, para revisión y referencias). Se cree que este aprendizaje basado en la recompensa involucra neurocircuitos que incluyen aferentes y efferentes de ambas partes ventrales del cuerpo estriado (es decir, la NAc) y del cuerpo estriado dorsal (por ejemplo, sistema DA nigroestriato) (Meredith et al., 2008), junto con la amígdala, el hipocampo y las regiones de la corteza frontal (p. ej., ver Berridge y Kringelbach, 2008).

III. Transformaciones cerebrales adolescentes en sistemas motivacionales y de recompensa.

Dada la controversia en curso sobre cómo los diferentes componentes de los sistemas de recompensa del cerebro anterior están organizados funcionalmente en sistemas que sirven para atribuir valor hedónico, prominencia de incentivo, aprendizaje y una importancia motivacional relativa para recompensar estímulos relevantes en adultos, no debería sorprender que aún menos. Conocido sobre las funciones de estos sistemas basados ​​en la recompensa durante la adolescencia. Lo que está claro, sin embargo, es que las regiones del cerebro relacionadas con la recompensa y sus neurocircuitos experimentan cambios de desarrollo particularmente marcados durante la adolescencia.

Datos recientes han demostrado que las conexiones entre estas regiones relevantes para la recompensa continúan desarrollándose durante la adolescencia. Consistente con el desarrollo relativamente tardío de las regiones corticales frontales que continúa durante la adolescencia y hasta la edad adulta temprana (ver Lanza, 2007b), los neurocircuitos que conectan el PFC y las regiones relacionadas con recompensas subcorticales también continúan desarrollándose durante este período. Por ejemplo, las proyecciones glutaminérgicas de la amígdala basolateral a PFC continúan elaborándose en la adolescencia (Cunningham et al., 2008), a pesar de que la densidad sináptica general y el impulso excitador hacia el PFC disminuyen notablemente durante la adolescencia (ver Lanza, 2007b, para revisión y referencias). El número de fibras DA que terminan en PFC también aumenta en la adolescencia (Benes et al., 2000), al igual que el control inhibitorio de la actividad de PFC por estos aferentes de DA de VTA (Tseng y O'Donnell, 2007). Los niveles de la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de DA, tirosina hidroxilasa, también aumentan durante la adolescencia y en la edad adulta en el PFC medial y la NAc de ratas (Mathews et al., 2009).

Las conexiones de PFC a NAc también continúan aumentando durante la adolescencia, con aumentos en el desarrollo del número de células piramidales de PFC que se proyectan a NAc, junto con un aumento transitorio en la proporción de estas neuronas de proyección que expresan receptores DA D1 (D1-Rs ). Como resultado, el porcentaje de células piramidales que se proyectan en accumbal y que contienen D1-R alcanza su punto máximo a niveles notablemente más altos al final de la adolescencia (> 40%) que en edades más jóvenes o mayores (<4-5%) (Brenhouse et al., 2008). Estos hallazgos son interesantes, dada la evidencia de la importancia de las proyecciones de PFC para NAc en la búsqueda de drogas (por ejemplo, Kalivas et al., 2005) y para un posible papel de PFC D1-R en el aumento de la eficacia de refuerzo de los fármacos (ver Brenhouse et al., 2008). La poda de estos receptores PFC DA no se produce hasta la edad adulta temprana, con descensos sustanciales en la densidad de D1 y D2-R evidentes entre P60 y P80 (Andersen et al., 2000).

En contraste, los picos de desarrollo marcados en la densidad del receptor DA observados en el cuerpo estriado dorsal durante la adolescencia son seguidos por una poda sustancial de estos receptores durante la transición adolescente, caracterizada por una pérdida de 1 / 3 - 1 / 2 de la población de receptores DA entre la adolescencia temprana y la edad adulta joven, una pérdida evidente tanto en el material de autopsia humana como en estudios con modelos animales (por ejemplo, Seeman et al., 1987; Tarazi y Baldessarini, 2000; Teicher et al., 2003). La NAc también muestra niveles máximos de D1 y D2-R durante la adolescencia, aunque la poda posterior parece relativamente modesta, con informes de disminuciones significativas del 20-35% aproximadamente entre la adolescencia temprana y la adultez temprana (por ejemplo, Andersen, 2002; Tarazi y Baldessarini, 2000😉 que contrasta con la falta de podas significativas en otros estudios (p. Ej., Ver Andersen et al., 2000).

También se han informado alteraciones del desarrollo en el tono de DA en estas regiones relacionadas con la recompensa. Por ejemplo, la elevación en el tono de DA (estado "hiperdopaminérgico") postulada a ser alcanzada durante la adolescencia tardía en NAc y el cuerpo estriado dorsal en base a los datos de acumulación de AMPc inducidos por foskolin (Andersen, 2002) y las tasas de rotación estimadas (ver Lanza, 2000 para revisión) contrasta notablemente con la reducción (quizás compensatoria) de la respuesta del AMPc a la estimulación DA D1- y D2-R (que sugiere "hiposensibilidad" a la DA) que también se observa en estas áreas durante la adolescencia tardía (Andersen, 2002). Se ha sabido desde hace mucho tiempo que tales respuestas compensatorias son rampantes dentro de los sistemas DA (por ejemplo, Zigmond et al., 1990) e incluso a través de sistemas. Para un ejemplo de esto último, los signos de una mayor transmisión de DA durante la adolescencia se asociaron con cambios compensatorios en las neuronas colinérgicas a las que se proyectan en el cuerpo estriado, lo que resulta en un sistema de DA funcionalmente hiposensible (Bolanos et al., 1998), junto con la respuesta del estimulante psicomotor embotado a los agonistas DA con frecuencia (por ejemplo, Bolanos et al., 1998; Frantz et al., 2007; Mathews et al., 2009; Lanza y freno, 1983; Zombeck et al., 2008) pero no siempre (Collins e Izenwasser, 2002; Niculescu et al., 2005; Smith y Morrell, 2008) visto cuando se comparan ratas adolescentes con adultos. Las variables ambientales (como la cantidad de manipulación o manipulación previa a la prueba) pueden contribuir a estos diferentes hallazgos psicofarmacológicos entre los estudios (Maldonado y Kirstein, 2005a,b; Doremus-Fitzwater & Spear, en revisión), quizás a través de su influencia en los sistemas DA mesocorticolímbicos (Brake et al., 2004) añadiendo mayor complejidad.

No está claro cómo las alteraciones del desarrollo en estas proyecciones de DA a regiones del cerebro anterior relevantes para la recompensa podrían influir en el comportamiento relacionado con la recompensa. Si estos cambios reflejan una hiposensibilidad de los sistemas de DA, podría producirse una interrupción en la atribución de la importancia de incentivo o la expresión del comportamiento dirigido hacia el objetivo durante la adolescencia (por ejemplo, ver Berridge, 2007). Alternativamente, se podría plantear la hipótesis de que cualquier hiposensibilidad a la DA asociada a los adolescentes conduce a una sensibilidad atenuada a las recompensas naturales o de las drogas, intensificando el uso de drogas para compensar esta deficiencia de recompensa (similar a las teorías de la adicción que representan deficiencias de recompensa, por ejemplo, Volkow et al., 2007). Sin embargo, hay muchos otros "jugadores" potenciales en las regiones asociadas a la recompensa que también cambian durante la adolescencia. Considere, por ejemplo, el sistema de cannabinoides, con receptores (CB1-R) que están localizados en gran medida en las terminaciones presinápticas donde sirven como reguladores importantes de las entradas neuronales a las regiones objetivo de la DA (Cohen et al., 2008). El CB1-R tiene un pico de desarrollo en las regiones del estriado y límbico durante la adolescencia (P30-40 en ratas), antes de disminuir significativamente para alcanzar niveles adultos (Rodriguez de Fonseca et al., 1993). Notables transformaciones del desarrollo en los niveles de endocannabinoides también son evidentes durante la adolescencia, con, por ejemplo, aumentos en el desarrollo de la anandamida, pero disminuyen en 2-Arachidonoylglycerol (2-AG) visto durante la adolescencia en PFC (Ellgren et al., 2008). Por lo tanto, aunque gran parte del enfoque hasta la fecha se ha centrado en las alteraciones en los sistemas relacionados con la DA en la adolescencia, éstas están integradas en otras transformaciones en los circuitos relacionados con la recompensa que aún no se han explorado ampliamente, pero que probablemente contribuyan críticamente a los adolescentes típicos. Respondiendo a estímulos gratificantes.

IV. Motivación adolescente por recompensas naturales y drogas de abuso.

Dadas las alteraciones del desarrollo discutidas anteriormente en las regiones cerebrales relacionadas con la recompensa, no es sorprendente que los adolescentes se diferencien de sus contrapartes más jóvenes y mayores en la forma en que responden a los estímulos gratificantes. Por ejemplo, los hallazgos en animales de laboratorio que utilizan el paradigma de preferencia de lugar condicionado (CPP) sugieren que la motivación para muchas recompensas naturales, incluidos los estímulos sociales y la novedad, puede aumentar durante la adolescencia en comparación con la edad adulta. El procedimiento de acondicionamiento del lugar esencialmente empareja la presencia de un estímulo (p. Ej., La administración de un medicamento, la presencia de un objeto nuevo o un socio social) con una cámara distinta, mientras se combina la ausencia del estímulo con otra cámara distinta en ensayos separados. El día de la prueba, se permite a los animales el acceso simultáneo a ambas cámaras, sin que esté presente el estímulo de entrenamiento. Más tiempo pasado en el lado previamente emparejado con el estímulo de entrenamiento se usa como un índice de preferencia para ese estímulo (es decir, el estímulo fue gratificante), con más tiempo empleado en el lado alternativo indexando una aversión por el estímulo (es decir, una lugar aversión). Utilizando este procedimiento, se demostró que las ratas macho adolescentes criadas socialmente exhibían CPP para estímulos novedosos, condicionamiento que no era evidente en sus contrapartes adultas (Douglas et al, 2003). De manera similar, cuando se evaluó la expresión de CPP social en nuestro laboratorio utilizando un compañero del mismo sexo y desconocido como estímulo social, los adolescentes, tanto hombres como mujeres, en general mostraron una CPP más robusta que los adultos (Douglas et al., 2004). Estas propiedades gratificantes de las interacciones sociales se vieron favorecidas por la privación social previa tanto en adolescentes como en adultos, aunque los estímulos sociales aún eran gratificantes para los adolescentes, incluso sin la privación previa del contacto social (Douglas et al., 2004). Igualmente, se ha informado que la privación social a corto plazo (ratas 5 – 7 de viviendas aisladas) de ratas adolescentes aumenta el comportamiento social, particularmente en términos de peleas de juego (Holloway y Suter, 2004; Panksepp, 1981; Takahashi y Lore, 1983; Varlinskaya et al., 1999), efectos que son particularmente marcados al principio de la adolescencia (Varlinskaya y Spear, 2008).

Al igual que los efectos gratificantes de los estímulos naturales, las propiedades gratificantes de los estímulos farmacológicos también pueden variar entre adolescentes y adultos. Muchos de estos estudios ontogenéticos se han centrado en la nicotina y los estimulantes tradicionales, en particular la cocaína, y los hallazgos hasta la fecha generalmente muestran una mayor preferencia por estos fármacos entre los adolescentes en comparación con los adultos. En un estudio de nuestro laboratorio, se descubrió que las ratas machos y hembras adolescentes exhibían una CPP inducida por nicotina significativa a una dosis relativamente baja de nicotina (0.6 mg / kg), mientras que sus homólogos adultos no pudieron expresar la CPP en estas circunstancias (Vastola et al., 2002). Se ha informado que los adolescentes exhiben una CPP inducida por la nicotina más fuerte que los adultos en otros estudios también (por ejemplo, Shram et al., 2006; Torres et al., 2008).

También se ha informado una mayor expresión de CPP a la cocaína entre los adolescentes en relación con los adultos. Por ejemplo, las ratas macho adolescentes mostraron CPP a dosis más bajas de cocaína que los machos adultos (Badanich et al., 2006; Brenhouse y Andersen, 2008; Brenhouse et al., 2008; Zakharova et al., 2008a), con esta diferencia de edad en la sensibilidad a la cocaína El CPP también se informó a las mujeres (Zakharova et al., 2008b). Se demostró que el CPP inducido por cocaína se desarrolla no solo a dosis más bajas durante la adolescencia, sino que también se extingue más lentamente y muestra una mayor propensión a la reincorporación entre los adolescentes en comparación con los adultos (Brenhouse y Andersen, 2008). Sin embargo, los informes de CPP mejorada para la cocaína entre los adolescentes no son ubicuos, aunque algunos estudios no observan diferencias relacionadas con la edad (Aberg et al., 2007; Campbell et al., 2000).

Las investigaciones de desarrollo de las propiedades gratificantes del etanol han resultado ser un desafío, en parte debido a las dificultades para establecer el CPP para el etanol en ratas, y los ratones, en contraste, demuestran una CPP inducida por etanol confiable (ver Green y Grahame, 2008 para referencias y revisión). Sin embargo, las ratas típicamente muestran aversión al lugar condicionada inducida por etanol (CPA), con CPP de etanol que se reporta en animales después de la exposición previa al etanol (ver Fidler et al., 2004 para referencias). La frecuente aparición de CPA inducida por etanol (en lugar de CPP) en ratas adultas sin etanol probablemente esté relacionada con una mayor sensibilidad de las ratas adultas a los efectos adversos postabsortivos del etanol (Fidler et al., 2004). Sin embargo, al utilizar otras estrategias para evaluar la recompensa del etanol, un par de informes recientes han proporcionado alguna evidencia inicial de que las ratas adolescentes pueden encontrar que el etanol es más reforzante que los adultos. En el trabajo que examinó el condicionamiento de segundo orden, ratas experimentales (pareadas) recibieron infusiones intragástricas de etanol (el estímulo no condicionado [US]) emparejadas con infusiones intraorales de sacarosa (CS1) durante la fase 1, mientras que los animales de control no apareados fueron expuestos a la sacarosa. CS1 cuatro horas antes de la administración del etanol US (Pautassi et al., 2008). En la segunda fase de acondicionamiento, los animales en grupos emparejados y no apareados se expusieron a la sacarosa CS1 en un ambiente discreto (CS2). En la prueba, cuando a las ratas adolescentes y adultas se les dio la oportunidad de explorar un aparato de cámara 3 que contenía el ambiente CS2, los adolescentes en la condición emparejada mostraron una mayor preferencia por el CS2 que sus controles no apareados, lo que sugiere que el CS2 había logrado un refuerzo positivo propiedades a través de una asociación mediada por CS1 con el etanol estadounidense. Este condicionamiento de segundo orden no fue evidente en adultos, ya que los adultos que recibieron una exposición pareada al CS1 / US en la fase 1 no difirieron de los adultos no pareados cuando examinaron la preferencia de CS2 en la prueba.

Recientemente se obtuvo evidencia adicional de mayores efectos gratificantes del etanol en adolescentes que en adultos a través de la evaluación de la taquicardia inducida por etanol, una medida autónoma que mostró una correlación positiva con la liberación de DA en el estriado ventral (Boileau et al., 2003), y con medidas subjetivas de los efectos gratificantes del etanol en estudios en humanos (Conrod et al., 1998; Holdstock y de Wit, 2001; Holdstock et al., 2000). Ristuccia y Spear (2008) usó taquicardia inducida por etanol para indexar el valor hedónico del etanol en ratas macho adolescentes y adultas durante una sesión de autoadministración oral con acceso limitado a 2-hr. Bajo estas condiciones, las ratas adolescentes no solo consumieron más etanol que los adultos, una diferencia de edad en la ingesta de etanol que se ha observado repetidamente (Brunell y Spear, 2005; Doremus et al., 2005; Vetter et al., 2007), pero también mostraron un aumento significativamente mayor en la frecuencia cardíaca cuando bebían etanol en relación con la solución de control de sacarina, una diferencia no observada entre los adultos. En la medida en que las respuestas taquicárdicas al etanol autoadministrado representan un índice válido de sus efectos hedónicos positivos / gratificantes, estos resultados sugieren que los adolescentes son más propensos que los adultos a consumir voluntariamente cantidades suficientes de etanol para obtener sus beneficios gratificantes.

Estudios recientes en humanos y animales sugieren que el valor gratificante de las drogas de abuso puede estar influenciado por el contexto social, siendo esta interacción más pronunciada en la adolescencia que en la edad adulta. El impacto del contexto social en la bebida durante la adolescencia se considera particularmente importante (Leer et al., 2005), con las tasas de consumo de alcohol más altas entre los adolescentes que apoyan enérgicamente los motivos sociales para beber (Mohr et al., 2005). Las influencias sociales se encuentran entre los predictores más sólidos del uso de sustancias en adolescentes, y el consumo de drogas por parte de compañeros y amigos es un factor de riesgo importante para el uso de drogas en adolescentes (Epstein et al., 2007; Skara y Sussman, 2003). La propensión al uso elevado de drogas y la relevancia particular del contexto social durante la adolescencia pueden ser, en parte, biológicas. Con reminiscencias de sus homólogos humanos, las ratas adolescentes son notablemente más sensibles a los efectos facilitadores sociales del etanol que los adultos (Varlinskaya y Spear, 2002). Además, se ha demostrado que la exposición a las drogas en un contexto social aumenta el valor gratificante de la cocaína (Thiel et al., 2008) y nicotina (Thiel et al., 2009) en ratas adolescentes cuando se probaron en el paradigma de CPP, aunque no se han hecho comparaciones de edad en estos estudios. Esta mejora social de la recompensa de nicotina y cocaína observada en animales adolescentes puede estar relacionada con la activación del sistema opioide mu endógeno por estímulos sociales, ya que este sistema está implicado tanto en el comportamiento social como en la recompensa por drogas (Van Ree et al., 2000; Gianoulakis, 2004).

En contraste con la sensibilidad a menudo mejorada a las propiedades gratificantes de las recompensas naturales y las drogas de abuso observadas en los adolescentes en relación con los adultos, su sensibilidad a las consecuencias aversivas de las drogas (y quizás incluso a algunas recompensas naturales) parece estar atenuada. Por ejemplo, estudios separados dentro de la misma serie experimental encontraron que, en comparación con los adultos, los adolescentes mostraron una mayor sensibilidad a la CPP inducida por la nicotina, pero respuestas aversivas más débiles a la nicotina cuando se indexaron a través de aversiones del sabor condicionadas (CTA) a la nicotina (Shram et al, 2006) o mediante aversiones condicionadas a dosis más altas de nicotina (Torres et al., 2008). Los adolescentes pueden mostrar no solo efectos de recompensa positivos mejorados, sino también consecuencias aversivas atenuadas con otras drogas. Recientemente, hemos utilizado los procedimientos de la CTA para evaluar las consecuencias adversas del etanol, y los adolescentes requieren dosis mucho más altas que los adultos para establecer una CTA significativa inducida por el etanol en una solución de CS pareada (Anderson et al., 2008a, b; Varlinskaya et al., 2006). Además, Infurna y Spear (1979) mostró una eficacia atenuada de la anfetamina en la inducción de la ATC en la adolescencia, lo que contrasta con el CPP mejorado reportado a menudo para los estimulantes psicomotores durante la adolescencia discutido anteriormente (por ejemplo, Badanich et al., 2006; Brenhouse y Andersen, 2008; Brenhouse et al., 2008; Zakharova et al., 2009a , b). El contexto social puede no solo mejorar la recompensa de medicamentos en animales adolescentes, sino también atenuar las consecuencias adversas de la exposición al etanol. Por ejemplo, la exposición a un contexto social durante la intoxicación disminuye la sensibilidad a los efectos aversivos del etanol según lo indexado por CTA, un efecto observado en ratas macho adolescentes pero no adultas (Vetter-O'Hagen y otros, 2009).

Si bien todavía se desconocen los mecanismos neuronales exactos de esta insensibilidad asociada a los adolescentes a las consecuencias de las drogas aversivas, existe cierta evidencia de que los sistemas de receptores de opioides dinorfos / kappa ubicados dentro de los neurocircuitos relacionados con la recompensa pueden estar involucrados en la sensibilidad a las consecuencias negativas de las drogas, incluida la cocaína y el etanol. (Chefer et al., 2005; Zapata y Shippenberg, 2006). El aumento de la actividad de este sistema opioide endógeno se opone a la activación inducida por la cocaína o el etanol del sistema DA mesolímbico, lo que disminuye los efectos positivos de estas drogas o incluso produce disforia (ver Shippenberg et al., 2007). Nuestros estudios recientes han demostrado que las ratas adolescentes son relativamente insensibles a los efectos ansiogénicos sociales no solo del etanol (Varlinskaya y Spear, 2002), pero también del agonista kappa selectivo, U60,622E, con ambas drogas disminuyendo la investigación social y transformando la preferencia social en evitación social (Varlinskaya y Spear, 2009). Se está trabajando para explorar más a fondo el impacto de las diferencias ontogenéticas en el sistema opioide kappa a las insensibilidades de los adolescentes a las consecuencias adversas del alcohol.

Juntos, los estudios de esta naturaleza proporcionan evidencia creciente de que la adolescencia puede ser un período ontogenético de sensibilidad motivacional única para las recompensas naturales, así como para las drogas y el alcohol, con un contexto social que mejora los efectos gratificantes de las drogas (Theil et al., 2008, 2009), y atenuando sus propiedades aversivas (Vetter-O'Hagen y otros, 2009). Durante la adolescencia, una mayor sensibilidad a la recompensa de la droga, combinada con una resistencia relativa a las consecuencias aversivas de la droga, podría aumentar no solo la probabilidad de un uso continuo debido a las experiencias placenteras iniciales de la droga, sino también la magnitud del uso posterior debido a una menor sensibilidad a la Componentes aversivos de ese uso.

Aunque es útil para revelar propiedades de recompensa y aversión generales de estímulos significativos, se ha argumentado que la CPP refleja múltiples componentes de la recompensa, como la atribución afectiva, el comportamiento dirigido a objetivos y los procesos de aprendizaje (Berridge y Robinson, 2003). Por lo tanto, las diferencias de edad en los hallazgos de CPP podrían reflejar cualquiera de una combinación de procesos relacionados con la recompensa. Por lo tanto, en nuestro trabajo, hemos comenzado a enfocarnos en aspectos más discretos de los procesos de recompensa a través de la ontogenia para caracterizar mejor las diferencias motivacionales entre adolescentes y adultos. Una de esas estrategias es centrarse en evaluar las diferencias ontogenéticas en el supuesto efecto hedónico de estímulos naturalmente gratificantes (suponiendo, por supuesto, que el efecto hedónico representa un constructo válido en especies de mamíferos no humanos). Entre los métodos tradicionales para indizar el estado hedónico en estudios en animales de laboratorio está el examen del consumo de sacarosa, dado que la ingesta de una solución sabrosa se atenúa bajo una variedad de estados anedónicos en roedores (por ejemplo, Papp y Moryl, 1996; Willner et al., 1987). Cuando se utilizó este método para determinar las posibles diferencias de edad en la ingesta de sacarosa entre ratas adolescentes y adultas, se encontró que los adolescentes exhibían un mayor consumo de sacarosa en una base de ml / kg en relación con sus contrapartes adultas (Wilmouth y Spear, 2009).

La evaluación de la reactividad del gusto también se ha utilizado para indexar las propiedades hedónicas (o "gusto") de los estímulos del gusto, con esta respuesta altamente conservada en todas las especies (para las revisiones, ver Berridge, 2007; Parrilla y Berridge 1985). Por ejemplo, las protuberancias de la lengua rítmica o lateral se exhiben en respuesta a la entrega de un sabor apetitoso (respuestas positivas), mientras que los gustos aversivos provocan otras respuestas, como una reacción abierta (Berridge y Treit, 1986; Grill y Norgren, 1978). Se ha sugerido el número y la intensidad de las respuestas positivas a soluciones sabrosas para indexar las propiedades hedónicas positivas atribuidas a la solución por el sujeto de prueba (Grill y Berridge, 1985). En una serie de experimentos que examinaron la reactividad del sabor entre adolescentes y adultos a diversas concentraciones de sacarosa y otras soluciones administradas a través de cánulas intraorales, se ha demostrado sistemáticamente que las ratas adolescentes exhiben mayores respuestas de gusto positivas (por ejemplo, más protuberancias de la lengua lateral y rítmica) que los adultos (Wilmouth y Spear, 2009). Dichos aumentos en la reactividad positiva del sabor y la ingesta de sacarosa entre los adolescentes recuerdan la mayor motivación para las recompensas naturales, de drogas y alcohol reveladas en los estudios de CPP, acondicionamiento de segundo orden y taquicardia descritos anteriormente. Los efectos mejorados observados durante la adolescencia al usar estas presuntas medidas de afecto hedónico positivo también evocan los estudios de imágenes en humanos que sugieren un mayor reclutamiento de NAc durante la recepción de recompensas en adolescentes que en adultos (por ejemplo, Ernst et al., 2005; Galvan et al., 2006), aunque estos hallazgos no son ubicuos (por ejemplo, Bjork et al., 2004).

Además de mostrar mayores respuestas positivas a las soluciones de sacarosa en el paradigma de reactividad del sabor, también se ha encontrado que las ratas adolescentes muestran reacciones de sabor negativo reducidas en relación con los adultos a una solución aversiva, como la quinina (Wilmouth y Spear, 2009), un patrón de hallazgos que recuerdan las propiedades aversivas aversivas de las drogas de abuso durante la adolescencia descritas anteriormente. Se están descubriendo hallazgos similares en trabajos de imágenes recientes en los que se ha informado que la corteza prefrontal dorsolateral muestra un mayor reclutamiento de retroalimentación positiva que negativa durante el período pre / principios de la adolescencia, con un cambio gradual a un mayor reclutamiento por retroalimentación negativa que positiva en la adolescencia tardía /adultez temprana (van Duijvenvoorde et al., 2008). Crone y sus colegas (2008) asimismo, hay evidencia de desarrollo tardío de aumentos típicos en la activación por parte de los adultos de retroalimentación negativa en una variedad de regiones cerebrales frontales durante el período adolescente.

Sin embargo, en contraste con los resultados del consumo de sacarosa y los estudios de reactividad del sabor, se ha observado cierta evidencia de una atenuación relacionada con el adolescente en la respuesta hedónica a un estímulo social gratificante cuando se utilizan las emisiones de vocalizaciones ultrasónicas (USV) de 50 KHz como índice de afecto positivo (Blanchard et al., 1993; Fu y Brudzynksi, 1994). En investigaciones anteriores, se ha demostrado que las ratas emiten USV en el rango de 22 KHz en una variedad de circunstancias adversas (ver Brudzynski, 2001), incluida la descarga del pie (Tonoue et al., 1986) y la presencia de olor depredador (Blanchard et al., 1991). Sin embargo, la expresión de USVs en el rango 50 – 55 KHz se asoció con circunstancias que indujeron un estado afectivo positivo, como la lucha contra el juego (Knutson y otros, 1998), experimentador "cosquillas" (Panksepp y Burgdorf, 2000), y la estimulación eléctrica de la vía de recompensa (Burgdorf et al., 2000). Cuando se evaluó la producción de estos 50 KHz USV durante un período 10-min de interacción social con un conspecífico de edad y sexo, se encontró que los adolescentes producen significativamente menos llamadas positivas que los adultos durante este período "consumatorio", aunque los adolescentes Participaron en un comportamiento social significativamente mayor durante la prueba que los adultos (Willey et al., 2009). Estos resultados son altamente replicables y no se deben a una competencia entre la producción de USV 50 KHz y la expresión de comportamiento social, dado que la privación social está correlacionada positivamente con la frecuencia del comportamiento social y los USV 50 KHz (Knutson y otros, 1998; Willey et al., 2007). Por lo tanto, los resultados de estos experimentos de USV sugieren una disociación de desarrollo entre el comportamiento social y los USV de 50 KHz emitidos en ese contexto, un índice presuntivo del valor hedónico de las interacciones sociales.

Usando el supuesto discutible de que los USV de 50 kHz reflejan un efecto positivo, el Willey et al. (2009) los datos proporcionan evidencia de la reducción del efecto positivo a los estímulos sociales durante la adolescencia en relación con la edad adulta, lo que tal vez conduzca a los adolescentes a un aumento compensatorio en el "consumo" de esta recompensa natural (es decir, mayores interacciones sociales) para lograr la cantidad deseada de placer hedónico. Sin embargo, los datos sobre la ingesta de sacarosa y la reactividad del sabor discutidos anteriormente, a la inversa, proporcionan evidencia que respalda un mayor impacto hedónico positivo de las soluciones sabrosas durante la adolescencia, y este mayor placer hedónico puede precipitar un mayor consumo de recompensa por sus aspectos placenteros durante esta transición de desarrollo. Por lo tanto, los datos hasta la fecha no conducen a una conclusión simple sobre si la adolescencia es un período de respuestas hedónicas mejoradas o atenuadas a estímulos naturales gratificantes, ni tampoco predicciones claras con respecto a las alteraciones relacionadas con la edad en las sensibilidades a las recompensas relacionadas con las drogas. Claramente, se necesita más investigación para resolver estos problemas, quizás con una atención particular dirigida hacia el estado de necesidad, así como la modalidad y la intensidad relativa de la recompensa. De hecho, cuando se utiliza fMRI para comparar la activación de NAc con las recompensas en adolescentes y adultos humanos, Galvan y sus colegas (2006) encontró que la relación entre la activación de NAc y la magnitud de la recompensa que normalmente se ve en adultos es exagerada durante la adolescencia, los adolescentes muestran aumentos más dramáticos en el reclutamiento de NAc con mayores recompensas que los adultos, pero tienden a mostrar un reclutamiento más débil en respuesta a las pequeñas recompensas. En conjunto, los estudios de resonancia magnética funcional de la sensibilidad a la recompensa de los adolescentes humanos, combinados con estudios adicionales que utilizan modelos animales básicos de la adolescencia, pueden proporcionar información importante sobre la importancia afectiva de los estímulos potencialmente gratificantes y su impacto en los comportamientos dirigidos por la recompensa durante la adolescencia en comparación con la edad adulta.

Otras pistas con respecto a la posible respuesta peculiar de los adolescentes a las recompensas pueden obtenerse al centrarse en cómo los adolescentes están motivados por las recompensas, es decir, investigando las posibles diferencias de edad en el proceso de prominencia de los incentivos. El concepto de prominencia de incentivos, o "querer", ha sido muy popularizado por Robinson & Berridge (Robinson y Berridge, 2003, 1993, 2008), con "querer" se refiere al comportamiento dirigido hacia una meta hacia estímulos ambientales relevantes. Los organismos necesitan un proceso para reconocer y buscar estímulos gratificantes en el medio ambiente, como los alimentos y el agua, para garantizar la supervivencia. De acuerdo con esta hipótesis, el proceso de prominencia de los incentivos es responsable de atribuir el valor motivacional a las señales asociadas con las recompensas naturales y las drogas (Robinson et al., 1998). Es importante destacar que se ha planteado la hipótesis de que las drogas de abuso son capaces de controlar los procesos responsables de la atribución de la importancia del incentivo, que originalmente estaban en su lugar con el fin de obtener recompensas naturales (para una revisión, consulte Robinson y Berridge, 2003, 1993, 2008). Específicamente, cuando los encuentros repetidos con drogas inducen la sensibilización del comportamiento, también se cree que ocurre la sensibilización de la importancia de incentivo para las drogas y las señales asociadas a las drogas (a través de alteraciones neuronales en los circuitos cerebrales relacionados con la recompensa), un fenómeno denominado "sensibilización de incentivos" (Robinson y Berridge, 1993, 2008).

Trabajar en nuestro laboratorio (Doremus-Fitzwater y Spear, 2008) ha comenzado a explorar las posibles diferencias de edad en la importancia de los incentivos para obtener recompensas naturales mediante la evaluación de la conducta de seguimiento de signos (Flagel et al., 2007, 2008, 2009). El seguimiento de signos se produce cuando una señal asociada con una recompensa apetitiva provoca un acercamiento y una conducta dirigida hacia el objetivo en sí misma, una conducta dirigida hacia una señal que puede llegar a ser excesiva con el tiempo (Tomie, 1995). Flagel y sus colegas han planteado la hipótesis de que la expresión del enfoque y el comportamiento dirigido a la meta a tales señales (en lugar de a la ubicación espacial de la entrega de recompensa inminente) es indicativo de una mayor prominencia de incentivos para la señal (para una revisión, consulte Flagel et al., 2009).

En la medida en que un mayor consumo de recompensas naturales y por medicamentos durante la adolescencia se asocie con un mayor incentivo a la atención por señales relacionadas con la recompensa, se esperaría que los adolescentes exhiban una mayor conducta de seguimiento de signos en comparación con los adultos. En el trabajo inicial para examinar esta hipótesis, se colocaron ratas macho adolescentes y adultas (con animales 12 por grupo de edad) en una situación de autoformación, con una presentación 8-sec de una palanca retráctil iluminada que precede a la entrega independiente de la respuesta de un pellet de banano. Las ratas recibieron 25 emparejamientos palanca-pellet cada día, por un total de 5 días. Con el tiempo, algunas ratas se acercaron y se pusieron en contacto con la palanca CS en su presentación ("rastreadores de signos"), mientras que otras ratas se acercaron e ingresaron en el comedero cuando la palanca se insertó en la cámara ("rastreadores de objetivos"), aunque los contactos sin la palanca ni el comedero impactó la entrega de la recompensa de alimentos. Aunque los grupos de edad de adolescentes y adultos contenían ciertos animales que mostraban evidencia de seguimiento de signos, en general los adolescentes mostraron un seguimiento de signos significativamente más débil que sus contrapartes adultos (ver ). Esta reducción asociada con los adolescentes en el comportamiento de seguimiento de signos también es evidente en ratas hembras (Doremus-Fitzwater y Spear, 2008; Doremus-Fitzwater & Spear, en revisión) y también ha sido confirmado por trabajo adicional en nuestro laboratorio (Anderson y Spear, 2009). Esta atenuación en el rastreo de signos entre los animales adolescentes en comparación con los adultos fue sorprendente, y opuesta a lo que habíamos planteado como hipótesis. En cambio, apoya la sugerencia de que la importancia de incentivo para un indicio discreto que predice la recompensa de alimentos puede ser menor durante la adolescencia que en la madurez. En la medida en que el seguimiento de signos representa un índice válido de motivación de incentivo y se generaliza a las señales que predicen otras recompensas, los hallazgos podrían interpretarse como un indicio de que los adolescentes pueden no ser más vulnerables a las ansias de recompensa por drogas inducidas por el indicio. Aunque son contrarios a nuestra hipótesis original, estos datos recuerdan los hallazgos del trabajo con fMRI en humanos que muestran que los adolescentes exhiben menos reclutamiento de la NAc que los adultos cuando anticipan una recompensa, mientras responden de manera similar al recibo de la recompensa, los datos interpretados sugieren que "los adolescentes muestran una reducción selectiva reclutamiento de componentes motivacionales pero no consumadores del comportamiento dirigido a la recompensa ”(Bjork et al., 2004, P.1793).

 

Figura 1 y XNUMX

Las ratas macho adolescentes (círculos negros) y adultas (círculos blancos) fueron expuestas a un procedimiento de autoconformado en el que a una presentación 8-seg de una palanca iluminada (el estímulo condicionado) le siguió un suministro independiente de respuesta de una bolita de banano. ...

También es posible que el seguimiento de signos notablemente atenuado que se observa en los adolescentes en relación con los adultos pueda reflejar, en parte, las diferencias de edad en la selección de estímulos y las tendencias de aprendizaje. Por ejemplo, en una tarea de evitación pasiva, un estudio más antiguo encontró que las ratas adolescentes se vieron menos interrumpidas por un cambio en una señal discriminativa redundante, mientras que un cambio contextual las interrumpió más que las ratas más jóvenes o mayores (Barrett et al., 1984). En un trabajo reciente, se observó un menor restablecimiento de la ingesta de drogas inducida por señales en ratas entrenadas para autoadministrarse cocaína o morfina en la adolescencia en comparación con los animales que iniciaron el uso de drogas como adultos (Doherty et al, 2009, Li y Frantz, 2009), los datos también se corresponden con la sugerencia de que los adolescentes tal vez puedan atribuir la prominencia motivacional a los estímulos de manera diferente a los adultos. Claramente, se necesita más investigación para resolver el problema de cómo los adolescentes difieren de los adultos en su atribución de incentivo para recompensas y señales que predicen esas recompensas, así como para determinar las implicaciones potenciales de estas diferencias de desarrollo para la propensión asociada a los adolescentes a uso y en ocasiones abuso de drogas y alcohol.

Resumen y Conclusiones

La adolescencia es una fase de desarrollo que se caracteriza por transformaciones únicas en el cerebro y el comportamiento. Los adolescentes en una variedad de especies no solo muestran aumentos en los comportamientos de riesgo y búsqueda de novedades, sino que también muestran interacciones sociales elevadas con sus compañeros. Las alteraciones cerebrales en regiones implicadas en la mediación de conductas motivacionales y relacionadas con la recompensa probablemente contribuyen a la expresión de estas conductas típicas de los adolescentes. Un sistema de recompensa de maduración temprana o exagerada, quizás asociado con una capacidad de respuesta aumentada de la NAc, puede llevar a una mayor sensibilidad a la hedónica positiva de recompensas potenciales durante esta fase de desarrollo. Evidencia adicional de comportamiento sugiere que los adolescentes pueden, por el contrario, exhibir una sensibilidad atenuada a las propiedades aversivas de los estímulos, quizás en parte a través de alteraciones en el desarrollo de los componentes neurales de estos mismos sistemas motivacionales, aunque los mecanismos neurales que subyacen a dichas propiedades aversivas no se han explorado sistemáticamente en la adolescencia. En última instancia, esta combinación típica de los adolescentes de un aumento de los sesgos aversivos positivos / atenuados hacia las drogas y otros estímulos puede contribuir al uso elevado de drogas durante la adolescencia. Al usar por primera vez un medicamento nuevo, los adolescentes pueden experimentar efectos positivos en ausencia de efectos aversivos notables (p. Ej., Náuseas, aturdimiento), lo que aumenta la probabilidad de que este uso inicial se repita. Con el uso continuo, estos patrones de sensibilidad permiten niveles relativamente altos de uso y la aparición de patrones de uso abusivos entre individuos vulnerables. Dadas las diferencias de desarrollo en los circuitos cerebrales entre adolescentes y adultos, puede haber un camino diferente hacia los patrones de abuso en los adultos, y tal vez el uso repetido lleve a la sensibilización del "deseo" de drogas (por ejemplo, Robinson y Berridge, 2003) o para aumentar las consecuencias aversivas posteriores al uso que incitan al uso continuo para su alivio (por ejemplo, ver Koob, 2001). Para comprender mejor los comportamientos de riesgo y relacionados con las drogas durante la adolescencia, se necesita más investigación para caracterizar el procesamiento relacionado con la recompensa entre los adolescentes, así como el impacto de las alteraciones del desarrollo en los neurocircuitos asociados con la recompensa asociados en estos procesos.

Notas a pie de página

Referencias