La neurobiología y la genética de los trastornos del control de los impulsos: relaciones con las adicciones a las drogas (2008)

Vaya a:

Resumen

Introducción

ICDs y adicciones

Se ha planteado la hipótesis de que los CDI se encuentran en un espectro impulsivo-compulsivo [4], que representan trastornos del espectro obsesivo-compulsivo (OC) [5, 6]. Aunque los individuos con ICD se involucran en comportamientos repetitivos, a menudo con fuertes impulsos asociados, los comportamientos a menudo se relacionan como placenteros o egosinónicos, mientras que los comportamientos repetitivos o los rituales en el trastorno de OC (TOC) son generalmente egodystonic [7, 8]. Las personas con DAI suelen obtener una puntuación alta en las medidas de impulsividad y construcciones relacionadas, como la búsqueda de sensaciones, mientras que las personas con TOC suelen obtener una puntuación alta en las medidas de prevención de daños [8–12]. Los criterios de diagnóstico para los CDI como los PG se superponen con los de la dependencia de sustancias, con criterios específicos relacionados con la tolerancia, la abstinencia, los intentos repetidos e infructuosos de reducir o dejar de fumar, y la interferencia en las principales áreas de la vida que funcionan [1]. Como se describe a continuación, existen múltiples similitudes neurobiológicas y genéticas entre los CDI y las adicciones a sustancias. Por lo tanto, los CDI pueden ser considerados "adicciones de comportamiento"[13–16].

Adicción: una visión general

Se ha realizado una extensa investigación sobre los fundamentos neurobiológicos del desarrollo y mantenimiento de las adicciones (revisado en [17–19]). Las visiones emergentes de la adicción involucran una droga o comportamiento que adquiere relevancia a través del refuerzo, con transiciones posteriores a través de procesos de aprendizaje basados ​​en la recompensa hacia niveles habituales / compulsivos de compromiso [19].

El condicionamiento apetitoso es una consideración importante en las primeras etapas del proceso de adicción. El condicionamiento apetitoso, definido como "el proceso a través del cual se aprenden nuevas recompensas y adquiere su prominencia motivacional", incluye estímulos ambientales condicionados que están estrechamente asociados en el tiempo con procesos adictivos [20]. Varias estructuras neuroanatómicas importantes en este proceso de condicionamiento incluyen la amígdala, que es importante en la asignación de significado emocional y asociaciones aprendidas entre estímulos motivacionales relevantes y de otro modo neutrales [17, 21], la corteza orbitofrontal (OFC), que en estudios en animales se ha sugerido para codificar las expectativas de resultados y mediante sus fuertes conexiones anatómicas con la amígdala basolateral (BLA) puede facilitar el aprendizaje asociativo en la amígdala y la corteza cingulada anterior (ACC) que ha sido implicado en el aprendizaje discriminativo y el control cognitivo [22]. Las estructuras adicionales que son importantes en este proceso incluyen el hipocampo, que proporciona una memoria contextual relevante a los estímulos motivacionales, y los núcleos hipotalámicos y septales, que proporcionan información relevante a los comportamientos motivacionales primitivos, como los impulsos sexuales y la ingestión de nutrientes [23, 24]. Juntas, estas y otras estructuras relacionadas comprenden neurocircuitos que subyacen al compromiso en conductas motivadas. A medida que las conductas motivadas se vuelven cada vez más subordinadas a las relacionadas con la adicción durante la progresión del proceso adictivo, es probable que los cambios en la estructura y función de estas regiones contribuyan a la participación excesiva en las conductas que es fundamental para los ICD.

También importante en el condicionamiento y la adicción es el núcleo accumbens (NAcc), que se compone de una concha y un núcleo. La cáscara, a través de la inervación recíproca con el área tegmental ventral, es importante para modular la prominencia motivacional, mientras que el núcleo está más involucrado con la expresión de conductas aprendidas en respuesta a estímulos que predicen eventos motivacionales relevantes / refuerzo condicionado [17, 19]. El área ventral tegmental (VTA), con sus proyecciones dopaminérgicas a la amígdala, NAcc y corteza prefrontal (PFC, que incluye la OFC y la ACC), facilita las asociaciones aprendidas con eventos de motivación sobresaliente a través de la liberación de dopamina fásica (DA)25, 26]. Las neuronas dopaminérgicas se inhiben, probablemente a través del tálamo medial dorsal (habenula), cuando no se producen las recompensas esperadas [27, 28]. Se ha propuesto que en las últimas etapas de la adicción, predomina la influencia sobre las transiciones de conducción conductuales de los circuitos corticostriatales que involucran el estriado ventral a los circuitos que involucran el estriado dorsal, que durante mucho tiempo ha estado implicado en la formación de hábitos (ver más abajo) [29, 30].

Utilizando el cuerpo estriado como foco, se puede generar un modelo en el que el condicionamiento apetitivo se inicie en la cáscara NAcc a través de entradas del hipocampo, VTA (que también recibe información del núcleo central de la amígdala) y PFC, "transiciones" a condicionadas refuerzo en el núcleo de NAcc a través de las entradas de BLA y PFC, y finalmente evoluciona a la formación de hábito en el cuerpo estriado dorsal a través de la entrada de las cortezas sensoriomotoras y otras regiones como el hipotálamo septal [19, 23]. Estas transiciones involucran regiones límbicas, asociativas y sensoriomotoras del estriado, respectivamente (ver figura 1A). El cuerpo estriado dorsal y el globo pálido (a través de la entrada del núcleo NAcc) actúan sobre el tálamo, que luego se retroalimenta a las estructuras corticales. Dentro de este marco anatómico, se revisan la genética y la neurobiología de los CDI. Además, aunque hay mucha superposición en la neurocirugía y la participación del neurotransmisor en diferentes etapas de la adicción, estos sistemas se presentan en un orden más o menos paralelo a la formación de transición de la adicción antes mencionada.

  

Figura 1 y XNUMX

a: Circuito cerebral implicado en la adicción. PFC = corteza prefrontal, VTA = área tegmental ventral, SN = sustancia negra, NAcc = núcleo accumbens, OFC = corteza orbitofrontal

Genética de Poblaciones de Adicciones e ICDs

Los genes en esencia proporcionan la primera contribución al proceso de adicción, ya que determinan las vulnerabilidades fundamentales para que los procesos de comportamiento normal salgan mal. Los estudios genéticos de los CDI sugieren similitudes con otras adicciones [31]. Los estudios epidemiológicos familiares y de gemelos han estimado que las contribuciones genéticas representan hasta el 60% de la variación en el riesgo de adicción a sustancias [32, 33]. Del mismo modo se han encontrado contribuciones genéticas robustas para PG. Utilizando los datos del registro Vietnam Era Twin (VET), se estimó que los factores genéticos representaban entre el 35% y el 54% de la responsabilidad por la sintomatología DSM-III-R en PG [34]. El grado de heredabilidad es similar al de otros trastornos psiquiátricos, incluidos los trastornos por uso de sustancias: en la misma muestra, 34% de variación en el riesgo de dependencia de drogas fue atribuible a factores genéticos [35]. Otro estudio del registro de EFP evaluó las historias de vida de PG y la dependencia del alcohol mediante una entrevista estructurada y cuantificó el grado en que el riesgo ambiental y genético de PG se compartió con la dependencia del alcohol. Los autores hallaron que una proporción significativa del riesgo de PG subclínico (12-20% genético y 3-8% ambiental) se debió al riesgo de dependencia del alcohol [36]. En un estudio posterior de la misma población, Slutske y sus colegas también encontraron una asociación significativa entre la PG y el comportamiento antisocial, y esta asociación se explica principalmente por factores genéticos [37]. Estos estudios sugieren que los ICD, como los PG, están relacionados con la dependencia del alcohol y el comportamiento antisocial, y pueden estar vinculados a través de vías subyacentes comunes, como la impulsividad (ver más abajo). Aunque preliminares, estos datos sugieren que, al igual que con las adicciones a las drogas, los factores genéticos contribuyen significativamente a la fisiopatología de los CDI. A continuación se describen las contribuciones genéticas específicas relacionadas con los neurotransmisores implicados en los CDI.

Impulsividad

La impulsividad tiene relevancia para muchos trastornos psiquiátricos, incluidos los CDI y las adicciones a sustancias [38]. Dentro del proceso de adicción, la impulsividad contribuye a las etapas iniciales, como la experimentación con drogas. La impulsividad del rasgo tiene múltiples componentes; por ejemplo, un estudio identificó cuatro componentes (urgencia, falta de premeditación, falta de perseverancia y búsqueda de sensación [39]) mientras que otras medidas estructuradas del factor de impulsividad en tres elementos (la Escala de Impulsividad de Barratt se fracciona en componentes de cognición, motor y planificación y la Escala de impulsividad de Eysenck en dominios de aventura, impulsividad y empatía [40, 41]). Moeller y sus colegas han definido la impulsividad como "una predisposición hacia reacciones rápidas no planificadas a estímulos internos o externos [con disminución] con respecto a las consecuencias negativas de estas reacciones para el individuo impulsivo o para otros [42] ”. Juntos, estos hallazgos sugieren que la impulsividad es una construcción compleja y multifacética. Consistentemente, los datos de estudios en humanos y animales sugieren que múltiples regiones cerebrales y sistemas de neurotransmisores contribuyen a comportamientos impulsivos durante todo el proceso de adicción [32, 43].

Dopamina, Impulsividad y DCI

Como se describió anteriormente, la dopamina es relevante al principio del proceso de adicción, así como en aspectos posteriores. Los sistemas dopaminérgicos han sido implicados en la impulsividad y los CDI. Los psicoestimulantes, como la anfetamina, influyen en la dopamina y otros sistemas biogénicos y son terapias eficaces para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), un trastorno que tiene la impulsividad como una característica central. La desregulación del sistema NAcc DA se ha implicado en el TDAH [44]. Los sistemas dopaminérgicos también contribuyen a los procesos adictivos. La persistencia de la baja disponibilidad de receptores D2 también se ha reportado en los consumidores de cocaína varios meses después de la desintoxicación, y esta disponibilidad se ha asociado con una disminución del metabolismo en la OFC entre otras regiones cerebrales como el giro cingulado [18, 45]. Las medidas iniciales bajas de la disponibilidad del receptor de DA D2 estriatal en sujetos no adictos predicen la simpatía de las drogas con metilfenidato, apoyando la hipótesis de que la baja disponibilidad del receptor de D2 media la vulnerabilidad a la adicción [46]. En apoyo, se observó una disponibilidad reducida del receptor D2 (probablemente debido a un menor número de receptores en lugar de una mayor liberación de DA) en el estriado ventral de ratas altamente impulsivas, y esta disponibilidad predijo tasas altas de autoadministración de cocaína por vía intravenosa [47]. La baja disponibilidad del receptor D2 en el cuerpo estriado también predijo un aumento posterior de la autoadministración de cocaína por parte de monos [48]. La medida en que estos hallazgos relacionados con la impulsividad y los CDI requieren un examen directo.

DA puede mediar aspectos gratificantes o de refuerzo del juego, y DA ha sido implicado en PG [49]. Se han encontrado niveles reducidos de DA y niveles aumentados de metabolitos 3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC) y ácido homovanílico (HVA) en el LCR de jugadores patológicos [50], aunque estos hallazgos ya no se observaron al corregir la tasa de flujo del LCR [51]. La anfetamina, un fármaco que aumenta las concentraciones de catecolamina extracelular y 5-HT a través del agotamiento vesicular, la inhibición de la recaptación, el aumento de la síntesis de DA y la inhibición de la monoaminooxidasa (MAO) [52], primos cruzados para el comportamiento de juego en los jugadores con problemas, pero no para el consumo de alcohol en los bebedores con problemas [53]. Estos hallazgos sugieren un papel para la DA (y / u otras vías aminérgicas) en la fisiopatología de la PG, ya que las drogas con mecanismos de acción similares pueden cruzar la concentración para el restablecimiento de otras drogas dentro de esa clase (es decir, anfetamina para la cocaína) [54, 55].

Varios informes han vinculado el uso de agonistas de DA en la enfermedad de Parkinson (EP) con PG y otros comportamientos de DAI, como en los dominios del sexo y la alimentación [56–60]. Un estudio reciente de pacientes con EP 272 que fueron examinados y evaluados para detectar CDI encontró asociaciones igualmente fuertes entre agonistas de DA con PG y otros CDI [61]. Un historial de un ICD antes del inicio de la DP se asoció con un ICD actual. Las dosis diarias de equivalencia de levo-dopa fueron más altas en los pacientes con un DAI que en los que no lo tenían. Un estudio prospectivo de pacientes con 297 con PD analizados para determinar la prevalencia de vida de PG también encontró una asociación entre el uso de agonistas de DA y PG [62]. Aunque no se observó asociación con el subtipo agonista, se observó una asociación con la administración concurrente de levodopa, lo que sugiere un efecto de la dosis total o un efecto de cebado de la levodopa [62]. Como tal, los datos existentes sugieren que los agonistas de DA, particularmente en individuos con riesgo de ICD, están asociados con PG y otros ICD, lo que vincula aún más el sistema DA con ICD.

Los estudios genéticos han vinculado varios genes a la impulsividad y la adicción, incluidos los genes que codifican el receptor DA D4 (DRD4) y el transportador DA (SLC6A3) [32, 63, 64] El TDAH es altamente hereditario, con una contribución genética que representa casi el 80% del riesgo para el trastorno, y entre las variantes genéticas más implicadas relacionadas con el TDAH están DRD4 y el SLC6A3 variantes [65]. Otros genes DA, como DRD5, también se han vinculado al TDAH [65]. Dos estudios encontraron una asociación de polimorfismos de DRD4 con PG [66, 67]. Además, el D2A1 alelo del receptor D2 ha sido implicado en el abuso de drogas, comer compulsivamente y fumar [63, 68], y se ha encontrado en una frecuencia dos veces mayor en sujetos con PG en comparación con los controles [69]. Los datos anteriores sugieren, tanto a través de predisposiciones genéticas como de producción funcional, las contribuciones dopaminérgicas a los componentes impulsivos de los CDI y otras adicciones. Sin embargo, se necesitan estudios adicionales para replicar y extender estos hallazgos, en particular porque los estudios que investigan las contribuciones de DA a las medidas de impulsividad de la personalidad o construcciones teóricamente relacionadas, como la búsqueda de novedades, han mostrado resultados variables en su relación con las variantes del gen DA [70].

Regulación dopaminérgica e ICD: roles del ácido γ-aminobutírico (GABA) y glutamato

El ácido γ-aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibitorio en el cerebro. Se sintetiza en los terminales nerviosos a partir del glutamato por la enzima glutamato descarboxilasa. Existe evidencia de conectividad anatómica y funcional entre GABA y sistemas dopaminérgicos, así como un aumento en el apoyo a los efectos de la modulación de los sistemas GABAérgicos en los trastornos por uso de sustancias [71]. Por ejemplo, la tiagabina, un inhibidor de la recaptación de GABA que se usa principalmente para tratar las convulsiones, ha demostrado una eficacia preliminar en la adicción a la cocaína [72], y en un informe de un caso, se muestra que ayuda con el control de la agresión impulsiva [73]. El glutamato, un neurotransmisor excitador y precursor de GABA, también se ha implicado en las adicciones y en los DAI.

En estudios preclínicos, los niveles de glutamato dentro del NAcc median el comportamiento de búsqueda de recompensa [74]. Se ha demostrado que la liberación de glutamato no leicular a partir de antiportadores de cisteína / glutamato es la principal fuente de glutamato extracelular en el NAcc; modula la liberación de glutamato vesicular y dopamina mediante la estimulación de los receptores metabotrópicos de glutamato del grupo glutamato 2 / 3 [75, 76]. La N-acetilcisteína (NAC), un profármaco de cisteína, aumenta los niveles extracelulares de glutamato, tal vez a través de la estimulación de los receptores metabotrópicos inhibidores de glutamato, lo que reduce la liberación sináptica de glutamato. Ha demostrado una eficacia preliminar tanto en la adicción a la cocaína [77] y PG [78]. Tomados en conjunto, estos datos sugieren posibles roles para los sistemas glutamatérgicos y GABAérgicos en adicciones de sustancias y de comportamiento.

Serotonina, Impulsividad y DCI.

Al igual que DA, GABA y glutamato, un papel para la serotonina (5-HT) es compatible con la impulsividad, los CDI y las adicciones a las drogas. Las neuronas serotoninérgicas proyectan desde el núcleo del rafe dorsal a lo largo del cerebro hasta regiones que incluyen el hipocampo, la corteza frontal y la amígdala. En modelos animales, se ha demostrado que el agotamiento del 5-HT del cerebro anterior conduce a una elección impulsiva, mientras que el agonista indirecto de la fenfluramina 5-HT disminuye dicho comportamiento [79, 80]. Además, la lesión del rafe resulta en una preferencia transitoria por recompensas inmediatas [81]. Se ha demostrado que los antagonistas de 5-HT relativamente no selectivos promueven la elección autocontrolada [82]. El rol de los componentes específicos del sistema de serotonina es compatible con los hallazgos de una mayor impulsividad motora en 5-HT_1B ratones knock-out [83]. El agotamiento del triptófano, que disminuye los niveles de 5-HT (con disminuciones concomitantes en los metabolitos de 5-HT en el líquido cefalorraquídeo (LCR)), aumenta la impulsividad motora (pares de prueba de rendimiento continuo idénticos), pero no la opción impulsiva (descuento por retraso) en humanos El84, 85]. En sujetos con antecedentes familiares de alcoholismo, el agotamiento del triptófano disminuye la inhibición del comportamiento (Stop Task) pero no influyó en el descuento por retraso [84]. Niveles bajos del metabolito 5-HT El ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) se ha encontrado en individuos con características impulsivas [86, 87], y el alcoholismo de inicio temprano [64]. Los niveles bajos de LCR 5-HIAA también se han asociado con comportamientos de riesgo en primates; Por ejemplo, monos que dan saltos más largos en la selva [88]. En conjunto, múltiples líneas de evidencia apoyan el rol de 5-HT en la mediación de la impulsividad, aunque se necesita más investigación para identificar los componentes específicos del sistema 5-HT que contribuyen a aspectos específicos de la impulsividad.

Los sistemas 5-HT han sido implicados en ICDs. Aunque los hombres con PG versus los que no muestran ninguna diferencia significativa en 5-HT o 5-HIAA en muestras de LCR [50, 89, 90], se encontró que los niveles de 5-HIAA eran más bajos en aquellos con PG cuando se controlaba el tiempo de tapping (que se incrementó en el grupo de PG) [51]. La metaclorofenilpiperazina (m-CPP), un metabolito de la trazodona, actúa como agonista parcial y tiene una alta afinidad por los receptores 5-HT (especialmente 5-HT2c), que se ha implicado en la mediación de aspectos del estado de ánimo, comportamiento de ansiedad y función neuroendocrina [91]). Se ha informado que la administración de m-CPP genera un comportamiento "alto" y aumenta los niveles de prolactina (un proceso que se cree está mediado por la 5-HT postsináptica)._{1A / 2A / 2C} receptores) en sujetos con PG en comparación con sujetos control sin PG [92]. Esta respuesta subjetiva es similar a la reportada en otros trastornos en los cuales los comportamientos impulsivos o compulsivos son prominentes, incluido el trastorno de personalidad antisocial [93], trastorno límite de la personalidad [94], dependencia de la cocaína [95], y el abuso o dependencia del alcohol [96].

Además de los desafíos farmacológicos, los estudios genéticos han implicado al sistema 5-HT tanto en la impulsividad como en los CDI. UNA TPH1 (la triptófano hidroxilasa 1, que codifica la enzima para el paso limitante en la producción de 5-HT) se ha encontrado que la variante del gen está asociada con la reducción de 5-HIAA en el LCR y el comportamiento suicida en delincuentes violentos impulsivos [97]. Otros genes serotoninérgicos se han vinculado tanto a la impulsividad como a la adicción a sustancias, e incluyen SERT (SLC6A4) y MAOA [32]. Un polimorfismo en la región promotora del gen transportador de serotonina humano (SLC6A4) La codificación de formas cortas y largas de la proteína (con la variante corta que produce funcionalmente menos proteína) se ha asociado con varias dimensiones de la psicopatología, incluido el neuroticismo, la ansiedad y la depresión [98–102], aunque estudios más recientes han planteado preguntas sobre la solidez o validez de estas asociaciones [103–105]. SLC6A4 Esta variación puede contribuir a los CDI ya que se ha informado una asociación entre la SLC6A4 Alelo corto y PG en machos pero no en hembras [106]. Finalmente, estudios con pequeñas muestras de sujetos han reportado vínculos inconsistentes entre los genes de la serotonina y la monoaminooxidasa y los DCI, tales como PG, compra compulsiva y tricotilomanía [107–109]. Los estudios adicionales que utilicen muestras más grandes y evaluaciones cuidadosas (por ejemplo, diagnósticas) ayudarán a investigar la genética de la familia más amplia de CDI.

Los estudios de tratamiento de agentes serotoninérgicos han arrojado resultados mixtos con respecto a la eficacia en el tratamiento de los CDI [110–113]. Los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) controlados con placebo de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) han arrojado resultados mixtos, y algunos ECA muestran una eficacia superior al placebo [114, 115] y otros no [116, 117]. La mayoría de los estudios mostraron una mejoría clínica temprana en el tratamiento en los grupos tratados con fármacos y con placebo. Estas ganancias sugieren un tratamiento o una respuesta al placebo en lugar de ganancias específicas para el fármaco activo, aunque la diferenciación posterior entre grupos en algunos estudios sugiere efectos de medicación activa. En varios estudios de tricotilomanía, no se observaron diferencias significativas entre los tratamientos con fluoxetina y placebo [111]. En un estudio aleatorizado de citalopram versus placebo en hombres homosexuales 28 con conductas sexuales compulsivas, no se observaron diferencias en las medidas de las conductas sexuales compulsivas entre los grupos después de las semanas de tratamiento con 12, aunque hubo una disminución significativa en el impulso sexual relacionado con el fármaco activo [118]. Dos estudios controlados de brazo paralelo de fluvoxamina en el tratamiento de la compra compulsiva no mostraron diferencias entre el fármaco activo y el placebo [119, 120], pero un estudio de siete semanas de citalopram abierto seguido de nueve semanas de aleatorización mostró una mejoría en el fármaco activo en comparación con el placebo [121]. Un informe de caso sugirió la eficacia de escitalopram y SSRI en el tratamiento del uso problemático de Internet, pero se necesitan estudios adicionales sobre la eficacia en el tratamiento (y diagnóstico) de este trastorno [113]. En conjunto, los hallazgos sugieren que los SSRI funcionan para algunas personas con ICD pero no para otras. Estos hallazgos sugieren que las características individuales específicas (por ejemplo, las características genéticas o los trastornos concomitantes como la ansiedad o la depresión) podrían ayudar a guiar la selección de los tratamientos apropiados [122].

Como se describió anteriormente, la impulsividad contribuye tanto a los DAI como a las adicciones a sustancias. Es probable que la impulsividad tenga contribuciones únicas a los CDI individuales y las adicciones a sustancias, como es el caso de los aspectos del funcionamiento cognitivo [123]. Además, al igual que con la impulsividad, existen similitudes entre los CDI y las adicciones a sustancias en otros dominios, como la toma de decisiones y la capacidad de respuesta al estrés, y estos dominios se consideran a continuación.

Evaluación de riesgo-recompensa, toma de decisiones y corteza prefrontal ventral (CPF)

Una vez que un comportamiento ha ido más allá de las etapas iniciales del aprendizaje asociativo, el control ejecutivo sobre su ejecución se vuelve cada vez más importante. Las regiones del PFC contribuyen a la toma de decisiones en los trastornos del control de impulsos y la adicción. La OFC codifica el valor relativo de los estímulos de recompensa [124, 125], un proceso en parte mediado por el sistema 5-HT. La OFC facilita la flexibilidad cognitiva al promover la actualización de la codificación asociativa en áreas cerebrales posteriores como la amígdala [126]. Además, el giro frontal inferior / dorsolateral PFC es importante para cambiar la atención, lo que contribuye a la capacidad de resistir la información intrusiva, como pensar en las drogas / comportamientos [127]. El OFC, incluido el PFC ventromedial superpuesto (vmPFC), contribuye a recompensar el procesamiento y la predicción [128, 129]. Los sujetos con lesiones vmPFC muestran déficits característicos en la planificación, a menudo toman decisiones repetidamente que llevan a consecuencias negativas [130]. Además, estos sujetos también se desempeñan peor que los sujetos de comparación de control en la Iowa Gambling Task (IGT), una medida que se desarrolló para investigar la recompensa inmediata pequeña y el castigo intermitente asociado con la ganancia a largo plazo frente a la recompensa inmediata grande y el castigo intermitente asociado con la recompensa a largo plazo pérdida de plazo [131].

Los sujetos con trastornos por uso de sustancias suelen mostrar un rendimiento deficiente en el IGT [132], y este bajo rendimiento se ha correlacionado con la disminución del flujo sanguíneo al vmPFC y otras regiones corticales [133–136]. Los individuos con PG también eligen de manera desventajosa en comparación con los controles en el IGT [12, 137]. Las personas con PG pueden elegir con mayor facilidad las recompensas monetarias más bajas prometidas inmediatamente que las recompensas monetarias más altas prometidas después de intervalos demorados ("descuento por demora") en comparación con los sujetos de control [138]. Se ha demostrado que el descuento temporal de las recompensas es más rápido en individuos con PG con trastornos por el uso de sustancias concomitantes, consistente con los mecanismos que contribuyen a cada trastorno de manera aditiva o sinérgica [138]. La disfunción de los circuitos vmPFC puede contribuir a estas diferencias en los comportamientos entre PG y sujetos de control, como parece ser el caso en la adicción a las drogas. Se ha observado una disminución en la activación del vmPFC en sujetos PG durante la presentación de claves de juego [9], rendimiento de la tarea de interferencia de color-palabra Stroop [139], y el juego simulado [140]. En este último estudio, la activación del vmPFC se correlacionó inversamente con la gravedad del juego entre los sujetos PG. Juntos, estos datos sugieren un papel importante para el vmPFC en PG. Los estudios futuros ayudarán a dilucidar hasta qué punto estos hallazgos se extienden a otros ICD.

Los individuos dependientes de sustancias muestran anormalidades en la OFC. Al igual que los individuos con daño en la OFC, los sujetos con dependencia de estimulantes muestran una toma de decisiones subóptima, con mayor deliberación antes de la selección de la elección [141]. La disminución de la activación de la OFC y el giro cingulado se ha asociado con el consumo crónico de cocaína [142]. El bajo rendimiento en una tarea de Stroop de drogas de color y palabra se correlaciona con la hipoactivación de la OFC en individuos adictos a la cocaína [142]. Tomados en conjunto, estos datos sugieren que las regiones del PFC son importantes en la toma de decisiones.

Toma de decisiones, impulsividad y la amígdala

La función de amígdala contribuye significativamente a la toma de decisiones y la impulsividad. La amígdala recibe información serotoninérgica y dopaminérgica del rafe y del VTA, respectivamente, y su activación está regulada por un equilibrio entre la excitación inducida por glutamato y la inhibición mediada por GABA [143, 144]. La amígdala participa en el procesamiento y memoria de las reacciones emocionales. De acuerdo con la hipótesis del marcador somático (que establece que la toma de decisiones se basa en sustratos neurales que regulan la homeostasis, el sentimiento y la emoción), las respuestas afectivas a los estímulos se evocan a través de estructuras motoras viscerales como el hipotálamo y otros núcleos autonómicos del tronco cerebral [127]. La amígdala trabaja en conjunto con el vmPFC / OFC en la toma de decisiones, y cada región contribuye de manera distinta. En roedores, las lesiones excitotóxicas del BLA promueven la elección impulsiva en una tarea de refuerzo retardado [145]. En humanos, los sujetos con daño por vmPFC y los sujetos con daño amígdala demuestran deficiencias en la toma de decisiones en el IGT [146]. Sin embargo, las respuestas autonómicas (medidas por la respuesta de conductancia de la piel) a grandes ganancias o pérdidas monetarias son deficientes en individuos con lesiones amígdalares bilaterales; en contraste, estas respuestas están intactas en pacientes con daño por vmPFC [146]. Sin embargo, anticipado Las respuestas de conductancia de la piel durante el desempeño de IGT muestran un patrón diferente: los sujetos con daño de vmPFC muestran deficiencias, mientras que aquellos con daño de amígdalar muestran respuestas normales. En conjunto, estos hallazgos indican que la actividad anormal de la amígdala-ventral del estriado puede influir en la impulsividad en los procesos adictivos, posiblemente a través de un efecto en el valor de incentivo atribución de señales [148]. En personas adictas a las drogas, las señales de drogas desencadenan respuestas autonómicas exageradas [149]. Las variantes genéticas en los genes 5-HT pueden influir en la actividad de la amígdalar anormal [100]. El papel de la amígdala en los CDI no ha sido investigado directamente.

Formación de hábito

A medida que un comportamiento cambia del aprendizaje activo a la respuesta habitual, el control cambia de una red asociativa de ganglios cortico-basales que involucra el PFC y el estriado ventral al estriado dorsomedial / caudado y luego a una red de ganglios cortico-basales más sensoriomotor que involucra el estriado dorsolateral / putamen ( ver Figura 1b) [29]. El sobreentrenamiento de los comportamientos cambia la activación de PFC dorsolateral y caudado a putamen y cortezas motoras [150, 151]. En la adicción, la autoadministración repetida de cocaína en monos se relaciona con una progresión de la activación del cuerpo estriado ventral a la participación del cuerpo estriado dorsal [152]. A medida que el comportamiento se vuelve habitual, los estímulos condicionados, componentes importantes del proceso adictivo, tienden a potenciar las respuestas del hábito en lugar de la actividad dirigida hacia el objetivo [153]. Esta respuesta diferencial puede estar influenciada indirectamente por el NAcc a través de sus proyecciones al VTA / sustancia negra con la entrada dopaminérgica posterior de este último a la red sensoriomotora [154]. La infusión del antagonista mixto del receptor de DA alfa-flupentixol en el estriado dorsal pero no en el núcleo del NAcc reduce la búsqueda de cocaína establecida en modelos animales de adicción [155]. La regulación descendente de los receptores D2 DA se observó primero en el estriado ventral y luego en el estriado dorsal en los monos que consumen cocaína, lo que concuerda con las observaciones realizadas con los consumidores crónicos de cocaína humana [156, 157].

Los CDI se han descrito en términos de formación de hábitos [158]. Al igual que con las adicciones a las drogas, la desregulación de los circuitos estriatales está implicada en estos trastornos. Por ejemplo, en un estudio de juego simulado, los individuos con PG mostraron diferencias en la activación del cuerpo estriado en comparación con los sujetos de control, y la activación se relacionó con la gravedad del juego [140]. Los datos preliminares de manera similar implican la función estriatal en los impulsos de juego en PG y en los antojos de cocaína en la dependencia de la cocaína [159]. Se ha observado una disminución relativa del volumen putamenal en sujetos con tricotilomanía en comparación con los sujetos control, aunque la relevancia funcional de esta diferencia anatómica requiere una investigación adicional [160]. A partir de estos datos, se puede construir una hipótesis de que las acciones dirigidas a un objetivo pasan del aprendizaje activo a una respuesta más disfuncional y basada en el hábito en los CDI de una manera similar a la observada en individuos adictos a sustancias.

Sensibilidad al estrés y CDI

Los eventos estresantes y los trastornos psicológicos a menudo contribuyen a la recaída del consumo de drogas entre las personas con dependencia de opiáceos y cocaína [161, 162]. La evidencia preclínica indica que el estrés agudo conduce a aumentos en la autoadministración de fármacos como las anfetaminas [163] cocaína164, 165], y alcohol [166, 167]. Los mecanismos relacionados con el estrés son críticos para el establecimiento de adicciones y su propagación como trastornos crónicos [168]. La exposición al estrés produce un aumento en el estado de excitación similar a las drogas mismas [169]. Una serie de drogas de abuso, como los psicoestimulantes [170–172] y alcohol [173] activar los circuitos de tensión y el eje HPA. En roedores, los opioides estimulan el eje HPA, pero se observa el efecto opuesto en primates, incluidos los humanos (revisado en [174]). Además, se ha demostrado que las benzodiacepinas atenúan la activación de HPA en humanos [175] Como la activación del eje HPA aumenta de manera recíproca la transmisión de dopamina mesolímbica, la exposición al estrés puede proporcionar un sustrato neuronal común por el cual el estrés mejora el comportamiento de búsqueda de drogas [169]. Los estímulos relacionados con el estrés, como la restricción y el choque de pies, aumentan la liberación de NAcc DA [176, 177]. Los paradigmas de deseo inducidos por el estrés en individuos adictos al tratamiento activan el estriado y disminuyen la activación en el cingulado anterior. Estos hallazgos sugieren un papel para el estrés en la disfunción prefrontal y la participación concurrente de los circuitos de hábitos en la adicción [178]. La medida en que estos cambios están relacionados con la impulsividad y / o la toma de decisiones desventajosas requiere una investigación adicional [179].

Los estudios de individuos con ICD han arrojado resultados variables con respecto a la participación de las vías de estrés en estos trastornos [180]. Por ejemplo, los niveles del LCR de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) no difirieron en los sujetos con PG en comparación con los controles [89]. Se han observado aumentos transitorios en el cortisol en estudios de juego de voluntarios reclutados en casinos con jugadores con problemas que muestran una magnitud similar de respuesta a los controles [181–183]. Los eventos estresantes de la vida, como los traumas de la vida temprana, se han relacionado con la PG como en la adicción a las drogas177]. Juntos, estos datos sugieren que será importante examinar más a fondo los mecanismos precisos en los que el estrés y las vías del estrés contribuyen a la fisiopatología de los CDI.

Opioides, Estrés e ICDs

Los opioides modulan las vías mesolímbicas de DA en el VTA activando los receptores opioides μ en las interneuronas secundarias que causan hiperpolarización e inhibición de la liberación de GABA en las neuronas primarias (las neuronas dopaminérgicas de salida) con la consiguiente liberación incrementada de DA [184]. Sin embargo, la activación de los receptores opioides κ en las neuronas primarias provoca su inhibición directa [185]. Recientemente se ha demostrado que la activación del receptor opioide (κ vs. μ) inhibe de manera diferencial las neuronas mesolímbicas en función de sus proyecciones objetivo (Nacc vs. BLA) [186]. El sistema opioide endógeno, a través de los receptores opioides μ y κ, inhibe tónicamente el eje HPA, lo que sugiere que la capacidad de respuesta atípica contribuye a la adicción [32]. En apoyo de esta hipótesis, los ratones que carecen del gen receptor opioide mu (OPRM1) no muestran analgesia de morfina o preferencia de lugar [187].

Polimorfismos en OPRM1 están asociados con la unión diferencial a las endorfinas (por ejemplo, la variante A118G codifica para un receptor con una unión y activación tres veces mayor de su canal de potasio rectificado hacia dentro acoplado a la proteína G [188]). La variante A118G se ha asociado con la dependencia de opioides [32], y los sujetos con esta variante han mostrado respuestas más favorables a la naltrexona para el tratamiento de la dependencia del alcohol [64, 189]. Haplotipos del gen del receptor opioide kappa (OPRK1) y la región promotora de su precursor endógeno de ligando, la prodinorfina, también se ha asociado con la dependencia de opiáceos y otras adicciones [33].

El juego o las conductas relacionadas se han asociado con niveles elevados en la sangre del opioide β-endorfina endógena [190]. Dado su mecanismo de acción [191] y eficacia en el tratamiento del alcohol y la dependencia de opiáceos [192], los antagonistas de los receptores opioides han sido examinados en el tratamiento de los CDI. La naltrexona ha demostrado ser superior al placebo en un estudio de PG en un solo sitio [193], y nalmefene, un antagonista opioide de acción prolongada, ha mostrado superioridad al placebo en un estudio grande, doble ciego y multicéntrico de sujetos con PG [194]. La naltrexona ha demostrado beneficios en los estudios de casos de comportamiento sexual compulsivo [195] y juicios abiertos de delincuentes sexuales adolescentes [196]. La naltrexona ha demostrado una eficacia preliminar en la compra compulsiva [121]. Estos datos sugieren que los sistemas opioides son importantes tanto en adicciones químicas como de comportamiento. Como los opioides influyen en las redes neuronales múltiples y en las vías relacionadas con el estrés, es probable que los estudios futuros definan sus mecanismos de acción precisos en los DAI.

Conclusiones y direcciones futuras

Los datos emergentes sobre la neurobiología de la impulsividad y los CDI sugieren paralelos con las adicciones a las drogas. Aunque muchos menos estudios han investigado DAI que adicciones a drogas (y la mayoría de los estudios existentes han investigado PG), los datos genéticos, de comportamiento y de tratamiento implican múltiples sistemas de neurotransmisores y circuitos neuronales en el establecimiento y mantenimiento de adicciones de comportamiento. A pesar de estos avances, sigue existiendo una controversia sobre la nosología y la fisiopatología subyacente de los CDI específicos.

Los endofenotipos proporcionan información sobre la etiología de los trastornos y dicha información puede informar las categorizaciones de los trastornos. Están surgiendo puntos de vista endofenotípicos de trastornos psiquiátricos como la depresión y la esquizofrenia [197, 198]. Los endofenotipos son "componentes medibles que no se ven a simple vista" y pueden ser de naturaleza neuropsicológica, endocrinológica, cognitiva, neuroanatómica o bioquímica. Los endofenotipos informan la comprensión de los factores genéticos que subyacen a los procesos de la enfermedad al centrarse en características biológicas específicas en lugar de en las categorías de diagnóstico que, en psiquiatría, suelen ser de naturaleza heterogénea [198]. A medida que se conoce más sobre la naturaleza y caracterización de los CDI, pueden surgir puntos de vista endofenotípicos de sus componentes subyacentes. Por ejemplo, la impulsividad, las respuestas endocrinas diferenciales al estrés o sus componentes pueden representar endofenotipos importantes para PG, otros ICD y adicciones a sustancias. La identificación de endofenotipos debería ayudar a diferenciar las subclases de trastornos (de origen genético y de otro tipo), en última instancia, perfeccionar la caracterización, el diagnóstico y el tratamiento óptimo. Cabe esperar que los cambios en medidas endofenotípicas similares acompañen la mejora de los síntomas tanto de los DAI como de las adicciones a sustancias. Los endofenotipos clínicamente relevantes también pueden guiar el desarrollo de modelos animales de estas enfermedades que, en última instancia, nos ayudarán a comprender la etiología de los DAI y las adicciones a sustancias, desarrollar estrategias de prevención más efectivas y optimizar los tratamientos conductuales y farmacológicos.

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Notas a pie de página

Referencias