Sondeo de comportamientos compulsivos e impulsivos, desde modelos animales hasta endofenotipos: una revisión narrativa (2010)

Resumen

INTRODUCCIÓN

Mientras que los actos con características impulsivas o compulsivas pueden contribuir específicamente a la creatividad y la resistencia y, en general, a la conducta humana adaptativa, la regulación desordenada de la conducta impulsiva o compulsiva puede estar asociada con consecuencias adversas y tener una función en el desarrollo del trastorno mental. La impulsividad puede definirse como `` una predisposición a reacciones rápidas y no planificadas a estímulos internos o externos con menor consideración de las consecuencias negativas de estas reacciones para el individuo impulsivo o para los demás '' (Chamberlain y Sahakian, 2007; Potenza, 2007b). En contraste, la compulsividad representa una tendencia a realizar actos desagradablemente repetitivos de manera habitual o estereotipada para prevenir las consecuencias negativas percibidas, lo que lleva a un deterioro funcional (QUIEN, 1992; Hollander y Cohen, 1996; Chambelán et al, 2006b). Estos dos constructos pueden verse como diametralmente opuestos, o alternativamente, como similares, en el sentido de que cada uno implica una disfunción del control de impulsos.olStein y Hollander, 1995). Cada uno involucra potencialmente una alteración dentro de una amplia gama de procesos neuronales, incluida la atención, la percepción y la coordinación de las respuestas motoras o cognitivas.

Los modelos neuroanatómicos postulan la existencia de circuitos cortico-estriatales 'compulsivos' e 'impulsivos' separados pero intercomunicados, modulados diferencialmente por neurotransmisores (Robbins, 2007; Cervecero y Potenza, 2008). En el circuito compulsivo, un componente estriado (núcleo caudado) puede conducir conductas compulsivas y un componente prefrontal (corteza orbitofrontal, OFC) puede ejercer control inhibitorio sobre ellos. De manera similar, en el circuito impulsivo, un componente estriado (cuerpo estriado ventral / núcleo accumbens) puede conducir conductas impulsivas y un componente prefrontal (cingulado anterior / corteza prefrontal ventromedial, VMPFC) puede ejercer un control inhibitorio.

Por lo tanto, en este modelo, existen al menos dos circuitos neuronales del estriado (uno compulsivo y otro impulsivo) que conducen estos comportamientos, y dos circuitos prefrontales correspondientes que restringen estos comportamientos. La hiperactividad dentro de los componentes del estriado o anomalías (presumiblemente hipoactividad) en los componentes prefrontales puede resultar en una mayor tendencia automática para ejecutar conductas impulsivas o compulsivas, dependiendo del subcomponente afectado. Otras posibles anomalías en los circuitos córtico-estriatales (por ejemplo, relacionadas con la disminución de la activación del estriado a las recompensas) también pueden contribuir a comportamientos aparentemente impulsivos o compulsivos durante la participación en comportamientos relacionados con la recompensa. Estas patologías se pueden explorar utilizando tareas de rendimiento cognitivo que aprovechan estas funciones específicas y / o estudios de imágenes funcionales que miden la actividad dentro de estos sistemas neuronales. La superposición entre estos sistemas funcionales, de modo que lo que comienza como un problema en el circuito impulsivo puede terminar como un problema en el circuito compulsivo y viceversa, puede contribuir al modelo de diátesis impulsivo-compulsivo propuesto por Hollander y Wong (1995) (Cervecero y Potenza, 2008).

Existen ciertos trastornos mentales para los que los comportamientos impulsivos y compulsivos parecen, al menos por motivos fenotípicos, ser el ingrediente central y más dañino. Estos trastornos a menudo altamente hereditarios, actualmente clasificados en varias categorías de diagnóstico del DSM-IV-TR (APA), incluyen trastorno obsesivo compulsivo (TOC), trastorno dismórfico corporal, síndrome de Tourette, tricotilomanía, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), juego patológico, y adicciones a sustancias (SA). Es interesante señalar que el autismo se caracteriza tanto por un comportamiento compulsivo (como uno de los tres dominios de síntomas centrales) como por un comportamiento impulsivo (como uno de los dominios de síntomas asociados).

Tradicionalmente, los trastornos compulsivos e impulsivos se han visto en extremos opuestos de una sola dimensión; el primero impulsado por el deseo de evitar daños y el segundo por un comportamiento de búsqueda de recompensas. Sin embargo, la evidencia convergente de estudios traslacionales sugiere que una tendencia compartida hacia la desinhibición conductual, presumiblemente como resultado de fallas en el control cortical 'de arriba hacia abajo' de los circuitos fronto-estriatales, o alternativamente de la hiperactividad dentro de los circuitos estriatales, puede sustentar de manera crucial tanto los trastornos impulsivos como compulsivos . Por lo tanto, en lugar de polos opuestos, la compulsividad y la impulsividad pueden representar factores ortogonales clave que cada uno contribuye en diversos grados a través de estos trastornos.

Muchos de estos trastornos tienden a ocurrir juntos, ya sea dentro del mismo individuo o agrupados dentro de las familias, lo que implica la posibilidad de mecanismos fisiopatológicos compartidos (holandés et al, 2007b). Además, existe evidencia de superposición en la respuesta al tratamiento en algunos trastornos. El TOC responde típicamente a los inhibidores de la recaptación de serotonina (SRI, clomipramina y SRI selectivos, SSRI) y a los ISRS combinados con agentes antipsicóticos (Fineberg et al, 2005). Los antipsicóticos representan el tratamiento de primera línea para el síndrome de Tourette, por lo que es interesante que su combinación con ISRS muestre una mayor eficacia en el TOC relacionado con tics (Bloch et al, 2006). Las compulsiones asociadas con trastornos autistas también pueden responder a dosis bajas de ISRS y a antipsicóticos (Kolevzon et al, 2006). La tricotilomanía puede responder a los IRS ya los antipsicóticos, aunque se requiere confirmación en estudios controlados (Chambelán et al, 2007d). El TDAH, por otro lado, responde a los inhibidores de la recaptación noradrenérgica, así como a los agentes dopaminérgicos (por ejemplo, anfetamina), el juego patológico y los trastornos por abuso de sustancias también pueden compartir una respuesta terapéutica a los antagonistas opiáceos (Cervecero et al, 2008).

La atribución de causa y efecto, utilizando solo datos clínicos, puede confundirse por la multiplicidad de dominios de síntomas asociados que ocurren dentro de los trastornos mentales complejos. De hecho, este grupo de trastornos se caracteriza por una considerable heterogeneidad fenotípica y superposición. Por ejemplo, algunos casos con autismo no muestran síntomas de TDAH o comportamiento compulsivo, otros muestran TDAH, otros TOC y otros muestran conductas motoras repetitivas que no se parecen al TOC. La investigación traslacional investiga desde la perspectiva de los mecanismos subyacentes y, por lo tanto, puede ser capaz de identificar las contribuciones neuronales que impulsan aspectos específicos del trastorno mental. Los endofenotipos son rasgos hereditarios medibles, teóricamente situados en una posición intermedia entre el fenotipo clínico y el genotipo de susceptibilidad a la enfermedad. Se supone que tales 'fenotipos intermedios' están más directamente relacionados con el riesgo genético de trastornos mentales poligénicos que los comportamientos expresados ​​clínicamente (Gottesman y Gould, 2003; Chamberlain y Menzies, 2009). Los modelos endofenotípicos de la enfermedad pueden ser útiles para aclarar nuestra comprensión de la base genética de los trastornos cerebrales complejos y, por lo tanto, para informar la clasificación diagnóstica. Actualmente, los trastornos impulsivos y compulsivos se clasifican en categorías dispares del DSM-IV. Como la Asociación Americana de Psiquiatría considera la reclasificación del TOC, los trastornos de ansiedad y los trastornos de control de impulsos (DAI) para la próxima revisión del DSM-V (Fineberg et al2007a), es oportuno revisar los mecanismos que sustentan estos trastornos.

En esta revisión narrativa, consideramos los mecanismos neurales y neuropsicológicos asociados con actos impulsivos y compulsivos y su contribución a los ejemplos de trastornos impulsivos y compulsivos. Reunimos hallazgos relevantes a partir de una amplia gama de datos complementarios, que incluyen estudios de traducción recientemente publicados y aún no publicados, investigación en endofenotipos humanos y ensayos de tratamiento clínico, incluido el trabajo en curso de nuestras propias unidades en el Reino Unido y los Estados Unidos. Nuestro análisis se centra en sondear las proyecciones neuronales cortico-estriatales paralelas y funcionalmente segregadas de la OFC al estriado medial (núcleo caudado), propuesto para impulsar la actividad compulsiva, y de la cingulada anterior / VMPFC al estriado ventral (cáscara del núcleo accumbens), propuesto para impulsar la actividad impulsiva, y la conversación cruzada entre ellos (Robbins, 2007; Cervecero y Potenza, 2008) (Figura 1 y XNUMX).

 

Figura 1 y XNUMX

Compulsividad e impulsividad: procesos neurales candidatos que contribuyen a los trastornos mentales. Si bien los trastornos impulsivos y compulsivos pueden considerarse como polos opuestos, los fallos en el control cortical de los circuitos neuronales fronto-estriados pueden apuntalar ambos. ...

Usando estos datos, intentamos abordar preguntas clave que incluyen: (i) cuánto contribuyen la compulsividad y la impulsividad a estos trastornos, (ii) en qué medida dependen de los circuitos neuronales compartidos o separados, (iii) cuáles son los monoaminérgicos mediadores mecanismos, (iv) ¿los componentes conductuales impulsivos o compulsivos tienen algún valor pronóstico relacionado con el tratamiento clínico, y (v) existe un modelo unidimensional que se adapte completamente a estos datos? También llamamos la atención sobre las perspectivas de futuras investigaciones que creemos que pueden avanzar más fructíferamente en este campo.

MODELOS TRANSLACIONALES DE IMPULSIVIDAD Y COMPULSIVIDAD.

Las pruebas neurocognitivas objetivas tienen potencial para dilucidar los mecanismos por los cuales los agentes farmacológicos ejercen sus efectos clínicos beneficiosos y para predecir resultados clínicos (Chambelán et al2007e; Cervecero y Potenza, 2008). El uso de tareas neurocognitivas sensibles y específicas del dominio, la impulsividad y la compulsividad se pueden fraccionar en dominios neurobiológicamente específicos y cuantificables separados en seres humanos y animales experimentales, con aspectos específicos que involucran componentes disociables de los circuitos fronto-estriados (Winstanley et al, 2006).

Los datos indican que la impulsividad puede derivar de uno o más mecanismos neurocognitivos distintos. Estos incluyen una tendencia a la desinhibición motora prepotente, medida por la tarea de tiempo de reacción de señal de parada (SSRT) (Aron y Poldrack, 2005), mediado en los seres humanos a través de la activación de la corteza frontal inferior derecha (RIF) y sus conexiones subcorticales (Rubia et al, 2003) y modulada en ratas y seres humanos por norepinefrina (Chambelán et al, 2006c, 2007a; Cottrell et al, 2008), pero no la serotonina (Clark et al, 2005; Chambelán et al, 2006d). Otro aspecto es la dificultad para demorar la gratificación y elegir recompensas pequeñas inmediatas a pesar de las consecuencias negativas a largo plazo, medidas mediante la toma de decisiones o las tareas de juego, como la Cambridge Gambling Task (CANTAB), mediada a través del circuito orbitofrontal y cortical relacionado bajo una probable modulación serotonérgica (Rogers et al, 1999b), y circuitos subcorticales bajo control conjunto dopaminérgico y serotoninérgico (Winstanley et al, 2006). Un tercer componente comprende un muestreo de información insuficiente antes de hacer una elección, medido por tareas de muestreo de información como la tarea de reflexión (Clark et al, 2006) y posiblemente la tarea de tiempo de reacción en serie de elección 5 (5-CSRTT) (Robbins, 2002) (Tabla 1).

 

Tabla 1

Subdividir la impulsividad y la compulsividad según los dominios neurocognitivos: tareas y correlatos neurales / neuroquímicos

La compulsividad es, tal vez, menos comprendida. Los fallos en (i) el aprendizaje inverso (es decir, la capacidad de adaptar el comportamiento después de una retroalimentación negativa, medida por tareas específicas de aprendizaje inverso) y (ii) el cambio de atención atencional extradimensional (ED), pueden contribuir a su expresión (Días et al, 1996; Clarke et al, 2005). Ambos déficits constituyen medidas de inflexibilidad cognitiva, pero cada uno parece estar supeditado a circuitos neuronales separados.

El aprendizaje de inversión se ve afectado por las lesiones en la OFC (pero no en la corteza prefrontal dorsolateral, DLPFC) en todas las especies (Días et al, 1996; Berlín et al, 2004; Hornak et al, 2004; Boulougouris et al, 2007). En los seres humanos, la OFC se activa selectivamente durante el aprendizaje de inversión (Hampshire y Owen, 2006). En contraste, las lesiones del PFC lateral impiden el desplazamiento de la DE en primates (Días et al, 1996), y en los seres humanos el desempeño de la tarea se asocia con la activación selectiva de la corteza prefrontal ventrolateral bilateral (VLPFC) (Hampshire y Owen, 2006) (Tabla 1).

Ahora hay pruebas considerables que relacionan el aprendizaje de reversión con los mecanismos 5-HT, incluso en roedores (Masaki et al, 2006; Boulougouris et al, 2008; Lapiz-Bluhm et al, 2009), primates no humanos (Clarke et al, 2004, 2005; Andador et al, 2009), y los seres humanos (Tayrona et al, 1994; Rogers et al1999a; Evers et al, 2005) basado en manipulaciones farmacológicas, neuroquímicas y dietéticas, y evidencia de polimorfismos genéticos en monos rhesus (Izquierdo et al, 2007). En general, reduce la serotonina cerebral, especialmente en regiones específicas como la OFC (por ejemplo, Clarke et al, 2004), perjudica el aprendizaje inverso. También se ha demostrado que la administración sistémica de un antagonista del receptor 5-HT-2A perjudica el aprendizaje de inversión espacial (Boulougouris et al, 2008). También se ha demostrado que un antagonista del receptor 5-HT6 mejora el aprendizaje inverso y el cambio de atención en ratas (Hatcher et al, 2005). Sin embargo, ha habido algunos fracasos en encontrar efectos en el aprendizaje de reversión, a menudo después del agotamiento del triptófano, en seres humanos (Talbot et al, 2006) y ratas (van der Plasse y Feenstra, 2008), y la deficiencia del transportador de serotonina en ratas tampoco parece afectar la inversión espacial simple (Homberg et al, 2007).

LOS SUBTIPOS DEL RECEPTOR 5-HT2 PUEDEN APLICAR COMPORTAMIENTOS COMPULSOS

Se ha identificado una multiplicidad de receptores 5-HT para los cuales se están desarrollando ligandos específicos. La evidencia preliminar de estudios en animales y humanos sugiere una función para los receptores 5-HT2 en conductas compulsivas. Los ratones transgénicos que carecen de receptores 5-HT2C desarrollan patrones de comportamiento compulsivo que constituyen un modelo plausible para el TOC (Chou-Green et al, 2003). Sin embargo, existe una aparente falta de coincidencia de los datos obtenidos de esta preparación genética con otros datos, posiblemente debido a procesos compensatorios desarrollados no especificados en la preparación transgénica, ya que los datos farmacológicos recientes indican el hallazgo opuesto de que la activación del receptor 5-HT2C se asocia con un aumento de la compulsividad. Por lo tanto, en un modelo de ratas de alternancia T-laberinto recompensado de TOC Tsaltas et al (2005) encontró que la administración de m-clorofenilpiperazina (mCPP), un agonista de serotonina mixto con potentes efectos agonistas de 5-HT2C, aumentado la persistencia o la compulsividad de responder, mientras que el tratamiento previo crónico con un ISRS (fluoxetina), pero no una benzodiazepina o desipramina, eliminó los efectos de la mCPP. El desafío con el agonista del receptor 5-HT1B naratriptán no tuvo ningún efecto sobre la compulsividad dentro de este modelo, lo que sugiere una función específica para el receptor 5-HT2C, que puede ser regulado por el tratamiento crónico con ISRS. En pacientes con TOC, el desafío farmacológico agudo con mCPP exacerbó la sintomatología del TOC (holandés et al, 1991b). Este efecto también fue atenuado por el tratamiento previo con fluoxetina (holandés et al1991a) y clomipramina (Zohar et al, 1988). Además, de acuerdo con estos hallazgos, Boulougouris et al (2008) encontró que un antagonista del receptor 5-HT2C mejoró el aprendizaje de inversión. Por otro lado, se ha propuesto la activación de los receptores prefrontal 5-HT2A para respaldar el efecto anticompulsivo de los ISRS (Westenberg et al, 2007). Los antipsicóticos de segunda generación pueden exacerbar los comportamientos compulsivos en pacientes con esquizofrenia, y se ha propuesto que esto ocurra a través del potente antagonismo de 5-HT2A (Poyurovsky et al, 2008), aunque el antagonismo del receptor de dopamina (DA) representa otro posible mecanismo. Además, los antipsicóticos de segunda y primera generación muestran una eficacia clínica cuando se combinan con los ISRS en el TOC (Fineberg y Gale, 2005), tal vez aumentando la actividad de DA dentro de la corteza frontal (Denys et al, 2004).

DIFERENCIACIÓN FARMACOLÓGICA DE IMPULSIVIDAD Y COMPULSIVIDAD; LIGANDOS RECEPTORES

En modelos animales, se ha observado una disociación intrigante entre los efectos de los antagonistas de los receptores 5-HT2A y 5-HT2C en las medidas de impulsividad y compulsividad. En el 5-CSRTT, la administración sistémica de un antagonista del receptor 5-HT2C (SB24284) exacerbó la impulsividad aumentada normalmente observada después del agotamiento global de 5-HT producido por la administración intracerebroventricular de 5,7-dihydroxytryptamine; se observó un aumento similar en la impulsividad relacionado con SB24284 en ratas operadas de manera simulada (Winstanley et al, 2004). En contraste, la administración sistémica de un antagonista selectivo del receptor 5-HT2A (M100907) tuvo acciones opuestas, que remediaban la impulsividad tanto en ratas operadas de forma simulada como en 5-HT. Estas influencias contrastantes de los antagonistas de los receptores 5-HT2A y 5-HT2C se imitaron mediante infusiones de los fármacos en el núcleo accumbens, pero no en el mPFC, en animales intactos (Cottrell et al, 2008). Sin embargo, en las variaciones del 5-CSRTT, fue posible detectar reducciones significativas en la impulsividad después de la infusión intra-mPFC del antagonista del receptor 5-HT2A. Los últimos hallazgos fueron consistentes con las observaciones de que, en una población de ratas encapuchadas con Lister, generalmente fueron los animales más impulsivos los que tuvieron las mayores concentraciones de 5-HT en el mPFC, lo que indica que las diferencias individuales y la especificidad regional son consideraciones importantes para comprender el Relación entre 5-HT y desinhibición del comportamiento.

Los efectos de las manipulaciones centrales de 5-HT en la impulsividad contrastan con sus acciones en la función de atención per se en el 5-CSRTT. Varios artículos han observado que no hay efectos o realce real de la precisión de atención cuando se mejora el comportamiento impulsivo (Harrison et al, 1997) o después del tratamiento con antagonistas del receptor sistémico o intra-PFC 5-HT2A como ketanserina o M100907 (Passetti et al, 2003; Winstanley et al, 2003), así como el agonista del receptor 5-HT1A 8-OHDPAT (Winstanley et al, 2003). Estos hallazgos son compatibles con la hipótesis de que el control inhibitorio sobre el comportamiento impulsivo y la función atencional están solo acoplados de manera flexible en esta situación de prueba y sugiere que no habrá una relación simple entre los dos en síndromes como el TDAH.

Un elemento adicional de complejidad se introduce al considerar las influencias de estos mismos fármacos en medidas de compulsividad. Utilizando una prueba de inversión espacial en serie simple que es sensible a las lesiones de la OFC (Boulougouris et al, 2007), se encontró que el antagonismo del receptor 5-HT2C (producido por la administración sistémica) facilitado aprendizaje inverso. El M1000907 tuvo el efecto contrario de deteriorarlo (Tsaltas et al, 2005). Tenga en cuenta que en términos de remediación, esto es opuesto a lo que se encontró para las medidas de impulsividad. También se encontraron mejoras similares del aprendizaje inverso después del tratamiento con el antagonista de 5-HT2C después de la infusión en la OFC (Boulougouris, Glennon, Robbins, resultados no publicados) (Tabla 2).

 

Tabla 2

Efectos diferenciales de los antagonistas de los receptores 5-HT2C y 5-HT2A en modelos de impulsividad y compulsividad de ratas

Independientemente de la elucidación precisa del mecanismo, estos datos disocian farmacológicamente estas formas de impulsividad y compulsividad, lo que sugiere que no pueden Dependencia de un proceso común de inhibición del comportamiento. La disociación no se puede explicar fácilmente en términos de diferencias en las especies, medicamentos o dosis del antagonista del receptor utilizado o la forma de motivación utilizada; deben ser dependientes de la tarea, ya que ambas tareas requieren inhibición de respuesta para un desempeño eficiente. Por lo tanto, llegamos a la conclusión de que hay algún otro aspecto de los procesos comprometidos por la tarea, que los diferencia. Estos resultados también implican que la impulsividad y la compulsividad son funcionalmente separadas y unidas recíprocamente, prestando apoyo al modelo de diátesis impulsivo-compulsivo (Hollander y Wong, 1995). También sugieren que la impulsividad y la compulsividad pueden disociarse con ligandos selectivos del receptor 5-HT2 e insinúan nuevas aplicaciones clínicas para tales agentes. Sin embargo, será importante resolver cómo estos datos encajan con el hallazgo consistente de que el agotamiento de 5-HT en la OFC altera el aprendizaje de la inversión visual de objetos en monos tití (Clarke et al, 2004, 2005; Yuca et al, 2007). Además, parece probable que estos efectos aparentemente opuestos estén mediados por vías neuronales separadas: en el caso de la impulsividad, a través de proyecciones del VMPFC infralímbico (área 25), un área ricamente inervada por los receptores 5-HT2A y fuertemente implicada en los efectos afectivos. regulación, hacia la cáscara del núcleo accumbens (Vertes, 2004) y, en el caso de la compulsividad, en las conexiones entre la OFC y el núcleo caudado (o el estriado dorsomedial en la rata) (Schilman et al, 2008).

DISOCIACIÓN DE TRASTORNOS IMPULSIVOS Y COMPULSOS QUE UTILIZAN TAREAS NEUROPSICOLÓGICAS

Los trastornos impulsivos y compulsivos generalmente implican una capacidad relativamente reducida para retrasar o inhibir pensamientos o conductas repetitivas. Por lo tanto, los problemas para suprimir o inhibir el comportamiento inapropiado podrían sustentar la sintomatología impulsiva y la compulsiva (Chambelán et al, 2005; Stein et al, 2006). El TDAH es un trastorno de inicio temprano caracterizado por acciones impulsivas mal concebidas y un deterioro robusto en la inhibición motora, medido en tareas como la SSRT (Aron et al, 2003; Lijffijt et al, 2005). La administración de agentes que mejoran la cognición, como la atomoxetina y el metilfenidato, mejora los síntomas y mejora los déficits de SSRT en adultos con TDAH, presumiblemente actuando a través de un aumento de la neurotransmisión noradrenérgica (o posiblemente dopaminérgica) (Chambelán et al2007a).

Los estudios en pacientes con TOC han revelado deterioro de SSRT y un rendimiento deficiente en las tareas de cambio de ED (Chambelán et al2006a, 2007c; Menzies et al2007a), implicando contribuciones tanto impulsivas como compulsivas al trastorno. Los familiares de primer grado no afectados de los probandos de OCD comparten un deterioro similar en las tareas de SSRT y ED-Shifting (Chambelán et al, 2007c) y, por lo tanto, parecen mostrar niveles similares de impulsividad motora e inflexibilidad cognitiva, a pesar de la falta de síntomas de TOC. En contraste con el TOC, la aplicación de una batería de prueba neurocognitiva similar a individuos con tricotilomanía mostró un deterioro más focal y selectivo en la inhibición motora, consistente con su clasificación DSM-IV como un DAI (Chambelán et al, 2006b, 2007b). La RM en todo el cerebro en tricotilomanía no medicada identificó una mayor densidad de materia gris en el putamen izquierdo y múltiples regiones corticales (Chambelán et al, 2008b). El aumento de la materia gris en las regiones estriatales también se ha informado en estudios del síndrome de Tourette (Bohlhalter et al, 2006; Garraux et al, 2006) y OCD (Menzies et al2008a). Por otro lado, se encontró que los pacientes con síndrome de Tourette compartían inflexibilidad cognitiva y estaban significativamente más deteriorados que los pacientes con TOC en las tareas de toma de decisiones, pero menos deteriorados en una tarea de inhibición motora (Watkins et al, 2005), aunque otro estudio que investigó a adolescentes con síndrome de Tourette no encontró evidencia de aprendizaje de recompensa deficiente en comparación con los controles en una tarea de juego (Crawford et al, 2005). Li et al (2006) no mostró déficits de rendimiento en comparación con los controles en el SSRT en 30 niños con síndrome de Tourette.

La superposición de la respuesta compulsiva e impulsiva dentro del TOC plantea la cuestión de si la impulsividad normalmente impulsa la compulsividad y, por lo tanto, si es posible mostrar una compulsividad patológica. sin impulsividad motora. Si es así, ¿qué trastornos pueden mostrar compulsividad "pura"? Los individuos con trastorno de personalidad obsesivo-compulsivo comórbido con TOC mostraron un mayor deterioro específicamente en el dominio del cambio de DE. Este hallazgo es coherente con la presentación clínica del trastorno de personalidad obsesivo-compulsivo, que se caracteriza por una excesiva inflexibilidad cognitiva y conductual, pero que no implica comportamientos repetitivos (es decir, obsesiones o compulsiones). Por tanto, el trastorno de personalidad obsesivo-compulsivo puede constituir un trastorno prototípico-compulsivo (Fineberg et al, 2007b). Los estudios confirmatorios que usen individuos con OCPD no comórbido serían bienvenidos.

NEOPROGNITIVOS ENDOPHENOTYPES, TOC, Y MÁS ALLÁ

Mientras que las tareas neurocognitivas se pueden usar para identificar dominios neuropsicológicos bastante específicos, la neuroimagen complementaria se puede usar para visualizar los sustratos anatómicos y los circuitos neurales que subyacen al riesgo genético de un trastorno. Mediante la integración de parámetros de MRI neurocognitivos y estructurales, utilizando un análisis multivariado de cerebro completo (técnica de mínimos cuadrados parciales, McIntosh y Lobaugh, 2004) y una nueva prueba de permutación, Menzies et al (2007a) se identificaron efectos familiares sobre el rendimiento en una tarea de inhibición motora (la SSRT) que se asociaron con la variación en múltiples sitios anatómicos. Ambos pacientes con TOC y sus familiares de primer grado no afectados control inhibitorio motor inhibido deteriorado, indexado por la latencia prolongada de la SSRT y la latencia más prolongada se asoció con una disminución del volumen de materia gris en la corteza OFC y RIF (áreas asociadas convencionalmente con la activación de OCD y SSRT, respectivamente) y un mayor volumen de materia gris en áreas del cuerpo estriado, cingulado y corteza parietal. Estos resultados abogan por el primer riesgo familiar de endofenotipo estructural mediado por endofenotipo, y posiblemente genético, de la impulsividad relacionada con el TOC. Los estudios futuros podrían probar de manera rentable los efectos genéticos específicos sobre la variabilidad en tales fenotipos intermedios, como alternativa a los diseños de asociación clásicos, para el descubrimiento de alelos de susceptibilidad.

Los hallazgos con la SSRT, una tarea relativamente específica no específica de la enfermedad de la impulsividad motora, plantean la posibilidad de que tal endofenotipo no esté restringido al TOC, sino que además se relacione con otros trastornos dentro, y quizás fuera, de los trastornos impulsivo-compulsivos. espectro. Por ejemplo, las personas con TDAH y sus familiares parecen tener problemas en las tareas de inhibición motora (Crosbie y Schachar, 2001), pero aún no está claro si los correlatos anatómicos de deterioro para las personas con riesgo familiar de TDAH son iguales o diferentes de las personas con riesgo familiar de TOC.

La correlación dentro del sujeto entre la disminución de los volúmenes de materia gris dentro de las áreas frontales de la corteza y el aumento de los volúmenes en el cuerpo estriado resuena con los modelos empíricos de TOC derivados de los primeros estudios de imagen funcionales (Baxter et al, 1987) y estudios de IRM estructurales y funcionales posteriores (para una revisión, ver Menzies et al2008a). Los hallazgos preliminares de un estudio posterior en el que se usaron imágenes con tensor de difusión en miembros de la familia con TOC (Menzies et al, 2008b) evidencia identificada de anomalías de la materia blanca en áreas del cerebro complementarias que incluyen las zonas frontal medial derecha (adyacente a la corteza cingulada anterior, ACC) y parietal inferior derecha (adyacente a la corteza parietal), compatibles con los resultados de un estudio previo con pacientes con TOC (Szeszko et al, 2005). Sin embargo, al ampliar este estudio para incluir a miembros de la familia del TOC no afectados, hemos propuesto estos hallazgos como posibles endofenotipos de materia blanca para el TOC (Menzies et al, 2008b).

Además de las anomalías estructurales cerebrales en pacientes con TOC y sus familiares, la investigación ha comenzado a probar la integridad funcional de los circuitos fronto-estriados utilizando paradigmas de RMf adaptados para este propósito. Utilizando un paradigma de flexibilidad cognitiva de la resonancia magnética funcional, se demostró que los pacientes con TOC y sus familiares de primer grado no afectados exhibían una activación insuficiente de la CFO lateral bilateral durante la reversión de las respuestas; también tendieron a subactivar los aspectos laterales del PFC durante el cambio de la ED en los niveles de tendencia (Chambelán et al2008a).

Juntos, estos hallazgos indican que las técnicas de neuroimagen pueden proporcionar una rica fuente de endofenotipos candidatos para el TOC. Los resultados son compatibles con las teorías que implican el fracaso de la inhibición cortical de arriba hacia abajo de conductas mediadas por el estriado. Sugieren que las cavilaciones obsesivas idiosincrásicas y los rituales compulsivos que caracterizan al TOC están acompañados de propensiones más generales hacia un comportamiento rígido y desinhibido que se comparte entre los miembros de la familia no afectados. Por lo tanto, las dificultades en la "inhibición cognitiva y la flexibilidad" pueden contribuir causalmente al desarrollo de los síntomas del TOC. El trabajo futuro debería examinar si este enfoque se puede generalizar con éxito a otros trastornos del espectro impulsivo-compulsivo. La relevancia clínica de los supuestos endofenotipos requiere una investigación adicional para determinar si (y cómo) los parientes no afectados que comparten marcadores de rasgos con probandos de TOC podrían diferenciarse de los controles no relacionados con TOC. Se necesita una mejor comprensión de los mecanismos por los cuales los factores ambientales pueden provocar el TOC en individuos genéticamente vulnerables, y si los tratamientos podrían ayudar a modificar la aparición de la enfermedad, y cómo.

ICDS Y MODELOS DE RECOMPENSA

En contraste con los trastornos compulsivos como el TOC, algunos CDI, como el juego patológico, se caracterizan por elegir la gratificación a corto plazo independientemente de las consecuencias negativas a largo plazo. Berlín et al (2008) compararon individuos con y sin juego patológico en una batería neuropsicológica seleccionada (Berlín et al, 2008). Las personas con juego patológico que obtuvieron una puntuación más alta en las mediciones de impulsividad autoinformadas, como la Escala de Impulsividad de Barratt, tuvieron en promedio un sentido subjetivo más rápido (tiempo sobrestimado) en comparación con los controles y mostraron déficits medidos por un cuestionario de comportamiento frontal considerado como reflejo del prefrontal Disfunción cortical. Los sujetos con juego patológico también mostraron una toma de decisiones desventajosa en la Iowa Gamble Task (Bechara et al, 1994) y déficits de planificación ejecutiva (p. ej., en Planificación espacial y medias de las subpruebas de Cambridge de CANTAB), lo que implica circuitos prefrontales que incluyen la región OFC / VMPFC. En contraste con el TOC (Watkins et al, 2005; Chambelán et al, 2006b), el cambio de sistema no fue afectado en el juego patológico. Sin embargo, otros estudios indican que los individuos con juegos de azar patológicos tienen una puntuación alta en medidas específicas de compulsividad o evitación de daños, y que las medidas de impulsividad y compulsividad pueden cambiar con el tiempo (por ejemplo, durante el curso del tratamiento (Potenza, 2007a; Blanco et al, 2009). Estos hallazgos sugieren que la impulsividad y la compulsividad no son diametralmente opuestas y comparten una relación ortogonal compleja, con trastornos específicos que muestran un predominio de un constructo sobre el otro que puede cambiar de una manera temporalmente dinámica.

holandés et al (2007a) compararon tres grupos de individuos emparejados por edad y género, que incluían trastornos patológicos de juego (predominantemente impulsivos) y TOC y autismo (predominantemente compulsivos), utilizando una batería de tareas clínicas, cognitivas y de imagen funcional. Durante la ejecución de tareas de respuesta-inhibición (go / no-go) que normalmente activan el circuito fronto-estriado, los tres grupos de trastorno del espectro mostraron una activación anormal de la IRMf en las regiones dorsal (cognitiva) y ventral (emocional) del ACC en comparación con los controles sanos . No hubo diferencias significativas en el rendimiento entre los cuatro grupos. Sin embargo, los análisis entre grupos mostraron una disminución de la activación del ACC dorsal en los tres grupos de pacientes en relación con los controles sanos. Por lo tanto, durante la inhibición de la respuesta, tanto los trastornos compulsivos como los impulsivos se caracterizaron por una disminución de la activación del ACC dorsal, lo que puede contribuir al fracaso para inhibir adecuadamente las conductas motoras en estos trastornos.

Cuando los patrones de activación individual del ACC ventral se correlacionaron con medidas de impulsividad o compulsividad, surgieron diferencias entre grupos específicas del trastorno. Dentro del grupo de juego patológico, el aumento de la activación ventricular del cuerpo estriado de ACC / ventral se correlacionó positivamente con las medidas clínicas del aumento del comportamiento impulsivo de búsqueda de recompensa (medido por la impulsividad de TCI y la evitación de daños totales, la extraversión de NEO-FFI, la estimación de tiempo total y la tarea de juego de Iowa ). Además, los jugadores con mayor activación en el ACC ventral (área 25) mostraron puntuaciones de compulsividad más bajas en tareas de cambio cognitivo de conjuntos (etapas ID / ED completadas). Por el contrario, en el grupo autista (compulsivo), el aumento de la actividad ventral ACC / ventral striatum se correlacionó con una mayor severidad de compulsivo hábitos de alivio de la angustia (refuerzo) y aumento de la activación dentro de las mismas áreas del ACC ventral (área 25) correlacionado con mayor compulsividad (errores de ID / ED total ajustados) y disminución de la impulsividad en la tarea de Estimación de tiempo.

Esta "doble disociación" sugiere que en el juego patológico y el autismo, las diferencias predominantes en la neuromodulación impactan en las vías corticoestriatales ventrales durante la inhibición del comportamiento, que en el juego patológico puede impulsar principalmente la impulsividad y en el autismo, la compulsividad. También recuerda los datos de ratas descritos en otra parte aquí que muestran efectos opuestos de los antagonistas del receptor 5-HT2C y 5-HT2A sobre la impulsividad en el 5-CSRTT y la compulsividad (aprendizaje de inversión en serie espacial) (Tsaltas et al, 2005; Boulougouris et al, 2007) Y también de los hallazgos doblemente disociables de Carli et al- que las infusiones del agonista 5-HT1A en la región infralímbica redujeron el comportamiento perseverante (en el 5-CSRTT) sin influir en la respuesta impulsiva, con un antagonista del receptor 5-HT2A que tiene el efecto opuesto (Cámaras et al, 2004). En conjunto, estos hallazgos sugieren que el mismo circuito neural puede impulsar aspectos impulsivos o compulsivos del comportamiento humano y que los subtipos 5-HT en VMPFC (5-HT2A) y OFC (5-HT2C), y los déficits de ACC dorsal, pueden tener una función. el fracaso de la inhibición de la respuesta en trastornos predominantemente impulsivos (juegos patológicos) y compulsivos (TOC, autismo).

PREMIOS, REFUERZOS Y DA

Las vías DA en el sistema mesolímbico tienen una función importante en la recompensa y el refuerzo (Sabio, 2002). En los trastornos del control de los impulsos, el aumento de la activación del ACC ventral durante la inhibición de la respuesta puede estar relacionado con un mayor comportamiento de búsqueda de recompensa. Los resultados preliminares sugieren que los jugadores patológicos son menos sensibles a la recompensa en el inventario de dependencia de recompensa TCI que los controles saludables y buscan niveles más altos de estimulación (búsqueda de novedad) (Berlín et al, 2008). Sin embargo, otros estudios de sujetos con juegos de azar patológicos han encontrado una activación relativamente reducida de ACC, particularmente en su componente ventral, durante estados de apetito y experimentos de control cognitivo (Potencia et al2003a, 2003b). Con respecto a los trastornos compulsivos, la correlación positiva entre el aumento de la activación del ACC ventral durante las tareas de inhibición de la respuesta y el aumento de la compulsividad en las etapas ID / ED y los errores totales ajustados puede reflejar el aumento de la actividad dopaminérgica de un déficit relativo, en línea con el modelo mesolímbico DA de OCD (Joel, 2006).

Hipotéticamente, la estimulación intermitente y repetida de las vías de DA mesolímbicas puede 'sensibilizar' el sistema de recompensa y conducir a una escalada en la búsqueda de recompensa (Robinson y Berridge, 1993), que, si se combina con un control inhibitorio mediado por la corteza prefrontal deficiente, puede facilitar conductas relacionadas con la DA y motivadas aparentemente impulsivas. La liberación y estimulación excesivas de DA pueden agotar las tiendas de DA y provocar anhedonia y depresión (Koob y Le Moal, 1997). De hecho, en personas que abusan de sustancias, disminuye la actividad del sistema mesolímbico / mesocortical DA, medido por registros electrofisiológicos y in vivo microdiálisis, se intensifica después de escaladas en la ingesta de medicamentos. Esto puede generar un impulso (compulsión) de buscar recompensas más fuertes para 'reponer' la deficiencia de DA. La demostración de la disminución de los receptores estriados similares a D2 en consumidores crónicos de cocaína, mediante imágenes de PET (Volkow et al, 1999), sugiere una regulación a la baja en respuesta a concentraciones de DA postsinápticas persistentemente elevadas, coherentes con la hipótesis de un sistema de DA desregulado después de la estimulación repetida de la liberación de DA. Por lo tanto, lo que comienza como un aumento en la liberación de DA conduce a una mayor actividad de ACC ventral y una mayor búsqueda de recompensas (Sabio, 2002) puede terminar como un impulso compulsivo hacia mayores niveles de estimulación de recompensa para restaurar una deficiencia de DA resultante. Este impulso compulsivo puede verse exacerbado por el deficiente control de los impulsos y la toma de decisiones, vinculado al orbitofrontal, ventromedial prefrontal y ACC (Adinoff, 2004). Sin embargo, la medida en que esta hipótesis se relaciona con ICD específicos requiere una investigación directa.

MECANISMOS DE INTEGRACIÓN DE CONTROL DE INHIBIDOR, RECOMPENSA Y DA

Los modelos de compulsividad e impulsividad establecen un equilibrio entre la actividad del receptor 5-HT (2A, 2C) en las regiones VMPFC / OFC que regulan los aspectos de la inhibición de la respuesta, y el tono DA en los bucles ventrales que vinculan el ACC ventral con el striatum ventral / accumbens del núcleo que regulan la recompensa y el refuerzo comportamiento. La neurotransmisión de DA, particularmente la liberación fásica, en el núcleo accumbens se ha asociado con la búsqueda de recompensa y el refuerzo (Schultz, 2002). Se ha propuesto el castigo inesperado (pérdida monetaria) para dar como resultado una caída en la actividad dopaminérgica central, el aprendizaje de inversión y la búsqueda de recompensas disminuida (Frank et al, 2007). Los fármacos prodopamanergéticos, incluidos la levodopa y el pramipexol (un agonista del receptor de DA similar a D2), se han asociado con la alteración del aprendizaje de reversión a castigos inesperados y DAI en pacientes con enfermedad de Parkinson (Refrescos, 2006; Enfria et al, 2006). El pramipexol también se ha asociado con una adquisición deficiente del comportamiento relacionado con la recompensa en participantes sanos, en consonancia con los datos que sugieren que la señalización DA fásica es relevante para reforzar las acciones que conducen a la recompensa (Pizzagalli et al, 2008). Sin embargo, otros datos indican que el pramipexol, cuando se administra a adultos sanos, no altera la impulsividad del comportamiento, la compulsividad o construcciones relacionadas, incluidos el descuento por retraso, la toma de riesgos, la inhibición de la respuesta o la perseveración (Hamidovic et al, 2008). Además, la olanzapina, un fármaco con propiedades antagonistas en la familia de receptores de receptores DA tipo D2, no ha mostrado superioridad al placebo en dos ensayos controlados que incluyeron sujetos con juego patológico (Fong et al, 2008; McElroy et al, 2008), y se ha descubierto que otro antagonista similar al D2, el haloperidol, aumenta las motivaciones y conductas relacionadas con el juego en personas con juego patológico (Zack y Poulos, 2007). Los estudios con radioligandos son importantes para aclarar las funciones potenciales de los receptores D3 y D2 en la fisiopatología del juego patológico, y estos estudios se complican porque estos receptores comparten afinidades con los radioligandos existentes.

Teniendo en cuenta estos hallazgos, se necesita más investigación para comprender mejor la relación entre la impulsividad, la compulsividad y la función de la DA, ya que se relacionan con trastornos psiquiátricos específicos, como el juego patológico. Los trastornos impulsivos o compulsivos pueden derivar potencialmente de una deficiencia mesolímbica de DA. Sin embargo, los antagonistas de tipo D2 han mostrado un beneficio terapéutico en algunos (TOC), pero no en otros trastornos (juegos de azar patológicos) caracterizados por características impulsivas y / o compulsivas. Probar el circuito estriado ventral y dorsal en sujetos humanos con trastornos impulsivos y compulsivos específicos que utilizan ligandos serotonérgicos y dopaminérgicos específicos del receptor sería un próximo paso importante para comprender estas condiciones. Puede ser de particular interés explorar los efectos de los antagonistas de 5-HT2A y 2C en la transmisión de DA en este circuito. Estas investigaciones podrían proporcionar información adicional sobre aspectos como la disminución del estriado ventral y la activación de VMPFC observados en estudios que involucran trastornos que comparten características impulsivas y compulsivas, como el juego patológico y las SA (Reuter et al, 2005; Potenza, 2007a).

Nuestra definición anterior de compulsividad (una tendencia a realizar actos repetitivos de una manera habitual / estereotipada para intentar prevenir consecuencias adversas) y la definición actual (el alivio de una contingencia aversiva como el retiro) están conceptualmente relacionados. Por ejemplo, responder habitualmente a las señales de drogas puede interpretarse como un mecanismo para anticipar automáticamente un síndrome de abstinencia potencialmente aversivo y evitarlo antes de que realmente ocurra. Los datos relacionan estos mecanismos habituales de aprendizaje (o compulsividad) con partes del cuerpo estriado dorsal (el caudado, por ejemplo), como se analizó anteriormente. La evidencia más reciente ahora vincula el cuerpo estriado dorsal (su parte posterior) con el aprendizaje motivacional aversivo (Seymour et al, 2007). Por lo tanto, desde una perspectiva neuronal, la evidencia apoya una superposición entre estos dos conceptos de compulsividad.

IMPULSIVIDAD Y ADICCIONES AL 'COMPORTAMIENTO'

El juego patológico y las SA comparten muchas características. Los trastornos con frecuencia ocurren con frecuencia y muestran similitudes con respecto a los perfiles de los síntomas, las diferencias de género, las historias naturales y las propensiones familiares (Grant y Potenza, 2006). El juego patológico y SA muestran altos niveles de impulsividad en las tareas de descuento de recompensa, que se correlacionan con las malas medidas de funcionamiento (Bechara, 2003) y mal resultado del tratamiento (Krishnan-Sarin et al, 2007) para individuos con SA y, por lo tanto, pueden tener un valor pronóstico para el juego patológico y otros DAI. Los datos neurocognitivos y fMRI sugieren que los juegos de azar patológicos y las SA comparten neurocircuitos de mediación similares, en los que, en comparación con los sujetos control, se ha observado una activación relativamente reducida del estriado ventral y VMPFC en el procesamiento de recompensas y otros paradigmas (Potencia et al2003a, 2003b). La activación anormal de fMRI del estriado ventral durante el procesamiento de la recompensa se identificó en las familias de individuos con SA y puede representar un endofenotipo funcional candidato para los trastornos adictivos, aunque esta hipótesis requiere un examen directo en familiares no afectados de probandos patológicos de juegos de azar.

Con el tiempo, la respuesta impulsiva habitual en el juego patológico y la SA pueden cambiar hacia un patrón de comportamiento más compulsivo, y se ha planteado la hipótesis de que el reclutamiento progresivo de bucles córtico-estriatales paralelos paralelos y cada vez más dorsales se produce de manera espiral (Cervecero y Potenza, 2008) nos recuerda a los circuitos estriado-nigrostriatal en espiral elaboradamente identificados en primate (Lynd-Balta y Haber, 1994) y roedores (Belin et al, 2008) Modelos de conductas motivadas que mapean procesos de transición desde el estriado ventral al dorsal. Los estudios prospectivos longitudinales después de estos cambios dentro de los individuos a lo largo del tiempo serán informativos y clínicamente relevantes. Investigaciones prometedoras sobre el tratamiento de individuos con juego patológico con antagonistas opioides (Cervecero et al, 2008) no solo discriminan el juego patológico del TOC, en el que se ha demostrado que los antagonistas opioides como la naloxona empeoran el TOC (Insel y Pickar, 1983), pero también sugieren una función terapéutica para los antagonistas opioides en otros CDI relacionados (Grant et al, 2007).

NUEVAS METAS NEURONALES

Para comprender completamente la neurobiología de la impulsividad y la compulsividad y el potencial para desarrollar nuevos tratamientos, es posible que necesitemos explorar más allá de los circuitos neuronales discutidos en este artículo para incluir otras estructuras neuronales, como la ínsula. Los datos sugieren que la ínsula es importante para coordinar los impulsos "conscientes". Las lesiones de la ínsula, por ejemplo después de un accidente cerebrovascular, se han asociado con el abandono rápido del hábito de fumar (Naqvi et al, 2007). La exposición a señales del entorno, o estados homeostáticos como abstinencia, estrés o ansiedad, puede evocar representaciones "interoceptivas" en la ínsula que se traducen en "impulsos" percibidos conscientemente. La ínsula está conectada anatómica y funcionalmente a los sistemas neuronales antes mencionados implicados en la impulsividad, compulsividad y control inhibitorio. Posiblemente, la ínsula interactúa con los mecanismos de impulsividad y compulsividad al transmitir señales (del entorno o las vísceras) al 5-HT 2C. vs Receptores 5-HT 2A en la corteza prefrontal. Así, las señales interoceptivas mediadas a través de la ínsula pueden, por un lado, sensibilizar los circuitos neurales que impulsan la impulsividad o compulsividad. Por otro lado, la actividad de la ínsula puede 'secuestrar' los mecanismos de control inhibitorio de la corteza prefrontal y subvertir los procesos de atención, razonamiento, planificación y toma de decisiones. lejos prever las consecuencias negativas de una acción determinada, y hacia formular planes para buscar y obtener estímulos gratificantes como las drogas (Naqvi et al, 2007).

CONCLUSIÓN

Volviendo, entonces, a nuestras preguntas motivadoras: (i) cuánto contribuyen la compulsividad y la impulsividad a estos trastornos, (ii) en qué medida dependen de los circuitos neuronales compartidos o separados, (iii) cuáles son los mecanismos monoaminérgicos mediadores, iv) ¿Los componentes conductuales impulsivos o compulsivos tienen algún valor pronóstico relacionado con el tratamiento, y (v) existe un modelo unidimensional que se ajuste a los datos? De acuerdo con la evidencia disponible, la impulsividad y la compulsividad, cada una parece ser multidimensional y sustenta al menos algunos de los trastornos impulsivos y compulsivos, aunque los trastornos muestran una superposición, pero también perfiles distintos. Por lo tanto, se han observado fallas generales en los aspectos reguladores del control inhibitorio de la neurocirugía cortico-estriatal en estudios cognitivos y de imagen de todos los trastornos en revisión, aunque para algunos trastornos los datos siguen siendo increíblemente incompletos. La tricotilomanía puede destacarse como un trastorno del control y la disfunción del impulso motor dentro del córtex RIF y sus conexiones cortico-subcorticales, mientras que el juego patológico se ha asociado con la impulsividad relacionada con la toma de decisiones deficiente y el circuito cortico-estriado ventral anormal, en particular con VMPFC y el estriado ventral, que lo identifica más de cerca con las SA. Los altos niveles de impulsividad relacionada con la recompensa se correlacionan con un mal resultado del tratamiento para las SA y pueden tener un significado pronóstico para el juego patológico y otros DAI. Los comportamientos compulsivos que ocurren con el autismo están asociados con anormalidades similares en los circuitos de recompensa ventral. OCD, por otro lado, muestra la impulsividad motriz y la compulsividad, presumiblemente mediadas por la interrupción de los circuitos de OFC-caudado, así como VLPFC, corteza RIF, cingulado y conexiones parietales. Para estos trastornos, es probable que las proyecciones interrelacionadas de serotonina, DA y noradrenalina tengan funciones de modulación importantes, así como otros sistemas que aún no están completamente caracterizados. Con el tiempo, la impulsividad puede evolucionar hacia la compulsividad y viceversa.

Por tanto, la imagen parece estar lejos de ser una simple diátesis lineal con impulsividad y compulsividad que ocupan polos opuestos, y el "modelo" probablemente implica una interacción complicada de múltiples diátesis relacionadas ortogonalmente, expresadas de forma variable a través de estos circuitos y trastornos. Los trastornos impulsivos y compulsivos son notablemente heterogéneos, comparten aspectos de impulsividad y compulsividad, y se vuelven aún más complejos y, por lo tanto, más difíciles de desenredar con el tiempo. Por ejemplo, para los trastornos impulsivos y adictivos, se puede desarrollar tolerancia a la recompensa y los comportamientos pueden persistir como un método para reducir el malestar (es decir, se vuelven más compulsivos). En el caso de los trastornos compulsivos, es posible que la realización de los comportamientos repetitivos en sí mismos se refuerce con el tiempo, a pesar de sus consecuencias adversas a largo plazo (es decir, se vuelven más impulsivas). El mapeo de estos trastornos utilizando una batería acordada de marcadores endofenotípicos candidatos puede aclarar aún más su relación entre sí, y deben alentarse las futuras empresas de investigación colaborativa entre centros con experiencia complementaria. Es posible que se necesiten enfoques novedosos para investigar adecuadamente a través de enfoques de "triangulación" como las interacciones complejas. En este sentido, las técnicas para identificar sistemas funcionales cerebrales en datos de neuroimagen, como el método de mínimos cuadrados parciales (que también permite la exploración de múltiples variables conductuales y de imagen), pueden tener un potencial significativo como procedimientos para el futuro en este campo. También podemos avanzar más en la disección de los mecanismos del receptor implicados en el control del comportamiento compulsivo e impulsivo mediante el uso de preparaciones de ratones transgénicos en las mismas tareas diseñadas para las ratas (por ejemplo, 5-CSRTT y aprendizaje inverso) y la exploración de la gama completa de 5- Receptores de HT mediante nuevos ligandos farmacológicos.

AGRADECIMIENTOS

Notas a pie de página

Referencias