Adicción: una enfermedad del aprendizaje y la memoria (2005)

Comentarios: es técnico, pero está mejor escrito que la mayoría de los artículos de investigación. Cuenta la historia de la adicción como un aprendizaje excesivo, que reemplaza nuestros placeres y deseos naturales.


Steven E. Hyman, MD Soy J Psychiatry 162: 1414-1422, Agosto 2005

Resumen

Si la neurobiología finalmente contribuye al desarrollo de tratamientos exitosos para la adicción a las drogas, los investigadores deben descubrir los mecanismos moleculares por los cuales las conductas de búsqueda de drogas se consolidan en el uso compulsivo, los mecanismos que subyacen a la larga persistencia del riesgo de recaída y los mecanismos por los cuales Señales asociadas a las drogas llegan a controlar el comportamiento. La evidencia a nivel molecular, celular, de sistemas, conductual y computacional de análisis está convergiendo para sugerir la opinión de que la adicción representa una usurpación patológica de los mecanismos neuronales de aprendizaje y memoria que, en circunstancias normales, sirven para moldear conductas de supervivencia relacionadas con la búsqueda de Las recompensas y las claves que las predicen. El autor resume la evidencia convergente en esta área y destaca las preguntas clave que quedan

La adicción se define como el uso compulsivo de drogas a pesar de las consecuencias negativas. Los objetivos de la persona adicta se reducen a obtener, usar y recuperarse de las drogas, a pesar del fracaso en los roles de la vida, la enfermedad médica, el riesgo de encarcelamiento y otros problemas. Una característica importante de la adicción es su persistencia obstinada. (1, 2). Aunque algunas personas pueden dejar de consumir tabaco, alcohol o drogas ilegales por su cuenta, para un gran número de personas que se vuelven vulnerables por factores genéticos y no genéticos. (3,5), la adicción demuestra ser una condición recalcitrante, crónica y recurrente (2). El problema central en el tratamiento de la adicción es que incluso después de períodos prolongados sin drogas, mucho después de que el último síntoma de abstinencia haya retrocedido, el riesgo de recaída, a menudo precipitado por señales asociadas con el fármaco, sigue siendo muy alto (6, 7). Si este no fuera el caso, el tratamiento podría consistir simplemente en encerrar a las personas adictas en un entorno de protección hasta que los síntomas de abstinencia estuvieran cómodamente detrás de ellos, emitir una advertencia severa sobre el comportamiento futuro y haber terminado con él.

Los trastornos de la memoria a menudo se consideran condiciones que implican la pérdida de la memoria, pero ¿qué sucede si el cerebro recuerda demasiado o registra las asociaciones patológicas con demasiada fuerza? Durante la última década, los avances en la comprensión del papel de la dopamina en el aprendizaje relacionado con la recompensa (8) han hecho un caso convincente para un modelo de adicción de "aprendizaje patológico" que es consistente con observaciones de larga data sobre el comportamiento de las personas adictas (6). Este trabajo, junto con análisis computacionales más recientes de la acción de la dopamina. (9, 10)., ha sugerido mecanismos por los cuales las drogas y los estímulos asociados a la droga podrían alcanzar su poder motivacional. Al mismo tiempo, las investigaciones celulares y moleculares han revelado similitudes entre las acciones de las drogas adictivas y las formas normales de aprendizaje y memoria. (11,14)., con la advertencia de que nuestro conocimiento actual de cómo se codifica la memoria (15) y como persiste (15, 16). está lejos de ser completo para cualquier sistema de memoria de mamíferos. Aquí sostengo que la adicción representa una usurpación patológica de los mecanismos neuronales del aprendizaje y la memoria que, en circunstancias normales, sirven para moldear los comportamientos de supervivencia relacionados con la búsqueda de recompensas y las señales que los predicen. (11, 17–20).

La supervivencia de individuos y especies exige que los organismos encuentren y obtengan los recursos necesarios (por ejemplo, alimento y refugio) y oportunidades para aparearse a pesar de los costos y riesgos. Tales metas naturales relevantes para la supervivencia actúan como "recompensas", es decir, se persiguen con la anticipación de que su consumo (o consumación) producirá los resultados deseados (es decir, "mejorará las cosas"). Los comportamientos con metas gratificantes tienden a persistir fuertemente hasta llegar a una conclusión y aumentar con el tiempo (es decir, refuerzan positivamente) (21). Los estados motivacionales internos, como el hambre, la sed y la excitación sexual, aumentan el valor de incentivo de las señales relacionadas con el objetivo y de los objetivos en sí mismos y también aumentan el placer del consumo (por ejemplo, la comida sabe mejor cuando uno tiene hambre) (22). Las señales externas relacionadas con las recompensas (estímulos de incentivo), como la vista o el olor de los alimentos o el olor de una hembra de celo, pueden iniciar o fortalecer los estados motivacionales, lo que aumenta la probabilidad de que se produzcan secuencias de comportamiento complejas y, a menudo, difíciles, como forrajeo o caza. comida, se llevará a una conclusión exitosa, incluso frente a los obstáculos. Las secuencias de comportamiento involucradas en la obtención de recompensas deseadas (por ejemplo, las secuencias involucradas en la caza o el forrajeo) se desaprueban. Como resultado, las secuencias de acción complejas se pueden realizar sin problemas y de manera eficiente, al igual que un atleta aprende rutinas hasta el punto de que son automáticas, pero aún lo suficientemente flexibles para responder a muchas contingencias. Tales repertorios de comportamiento automatizados y prepotentes también pueden activarse mediante señales predictivas de recompensa (19, 23)..

Las drogas adictivas provocan patrones de comportamiento que recuerdan a los provocados por las recompensas naturales, aunque los patrones de comportamiento asociados con las drogas se distinguen por su poder para suplantar a casi todos los demás objetivos. Al igual que las recompensas naturales, las drogas se buscan en anticipación de resultados positivos (a pesar de la realidad dañina), pero a medida que las personas adquieren una mayor adicción, la búsqueda de drogas adquiere tal poder que puede motivar a los padres a descuidar a los niños, que anteriormente eran personas respetuosas de la ley para cometer delitos e individuos con enfermedades dolorosas relacionadas con el alcohol o el tabaco para seguir bebiendo y fumando (24). Con el consumo repetido de drogas, vienen las adaptaciones homeostáticas que producen dependencia, que en el caso del alcohol y los opioides pueden provocar síndromes de abstinencia angustiosos con el cese de las drogas. Se puede considerar que la abstinencia, especialmente el componente afectivo, constituye un estado motivacional (25) y por lo tanto puede ser analizado al hambre o la sed. Aunque la evitación o terminación de los síntomas de abstinencia aumenta el incentivo para obtener medicamentos (26), dependencia y retiro no explican la adicción (7, 19).. En modelos animales, el restablecimiento de la autoadministración de fármacos después del cese del fármaco está motivado más potentemente por la reexposición al fármaco que por el retiro (27). Quizás de manera más significativa, la dependencia y la abstinencia no pueden explicar la persistencia característica del riesgo de recaída mucho después de la desintoxicación (6, 7, 19)..

La recaída después de la desintoxicación a menudo se precipita por señales, como personas, lugares, parafernalia o sentimientos corporales asociados con el uso previo de drogas (6, 7) y también por el estrés (28). El estrés y las hormonas del estrés como el cortisol tienen efectos fisiológicos en las vías de recompensa, pero es interesante observar que el estrés comparte con las drogas adictivas la capacidad de desencadenar la liberación de dopamina. (28) y para aumentar la fuerza de las sinapsis excitadoras en las neuronas de dopamina en el área tegmental ventral (29). Las señales activan el deseo de drogas. (11, 30).búsqueda de drogas (19, 31)., y el consumo de drogas. Los repertorios de búsqueda de drogas / forrajeo activados por señales asociadas a las drogas deben ser lo suficientemente flexibles para tener éxito en el mundo real, pero al mismo tiempo, deben tener una calidad automática y en exceso significativa para que sean eficientes. (19, 23, 31).. De hecho, se ha planteado la hipótesis de que la activación dependiente de la búsqueda de drogas automatizada desempeña un papel importante en la recaída (18, 19, 23)..

El deseo subjetivo de drogas es la representación consciente de la falta de drogas; los impulsos subjetivos solo pueden ser atendidos o experimentados fuertemente si las drogas no están fácilmente disponibles o si la persona adicta está haciendo esfuerzos para limitar el uso (19, 23, 31).. Es una cuestión abierta si el deseo subjetivo de las drogas, en oposición a los procesos en gran parte automáticos, vinculados al estímulo, desempeña un papel causal central en la búsqueda de drogas y en la toma de drogas. (32). De hecho, los individuos pueden buscar y autoadministrarse drogas incluso mientras resuelven conscientemente no volver a hacerlo.

En entornos de laboratorio, administración de medicamentos. (33, 34). y señales asociadas a las drogas (35,37). Se ha demostrado que producen impulsos farmacológicos y respuestas fisiológicas, como la activación del sistema nervioso simpático. Aunque todavía no se ha alcanzado un consenso total, los estudios de neuroimagen funcional han informado de activaciones en respuesta a señales de drogas en la amígdala, cingulado anterior, prefrontal orbital y córtex prefrontal dorsolateral y núcleo accumbens.

La hipótesis de la dopamina

Un gran volumen de trabajo, incluidos los estudios farmacológicos, de lesiones, transgénicos y de microdiálisis, ha establecido que las propiedades gratificantes de los fármacos adictivos dependen de su capacidad para aumentar la dopamina en las sinapsis creadas por neuronas del área ventral del cerebro medio en el núcleo accumbens (38,40)., que ocupa el cuerpo estriado ventral, especialmente dentro de la región de la cáscara del núcleo accumbens (41). Las proyecciones de dopamina del área tegmental ventral a otras áreas del cerebro anterior, como la corteza prefrontal y la amígdala, también desempeñan un papel fundamental en la configuración de los comportamientos de consumo de drogas. (42).

Las drogas adictivas representan diversas familias químicas, estimulan o bloquean diferentes dianas moleculares iniciales, y tienen muchas acciones no relacionadas fuera del circuito / área tegmental ventral / núcleo accumbens, pero a través de diferentes mecanismos (p. Ej., Ver referencias). 43, 44).Todos ellos finalmente aumentan la dopamina sináptica dentro del núcleo accumbens. A pesar de su papel central, la dopamina no es la historia completa de todas las drogas adictivas, especialmente los opioides. Además de causar la liberación de dopamina, los opioides pueden actuar directamente en el núcleo accumbens para producir recompensa, y la norepinefrina puede desempeñar un papel en los efectos de recompensa de los opioides también. (45).

El trabajo reciente en los niveles de comportamiento, fisiológico, computacional y molecular ha comenzado a dilucidar los mecanismos por los cuales la acción de la dopamina en el núcleo accumbens, la corteza prefrontal y otras estructuras del cerebro anterior pueden elevar los incentivos para llevar el medicamento al punto en el que el control sobre el consumo de medicamento está perdido. Dos advertencias importantes al revisar esta investigación son que siempre es traicionero extender lo que aprendemos de animales de laboratorio normales a situaciones humanas complejas como la adicción y que ningún modelo animal de adicción reproduzca completamente el síndrome humano. Dicho esto, los últimos años han traído importantes avances en la investigación de la patogénesis de la adicción.

Acción de la dopamina: la hipótesis de error de predicción de recompensa

Las proyecciones de dopamina desde el área tegmental ventral hasta el núcleo accumbens son el componente clave de los circuitos de recompensa cerebral. Este circuito proporciona una moneda común para la valoración de diversas recompensas por parte del cerebro (21, 46).. Dentro del circuito ventral área / núcleo tegmental accumbens, la dopamina es necesaria para que los estímulos naturales, como los alimentos y las oportunidades de apareamiento, sean gratificantes; De manera similar, se requiere dopamina para que las drogas adictivas produzcan recompensa. (22, 39, 40, 47).. La diferencia más obvia entre los objetivos naturales, como los alimentos y las drogas adictivas, es que estos últimos no tienen capacidad intrínseca para satisfacer una necesidad biológica. Sin embargo, debido a que tanto las drogas adictivas como las recompensas naturales liberan dopamina en el núcleo accumbens y otras estructuras del cerebro anterior, las drogas adictivas imitan los efectos de las recompensas naturales y, por lo tanto, pueden moldear el comportamiento. (9, 22, 23).. De hecho, se ha planteado la hipótesis de que las drogas adictivas tienen una ventaja competitiva sobre la mayoría de los estímulos naturales, ya que pueden producir niveles mucho mayores de liberación de dopamina y una estimulación más prolongada.

¿Qué información está codificada por la liberación de dopamina? Una visión temprana de la función de la dopamina fue que actuó como una señal hedónica (placer de señalización), pero esta visión ha sido cuestionada por el bloqueo farmacológico, la lesión. (48), y estudios geneticos (49) en el que los animales continuaron prefiriendo ("me gusta") recompensas como la sacarosa a pesar del agotamiento de la dopamina. Además, las acciones de la nicotina siempre han sido un misterio a este respecto, porque la nicotina es muy adictiva y provoca la liberación de dopamina, pero produce poca o ninguna euforia.

En lugar de actuar como una señal hedónica, la dopamina parece promover el aprendizaje relacionado con la recompensa, vinculando las propiedades hedónicas de un objetivo al deseo y a la acción, configurando así el comportamiento posterior relacionado con la recompensa. (48). En una importante serie de experimentos con grabaciones de monos alertas, Schultz y sus colegas (8, 50–52) investigó las circunstancias en las que las neuronas de la dopamina del cerebro medio se activan en relación con las recompensas. Estos experimentos proporcionaron información general importante sobre los aportes de dopamina, pero no sobre las diferentes acciones de la dopamina en el núcleo accumbens, el cuerpo estriado dorsal, la amígdala y la corteza prefrontal. Schultz et al. hizo grabaciones de neuronas de dopamina mientras los monos anticipaban o consumían jugo dulce, un estímulo gratificante. Los monos fueron entrenados para esperar el jugo después de un tiempo determinado siguiendo una señal visual o auditiva. Lo que surgió fue un patrón cambiante de activación de las neuronas de dopamina a medida que los monos aprendían las circunstancias en las que se producen las recompensas. En los monos despiertos, las neuronas de dopamina exhiben un patrón basal (tónico) de disparo relativamente consistente; superpuestas a este patrón basal se encuentran breves ráfagas fásicas de actividad de espiga, cuya sincronización está determinada por la experiencia previa del animal con recompensas. Específicamente, una recompensa inesperada (entrega de jugo) produce un aumento transitorio en el disparo, pero a medida que el mono aprende que ciertas señales (un tono o una luz) predicen esta recompensa, el tiempo de esta actividad fásica cambia. Las neuronas de la dopamina ya no exhiben una explosión fásica en respuesta al suministro del jugo, pero lo hacen antes, en respuesta al estímulo predictivo. Si se presenta un estímulo que normalmente se asocia con una recompensa pero la recompensa se retiene, hay una pausa en el disparo tónico de las neuronas de dopamina en el momento en que se hubiera esperado la recompensa. Por el contrario, si una recompensa llega en un momento inesperado o supera la expectativa, se observa una explosión fásica en el disparo. Se ha planteado la hipótesis de que estas ráfagas y pausas fásicas codifican una señal de error de predicción. La actividad tónica no indica desviación de la expectativa, pero las explosiones fásicas señalan un error de predicción de recompensa positiva (mejor de lo esperado), en base al historial resumido de la entrega de recompensa, y las pausas señalan un error de predicción negativa (peor de lo esperado) (9, 53).. Aunque son consistentes con muchas otras observaciones, los hallazgos de estos exigentes experimentos no se han replicado completamente en otros laboratorios ni se han realizado para obtener recompensas por drogas; por tanto, su aplicación a las drogas adictivas sigue siendo heurística. Es importante señalar que este trabajo predeciría una ventaja adicional para las drogas sobre las recompensas naturales. Debido a sus acciones farmacológicas directas, su capacidad para aumentar los niveles de dopamina tras el consumo no se deterioraría con el tiempo. Por tanto, el cerebro recibiría repetidamente la señal de que las drogas son "mejores de lo esperado".

Berridge y Robinson (48) demostraron que la dopamina no es necesaria para las propiedades placenteras (hedónicas) de la sacarosa, que, en su investigación, seguía gustando a las ratas sin dopamina. En su lugar, han propuesto que la transmisión de dopamina del núcleo accumbens media en la asignación de "prominencia de incentivo" a las recompensas y las señales relacionadas con la recompensa, de modo que estas señales pueden desencadenar posteriormente un estado de "deseo" por el objeto objetivo en lugar de "agrado". En su opinión, a un animal todavía le puede "gustar" algo en ausencia de transmisión de dopamina, pero el animal no puede usar esta información para motivar los comportamientos necesarios para obtenerla. En general, se puede concluir que la liberación de dopamina no es la representación interna de las propiedades hedónicas de un objeto; los experimentos de Schultz et al. sugieren, en cambio, que la dopamina sirve como una señal de error de predicción que da forma al comportamiento para obtener recompensas de la manera más eficiente.

Esta visión de la función de la dopamina es consistente con los modelos computacionales de aprendizaje por refuerzo (9, 53, 54).. Los modelos de aprendizaje por refuerzo se basan en la hipótesis de que el objetivo de un organismo es aprender a actuar de manera que se maximicen las recompensas futuras. Cuando estos modelos se aplican a los datos fisiológicos descritos anteriormente, las pausas y los picos fásicos de las neuronas de dopamina pueden conceptualizarse como la representación interna de los errores de predicción de la recompensa mediante los cuales las acciones planificadas o reales del mono ("agente") son "criticadas" por señales de refuerzo (es decir, recompensas que resultan ser mejores, peores o según lo previsto). Por tanto, la liberación de dopamina puede moldear el aprendizaje de estímulo-recompensa para mejorar la predicción, mientras que también da forma al aprendizaje de estímulo-acción, es decir, la respuesta conductual a los estímulos relacionados con la recompensa. (8, 9). Dada la probabilidad de que las drogas adictivas superen los estímulos naturales en la confiabilidad, la cantidad y la persistencia de niveles aumentados de dopamina sináptica, una consecuencia predicha de estas hipótesis sería un profundo aprendizaje de la importancia motivacional de las señales que predicen el suministro de drogas. Al mismo tiempo, queda mucho por aclarar. Por ejemplo, en los monos estudiados por Schultz y sus colegas, breves explosiones y pausas en el disparo de las neuronas de dopamina sirvieron como una señal de predicción de error. Sin embargo, los medicamentos como la anfetamina pueden actuar durante muchas horas y, por lo tanto, alterarían todos los patrones normales de liberación de dopamina, tanto tónicos como fásicos, para producir una señal de dopamina muy anormal. Los efectos de la cinética de la dopamina relacionada con las drogas en el comportamiento relacionado con la recompensa apenas comienzan a estudiarse (55).

Un papel para la corteza prefrontal

En circunstancias normales, los organismos valoran muchos objetivos, por lo que es necesario seleccionar entre ellos. Un aspecto significativo de la adicción es el estrechamiento patológico de la selección de objetivos a aquellos relacionados con las drogas. La representación de objetivos, la asignación de valor a ellos y la selección de acciones basadas en la valoración resultante dependen de la corteza prefrontal (56,59).. La finalización exitosa de la conducta dirigida hacia el objetivo, ya sea forrajear (o en los tiempos modernos, comprar alimentos) o buscar heroína, requiere una secuencia compleja y extendida de acciones que deben mantenerse a pesar de los obstáculos y las distracciones. Se cree que el control cognitivo que permite que las conductas dirigidas a un objetivo se dirijan a una conclusión exitosa depende del mantenimiento activo de las representaciones de los objetivos dentro de la corteza prefrontal (56, 59).. Además, se ha planteado la hipótesis de que la capacidad de actualizar la información dentro de la corteza prefrontal de modo que se puedan seleccionar nuevos objetivos y evitar la perseverancia está limitada por la liberación de dopamina fásica (8, 60)..

Si la liberación de dopamina fásica proporciona una señal de activación en la corteza prefrontal, las drogas adictivas producirían una señal potente pero altamente distorsionada que interrumpe el aprendizaje normal relacionado con la dopamina en la corteza prefrontal, así como en el núcleo accumbens y el estriado dorsal (9, 19).. Además, en una persona adicta, las adaptaciones neuronales al bombardeo dopaminérgico excesivo y repetitivo (61) podría disminuir las respuestas a recompensas naturales o señales relacionadas con la recompensa que provocan una estimulación más débil de la dopamina, en comparación con las drogas que causan directamente la liberación de la dopamina; es decir, los estímulos naturales podrían no abrir el hipotético mecanismo de activación prefrontal en una persona adicta y, por lo tanto, no influir en la selección de objetivos. El resultado de tal escenario sería una representación sesgada del mundo, poderosamente sobre ponderada hacia señales relacionadas con las drogas y lejos de otras opciones, contribuyendo así a la pérdida de control sobre el uso de drogas que caracteriza a la adicción. Es interesante observar que los estudios iniciales de neuroimagen informaron patrones anormales de activación en la corteza cingulada y en la corteza prefrontal orbital en sujetos adictos (62,64)..

Aunque se necesita mucha más investigación neurobiológica para comprender los efectos de las señales tónicas y fásicas de dopamina, las formas en que las drogas adictivas las interrumpen, y las consecuencias funcionales de esa interrupción, la comprensión actual del papel de la dopamina en el aprendizaje estímulo-recompensa y el estímulo El aprendizaje activo tiene varias implicaciones importantes para el desarrollo de la adicción a las drogas. Las señales que predicen la disponibilidad de medicamentos tendrían una enorme importancia de incentivo, a través de acciones de dopamina en el núcleo accumbens y la corteza prefrontal, y los repertorios de comportamiento de búsqueda de drogas se consolidarían poderosamente por acciones de dopamina en la corteza prefrontal y el cuerpo estriado dorsal (9, 18, 19, 23, 65)..

El aprendizaje de estímulo-recompensa y estímulo-acción asocia señales específicas, que ocurren dentro de contextos específicos, con efectos particulares como “querer” una recompensa, tomar medidas para obtener la recompensa y consumir la recompensa. (Un aspecto importante del contexto es si la señal se entrega más o menos próxima a la recompensa [ XNMUX ]; por ejemplo, experimentar una señal asociada a las drogas en un laboratorio tiene una implicación diferente para la acción que experimentar la misma señal en la calle. Aprender el significado de una señal y conectar esa información con una respuesta adecuada requiere el almacenamiento de patrones específicos de información. en el cerebro. Esta información almacenada debe proporcionar representaciones internas del estímulo relacionado con la recompensa, su valoración y una serie de secuencias de acción para que la señal pueda desencadenar una respuesta conductual efectiva y eficiente. (19). Lo mismo debe ser cierto para señales aversivas que indican peligro.

Si la hipótesis de predicción-error de la acción de la dopamina es correcta, se requiere dopamina fásica para que el cerebro actualice la importancia predictiva de las señales. Si la hipótesis de la regulación de la dopamina de la función de la corteza prefrontal es correcta, se requiere dopamina fásica para actualizar la selección de objetivos. En cualquier caso, sin embargo, la dopamina proporciona información general sobre el estado motivacional del organismo; Las neuronas de dopamina no especifican información detallada sobre percepciones, planes o acciones relacionadas con la recompensa. La arquitectura del sistema de dopamina, un número relativamente pequeño de cuerpos celulares ubicados en el cerebro medio que pueden dispararse colectivamente y proyectarse ampliamente en todo el cerebro anterior, con neuronas individuales que inervan múltiples objetivos, no favorece el almacenamiento de información precisa (67). En cambio, esta arquitectura "en forma de aerosol" es ideal para coordinar las respuestas a los estímulos sobresalientes en los muchos circuitos cerebrales que sí apoyan representaciones precisas de información sensorial o de secuencias de acción. La información precisa sobre un estímulo y lo que predice (p. Ej., Que cierto callejón, cierto ritual o cierto olor, pero no un olor estrechamente relacionado, predice la administración de fármacos) depende de los sistemas sensoriales y de memoria que registran los detalles de la experiencia con alta fidelidad. La información específica sobre las señales, la evaluación de su importancia y las respuestas motoras aprendidas dependen de circuitos que respaldan la neurotransmisión precisa de punto a punto y utilizan neurotransmisores excitadores como el glutamato. Por lo tanto, es la interacción asociativa entre las neuronas de glutamato y dopamina en estructuras funcionalmente diversas como el núcleo accumbens, la corteza prefrontal, la amígdala y el cuerpo estriado dorsal. (68, 69). que reúne información sensorial específica o secuencias de acción específicas con información sobre el estado motivacional del organismo y la importancia de incentivo de las señales en el entorno. Los requisitos funcionales para registrar información detallada sobre los estímulos relacionados con la recompensa y las respuestas de acción probablemente sean similares a los de otras formas de memoria asociativa a largo plazo, a partir de las cuales se desprende directamente la hipótesis de que la adicción representa un secuestro patológico de los sistemas de memoria relacionados con la recompensa. (11, 19)..

Robinson y Berridge (30, 70). propuso una visión alternativa: la hipótesis de sensibilización incentiva de la adicción. En este sentido, la administración diaria de medicamentos produce tolerancia a algunos efectos de los medicamentos, pero mejora progresiva (o sensibilización) de otros. (71). Por ejemplo, en ratas, la inyección diaria de cocaína o anfetamina produce un aumento progresivo de la actividad locomotora. La sensibilización es un modelo atractivo para la adicción porque la sensibilización es un proceso de larga duración y porque algunas formas de sensibilización pueden expresarse de manera dependiente del contexto. (72). Así, por ejemplo, si las ratas reciben una inyección diaria de anfetamina en una jaula de prueba en lugar de en sus jaulas domésticas, exhiben un comportamiento locomotor sensibilizado cuando se colocan de nuevo en esa jaula de prueba. La teoría de la sensibilización al incentivo postula que así como la conducta locomotora puede sensibilizarse, la administración repetida de fármacos sensibiliza un sistema neuronal que asigna prominencia de incentivo (en oposición al valor hedónico o "agrado") a los fármacos y las señales relacionadas con los fármacos. Esta prominencia de incentivos conduciría a un intenso "deseo" de drogas que podrían ser activadas por señales asociadas a las drogas. (30, 70).. En general, la vista de sensibilización de incentivo es consistente con la visión de que la dopamina funciona como una señal de predicción-error de recompensa (9). También parecería incontrovertido que la importancia del incentivo de las señales relacionadas con las drogas se incremente en los individuos adictos. Además, no hay desacuerdo en que la capacidad de estas señales para activar el deseo de drogas o la búsqueda de drogas depende de los mecanismos de aprendizaje asociativo. El punto de desacuerdo es si el mecanismo neural de sensibilización, como se entiende actualmente a partir de modelos animales, desempeña un papel necesario en la adicción humana. En modelos animales, el comportamiento locomotor sensibilizado se inicia en el área tegmental ventral y luego se expresa en el núcleo accumbens. (73, 74)., presumiblemente a través de la mejora de las respuestas de la dopamina. Dada la relativa homogeneidad de las proyecciones del área tegmental ventral al núcleo accumbens o al córtex prefrontal y la capacidad de estas proyecciones para interactuar con muchas neuronas, es difícil explicar cómo tal capacidad de respuesta a la dopamina mejorada (sensibilizada) podría vincularse a medicamentos específicos. Señales relacionadas sin recurrir a los mecanismos de memoria asociativa. A pesar de una literatura experimental aún confusa, pruebas recientes de un estudio de ratones genéticamente carentes de receptores funcionales de glutamato AMPA encontraron una disociación entre la sensibilización locomotora inducida por cocaína (que se mantuvo en los ratones knockout) y el aprendizaje asociativo; es decir, los ratones ya no demostraron una respuesta locomotora condicionada cuando se colocaron en un contexto previamente asociado con la cocaína, ni mostraron preferencia de lugar condicionada (75). Como mínimo, estos experimentos subrayan el papel crítico de los mecanismos de aprendizaje asociativo para la codificación de soluciones señales de drogas y para conectar estas señales con soluciones respuestas (19, 23).. Incluso si la sensibilización se demostrara en humanos (lo que no se ha hecho de manera convincente), no está claro cuál sería su papel más allá de mejorar los mecanismos de aprendizaje dependientes de la dopamina al aumentar la liberación de dopamina en contextos específicos. En última instancia, son los mecanismos de aprendizaje los que se encargan de codificar la representación de señales de drogas altamente específicas y sobrevaloradas, y de conectarlas con conductas específicas de búsqueda de drogas y respuestas emocionales.

Finalmente, una explicación de la adicción requiere una teoría de su persistencia. Quedan muchas preguntas sobre los mecanismos por los cuales los recuerdos a largo plazo persisten durante muchos años o incluso toda la vida. (15, 16, 76).. Desde este punto de vista, las respuestas de dopamina sensibilizadas a las drogas y las señales de las drogas podrían conducir a una mayor consolidación de los recuerdos asociativos relacionados con las drogas, pero la persistencia de la adicción parece basarse en la remodelación de las sinapsis y los circuitos que se consideran característicos de memoria asociativa a largo plazo (15, 16)..

Como implica la discusión anterior, los posibles mecanismos moleculares y celulares de adicción a nivel conductual y de sistemas deben explicar en última instancia 1) cómo los episodios repetidos de liberación de dopamina consolidan la conducta de consumo de drogas en uso compulsivo, 2) cómo el riesgo de recaída de una droga- el estado libre puede persistir durante años, y 3) cómo las señales relacionadas con las drogas llegan a controlar la conducta. Los mecanismos de señalización intracelular que producen plasticidad sináptica son mecanismos candidatos atractivos para la adicción porque pueden convertir las señales inducidas por fármacos, como la liberación de dopamina, en alteraciones a largo plazo de la función neural y, en última instancia, en la remodelación de los circuitos neuronales. La plasticidad sináptica es compleja, pero se puede dividir heurísticamente en mecanismos que cambian la fuerza o el "peso" de las conexiones existentes y aquellos que pueden conducir a la formación de sinapsis o eliminación y remodelación de la estructura de las dendritas o axones. (15).

Como se ha descrito, la especificidad de las señales de drogas y su relación con secuencias de comportamiento específicas sugieren que al menos algunos de los mecanismos subyacentes a la adicción deben ser asociativos y específicos de sinapsis. Los mecanismos candidatos mejor caracterizados para cambiar la fuerza sináptica que son tanto asociativos como específicos de sinapsis son la potenciación a largo plazo y la depresión a largo plazo. Se ha planteado la hipótesis de que estos mecanismos desempeñan papeles críticos en muchas formas de plasticidad que dependen de la experiencia, incluidas varias formas de aprendizaje y memoria. (77, 78).. Dichos mecanismos de plasticidad sináptica podrían conducir posteriormente a la reorganización de los circuitos neurales al alterar la expresión de genes y proteínas en las neuronas que reciben señales mejoradas o disminuidas como resultado de la potenciación a largo plazo o la depresión a largo plazo. La potenciación a largo plazo y la depresión a largo plazo se han convertido en mecanismos candidatos importantes para las alteraciones inducidas por las drogas de la función del circuito neural que se supone que ocurren con la adicción (11). Ahora existe una buena evidencia de que ambos mecanismos se producen en el núcleo accumbens y otros objetivos de las neuronas de dopamina mesolímbicas como consecuencia de la administración de fármacos, y cada vez hay más pruebas que indican que pueden desempeñar un papel importante en el desarrollo de la adicción. Una discusión detallada de estos hallazgos excede el alcance de esta revisión (para revisiones, ver referencias 11, 79–81). Los mecanismos moleculares subyacentes a la potenciación a largo plazo y la depresión a largo plazo incluyen la regulación del estado de fosforilación de proteínas clave, alteraciones en la disponibilidad de receptores de glutamato en la sinapsis y regulación de la expresión génica (78, 82)..

La cuestión de cómo persisten los recuerdos. (15, 16, 76). es muy relevante para la adicción y todavía no se ha respondido satisfactoriamente, pero se piensa que la persistencia implica la reorganización física de las sinapsis y los circuitos. Los primeros resultados provocativos han demostrado que la anfetamina y la cocaína pueden producir alteraciones morfológicas en las dendritas dentro del núcleo accumbens y la corteza prefrontal (83, 84)..

Un importante mecanismo candidato para la remodelación física de dendritas, axones y sinapsis es la alteración inducida por fármacos en la expresión génica o en la traducción de proteínas. En los extremos del curso del tiempo, dos tipos de regulación génica podrían contribuir a la memoria a largo plazo, incluidos los procesos hipotéticos de memoria patológica que subyacen a la adicción: 1) la regulación ascendente o descendente de la expresión de un gen o proteína de larga duración y 2 ) un breve estallido de la expresión génica (o traducción de proteínas) que conduce a la remodelación física de las sinapsis (es decir, alteraciones morfológicas que conducen a cambios en la fuerza sináptica, generación de nuevas sinapsis o reducción de las sinapsis existentes) y, por lo tanto, a la reorganización de circuitos Ambos tipos de alteraciones en la expresión génica se han observado en respuesta a la estimulación con dopamina y a drogas adictivas como la cocaína. (85, 86)..

La alteración molecular de mayor duración que se sabe actualmente que ocurre en respuesta a fármacos adictivos (y otros estímulos) en el núcleo accumbens y el estriado dorsal es la regulación positiva de formas estables, modificadas postraduccionalmente, del factor de transcripción ΔFosB (85). En el otro extremo del espectro temporal se encuentra la expresión transitoria (de minutos a horas) de un gran número de genes que probablemente dependen de la activación de la dopamina D1 receptores y del factor de transcripción CREB, la proteína de unión al elemento de respuesta AMP cíclica (86). CREB es activada por múltiples proteínas quinasas, incluyendo la proteína quinasa dependiente de AMP cíclica y varias Ca2+- proteína quinasas dependientes tales como proteína quinasa dependiente de calcio / calmodulina tipo IV (87, 88).. Porque CREB puede responder tanto al AMP cíclico como al Ca2+ Las vías y, por lo tanto, pueden actuar como un detector de coincidencia, su activación se ha visto como un candidato para la participación en la potenciación a largo plazo y en la memoria asociativa. De hecho, un gran cuerpo de investigación tanto en invertebrados como en ratones respalda un papel importante para CREB en la memoria a largo plazo (para revisiones, ver referencias). 87 y 88)..

Dada una teoría de la adicción como una usurpación patológica de la memoria a largo plazo, dado el rol cada vez más establecido para CREB en varias formas de memoria a largo plazo. (87, 88)., y dada la capacidad de la cocaína y la anfetamina para activar el CREB. (88,90)., ha habido mucho interés en el posible papel de CREB en la consolidación de memorias relacionadas con la recompensa (11, 19).. Todavía faltan pruebas directas de tal papel. Sin embargo, existe evidencia relativamente fuerte que vincula la estimulación de la dopamina D con cocaína y anfetamina.1 receptor-CREB camino a la tolerancia y la dependencia. El gen diana regulado por CREB mejor estudiado que podría estar involucrado en la tolerancia y la dependencia es el gen prodinorfina (91,93)., que codifica los péptidos de dinorfina opioides endógenos que son agonistas del receptor de opioides kappa. La cocaína o la anfetamina conducen a la estimulación de dopamina de D1 Receptores en las neuronas en el núcleo accumbens y en el estriado dorsal, lo que a su vez conduce a la fosforilación de CREB y la activación de la expresión del gen prodinorfina (93). Los péptidos de dinorfina resultantes se transportan a los axones colaterales recurrentes de las neuronas del estriado, a partir de los cuales inhiben la liberación de dopamina desde los terminales de las neuronas de la dopamina del cerebro medio, lo que disminuye la capacidad de respuesta de los sistemas de dopamina. (91, 94).. D1 los aumentos mediados por receptores en la dinorfina se pueden interpretar como una adaptación homeostática a la estimulación excesiva de dopamina de las neuronas diana en el núcleo accumbens y el estriado dorsal que se retroalimentan para amortiguar una mayor liberación de dopamina (91). De acuerdo con esta idea, la sobreexpresión de CREB en el núcleo accumbens mediada por un vector viral aumenta la expresión del gen de la prodinorfina y disminuye los efectos gratificantes de la cocaína. (95). Los efectos gratificantes de la cocaína se pueden restaurar en este modelo mediante la administración de un antagonista del receptor kappa. (95).

Las adaptaciones homeostáticas, como la inducción de dinorfina, que disminuye la capacidad de respuesta de los sistemas de dopamina, parecen desempeñar un papel en la dependencia y la abstinencia. (26, 96).. Dado el limitado papel de la dependencia en la patogenia de la adicción (6, 11, 19, 27, 40)., otros estudios se han centrado en los mecanismos moleculares potenciales que podrían contribuir a la mejora de la recompensa del fármaco (para revisiones, ver referencias 12, 13).. El candidato mejor estudiado hasta la fecha es el factor de transcripción ΔFosB. La sobreexpresión prolongada de ΔFosB en un modelo de ratón transgénico inducible aumentó los efectos gratificantes de la cocaína, y la sobreexpresión de CREB y la expresión a corto plazo de ΔFosB tuvieron el efecto opuesto de disminuir la recompensa de la droga (97). Además, se produjo un perfil claramente diferente de la expresión génica en el cerebro del ratón mediante la expresión prolongada de ΔFosB, en comparación con CREB o la expresión a corto plazo de ΔFosB (97). Las implicaciones de estos hallazgos son que al menos algunos genes expresados ​​en sentido descendente de CREB, como el gen pro-dinorfina (93), participan en la tolerancia y la dependencia y los genes expresados ​​en sentido descendente de ofFosB podrían ser candidatos para mejorar las respuestas a las recompensas y las señales relacionadas con la recompensa. El análisis se complica con las tecnologías experimentales existentes porque todos los mecanismos para sobreexpresar artificialmente CREB superan notablemente el curso de tiempo normal (minutos) de la fosforilación y desfosforilación de CREB en circunstancias normales. Por lo tanto, un rol para CREB en la consolidación de memorias asociativas relacionadas con la recompensa no debe descartarse sobre la base de la evidencia existente. Nuevos esfuerzos para desarrollar modelos animales de adicción. (98, 99). puede resultar extremadamente útil en los esfuerzos para relacionar la expresión génica inducible por fármacos con la plasticidad sináptica, la remodelación sináptica y los comportamientos relevantes.

La hipótesis de la acción de la droga realizada por la dopamina ganó popularidad hace menos de dos décadas. (38,40).. En ese momento, la dopamina se conceptualizaba en gran medida como una señal hedónica, y la adicción se entendía en gran medida en términos hedónicos, y la dependencia y la abstinencia se consideraban factores clave para el consumo compulsivo de drogas. Los esfuerzos más recientes en diversos niveles de análisis han proporcionado una imagen mucho más rica y compleja de la acción de la dopamina y cómo podría producir adicción, pero la información nueva y las nuevas construcciones teóricas han generado tantas preguntas como han respondido. En esta revisión argumenté que lo que sabemos sobre la adicción hasta la fecha se refleja mejor en la opinión de que representa una usurpación patológica de los mecanismos de aprendizaje y memoria relacionados con la recompensa. Sin embargo, también debe quedar claro que faltan muchas piezas del rompecabezas, incluidas algunas bastante grandes, como la manera precisa en que diferentes medicamentos interrumpen la señalización tónica y fásica de dopamina en diferentes circuitos, las consecuencias funcionales de esa interrupción y la Mecanismos celulares y moleculares por los cuales las drogas adictivas remodelan sinapsis y circuitos. A pesar de estos desafíos, la neurociencia básica y clínica ha producido una imagen de adicción mucho más precisa y sólida que la que teníamos hace unos pocos años.

Recibido en agosto 19, 2004; revisión recibida Nov. 15, 2004; aceptado diciembre 3, 2004. Del Departamento de Neurobiología, Harvard Medical School, Boston; y la Oficina del Provost, Universidad de Harvard. Dirigir las solicitudes de correspondencia y reimpresión al Dr. Hyman, Oficina del Provost, Massachusetts Hall, Harvard University, Cambridge, MA 02138; [correo electrónico protegido] (correo electrónico).

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