Reducción de la inhibición neuronal y la coordinación de la corteza prefrontal adolescente durante el comportamiento motivado (2011)

Introducción

La adolescencia es un momento de adaptación a medida que se completan las transiciones físicas y psicosociales a la edad adulta (Arnett, 1999). También se considera un período de vulnerabilidad, ya que coincide con el inicio de los síntomas de varios problemas psiquiátricos importantes, que incluyen trastornos del estado de ánimo, esquizofrenia y abuso de drogas (Volkmar, 1996; Pino, 2002; Johnston et al., 2008). En los últimos años, estudios en humanos y modelos animales han descrito cambios relacionados con la edad en la arquitectura celular y molecular del cerebro y disparidades en los efectos farmacológicos de varios fármacos (Lanza y freno, 1983; Lanza, 2000; Adriani et al., 2004; Brenhouse et al., 2008; Paus, 2010). Las diferencias de comportamiento relacionadas con la edad también se han examinado y con frecuencia se centran en ellas, aunque el comportamiento de los adolescentes tiende a ser bastante similar al de los adultos en la mayoría de los contextos, con solo cambios modestos en la capacidad de toma de decisiones a partir de la adolescencia en adelante (Lanza, 2000; Doremus-Fitzwater et al., 2009; Figner et al., 2009; Cauffman et al., 2010). Sin embargo, los adolescentes pueden procesar eventos destacados de manera diferente a los adultos. Por ejemplo, un estudio reciente observó una mayor expresión de la proteína c-fos en adolescentes que en adultos en el estriado dorsal y el núcleo accumbens después de la exposición a una señal de olor asociada a la recompensa (Friemel et al. 2010). También se han descrito las diferencias en las medidas de conectividad y actividad neuronal de la corteza prefrontal del adolescente (CFP) (Ernst et al., 2006; Galvan et al., 2006; Liston et al., 2006; Geier et al., 2009; Uhlhaas et al., 2009a). Sin embargo, poco se sabe de la naturaleza precisa de estas disparidades relacionadas con la edad a nivel neuronal.

Para comparar directamente el procesamiento dinámico de las neuronas corticales en los adolescentes con el de los adultos, registramos la actividad de potencial de campo local y de unidad única (LFP) de la corteza orbitofrontal (OFC) de las ratas mientras realizaban un comportamiento motivado por la recompensa. El objetivo de la OFC fue su papel central en el procesamiento de la expectativa de valor y la evidencia previa de su subdesarrollo en adolescentes (Schultz et al., 2000; Galvan et al., 2006; Schoenbaum et al., 2009). La tarea de comportamiento involucró actuar sobre una asociación de acción-resultado aprendida (Sturman et al., 2010), que es un componente fundamental del comportamiento motivado complejo. La simplicidad de esta tarea permitió que las medidas de comportamiento fueran muy similares entre los grupos. Por lo tanto, podríamos probar la hipótesis de que, incluso con un desempeño de tarea similar, la OFC del adolescente codifica información relevante relacionada con la tarea de manera diferente a los adultos. La caracterización de tales diferencias fundamentales de actividad neuronal, y hacerlo a nivel neuronal, es fundamental para identificar procesos de desarrollo que pueden estar asociados con el aumento de los riesgos neuropsiquiátricos de la adolescencia y para el diseño futuro de estrategias de intervención para prevenir y tratar tales problemas.

Materiales y métodos

Comportamiento

Se analizaron ratas adultas y adolescentes en un aparato de caja operante (Coulbourn Instruments, Allentown, PA) que contenía una luz de casa, una revista de pellets que podía entregar pellets de alimentos (dextrosa fortificada, 45 mg; Bio-serv, Frenchtown, NJ) en un abrevadero de alimentos, y tres orificios para meter la nariz dispuestos horizontalmente en la pared opuesta al abrevadero. Después de los días de recuperación quirúrgica de 5-6, los animales se restringieron levemente, se acostumbraron al aparato de prueba de comportamiento y comenzaron a entrenar en la tarea de comportamiento, que se ha caracterizado previamente (Sturman et al., 2010). Brevemente, las ratas aprendieron a asomarse en un orificio central para el refuerzo de los pellets de alimentos. Las pruebas comenzaron con el inicio de una luz indicadora dentro del agujero central de la nariz. Cuando la rata asomó en ese agujero, la luz se apagó de inmediato y se suministró un único sedimento a la bandeja de alimentos, que luego se iluminó. Al meter en el comedero de alimentos para recibir el pellet, se apaga la luz del comedero de alimentos y se activa un intervalo entre ensayos de 5 (Figura 1a). Cada sesión se terminó después de las pruebas de 100 o el paso de 30 min. El trabajo previo demostró que esta tarea puede ser aprendida rápidamente por adolescentes y adultos, con un rendimiento máximo esperado para el tercer día de entrenamiento (Sturman et al., 2010). Las principales medidas de desempeño de la tarea incluyeron el número total de ensayos completados durante cada sesión, la latencia desde el inicio hasta el golpe instrumental, y la latencia desde el golpe instrumental hasta la entrada a través de los alimentos (recuperación de pellets). La edad x sesión ANOVA de medidas repetidas se realizó en todas las medidas de resultado en SPSS (alfa = 0.05). En todos los casos en los que se violaba la suposición de esfericidad, las correcciones de límite inferior se usaron para un ajuste de grados de libertad máximo conservador.

Figura 1 y XNUMX

Colocación de electrodos, paradigma de tareas y comportamiento. A) Las ratas adolescentes y adultas fueron entrenadas en un paradigma de aprendizaje instrumental simple en el que asociaron un ataque de nariz (respuesta instrumental) en un agujero de luz con el subsiguiente ...

Análisis de electrofisiología

Los datos electrofisiológicos se analizaron con guiones escritos a medida, ejecutados en Matlab (Mathworks, Natick, MA), junto con la caja de herramientas de Chronux (Chronux.org) para los análisis de LFP y las funciones de variabilidad de velocidad de disparo disponibles por gentilmente por Churchland y colegas (http://www.stanford.edu/∼shenoy/GroupCodePacks.htm) (Churchland et al., 2010). En general, la actividad neural estuvo bloqueada por el tiempo para eventos de tareas específicas: señales de inicio de prueba, respuesta instrumental de la nariz y la entrada de alimentos. Las trazas de LFP sin procesar se sincronizaron con el tiempo para estos eventos de tarea, y las pruebas con artefactos de recorte se excluyeron antes de promediar. Se presentan ejemplos de trazas de voltaje de LFP sin procesar en adultos y adultos durante el período alrededor del refuerzo (Figura suplementaria 1). FFT calculó el espectro de potencia promedio de prueba de cada sujeto en los varios segundos alrededor de cada evento de tarea. Esto se hizo utilizando 13 ahusamientos iniciales, un producto de ancho de banda de tiempo de 7 y una ventana móvil que abarca 1 s (en pasos de 250 ms). Estos parámetros, en comparación con otros que habíamos examinado, permitieron una resolución de frecuencia de aproximadamente 2 Hz, lo que generalmente permitió múltiples intervalos de frecuencia en cada banda de interés. Se utilizó un enfoque de múltiples cónicos porque mejora las estimaciones del espectrograma cuando se trata de datos de series de tiempo no infinitas (Mitra y Pesaran, 1999), aunque el uso de los ahusadores 1, 3 y 9 condujo a espectrogramas muy similares. Cada intervalo de frecuencia (fila) en el espectro de potencia se normalizó Z-score a la potencia espectral promedio durante el período de referencia (una ventana de 2 que comienza con 3 antes de la señal). Los espectros de potencia normalizados se promediaron para adolescentes y adultos.

Se produjeron histogramas de tasa de disparo de tiempo de peri-evento para cada unidad en ventanas alrededor de eventos de tarea. La tasa de disparo promedio entre ensayos de cada unidad se normalizó con la puntuación Z a la de su período de referencia. Las unidades se clasificaron como "activadas" o "inhibidas" dentro de las ventanas de interés en función de si su actividad normalizada promedio contenía tres intervalos consecutivos de 50 ms con Z ≥ 2 o Z ≤ -2, respectivamente. Estos criterios se validaron mediante un análisis bootstrap no paramétrico en el período de referencia de cada unidad. Para cada unidad, la ventana de la línea de base se muestreó al azar con reemplazo 10,000 veces. La proporción de ventanas de 2 s cuya actividad remuestreada alcanzó los criterios de significación es una medida de la tasa de falsos positivos esperada para esa unidad durante cualquier ventana de 2 s. Esto llevó a una tasa general de falsos positivos esperada de alfa = 0.0034 para todas las unidades de adolescentes y alfa = 0.0038 para todas las unidades de adultos. Estos alfa bajos indican que la categorización falsa de unidades sería lo suficientemente rara como para no afectar indebidamente las comparaciones estadísticas de proporciones de categorías entre adolescentes y adultos. Para comparar el curso temporal de las respuestas de las unidades, el análisis de categorización se realizó con una ventana móvil alrededor de los eventos de la tarea (tamaño de la ventana móvil 500 ms en pasos de 250 ms). Para las ventanas de tiempo de particular interés para las comparaciones estadísticas relacionadas con la edad (por ejemplo, en el segundo después de la señal), se realizaron análisis de Chi-cuadrado que incluyeron el número de unidades activadas, inhibidas y no significativas de adultos y adolescentes. Las pruebas de chi-cuadrado significativas fueron seguidas por comparaciones post-hoc de proporciones para cada categoría (por ejemplo, unidades inhibidas entre adolescentes y adultos) usando una prueba Z para dos proporciones (Tabla 1). El trabajo previo con este paradigma de comportamiento ha demostrado que tanto los adolescentes como los adultos realizan la respuesta instrumental en un máximo estable en la sesión 3 (Sturman et al., 2010). Por lo tanto, salvo que se indique lo contrario, se presentan análisis electrofisiológicos para las sesiones 3-6, momento en el que ambos grupos han aprendido bien la asociación acción-resultado. Aquí y en otros lugares, la hipótesis nula fue rechazada cuando p <0.05.

Tabla 1

Comparación de la actividad de las unidades de adolescentes y adultos en las ventanas seleccionadas con bloqueo de tiempo para eventos de tareas. Las ventanas de interés están bloqueadas en el momento de la entrada, empuje instrumental (Poke) o entrada en el canal de alimentos (FT). La proporción de adolescentes (Adol) y adultos. ...

Los análisis de la variabilidad de la velocidad de disparo se calcularon como factores de Fano (varianza / media del recuento de picos) utilizando una ventana móvil de 80 ms en pasos de 50 ms. Para cada unidad, la varianza del recuento de picos y el recuento de picos medios se calcularon en cada punto de tiempo. La pendiente de la regresión que relaciona la varianza y la media para todas las unidades se determinó en cada paso de la ventana, proporcionando un factor de Fano en el transcurso del tiempo alrededor de los eventos de la tarea. Para examinar si los cambios observados en el factor Fano a lo largo del tiempo (y las diferencias del factor Fano relacionado con la edad) se debieron a cambios en la tasa de activación media en lugar de a la varianza, se realizó una técnica de comparación de medias diseñada por Churchland y colaboradores (Churchland et al., 2010). En el primer análisis, realizamos la comparación de medias por separado para las unidades de adolescentes y adultos. Esta técnica mantuvo constante la distribución de la velocidad de disparo promedio en cada punto de tiempo, descartando aleatoriamente y repetidamente unidades. Las estimaciones del factor fano para cada punto de tiempo se basaron en el promedio de las iteraciones de 10 de este proceso. Este procedimiento ha sido validado como un enfoque efectivo para evitar artefactos debido a cambios en la velocidad de disparo (Churchland et al., 2010). Además de esto, se realizó un análisis de coincidencia de medias por separado, en el que se utilizó el mayor histograma de frecuencia de disparo promedio común a lo largo del tiempo dentro de un grupo de edad (como el anterior) y también entre grupos de edad. La observación de factores de Fano crudos y de emparejamiento medio similares confirmaría que los cursos de tiempo y las diferencias relacionadas con la edad en el factor de Fano reflejaban la variabilidad del momento pico y no eran simplemente artefactos de diferencias en la tasa de disparo promedio. Los factores de Fano de adolescentes y adultos se compararon estadísticamente mediante pruebas de suma de rangos en Matlab.

Resultados

Potenciales de campo locales

El registro electrofisiológico de LFP, una medida pensada para reflejar la actividad de aferentes regionales, reveló patrones algo similares para adolescentes y adultos a través de gran parte de la tarea, con notables diferencias en el poder espectral inmediatamente después de la entrada a través de alimentos para recibir refuerzo (Figura 2a). En ese momento, los adultos mostraron una mayor potencia alfa (8-12 Hz) y beta (13-30 Hz). La potencia theta (4-7 Hz) y la gamma baja (31-75 Hz) fueron similares entre los grupos, mientras que los adolescentes tuvieron mayor potencia gamma alta (76-100 Hz) que los adultos (Figura 2b).

Figura 2 y XNUMX

LFP OFC para adolescentes y adultos durante las sesiones 3-6. A) Los espectros de potencia de LFP para adolescentes y adultos en ventanas alrededor de eventos de tareas clave se normalizaron para el período de referencia (3 a 1 segundo antes del inicio de la señal) para cada frecuencia. El curso del tiempo de normalizado ...

Análisis del factor fano

Se observaron diferencias relacionadas con la edad en la variabilidad de la velocidad de disparo asociada con eventos de tareas específicas. El factor Fano, que es la pendiente de la relación entre la varianza de recuento de picos y la media de recuento de picos (Churchland et al. 2010), se calculó para examinar la variabilidad del tiempo de espiga en los ensayos (Figura 3 y XNUMX). Los adolescentes (8 ratas 265 unidades) tuvieron factores Fano significativamente mayores que los adultos (4 ratas 184 unidades) durante las sesiones 3-6 (comparaciones realizadas con pruebas de suma de rangos) durante el período de línea base de 2 s Z = 6.90, p <0.01, en un Ventana de 1 segundo inmediatamente después de la señal de inicio de prueba Z = 5.48, p <0.01, en una ventana de 1 s centrada alrededor de la respuesta instrumental Z = 3.12, p <0.01, y en el segundo que conduce a la recuperación del refuerzo Z = 3.77 , p <0.01 (Figura 3 y XNUMX). Debido a que los cálculos del factor Fano dependen del tamaño de la ventana y del paso, variamos estos parámetros en el período alrededor del golpe instrumental para demostrar que, si bien la magnitud y la suavidad de los cálculos se ven afectadas, el curso general del tiempo y las diferencias relacionadas con la edad permanecen (Figura suplementaria 2). Realizamos una técnica de comparación de medias (Churchland et al. 2010) mantener la velocidad media de disparo aproximadamente constante a lo largo del tiempo para que los cambios temporales de la velocidad de disparo no oculten nuestra interpretación del factor Fano como una medida de variabilidad (Figura suplementaria 3a). Igualmente equiparamos las distribuciones de velocidad de disparo entre grupos de edad (Figura suplementaria 3b). Los factores de Fano sin procesar fueron muy similares a los calculados con cualquiera de los dos métodos de ajuste de la media, lo que confirma que el curso temporal observado del factor de Fano refleja la variabilidad en el tiempo del pico, independientemente de la dinámica de la velocidad de disparo media. Una excepción a esto fue después de la recuperación de refuerzos, en la que los adultos mostraron mayores factores de Fano en bruto (Figura 3 y XNUMX). Esta diferencia se debió, al menos en parte, a los cambios en la tasa media de encendido, ya que no hubo una diferencia estadísticamente significativa en los factores Fano de media coincidencia durante ese período (Figura suplementaria 3). Estos hallazgos indican que los eventos sobresalientes conducen a una reducción en la variabilidad del tiempo de espiga tanto para los adolescentes como para los adultos, y que, de manera interesante, el tiempo de espina neural de la OFC en los adolescentes es generalmente más variable que el de los adultos en gran parte de la tarea. Se cree que las reducciones del factor Fano impulsadas por el estímulo son una propiedad general de la arquitectura cortical (Churchland et al. 2010). Por lo tanto, los factores Fano más altos pueden sugerir una tendencia intrínseca a que el tiempo de espiga esté menos controlado en la OFC de los adolescentes en comparación con los adultos.

Figura 3 y XNUMX

Análisis factorial comparativo de la variabilidad de la tasa de disparo de adolescentes y adultos. El factor Fano es la pendiente de la varianza de recuento de picos de prueba por prueba y la media de recuento de picos para todas las unidades. Usando una ventana deslizante, esta estimación de variabilidad se calculó en puntos temporales ...

Actividad de la unidad

El análisis de la actividad neural de una sola unidad durante la tarea reveló diferencias sustanciales específicas de eventos entre adolescentes y adultos. Durante la sesión 1, antes de aprender las asociaciones de acción-resultado, la actividad de la unidad cambió poco a los eventos de tarea en cualquiera de los grupos. Sin embargo, una vez que la tarea fue bien aprendida (sesiones de entrenamiento 3-6), los eventos de tarea generaron patrones consistentes de actividad neuronal (Figura 4 y XNUMX). Las tasas de activación normalizadas en la línea de base de cada unidad bloqueadas en el tiempo para eventos de tareas se muestran en Figura 5a, que ilustra el rango y el alcance de la actividad neuronal fásica. En adultos (ratas 4, unidades 184), pero no en adolescentes (ratas 8, unidades 265), la actividad promedio se redujo en el momento justo y precede a la respuesta instrumental (Figura 5b). Después de la respuesta, la actividad poblacional normalizada de ambos grupos disminuyó de manera similar, con adolescentes que se recuperaron más que los adultos. Alrededor del tiempo de reforzamiento, la actividad de la población aumentó, con los adultos alcanzando un pico más temprano y en un nivel más bajo que los adolescentes. La actividad máxima de los adolescentes se alcanzó en el momento de la entrada de alimentos; En ese punto, la actividad promedio de los adultos era mucho menor. Aunque muy pocas en número como para llegar a una conclusión sólida, las interneuronas supuestamente fast spiking (FS) de adolescentes (n = unidades 8) y adultas (n = unidades 5) exhibieron un patrón general similar de actividad en torno a eventos de interés como la población general de unidades durante las sesiones 3 - 6 (Figura suplementaria 4) .Comparaciones de la proporción de actividad fásica excitatoria e inhibitoria a eventos de tarea (Figura 5c) En general revelaron respuestas inhibitorias reducidas y respuestas excitatorias similares o mejoradas en adolescentes. En las 1 s siguiendo la indicación, los adultos tenían una proporción significativamente mayor de unidades inhibidas que los adolescentes con proporciones comparables de unidades activadas (Tabla 1). Después de la respuesta instrumental, cuando los adolescentes y adultos tuvieron reducciones similares en la actividad de la población, se observaron proporciones similares de unidades activadas e inhibidas. Un análisis de categorización de ventana móvil, utilizado para visualizar el curso temporal del reclutamiento neuronal, demostró que alrededor de la respuesta instrumental, las unidades inhibidas de adultos se inhibieron antes y se mantuvieron durante más tiempo que en los adolescentes (Figura 5c). Esto se confirma al examinar las proporciones de unidades inhibidas en ventanas de tiempo 0.5 s antes y 1 - 1.5 s después de la respuesta instrumental (Tabla 1). Si bien las unidades activadas por adultos también parecen reclutarse antes que las de los adolescentes, estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. Las proporciones de unidades categorizadas como activadas e inhibidas difirieron sustancialmente en torno al refuerzo, siendo los adultos las que tenían mayores proporciones de unidades inhibidas y los adolescentes las mayores proporciones de unidades activadas. De 0.5 a 1 s después del refuerzo, no hubo diferencias relacionadas con la edad en la categorización de unidades. Estos hallazgos demuestran que aunque proporciones similares de unidades de adolescentes y adultos pueden activarse o inhibirse en diferentes momentos (p. Ej., Empuje instrumental), durante gran parte de la tarea, los adolescentes tenían proporciones más pequeñas de unidades inhibidas.

Figura 4 y XNUMX

Velocidad de disparo promedio normalizada en la línea de base + 1 sem (sombreado) para todas las unidades de adultos y adolescentes, con límite de tiempo para eventos de tareas durante cada una de las seis sesiones. La mediana de la tasa de disparo en todas las tareas para todas las unidades de adolescentes fue 4.66Hz y todas las unidades para adultos fue de 5.18Hz. ...

Figura 5 y XNUMX

Población de OFC fásica y actividad de una sola unidad durante las sesiones 3-6. A) Las gráficas de calor representan la tasa de disparo normalizada de línea de base para cada unidad de adolescente (n = 265; parcelas superiores) y adulto (n = 184; parcelas inferiores). Cada fila es la actividad de una unidad individual ...

Discusión

Tanto en la población como en los niveles de unidad individual, la OFC del adolescente procesó el comportamiento motivado por la recompensa de manera diferente a la de los adultos, siendo la distinción más prominente las reducciones menos pronunciadas en la actividad neuronal durante la recompensa y otros eventos destacados. Los adolescentes también mostraron una mayor variabilidad en el tiempo de espiga en gran parte de la tarea. Durante el refuerzo, además de menos reducciones en la actividad, hubo una mayor proporción de unidades adolescentes que aumentaron su actividad, así como diferencias en el poder alfa, beta y gamma LFP en comparación con los adultos. Es importante que estas diferencias en el procesamiento neuronal relacionadas con la edad se observaron a pesar de que el desempeño de la tarea fue similar, lo que indica que tales diferencias no reflejan simplemente una confusión de comportamiento (Schlaggar et al., 2002; Yurgelun-Todd, 2007). Incluso si la adición de sujetos adicionales revelara diferencias de comportamiento durante el entrenamiento temprano, tanto los adolescentes como los adultos realizaron la tarea a un nivel máximo desde la tercera sesión en adelante. Nuestros análisis electrofisiológicos se centraron en estas sesiones posteriores, cuando la asociación acción-resultado fue bien aprendida por ambos grupos. Elegimos una tarea de comportamiento que, aunque lo suficientemente simple como para ser aprendida en el corto período de tiempo de la adolescencia de las ratas, podría considerarse un componente básico de un comportamiento motivado más complejo. Por lo tanto, estos hallazgos indican que incluso cuando los adolescentes realizan el mismo comportamiento motivado que los adultos, su codificación neuronal de los eventos salientes y la eficiencia de procesamiento aparente (en relación con la variabilidad del tiempo de espiga) difieren fundamentalmente.

Las neuronas adolescentes tendían a tener menos actividad reducida que los adultos durante eventos de comportamiento importantes, como la señal de inicio del ensayo, antes de la respuesta instrumental, y antes y durante la recompensa. Dichas diferencias relacionadas con la edad podrían deberse a una menor inhibición neuronal OFC en estos momentos. La inhibición neuronal juega un papel crítico en la sincronización de la actividad oscilatoria (Fries et al., 2007; Cardin et al., 2009; Sohal et al., 2009), controlando la sincronización precisa de picos y mejorando la eficiencia de la comunicación neuronal (Buzsaki y Chrobak, 1995). Dichas oscilaciones, medidas con EEG y LFP, son fluctuaciones rítmicas en la excitabilidad neuronal, pensadas para reflejar las interacciones de las propiedades celulares y del circuito intrínsecas (Buzsaki y Draguhn, 2004), que ajusta el tiempo de salida de pico (Papas Fritas, 2005). La sincronía de oscilaciones puede proporcionar un conducto para la comunicación de grupos neuronales (Papas Fritas, 2005), y puede ser fundamental para la unión perceptiva y otros procesos (Uhlhaas et al., 2009b). Las medidas de la sincronía neuronal en bandas de frecuencia específicas se correlacionan con el rendimiento cognitivo en numerosos contextos (Basar et al., 2000; Hutcheon y Yarom, 2000) y se reducen en varios estados patológicos, como la esquizofrenia (Uhlhaas y cantante, 2010). Uhlhaas y sus colegas han encontrado diferencias en las oscilaciones del EEG relacionadas con la tarea entre adolescentes humanos y adultos (Uhlhaas et al., 2009a). De acuerdo con estos hallazgos, encontramos aumentos menores en el poder alfa y beta en la OFC de los adolescentes durante el refuerzo. Se cree que estas bandas de frecuencia son importantes para la comunicación neuronal en distancias más largas (Pfurtscheller et al., 2000; Brovelli y otros, 2004; Klimesch y otros, 2007), que podría ser menos eficiente en adolescentes. Esta interpretación es consistente con los estudios que muestran que la conectividad funcional cambia de ser más local a más distribuida a través del desarrollo (Feria et al., 2009; Somerville y Casey, 2010).

También observamos diferencias relacionadas con la edad en la variabilidad de la tasa de disparo entre los ensayos, evaluados mediante un análisis factorial de Fano. Trabajos recientes han demostrado que en muchas regiones corticales, la actividad de estimulación neuronal se estabiliza por estímulos o comportamiento instrumental, como se refleja en la reducción de los factores Fano (Churchland et al., 2010). De hecho, observamos que en la OFC, el comportamiento instrumental, el enfoque / anticipación de la recompensa y el refuerzo (en adultos) llevaron a reducciones en nuestra medida de la variabilidad de la velocidad de disparo. Las mayores reducciones en la variabilidad ocurrieron cuando las ratas realizaron la respuesta instrumental y en el período anterior al reforzamiento. Se esperaría una mayor variabilidad en la velocidad de disparo si el momento de la actividad neuronal fásica se controlara menos estrictamente, como puede ser el caso en la OFC de los adolescentes. Los adolescentes tuvieron mayores factores de Fano que los adultos en gran parte de la tarea, con la excepción del período de 1 inmediatamente después de la entrada de alimentos. Estos resultados indican que los adolescentes tienden a tener una mayor variabilidad en la velocidad de disparo, lo que puede sugerir una eficiencia reducida en la codificación neural. Es decir, los factores Fano mayores indican que las neuronas OFC adolescentes codifican los mismos eventos salientes con mayor variabilidad, de prueba a prueba, lo que a su vez podría significar relaciones de señal a ruido más bajas en el código de frecuencia correspondiente en comparación con la de los adultos. Esto es consistente con el hallazgo de que los potenciales relacionados con eventos de niños y adolescentes tienen una menor relación señal-ruido que los adultos, lo que podría deberse a la "inestabilidad intraindividual" de las regiones del cerebro que producen estas señales (Segalowitz et al., 2010). Así como la inhibición neural es crítica para las oscilaciones de arrastre, las redes inhibitorias proporcionan una sincronización precisa para el aumento de las células principales (Buzsaki y Chrobak, 1995). Por lo tanto, puede existir una conexión entre la tendencia de las unidades adolescentes a exhibir menos inhibición fásica a los eventos salientes y la mayor variabilidad en la velocidad de disparo de las unidades adolescentes. Sin embargo, debemos advertir que no es probable que dicha conexión sea directa, ya que la sincronización de las mayores disparidades de los factores de Fano no fue también la sincronización de las mayores diferencias en la inhibición fásica.

Grandes cambios en el desarrollo neurológico ocurren durante la adolescencia. Hay una reducción en la materia gris y el aumento de la materia blanca durante este período (Benes et al., 1994; Paus et al., 1999; Paus et al., 2001; Sowell et al., 2001; Sowell et al., 2002; Sowell et al., 2003; Gogtay et al., 2004). Los receptores de varios neuromoduladores como la dopamina se expresan en niveles más altos en adolescentes que en adultos en PFC y ganglios basales (Gelbard et al., 1989; Lidow y Rakic, 1992; Teicher et al., 1995; Tarazi et al., 1999; Tarazi y Baldessarini, 2000). En ratas anestesiadas, la actividad neuronal espontánea de las neuronas de dopamina es mayor en adolescentes que en juveniles o adultos (McCutcheon y Marinelli, 2009). En los cortes corticales, los efectos activadores de un agonista del receptor D2 de dopamina solo están presentes en la adolescencia tardía o en la edad adulta temprana, momento en el cual se observa un cambio repentino (Tseng y O'Donnell, 2007). La expresión de los receptores de NMDA en las neuronas de aceleración rápida (FS) también cambia dramáticamente en el PFC de los adolescentes. La mayoría de las interneuronas FS adolescentes no presentan corrientes sinápticas mediadas por el receptor NMDA. Aquellas células que las tienen exhiben una relación NMDA: AMPA muy reducida (Wang y Gao, 2009). Estos estudios demuestran diferencias fundamentales en la arquitectura y la fisiología de las regiones cerebrales de los adolescentes y los transmisores asociados con el comportamiento motivado y la vulnerabilidad psiquiátrica. El presente estudio, que según nuestro conocimiento es el primero en utilizar el registro electrofisiológico extracelular en animales adolescentes despiertos, se comporta la importancia funcional de estos hallazgos celulares y moleculares al demostrar que la actividad neuronal relacionada con la tarea es fundamentalmente diferente en los adolescentes durante el procesamiento de salientes. eventos.

Los estudios en RMF humanos han encontrado que los adolescentes procesan la recompensa y la anticipación de la recompensa de manera diferente que los adultos a un nivel regional de mayor escala (Ernst et al., 2005; Galvan et al., 2006; Geier et al., 2009; Van Leijenhorst et al., 2009). Las explicaciones actuales para algunas vulnerabilidades de comportamiento de los adolescentes incluyen la noción de que el PFC está "subdesarrollado" en términos de su actividad y / o su conectividad funcional y modulación de estructuras subcorticales (Ernst et al., 2006; Casey et al., 2008; Steinberg, 2008). El presente estudio encuentra que las diferencias de desarrollo son observables incluso durante un comportamiento muy básico motivado por la recompensa, y se manifiestan fundamentalmente en el nivel de una sola unidad por una menor propensión a la actividad neural reducida en la OFC adolescente a la mayoría, pero no a todos, los eventos destacados. Si bien se necesita trabajo en el futuro para establecer una conexión de este tipo, las diferencias a nivel de una sola unidad en las proporciones de respuestas inhibitorias pueden ser la fuente de algunas de las diferencias de los adolescentes observadas en la potencia oscilatoria y la variabilidad de la sincronización de picos. Debido a la importancia de la inhibición para controlar el tiempo preciso de los picos, arrastrar las oscilaciones y facilitar así la comunicación eficiente de los grupos neuronales (Buzsaki y Chrobak, 1995; Fries et al., 2007), la inhibición reducida de PFC en adolescentes es consistente con la observación de las diferencias a gran escala en el procesamiento cortical observadas en este estudio y en otros. Sin embargo, la tendencia de los adolescentes a tener menos reducciones en la actividad de la unidad alrededor de los eventos salientes puede deberse a reducciones más bajas en la actividad de los aferentes excitadores así como a una inhibición reducida.

La actividad inhibitoria cortical alterada puede influir en la inhibición del comportamiento (Chudasama et al., 2003; Narayanan y Laubach, 2006) y se ha asociado con algunos estados patológicos (Chamberlain et al., 2005; Lewis et al., 2005; Behrens y Sejnowski, 2009; Lewis, 2009). Por ejemplo, los individuos con esquizofrenia han reducido la expresión del ARNm de GAD67, una enzima involucrada en la síntesis del neurotransmisor inhibidor GABA (Akbarian et al., 1995). Los pacientes con esquizofrenia también tienen cartuchos de axones inmunorreactivos con GABA reductor de membrana (GAT-1) en el PFC (Woo et al., 1998). Esto es de particular relevancia para la investigación en adolescentes, ya que los cartuchos inmunoreactivos GAT-1 (que también son inmunoreactivos a la parvalbúmina) alcanzan su punto máximo justo antes de la adolescencia y luego experimentan una reducción drástica hasta la adolescencia tardía (Cruz et al., 2003), el tiempo de inicio típico para la esquizofrenia. El trabajo futuro que describa la fuente precisa de la actividad fásica relacionada con la edad durante el desarrollo normal puede ser directamente relevante para la fisiopatología y el curso temporal sintomático de las enfermedades psiquiátricas que surgen durante la adolescencia.

Material suplementario

AGRADECIMIENTOS

Referencias