La codificación selectiva de cocaína versus recompensas naturales por las neuronas Nucleus Accumbens no está relacionada con la exposición crónica a medicamentos (2003)

Regina M. Carelli y

Joyce Wondolowski

+ afiliaciones de autor

1. Departamento de Psicología, Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, Chapel Hill, Carolina del Norte 27599-3270

Resumen

Informamos previamente que los subconjuntos de neuronas de núcleo accumbens (Acb) codifican de manera diferencial información sobre conductas dirigidas a un objetivo para la recompensa “natural” (comida y agua) versus cocaína en animales bien entrenados para autoadministrarse la droga (Carelli et al., 2000). Aquí, examinamos si la exposición repetida a la cocaína es el determinante crucial de la codificación selectiva de la cocaína frente al refuerzo con agua de las neuronas Acb.

Las células Acb se registraron durante un programa múltiple de agua y cocaína desde el primer día de exposición a la cocaína, así como durante las sesiones repetidas. Específicamente, los animales se entrenaron inicialmente para presionar una palanca para obtener agua y luego se prepararon quirúrgicamente para el registro extracelular en el Acb. Después de la semana 1, se registraron células Acb durante la adquisición del programa múltiple de agua y cocaína.

Debido a que la respuesta conductual para el agua ya estaba establecida, la capacitación en el horario múltiple se dividió en tres componentes correspondientes a la adquisición de la autoadministración: (1) "inicial" (día 1 de autoadministración), (2) "confiable" (el comportamiento de autoadministración estuvo presente pero errático) y (3) "estable" (la respuesta a la cocaína fue estable).

Durante el componente inicial, el porcentaje de neuronas selectivas de agua fue alto en comparación con las neuronas de cocaína. Sin embargo, esto se volvió aproximadamente igual con la experiencia de autoadministración repetida (es decir, durante el componente estable). Sorprendentemente, el porcentaje de neuronas que muestran patrones de activación neuronal superpuestos (similares) durante la exposición inicial a la cocaína fue bajo (<8%) y permaneció bajo durante los componentes confiables y estables.

Estos hallazgos apoyan la opinión de que los circuitos neuronales separados en el Acb codifican diferencialmente la información sobre la cocaína en comparación con la recompensa natural, y que esta organización funcional no es una consecuencia directa de la exposición crónica a las drogas.

Introducción

El núcleo accumbens (Acb) tiene una participación crucial en la mediación de las propiedades de refuerzo de las recompensas "naturales" y de las sustancias de abuso (Kelley, 1999; Koob y LeMoal, 2001; Sabio, 1982, 1997, 1998). Las grabaciones electrofisiológicas en animales que se comportan apoyan esta visión al mostrar que un subconjunto de neuronas Acb exhiben cuatro tipos de descargas con patrón a los pocos segundos de la respuesta reforzada para la cocaína intravenosa (Carelli y Deadwyler, 1994; Carelli, 2000). Tres de esos cuatro tipos de células también se observaron durante el refuerzo con agua. Para abordar si la cocaína se "conecta" con un circuito neural que normalmente procesa información sobre refuerzos naturales, completamos una serie de estudios que rastrearon la actividad de las mismas neuronas Acb durante varios programas para cualquiera de los dos refuerzos naturales (por ejemplo, agua y alimentos). o uno de esos refuerzos naturales y cocaína intravenosa. (Carelli et al., 2000). Los resultados mostraron que la mayoría de las neuronas exhibían patrones de activación neuronal superpuestos similares en las dos condiciones de refuerzo natural. En contraste, solo el 8% de las células Acb mostraron patrones de cocción similares a los de la respuesta de agua (o alimento) frente a la cocaína. Estos hallazgos indican que distintas poblaciones de neuronas Acb exhiben actividad "reforzadora selectiva" y procesan de manera diferencial la información sobre la cocaína en comparación con las recompensas naturales.

Sin embargo, el estudio mencionado anteriormente se completó en animales que estaban bien entrenados para autoadministrarse cocaína (es decir, después de 2-3 semanas de entrenamiento). Varios informes indican que la administración repetida de cocaína produce "neuroadaptaciones" celulares en el Acb (Henry y White, 1991; White et al., 1995; Xi et al., 2002) que se han generalizado para despertar comportamientos de animales (Peoples et al., 1999). Por lo tanto, es posible que las neuroadaptaciones en el Acb, que son una consecuencia de la autoadministración repetida de cocaína (SA), puedan subyacer a las descargas con patrón de reforzamiento selectivo de Acb observadas tanto en nuestro informe inicial como en el anterior (Bowman et al., 1996). Por ejemplo, la exposición repetida a la cocaína puede alterar la capacidad de respuesta de las células Acb a las entradas corticales o subcorticales que pueden definir cómo los subconjuntos particulares de las neuronas Acb codifican la información selectiva del reforzador en el animal que se comporta (Pennartz y otros, 1994; Carelli, 2002b). Por lo tanto, puede darse el caso de que la cocaína inicialmente incurra en un circuito neuronal en el Acb que normalmente procesa información sobre la recompensa natural (agua), pero que este circuito se reorganiza a través de la exposición crónica a las drogas para codificar selectivamente la información sobre la cocaína.

Para examinar esta posibilidad, las neuronas Acb se registraron aquí durante un programa múltiple de agua y cocaína desde la primera sesión de exposición a la cocaína en lugar de después de un extenso entrenamiento de autoadministración. Se planteó la hipótesis de que si la activación de células selectiva por refuerzo depende de la exposición crónica a la cocaína, las células Acb deberían exhibir patrones de activación similares en ambas condiciones de refuerzo durante la exposición inicial al fármaco. En este caso, las descargas con patrón de refuerzo selectivo previamente documentadas deben desarrollarse progresivamente a lo largo de los días con experiencia en autoadministración repetida. Alternativamente, si las neuronas que codifican la información sobre la cocaína no son las mismas células que procesan la información sobre la recompensa del agua independientemente de la historia de las drogas, se debe observar una actividad selectiva de reforzador tan pronto como la Sesión 1 del programa múltiple (es decir, durante la exposición inicial a la cocaína).

Materiales y Métodos

Entrenamiento de refuerzo de agua. Se utilizaron ratas Sprague Dawley macho (Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, IN), ∼90-120 d de edad y peso 275-350 gm, como sujetos (n = 8). Los animales se alojaron individualmente y se mantuvieron a ≥85% de su peso corporal preoperatorio mediante la regulación de la ingesta de agua. Específicamente, a los animales se les administró 10-15 ml de agua por día (además de 1.0-1.5 ml de agua consumida durante la sesión) durante toda la duración del experimento. Las sesiones experimentales se realizaron en una cámara de plexiglás 43 × 43 × 53 cm (Med Associates, St. Albans, VT) alojada en un cubículo comercial de sonido atenuado (Fibrocrete, Crandall, GA). Un lado de la cámara contenía dos palancas retráctiles (Coulbourn Instruments, Allentown, PA) ubicadas a una distancia de 17 cm con un recipiente de agua entre las palancas (7 cm de cada palanca y 2.5 cm de la parte inferior de la cámara).

Los animales fueron entrenados inicialmente para presionar una palanca en la cámara para el refuerzo de agua en un programa de refuerzo de proporción fija 1 (FR1). Cada depresión de palanca provocó el suministro de agua (0.05 ml) en el receptáculo señalado por la retracción de la palanca (20 seg) y el inicio de un estímulo de tono de clic (clics 10 / seg; 80 db; 800 Hz; 20 seg).

Cirugía. Después de 2-3 semanas de entrenamiento con agua, los animales se anestesiaron con clorhidrato de ketamina (100 mg / kg) y clorhidrato de xilazina (20 mg / kg) y se prepararon quirúrgicamente para autoadministración y registro extracelular en el Acb dentro de la misma cirugía usando procedimientos Para la autoadministración, se implantó un catéter en la vena yugular y luego se dirigió subcutáneamente a la parte posterior y se conectó a un conjunto de acoplamiento (Caine et al., 1993; Carelli y Deadwyler, 1994). Los animales también se prepararon para el registro extracelular crónico en el Acb como se describe anteriormente (Carelli y Deadwyler, 1994). Los electrodos fueron diseñados y adquiridos a medida de una fuente comercial (NB Labs, Denison, TX). La matriz consistió en ocho microhilos (diámetro, 50 μm) dispuestos en una fila con una separación de punta de ∼0.25 mm. El conjunto completo abarcó una distancia aproximada de la relación rostral-caudal de ∼2 mm. En algunos casos (n = Ratas 4), un segundo tipo de arreglo descrito anteriormente (Carelli et al., 2000) se utilizó. Esta matriz consistió en "paquetes" de ocho microhilos (diámetro, 50 μm) dispuestos en tres filas. La primera fila contenía dos cables con una separación de punta de ∼0.25 mm. La segunda y tercera filas contenían tres cables (separación de la punta, ∼0.25 mm). El conjunto completo abarcó una distancia de ∼0.35-0.65 mm anteroposterior (AP) y 0.35-0.65 mm mediolateral (ML). Cada matriz también contenía un cable de tierra que se insertó 3-4 mm en el cerebro ipsilateral a la matriz y ∼5 mm caudal a bregma. Las matrices se implantaron permanentemente de manera bilateral en el Acb (AP, + 1.7 mm; ML, 1.5 mm; dorsoventral, 6.0-7.5 mm, en relación con bregma, nivel de cráneo).

Horario múltiple agua-cocaína. Una semana después de la implantación del catéter y el electrodo, se restableció el comportamiento conductual prequirúrgico para el refuerzo de agua. La actividad neuronal se registró durante todas las sesiones de comportamiento posteriores que incorporaron un programa múltiple de refuerzo con agua y cocaína. Los mismos parámetros utilizados para el refuerzo de agua descritos anteriormente se utilizaron en el programa múltiple. Sin embargo, en este caso, los animales tuvieron acceso a la palanca reforzada con agua para 8-10 min, seguido de un período de espera de 20 sec (sin palanca extendida) y la extensión de una segunda palanca espacialmente distinta asociada con el refuerzo de cocaína (2 hr). El inicio de la parte de autoadministración del programa múltiple fue señalado por el inicio de una luz indicadora colocada 6.5 cm por encima de la segunda palanca y la extensión de la palanca. La depresión de la palanca en un programa FR1 dio lugar a la administración de cocaína por vía intravenosa (0.33 mg por infusión; disuelta en un vehículo salino heparinizado estéril) durante un período de 6 seg a través de una bomba de jeringa controlada por computadora (Modelo PHM-100; Med Associates). Cada infusión de fármaco se señaló inmediatamente mediante la retracción de la palanca (20 sec) y el inicio de un estímulo de tono (65 db; 2900 Hz) presentado en un intervalo de 20 sec (14 seg más allá de la duración de la bomba).

Grabaciones electrofisiológicas. Los procedimientos electrofisiológicos se han descrito en detalle anteriormente (Carelli y Deadwyler, 1994; Carelli et al., 2000). Brevemente, antes del inicio de cada sesión, el sujeto estaba conectado a un cable de grabación flexible conectado a un conmutador (Med Associates), lo que permitía un movimiento prácticamente sin restricciones dentro de la cámara. La cabecera de cada cable de grabación contenía transistores de efecto de campo de ganancia de unidad en miniatura 16. La actividad de Acb se registró típicamente de manera diferencial entre cada electrodo activo e inactivo (de referencia) de los microcables implantados permanentemente. El electrodo inactivo se examinó antes del inicio de la sesión para verificar la ausencia de actividad de espiga neuronal y sirvió como electrodo diferencial para otros electrodos con actividad celular. El aislamiento en línea y la discriminación de la actividad neuronal se lograron utilizando un sistema neurofisiológico que estaba disponible comercialmente (procesador de adquisición multicanal, sistema MAP; Plexon, Dallas, TX). Los múltiples módulos de discriminación de ventanas y el procesamiento de señales analógico a digital de alta velocidad junto con el software informático permitieron el aislamiento de las señales neuronales en base al análisis de la forma de onda. El sistema neurofisiológico incorporó una serie de procesadores de señales digitales (DSP) para el reconocimiento continuo de picos. Los DSP proporcionaron una salida digital paralela continua de eventos de picos neuronales a una computadora. Otra computadora controlaba los eventos de comportamiento del experimento (Med Associates) y enviaba salidas digitales correspondientes a cada evento al cuadro MAP para que se sellaran en el tiempo junto con los datos neuronales. El sistema neurofisiológico tiene la capacidad de registrar hasta cuatro neuronas por microwire utilizando la discriminación en tiempo real de los potenciales de acción neuronales. Sin embargo, en el presente estudio, típicamente se registraron de una a dos neuronas por microwire (Chang et al., 1994; Nicolelis et al., 1997). Los criterios para identificar diferentes neuronas en un solo cable se han descrito en detalle anteriormente (Chang et al., 1994; Nicolelis et al., 1997; Nicolelis, 1999; Carelli et al., 2000). En resumen, la discriminación de las formas de onda individuales correspondientes a una sola celda se realizó mediante el uso de procedimientos de análisis de plantillas, cajas de tiempo-voltaje o el programa de "clasificación fuera de línea" proporcionado por el sistema de software neurofisiológico (sistema MAP; Plexon). El procedimiento de análisis de plantilla implica tomar una "muestra" de la forma de onda y construir una plantilla de esa forma de onda extracelular. Los potenciales de acción subsiguientes que "emparejan" esta forma de onda se incluyeron como la misma celda. Cuando se usan cajas de tiempo-voltaje, se toma una muestra de la forma de onda y luego el experimentador superpone dos cajas (típicamente una en la extremidad ascendente y la otra en la extremidad descendente de la forma de onda extracelular). Las neuronas muestreadas subsiguientes se aceptan como válidas cuando pasan por ambas cajas. Los parámetros para el aislamiento y la discriminación de la actividad de una sola unidad se determinaron y guardaron utilizando el software neurofisiológico y se modificaron antes de cada sesión según sea necesario (por ejemplo, para discriminar las neuronas "nuevas" que aparecían en un electrodo de microondas determinado o para cambiar el electrodo inactivo) . El programa de clasificación fuera de línea permite la clasificación de las formas de onda de espiga correspondientes a la actividad de neuronas individuales después de la finalización del experimento. Este sofisticado programa utiliza una variedad de métodos para aislar formas de onda individuales, incluida la selección manual de formas de onda en el espacio tridimensional utilizando proyecciones de componentes principales (Plexon).

Análisis de los datos. La respuesta conductual se caracterizó por los registros de respuesta acumulativos que muestran los patrones de respuesta de la presión de la palanca durante el programa múltiple de agua y cocaína. Durante las sesiones iniciales de autoadministración en las que los animales no respondían con regularidad o frecuencia a la droga, la actividad neuronal se caracterizó mediante diagramas de striptease que mostraban tasas de activación de neuronas individuales a lo largo del tiempo. En otros casos, se completaron las pantallas de trama y los histogramas de eventos peri (PEH) que muestran la actividad de cada celda durante un intervalo de tiempo de 20 seg. Que incluía entre corchetes la palanca presionada con agua o cocaína. Los tipos de descargas con patrón [respuesta previa (PR), excitación de refuerzo (RFe), inhibición de refuerzo (RFi) y PR + RF) se han descrito en detalle anteriormente y se caracterizaron por velocidades de disparo medias diferenciales dentro de cuatro épocas de tiempo en cada PEH (Carelli y Deadwyler, 1994; Carelli et al., 2000). Las cuatro épocas de tiempo dentro de cada PEH fueron la línea de base (1), definida como el período de tiempo (-10 a -7.5 seg) antes del inicio de la respuesta de presión de palanca reforzada, (2) respuesta, definida como el período de tiempo (-2.5 para 0 sec) inmediatamente antes y durante la ejecución de la respuesta reforzada, (3) refuerzo, definido como el período de tiempo (0-2.5 sec) inmediatamente después de la respuesta, y (4) recuperación, definido como el período de tiempo (7.5-10 seg) después de la respuesta reforzada.

Los criterios para clasificar cada neurona en uno de los cuatro tipos de descargas con patrón se han descrito en detalle anteriormente (Carelli et al., 2000). Brevemente, una neurona se clasificó como tipo PR si mostró un aumento de ≥40% en la velocidad de disparo dentro de un período de 1 sec de descarga máxima durante la época de respuesta solamente, en comparación con su actividad de referencia respectiva. Si una neurona exhibió un aumento de 40% en la actividad que comenzó en la fase de respuesta y se extendió sin interrupción a la fase de refuerzo, también se clasificó como una neurona PR. Una neurona se clasificó como RFe si mostró un ≥40% de aumento en la activación celular durante un período 1 sec de descarga máxima solo durante la fase de refuerzo (es decir, células RFe de corta duración), o si mostró un aumento de 40% en la activación durante las fases de refuerzo y recuperación (células RFe de larga duración), en comparación con su actividad de referencia respectiva. Las neuronas clasificadas como RFi tuvieron una disminución de 40% en la velocidad de disparo dentro de un período de 1 seg durante las épocas de respuesta y refuerzo, en comparación con su velocidad de disparo de referencia respectiva. Una neurona se clasificó como PR + RF si mostraba un aumento del ≥40% en la actividad durante un período de 1 seg, tanto en las épocas de respuesta como de refuerzo (pero no en la fase de recuperación), en comparación con su tasa de referencia respectiva. Además, las neuronas clasificadas como PR + RF tuvieron que exhibir una reducción de la actividad a los niveles de referencia entre las dos descargas máximas. Las neuronas no fásicas (NP) mostraron velocidades de disparo similares en las cuatro épocas de tiempo sin los cambios del 40% en la actividad característica de los cuatro tipos de descargas con patrón descritas anteriormente. La confirmación estadística de la clasificación de tipos de células anterior se realizó utilizando un t analice las muestras dependientes que compararon las tasas de activación medias (PR, RFe, PR + RF) o mínimas (RFi) para todas las neuronas de un tipo dado con sus respectivas tasas de referencia.

Los histogramas de población de activación celular normalizada se generaron para todas las neuronas fásicamente activas durante el intervalo de tiempo de 20, lo que puso entre corchetes la respuesta reforzada con agua o cocaína utilizando los procedimientos descritos anteriormente (Carelli et al., 2000). Brevemente, los patrones de activación neuronal de todas las células PR, RFe, RFi y PR + RF registradas durante el programa múltiple para el refuerzo de agua y cocaína se presentaron como PEH combinados sobre todas las células de un tipo específico y normalizados en relación con la tasa de activación media general de cada neurona. La normalización de la activación celular permitió un examen de los cambios en la actividad de las poblaciones de células independientemente de las diferencias en las tasas generales de activación entre neuronas individuales (Carelli y Deadwyler, 1994).

Histología. Después de la finalización del último experimento, los animales se anestesiaron con pentobarbital sódico (50 mg / kg) y se pasó una corriente 10 μA durante 6 por todos los electrodos de registro. La rata se perfundió con 4% de paraformaldehído y el cerebro se retiró, se bloqueó y se seccionó (50 μm) en toda la extensión rostral-caudal del Acb. Las secciones se tiñeron en busca de tionina y se tiñeron con azul de Prusia para revelar un producto de reacción de punto azul correspondiente a la ubicación de la punta del electrodo marcado (Verde, 1958; Carelli y Deadwyler, 1994). El procedimiento utilizado para reconstruir la colocación de electrodos fue el siguiente. Las secciones seriales se examinaron bajo un microscopio óptico, y se representaron gráficamente las ubicaciones de las puntas marcadas de los electrodos para todos los sujetos en secciones coronales tomadas del atlas estereotáxico de Paxinos y Watson (1997). La posición dentro de las distintas regiones del Acb (núcleo, envoltura y polo rostral) y los límites entre estas regiones se determinaron mediante el examen de las ubicaciones marcadas de la punta del electrodo en relación con (1) los bordes de la mancha en el nivel del polo rostral y las regiones caudales de Acb, (2) "puntos de referencia" precisos en el cerebro (por ejemplo, la comisura anterior), y (3) la disposición anatómica del Acb como se muestra en el atlas estereotáxico de Paxinos y Watson (1997).

Resultados

Comportamiento

Los animales se entrenaron inicialmente para presionar una palanca para reforzar el agua y luego se registró el disparo de células Acb durante la adquisición de la autoadministración de cocaína dentro de un programa múltiple de agua y cocaína. Por lo tanto, el comportamiento en el horario múltiple se dividió en tres componentes (inicial, confiable y estable) sobre la base de los patrones de respuesta de comportamiento durante la fase de autoadministración de cada sesión. Tenga en cuenta que en animales bien entrenados ( , abajo), el comportamiento de autoadministración se caracteriza por una "ráfaga" de respuesta al comienzo de la sesión, seguida de una respuesta regular con intervalos de interinfusión media (INT) de ∼5 mín. Un ejemplo de patrones de respuesta de comportamiento en los tres componentes se muestra para un animal representativo en Figura 1 y XNUMX.

 

   

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Figura 1.   

Registros acumulativos que muestran el patrón de respuesta de comportamiento (presión de palanca) para un solo animal durante la adquisición de la autoadministración en un programa múltiple de agua y cocaína. Durante la primera sesión de exposición a la cocaína (inicial), el animal completó las respuestas de 28 para el agua con una media de INT de 22.19 seg. Durante la fase de autoadministración, el agua se colocó en la palanca de cocaína tres veces (indicada por puntas de flecha abiertas), y el animal se cebó varias veces (indicado por puntas de flecha cerradas). Durante la primera sesión de respuesta confiable, el prensado de palanca para el agua se mantuvo estable (prensas 16; INT, 22.08), y la respuesta para la cocaína intravenosa estuvo presente pero fue errática. Durante el componente estable (día 7), la respuesta conductual fue estable tanto para el agua (respuestas 21; media INT, 42.85 seg) como para la cocaína (respuestas 22; media INT, 6.13 mín).

El primer componente (inicial) incluyó la primera sesión de programación múltiple. En todos los animales, la respuesta conductual para el refuerzo de agua fue estable (respuestas medias, 22.25 ± 1.3; media INT, 32.75 ± 5.77 seg). Sin embargo, durante la fase inicial de autoadministración, la respuesta conductual para la cocaína intravenosa no ocurrió o fue errática. Típicamente, el experimentador tenía que cebar a los animales con múltiples infusiones de cocaína. La preparación no se limitó al inicio de la sesión, sino que se dio a menudo durante la sesión. En algunos casos, se colocó una gota de agua en la palanca de cocaína en varios ensayos para iniciar el movimiento hacia esa palanca.

El siguiente 2-6 d de entrenamiento en el horario múltiple se clasificó como el componente confiable, reflejando un comportamiento de autoadministración menos errático (pero aún no estable). Durante la primera sesión confiable en todos los animales, la respuesta por refuerzo de agua se mantuvo estable (respuestas medias, 22.38 ± 1.12; media INT, 24.92 ± 1.40 seg). Durante la fase de autoadministración, el experimentador todavía necesitaba cebar al animal con no más de tres infusiones de cocaína para iniciar la respuesta a la droga (el agua nunca se colocó en la palanca de la cocaína). En algunos casos, las infusiones de cebado no eran necesarias, pero el comportamiento seguía siendo errático. A diferencia del primer día de exposición a la cocaína, todos los animales respondieron por la droga en esta etapa de entrenamiento. En todos los animales, el número medio de respuestas para la cocaína fue 20.50 ± 1.81, con una media de INT de 4.04 ± 1.07 mín.

Después del entrenamiento 6-9, los animales mostraron una respuesta estable durante ambas fases del programa múltiple. Específicamente, la respuesta reforzada con agua se caracterizó por respuestas 21.38 ± 1.21, con una media INT de 30.75 ± 3.57 seg. La respuesta estable a la cocaína intravenosa consistió en los siguientes requisitos. Primero, los primos de drogas no eran necesarios para iniciar la respuesta. En segundo lugar, los animales normalmente mostraron una ráfaga de respuestas al inicio de la fase de autoadministración (comportamiento de "carga") seguido de respuestas espaciadas regularmente. En todos los animales (n = 8), el número medio de respuestas de carga fue 2.75 ± 0.49, con una media INT de 0.76 ± 0.15 mín. Después de la carga, los animales exhibieron respuestas espaciadas regularmente con un número medio de respuestas de 18.87 ± 1.29 y una media de INT de 6.42 ± 0.17 mín.

Nucleus accumbens células activadas durante la sesión inicial (primera) del programa múltiple de agua-cocaína

Se registró un total de neuronas 97 (ocho ratas) durante la primera sesión de programación múltiple (es decir, el día 1 de la exposición a la cocaína). De las células 97, las neuronas 24 (25%) mostraron uno de los tres tipos de descargas con patrón en relación con la respuesta reforzada con agua como se describió anteriormente (Carelli et al., 2000). Brevemente, un subconjunto de neuronas exhibió un aumento en la velocidad de disparo en segundos, precediendo la respuesta reforzada, y se clasificó como células PR (n = Células 5; 21%). Otras neuronas mostraron un aumento en el disparo inmediatamente después de la respuesta, RFe (n = Células 15; 62%), o una inhibición en la activación celular inmediatamente antes o después de la respuesta, RFi (n = Células 4; 17%). Ejemplos de los tres tipos de patrones de activación neuronal se muestran en Figura 2 y XNUMX.

 

   

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Figura 2.   

Los PEHs muestran tres tipos de patrones de activación neuronal observados a los pocos segundos de la respuesta de la presión de la palanca (FR1) para el refuerzo de agua. Arriba, ejemplo de una neurona Acb que muestra velocidades de disparo aumentadas en segundos antes de la respuesta reforzada (PR). Medio, otra neurona que muestra un aumento de disparo inmediatamente después de completar la respuesta (RFe). Parte inferior, una tercera célula Acb que muestra una marcada inhibición en las tasas de activación de fondo en segundos antes y después de la respuesta (RFi). R, Respuestas reforzadas. Cada PEH contiene bandejas 250 aquí y en figuras subsiguientes.

Como se señaló anteriormente, la autoadministración de cocaína fue muy errática en el día 1 del programa múltiple y con frecuencia incluía primos de drogas para iniciar la respuesta. Sin embargo, en varios casos, los animales empezaron a presionar para la cocaína por vía intravenosa en el primer día de entrenamiento. Sorprendentemente, para esos animales, las descargas con patrones de Acb relativas a la presión de palanca para la cocaína "emergieron" dentro de esta primera sesión de exposición a la cocaína. Un ejemplo de una de esas neuronas se muestra en Figura 3 y XNUMX. La sesión comenzó con una fase de refuerzo con agua (ensayos 23) durante la cual la célula Acb no mostró ningún cambio en la velocidad de disparo con respecto a la respuesta reforzada con agua (es decir, clasificada como NP; datos no mostrados). La actividad de la misma célula Acb durante la fase de autoadministración se muestra en los diagramas de tira en Figura 3 y XNUMX. El patrón de respuesta de comportamiento durante la fase de autoadministración se muestra en el registro acumulativo (cada desviación ascendente indica una respuesta reforzada con cocaína). Al comienzo de la fase SA, la rata presionó la palanca ocho veces en una sucesión relativamente rápida (Prensas de palanca: Inicio de SA). Durante este período, la célula Acb continuó exhibiendo disparos no clásicos ( ; franja superior izquierda (cuatro de ocho respuestas se indican mediante flechas). Posteriormente, el animal mostró una pausa en la respuesta y recibió un total de cinco infusiones de cebado de cocaína administradas por el experimentador en el siguiente período mínimo de 30. Como se esperaba, la célula exhibió un disparo no fásico en relación con las infusiones de cebado (PEH central superior; se muestran dos de los cinco primos). Poco después, el animal presionó con la palanca sin ningún número de primos y completó las respuestas adicionales reforzadas con cocaína de 27. Al final de la primera sesión de entrenamiento de autoadministración, el animal comenzaba a mostrar un comportamiento confiable de presionar la palanca, y emergió una descarga con patrón de RFe. Específicamente, la activación de RFe estuvo presente durante los últimos seis ensayos de la fase de autoadministración de 2 hr. Este hallazgo se ilustra para los últimos cuatro ensayos de la sesión en el gráfico de la parte inferior derecha en Figura 3 y XNUMX.

 

   

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Figura 3.   

Aparición de la descarga de Acb con patrón selectivo de cocaína durante la exposición inicial a la cocaína en el programa múltiple de agua y cocaína. El registro acumulativo muestra patrones de respuesta de comportamiento durante el componente de autoadministración de cocaína en el día 1 del programa múltiple. Tenga en cuenta que el animal respondió rápidamente a la cocaína intravenosa al inicio de la fase, seguido de varias infusiones de cebado. A partir de entonces, se observó una respuesta conductual para la cocaína, aunque algo errática. Los diagramas de tira muestran la activación de las células Acb en relación con la presión de la palanca que responde al inicio del componente de autoadministración (parte superior izquierda, indicada con flechas) durante las infusiones de cebado de cebada (parte superior central, indicada con las flechas) y con respecto a las últimas cuatro presiones de la palanca Respuestas en la sesión (abajo a la derecha, indicadas por flechas). Tenga en cuenta el inicio de la actividad de patrones RFe durante el final de la sesión. La misma neurona exhibió un disparo de NP en relación con la respuesta reforzada con agua (datos no mostrados).

Otro ejemplo de activación de células selectiva por reforzador en el día 1 de la programación múltiple se muestra en Figura 4 y XNUMX. En este caso, el animal presionado por palanca 28 veces para refuerzo de agua (media INT, 21.19 ± 0.28 seg). Como se muestra en los mejores rastreadores de PEH en Figura 4 y XNUMX, la celda Acb exhibió actividad de RFe relativa a las prensas de palanca reforzadas con agua. Al inicio de la fase de autoadministración, el animal comenzó a responder de inmediato en la palanca de la cocaína. La misma neurona continuó mostrando un disparo de RFe durante los primeros tres ensayos de la fase de autoadministración y luego cambió a actividad no fásica (indicada por la flecha en el ráster). Después de un total de ocho prensas, el animal dejó de presionar la palanca y luego se cebó cinco veces más con cocaína intravenosa combinada con el estímulo tono-luz del hogar. Tenga en cuenta que la célula Acb no fue activada por los primos de cocaína (consulte la sección de números primos etiquetados con ráster). A partir de entonces, el animal completó otras siete respuestas sin infusiones de cebado adicionales. Aunque la respuesta de comportamiento para la cocaína estuvo presente al final de la sesión, la célula continuó mostrando actividad no fásica.

 

   

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Figura 4.   

Un ejemplo de activación selectiva de agua durante la sesión 1 de la programación múltiple. A la izquierda, los PEH muestran que la célula Acb exhibió actividad de RFe en relación con la respuesta reforzada con agua (arriba). La misma célula Acb mostró actividad NP en relación con la respuesta reforzada con cocaína (parte inferior). A la derecha, la pantalla Raster muestra la actividad de la misma neurona que se muestra en los PEH en todos los ensayos de la sesión. La célula exhibió actividad de RFe durante la fase de refuerzo con agua y dentro de los primeros tres ensayos de respuesta para la cocaína. Esto fue seguido por un cambio a la actividad no fásica que continuó durante las infusiones de cebado (indicadas por los números primos en el ráster) y durante el resto de la fase de autoadministración.

Para resumir la actividad de las neuronas Acb durante el día 1 de la exposición a la cocaína, se analizó la cocción de las células en relación con la respuesta reforzada para el agua en comparación con los ensayos en los que cada animal respondió por sí solo (no se proporcionaron números primos) para la cocaína intravenosa. Debido a que los animales no estaban bien entrenados, el número de respuestas reforzadas con cocaína fue relativamente pequeño (media, respuestas 12.25 ± 3.92). Sin embargo, de este análisis surgió un claro patrón de actividad. De las células 97 registradas durante la primera sesión de programación múltiple, las neuronas 42 exhibieron descargas con patrones en relación con la respuesta reforzada con agua o cocaína. De las células 42, solo tres neuronas (7%) mostraron tipos similares de descargas neuronales en relación con la respuesta reforzada para el agua y la cocaína. Las neuronas 39 restantes (93%) mostraron uno de los tres tipos de descargas con patrón (PR, RFe, RFi) relativas a la respuesta reforzada con agua (n = Células 24) o respuesta reforzada con cocaína (n = 14) pero no ambos. La neurona restante exhibió descargas modeladas en ambas condiciones de refuerzo pero de diferentes tipos.

Los PEHs compuestos en Figura 5 y XNUMX muestre un resumen de la activación normalizada de neuronas selectivas para la cocaína en ambas condiciones de refuerzo. Tenga en cuenta que esta población de neuronas Acb exhibió actividad no fásica en relación con la respuesta de la presión de la palanca para el refuerzo de agua (PEI izquierda). En contraste, aunque las descargas con patrón no fueron muy robustas, las mismas neuronas Acb mostraron uno de los tres tipos de descargas con patrón (PR, RFe, RFi) en relación con la respuesta de la palanca de presión para la cocaína (PEH izquierda). Debido a que los primos de cocaína a menudo se administraban el día 1 de entrenamiento de autoadministración (Figs. 1, 3), la actividad de estas mismas neuronas también se examinó en relación con esos primos (infusiones de cocaína independientes de la respuesta emparejadas con el estímulo tono-luz del hogar). No se observaron diferencias significativas en las tasas de cocción medias 5 seg. Antes de 5 seg inmediatamente después de los primos de cocaína para PR (tasa media antes, 4.45 ± 2.18; tasa media después, 3.28 ± 1.77; p > 0.05), RFe (tasa media antes, 2.55 ± 0.68; tasa media después, 1.56 ± 0.60; p > 0.05) o células RFi (tasa media antes, 1.75 ± 0.45; tasa media después, 2.40 ± 0.46; p > 0.05).

 

   

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Figura 5.   

Los PEH compuestos de disparo normalizado de todas las neuronas que exhiben descargas con patrones en relación con la respuesta reforzada con cocaína durante el primer día del programa múltiple. A la izquierda, los PEH muestran que las poblaciones de neuronas exhibieron actividad de NP en relación con la respuesta reforzada para el agua. A la derecha, las mismas células mostraron uno de los tres tipos bien definidos de descargas con patrones (PR, RFe, RFi) en relación con la respuesta reforzada con cocaína.

Como se señaló anteriormente, una segunda población de neuronas Acb exhibió el patrón opuesto de actividad durante el horario múltiple para el agua y la cocaína. Los PEHs compuestos en Figura 6 y XNUMX Resuma la actividad de todas las neuronas que presentan descargas con patrones específicos para la respuesta reforzada con agua. A diferencia de las neuronas de la cocaína que se muestran en Figura 5 y XNUMX, Neuronas Acb ilustradas en Figura 6 y XNUMX exhibió patrones de descarga mucho más robustos en relación con el comportamiento dirigido hacia el objetivo para el agua, probablemente como resultado del entrenamiento extenso para el agua en lugar de la cocaína. Es importante destacar que esta población de neuronas mostró un disparo fásico en relación con la respuesta reforzada para el agua, pero una actividad no básica en relación con los ensayos en los que los animales respondieron por la cocaína.

 

   

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Figura 6.   

Los PEH compuestos de disparo normalizado de todas las neuronas exhiben descargas con patrón relativas solo a la respuesta reforzada con agua durante el primer día del programa múltiple. A la izquierda, los PEH muestran que las poblaciones de neuronas exhibieron tres tipos de descargas con patrones (PR, RFe, RFi) relativas a la respuesta reforzada para el agua. A la derecha, las mismas células exhibieron actividad de NP en relación con la respuesta reforzada con cocaína.

Nucleus accumbens: activación celular durante una autoadministración confiable que responde durante el horario múltiple de agua y cocaína.

La cocción de células Acb también se examinó durante la primera sesión en la que cada animal exhibió un comportamiento de autoadministración confiable (aunque todavía algo errático) durante el programa múltiple. De las células 89, las neuronas 42 exhibieron descargas con patrones en relación con la respuesta reforzada con agua o cocaína. Sin embargo, de las neuronas sensibles a 42, solo cinco neuronas (12%) mostraron tipos similares de descargas neuronales en relación con la respuesta reforzada para el agua y la cocaína. Las neuronas 37 restantes exhibieron uno de los tres tipos de descargas con patrones (PR, RFe, RFi) relativas a la respuesta reforzada con agua (n = Células 24) o uno de los cuatro tipos de descargas con patrón (PR, RFe, RFi, PR + RF) durante el componente de autoadministración de cocaína del programa múltiple (n = 11) pero no ambos. Las dos neuronas restantes exhibieron descargas modeladas en ambas condiciones de refuerzo pero de diferentes tipos.

De las neuronas sensibles a 42, las células 24 (57%) exhibieron uno de los tres tipos de descargas con patrón en relación con la respuesta reforzada con agua (PR, n = 4; RFe, n = 9; RFi, n = 11). Un ejemplo de una neurona selectiva del agua se muestra a la izquierda en Figura 7 y XNUMX. Aunque la respuesta conductual todavía era algo errática para la cocaína, una segunda población de neuronas algo más pequeña codificó selectivamente información sobre la respuesta reforzada con cocaína durante el programa múltiple. En este caso, ocho células exhibieron uno de los tres tipos de descargas con patrón descritas anteriormente en relación con la respuesta reforzada para la cocaína (PR, n = Células 2; RFe, n = Células 3; RFi, n = Células 3). Además, un cuarto tipo de patrón de disparo neuronal que se informó anteriormente era exclusivo del refuerzo con cocaína, PR + RF (Carelli y Deadwyler, 1994), se observó durante el primer día de respuesta confiable a la cocaína (n = Células 3). Las neuronas PR + RF se caracterizan por dos picos distintos en el disparo celular, uno que precede inmediatamente a la respuesta reforzada y termina al finalizar la respuesta (como las células PR) y un segundo pico inmediatamente después de la respuesta (como las células RFe) con un período inhibitorio entre los dos picos (como las células RFi). Un ejemplo de una de esas neuronas se muestra a la derecha en Figura 7 y XNUMX.

 

   

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Figura 7.   

Los PEH que muestran neuronas selectivas de agua (izquierda) y selectivas de cocaína (derecha) durante la respuesta confiable en el cronograma múltiple de agua-cocaína. A la izquierda, los PEH muestran una única neurona Acb (célula 1) que muestra un aumento en la velocidad de disparo inmediatamente después de la respuesta reforzada para el agua (RFe; arriba) y el disparo no clásico en relación con la respuesta reforzada para la cocaína (abajo). A la derecha, otra neurona Acb (célula 2) registrada en un segundo animal exhibió un disparo no clásico durante la fase de refuerzo con agua y un cambio a la actividad PR + RF durante la autoadministración.

Resumen de la cocción celular selectiva de agua versus selectiva de cocaína en tres componentes (inicial, confiable, estable) del programa múltiple de agua-cocaína

Figura 8 y XNUMX muestra un resumen de la distribución de las neuronas de refuerzo selectivo durante los tres componentes del entrenamiento de autoadministración durante el programa múltiple de agua y cocaína. El porcentaje de neuronas fásicamente activas que exhibieron agua selectiva ( , agua), selectiva de cocaína ( , cocaína), o patrones de cocción similares en ambas condiciones de refuerzo ( , ambos) se trazan como una función del componente de entrenamiento (inicial, confiable o estable). Tenga en cuenta que durante el primer día de exposición a la cocaína (inicial), la mayoría de las neuronas fásicamente activas (57%) se relacionaron con la respuesta reforzada para el agua, mientras que un porcentaje menor de neuronas (33%) exhibió el disparo fásico solo durante la autoadministración fase. Lo más importante es que solo un pequeño porcentaje de neuronas (7%) mostró patrones de activación neuronal superpuestos similares en las dos condiciones de refuerzo. Durante el segundo componente del entrenamiento de autoadministración (confiable), el porcentaje de neuronas que presentan descargas con patrón específicas para la respuesta reforzada con agua fue similar al del día 1 del programa múltiple (56%), y el porcentaje de neuronas selectivas para la cocaína se mantuvo relativamente bajo (26%). Nuevamente, el porcentaje de neuronas que muestran patrones de activación neuronal superpuestos similares en las dos condiciones de refuerzo sigue siendo bajo (12%). Finalmente, de acuerdo con nuestros hallazgos anteriores, el porcentaje de neuronas de agua (48%) versus cocaína selectiva (43%) fue aproximadamente igual durante la respuesta estable en el programa múltiple, y el porcentaje de neuronas que muestran patrones de disparo neuronal superpuestos se mantuvo bajo (9 %). En conjunto, estos hallazgos muestran que las neuronas que muestran descargas con patrones en relación con la respuesta reforzada con agua no se convierten en uno de los patrones de activación fásica observados durante la autoadministración de cocaína, sino que representan una población separada de neuronas Acb.

 

   

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Figura 8.   

Distribución de neuronas selectivas de agua frente a selectivas de cocaína durante la adquisición de la autoadministración durante el programa múltiple de agua-cocaína. El porcentaje de células fásicas se representa en función de la clasificación del tipo de célula en los tres componentes (inicial, confiable, estable) de la capacitación de autoadministración durante el programa múltiple. Wat, Neuronas que exhibieron uno de los tres tipos de descargas con patrón relativas solo a la respuesta reforzada con agua; Coc, neuronas que exhibían uno de los cuatro tipos de descargas con patrón relativas solo a la respuesta reforzada con cocaína; Ambas neuronas exhiben patrones de disparo neuronales superpuestos similares en las dos condiciones de refuerzo (agua y cocaína).

Discusión

Anteriormente informamos que distintas poblaciones de neuronas Acb codifican de forma selectiva información sobre conductas dirigidas a un objetivo para el refuerzo de cocaína versus natural (alimentos y agua) (Carelli et al., 2000), consistente con los resultados reportados para primates (Bowman et al., 1996). Sin embargo, esos resultados se obtuvieron en animales que estaban bien entrenados para autoadministrarse cocaína (es decir, después de 1-3 semanas de entrenamiento). Varios estudios indican que la administración repetida de estimulantes psicomotores produce neuroadaptaciones celulares en el Acb (Henry y White, 1991; Blanco y Kalivas, 1998; White et al., 1998; Robinson y Kolb, 1999; Xi et al., 2002) y en otros lugares (Ungless et al., 2001; Fagergren et al., 2003; Saal et al., 2003). Para probar si la experiencia crónica con la cocaína puede ser la base de la actividad de refuerzo selectivo observada en informes anteriores, las neuronas Acb se registraron aquí durante un programa múltiple de agua y cocaína desde la primera sesión de exposición a la cocaína, en lugar de después de un extenso entrenamiento de autoadministración. Nuestra hipótesis es que si la activación celular selectiva por refuerzo depende de la exposición repetida a la cocaína, la mayoría de las células Acb deberían mostrar patrones de activación neuronal superpuestos a través del agua en comparación con las condiciones de refuerzo de la cocaína durante la exposición inicial a la droga. Sin embargo, los hallazgos actuales revelaron que las neuronas Acb exhibieron actividad selectiva de reforzador tan pronto como la sesión 1 de la programación múltiple. Estos hallazgos apoyan la opinión de que los circuitos neuronales separados en el Acb codifican diferencialmente la información sobre la cocaína en comparación con la recompensa natural, y que esta organización funcional no es una consecuencia directa de la exposición crónica a las drogas.

Notas a pie de página

• Recibido agosto 28, 2003.
• Revisión recibida octubre 6, 2003.
• Aceptado octubre 8, 2003.

• Esta investigación fue apoyada por el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas DA14339 a RMC Agradecemos a Alison Crumling, Susan Brooks y Richard Roop por la asistencia técnica, Mitch Roitman por los comentarios sobre este manuscrito y a Sue Grigson por la sugerente sugerencia para este experimento.

• La correspondencia debe dirigirse a la Dra. Regina M. Carelli, Departamento de Psicología de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, CB 3270, Davie Hall, Chapel Hill, NC 27599-3270. Email: [email protected].

• Copyright © 2003 Society for Neuroscience 0270-6474 / 03 / 2311214- • $ 15.00 / 0

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