La inducción de DeltaFosB en la corteza orbitofrontal potencia la sensibilización locomotora a pesar de atenuar la disfunción cognitiva causada por la cocaína (2009)

COMENTARIOS: Un estudio muestra que DelatFosB cand causa ambas Sensibilización y desensibilización (tolerancia). 
 
Pharmacol Biochem Behav. 2009 Sep; 93 (3): 278-84. Epub 2008 Dec 16.
 
Winstanley CA, Green TA, Theobald DE, Renthal W, LaPlant Q, DiLeone RJ, Chakravarty S, Nestler EJ.

Fuente

Departamento de Psiquiatría, University of Texas Southwestern Medical Center, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070, Estados Unidos. [correo electrónico protegido]

Resumen

Los efectos de adictivo los medicamentos cambian con el uso repetido: muchos individuos se vuelven tolerantes de sus efectos placenteros, pero también son más sensibles a las secuelas negativas (p. ej., ansiedad, paranoia y deseo de drogas). La comprensión de los mecanismos subyacentes a dicha tolerancia y sensibilización puede proporcionar una valiosa información sobre la base de la dependencia de drogas y adicción. Recientemente hemos demostrado que la administración crónica de cocaína reduce la capacidad de una inyección aguda de cocaína para afectar la impulsividad en ratas. Sin embargo, los animales se vuelven más impulsivos durante la retirada de la autoadministración de cocaína. También hemos demostrado que la administración crónica de cocaína aumenta la expresión del factor de transcripción DeltaFosB en la corteza orbitofrontal (OFC). Imitar esta elevación inducida por fármacos en OFC DeltaFosB a través de la transferencia de genes mediada por virus imita estos cambios de comportamiento: la sobreexpresión de DeltaFosB en OFC induce tolerancia a los efectos de un ataque de cocaína aguda pero sensibiliza a las ratas a las secuelas cognitivas de la abstinencia. Aquí presentamos datos novedosos que demuestran que el aumento de DeltaFosB en la OFC también sensibiliza a los animales a las propiedades estimulantes de la locomotora de la cocaína. UNAEl análisis del tejido del núcleo accumbens tomado de ratas que sobreexpresan DeltaFosB en el OFC y tratadas crónicamente con solución salina o cocaína no respalda la hipótesis de que el aumento de OFC DeltaFosB potencia la sensibilización a través del núcleo accumbens. Estos datos sugieren que tanto la tolerancia como la sensibilización a los muchos efectos de la cocaína, aunque aparentemente son procesos opuestos, pueden inducirse en paralelo a través del mismo mecanismo biológico dentro de la misma región del cerebro, y que los cambios inducidos por drogas en la expresión génica dentro de la OFC juegan un papel importante. en múltiples aspectos de adicción.

1. Introducción

TLos fenómenos de tolerancia y sensibilización se encuentran en el corazón de las teorías actuales sobre la adicción a las drogas.. Al considerar los criterios del Manual diagnóstico y estadístico (Asociación Americana de Psiquiatría DSM IV) (1994) para el trastorno por abuso de sustancias, uno de los síntomas principales es que el usuario de drogas se vuelve tolerante a los efectos placenteros de la droga y requiere más droga para lograr la misma. "alto". Sin embargo, la tolerancia no se desarrolla con igual rapidez a todos los efectos de un medicamento, lo que lleva a sobredosis fatales a medida que los usuarios aumentan su ingesta de medicamentos. Los usuarios crónicos de drogas también se sensibilizan, en lugar de tolerar, otros aspectos de la experiencia de la droga. A pesar de que el placer obtenido de la ingesta de drogas disminuye constantemente, aumenta el deseo de tomar drogas, y los adictos a las drogas a menudo se sensibilizan a los efectos negativos de la droga (p. Ej., Ansiedad, paranoia), así como al poder de las señales de drogas para desencadenar la droga. -Conducir y buscar-comportamiento. (Robinson y Berridge, 1993). A través de la comprensión de los mecanismos biológicos que sustentan la sensibilización y la tolerancia a un medicamento, se espera encontrar formas para revertir o inhibir el proceso de adicción.

Como resultado, el fenómeno de la sensibilización locomotora ha sido investigado intensivamente, especialmente en roedores de laboratorio (ver (Pierce y Kalivas, 1997) para la revisión). Las drogas psicoestimulantes como la cocaína y la anfetamina aumentan la actividad locomotora. Después de la administración repetida, esta respuesta se sensibiliza y el animal se vuelve significativamente más hiperactivo después de una exposición aguda al fármaco. Ahora está bien establecido que la sensibilización locomotora crDepende de los cambios en la señalización dopaminérgica y glutamatérgica. dentro del núcleo accumbens (NAc) (ver (Kalivas y Stewart, 1991; Karler et al., 1994; Lobo, xnumx). También se ha identificado una gran cantidad de proteínas de señalización molecular que pueden contribuir a la expresión de esta respuesta motora sensibilizada. Una de estas proteínas es el factor de transcripción ΔFosB, que aumenta en la NAc y el cuerpo estriado dorsal después de la administración crónica, pero no aguda, de numerosas drogas adictivas (Nestler, 2008). yoEl aumento de los niveles de NAc de ΔFosB aumenta la sensibilización locomotora a la cocaína, aumenta la preferencia de los lugares condicionados a la droga y también facilita la autoadministración de la cocaína. (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999). Por lo tanto, parece que la inducción de ΔFosB en la NAc facilita el desarrollo del estado adicto.

Se reconoce cada vez más que la exposición repetida a las drogas adictivas afecta las funciones cognitivas de orden superior, como la toma de decisiones y el control de los impulsos, y que esto tiene un impacto crucial en la recaída a la búsqueda de drogas (Bechara, 2005; Garavan y Hester, 2007; Jentsch y Taylor, 1999). Se han observado déficits en el control de los impulsos en adictos a la cocaína recientemente abstinentes, así como en usuarios de otras drogas (por ejemplo,Hanson et al., 2008; Lejuez et al., 2005; Moeller et al., 2005; Verdejo-Garcia et al., 2007). Se ha planteado la hipótesis de que esta impulsividad se debe a la hipoactividad en la corteza orbitofrontal (OFC) observada en tales poblaciones (Kalivas y Volkow, 2005; Rogers et al., 1999; Schoenbaum et al., 2006; Volkow y Fowler, 2000). Recientemente observamos que la administración repetida de cocaína aumenta los niveles de ΔFosB dentro de la OFC, y que imitar esta inducción mediante la infusión del virus adenoasociado (AAV) diseñado para sobreexpresar ΔFosB en la OFC (transferencia de genes mediada por virus) parece activar el inhibidor local circuitos (Winstanley et al., 2007). Los altos niveles de OFC ΔFosB pueden, por lo tanto, contribuir teóricamente a los cambios inducidos por las drogas en el control de los impulsos.

Recientemente completamos una serie de estudios para probar esta hipótesis y para determinar los efectos de la administración aguda y crónica de cocaína en dos medidas de impulsividad en ratas: el nivel de respuesta prematura (impulsiva) en la tarea de tiempo de reacción en serie de cinco opciones ( 5CSRT) y la selección de una pequeña recompensa inmediata sobre una recompensa retrasada mayor en una tarea de descuento por demora (Winstanley et al., 2007). Observamos que la cocaína aguda aumentó la respuesta impulsiva en el 5CSRT, pero disminuyó la elección impulsiva de la pequeña recompensa inmediata en el paradigma de descuento por demora, imitando los efectos de la anfetamina. Este patrón de comportamiento, un aumento en la acción impulsiva y una disminución en la elección impulsiva, se ha interpretado como un aumento en la motivación de incentivo para la recompensa (Uslaner y Robinson, 2006). Sin embargo, después de la administración repetida de cocaína, las ratas ya no mostraron cambios tan pronunciados en la impulsividad, como si se hubieran vuelto tolerantes a estos efectos cognitivos de la droga. Esto está en marcado contraste con la respuesta locomotora sensibilizada a la cocaína observada después de la administración crónica discutida anteriormente. Además, la sobreexpresión de ΔFosB en la OFC imitó los efectos del tratamiento crónico con cocaína: los efectos de la cocaína aguda en el rendimiento de la 5CSRT y las tareas de descuento por demora se atenuaron en estos animales, como si ya hubieran desarrollado tolerancia a las drogas efectos

Sin embargo, aunque el aumento de ΔFosB en la OFC evitó que la cocaína aguda aumentara la impulsividad, esta misma manipulación en realidad aumentó la impulsividad durante la retirada de un régimen de autoadministración de cocaína de largo acceso (Winstanley et al., 2008). El rendimiento cognitivo de estos animales fue, por lo tanto, menos afectado cuando la cocaína estaba a bordo, pero eran más vulnerables a los déficits de control de impulsos durante la retirada. La misma manipulación, aumentando ΔFosB en la OFC, puede por lo tanto aumentar la tolerancia o sensibilidad a los aspectos de los efectos de la cocaína. Aquí presentamos datos adicionales novedosos que muestran que los animales que mostraron una respuesta contundente a un desafío agudo de cocaína en las pruebas de impulsividad después de la sobreexpresión de ΔFosB en la OFC también fueron sensibilizados a las acciones de estimulación locomotora de la cocaína. Así, la tolerancia y sensibilización a diferentes aspectos de los efectos de la cocaína se observaron en los mismos sujetos. Dado el papel pronunciado de la NAc en la mediación de la sensibilización locomotora, y la ausencia de datos que implican la OFC en la regulación motora, la hipótesis de que el aumento de ΔFosB en la OFC puede haber mejorado la respuesta motora a la cocaína a través de la función de alteración en esta región del estriado. Por lo tanto, realizamos un experimento separado utilizando PCR en tiempo real para investigar si el aumento de ΔFosB en la OFC altera la expresión génica en la NAc de una manera indicativa de mejorar la sensibilización locomotora.

2. Métodos

Todos los experimentos se llevaron a cabo en estricto acuerdo con la Guía de NIH para el cuidado y uso de animales de laboratorio y fueron aprobados por el Comité institucional de cuidado y uso de animales en UT Southwestern.

2.1. Asignaturas

Las ratas macho Long Evans (peso inicial: 275 – 300 g; Charles River, Kingston, RI) se alojaron en pares bajo un ciclo de luz inversa (luces encendidas de 21.00 – 09.00) en una sala de colonias con clima controlado. Animales en el experimento de comportamiento (n= 84) fueron alimentos restringidos al 85% de su peso de alimentación libre y se mantuvieron con 14 g de comida de rata por día. El agua estaba disponible ad libitum. Las pruebas de comportamiento se realizaron entre 09.00 y 19.00 cinco días por semana. Los animales utilizados para generar tejido cerebral para los experimentos de qPCR tuvieron acceso libre tanto a los alimentos como al agua (n= 16). Estos animales tenían libre acceso tanto a comida como a agua.

2.2. Cirugía

Las ratas recibieron inyecciones intra-OFC de AAV-GFP, AAV-ΔFosB o AAV-ΔJunD utilizando técnicas estereotáxicas estándar como se describe (Winstanley et al., 2007). Las ratas se anestesiaron con ketamina (Ketaset, 100 mg / kg intramuscular (im) inyectable) y xylazina (10 mg / kg im; ambos fármacos de Henry Schein, Melville, NY). Los AAV se infundieron en la OFC utilizando un inyector de acero inoxidable de calibre 31 (Small Parts, Florida, EE. UU.) Conectado a una bomba de microinfusión Hamilton mediante un tubo de polietileno (Instech Solomon, Pennsylvania, EE. UU.). Los vectores virales se infundieron a una tasa de 0.1 μl / min de acuerdo con las siguientes coordenadas tomadas de un atlas estereotáxico (Paxinos y Watson, 1998): sitio 1 AP + 4.0, L ± 0.8, DV −3.4, 0.4 l. 2 μl (verHommel et al., 2003) para detalles de la preparación de AAV). La coordenada AP (anteroposterior) se tomó de bregma, la coordenada L (lateral) de la línea media y la coordenada DV (dorsoventral) de la duramadre. A los animales se les permitió una semana de recuperación de la cirugía antes de que comenzara cualquier prueba de comportamiento (experimento 1) o administración de fármacos (experimento 2).

2.3. Diseño experimental

Los datos de sensibilización locomotora se obtuvieron de animales que se habían sometido a una serie de pruebas de comportamiento para medir las secuelas cognitivas de la exposición crónica a medicamentos, y estos datos se han publicado previamente (Winstanley et al., 2007). En resumen, las ratas fueron entrenadas para realizar el 5CSRT o la tarea de descuento por demora. Luego se dividieron en tres grupos combinados para el rendimiento de referencia. Un virus adenoasociado (AAV2) que sobreexpresa ΔFosB (Zachariou et al., 2006) se infundió de forma selectiva en la OFC de un grupo utilizando técnicas quirúrgicas estereotáxicas estándar (ver más abajo) imitando así la inducción de esta proteína por la administración crónica de cocaína. Un segundo grupo recibió infusiones intra-OFC de AAV-ΔJunD. Se utilizó AAV-GFP (proteína fluorescente verde) para el grupo de control. Una vez que se estableció una línea de base posoperatoria estable, se determinaron los efectos de la cocaína aguda (0, 5, 10, 20 mg / kg ip) en la tarea. Para evaluar si la administración crónica de cocaína altera los efectos cognitivos de una exposición aguda a la cocaína, los animales se combinaron dentro y entre sus grupos de cirugía en dos grupos iguales. Un grupo fue tratado crónicamente con solución salina, el otro con cocaína (2 x 15 mg / kg) durante los días 21. Dos semanas después de que cesó el tratamiento crónico de drogas, los desafíos agudos de la cocaína se repitieron en la tarea. Una semana más tarde, se evaluó la respuesta locomotora a la cocaína.

2.4. Respuesta locomotora a la cocaína.

La actividad locomotora se evaluó en jaulas individuales (25 cm x 45 cm x 21 cm) utilizando un sistema de actividad de fotobeam (PAS: San Diego Instruments, San Diego, CA). La actividad en cada jaula se midió mediante fotobeams 7 que cruzan el ancho de la jaula, con 6 cm separados y 3 cm desde el piso de la jaula. Los datos se recopilaron en bandejas mínimas 5 utilizando el software PAS (versión 2, San Diego Instruments, San Diego, CA). Después de 30 min, a los animales se les inyectó cocaína (15 mg / kg ip) y se controló la actividad locomotora durante un 60 adicional.

2.5. Cuantificación de ARNm

Las ratas recibieron inyecciones intra-OFC de AAV-GFP o AAV-ΔFosB, seguidas de inyecciones 21 dos veces al día de solución salina o cocaína, exactamente como se describe para los experimentos de comportamiento. Los animales se utilizaron 24 h después de la última solución salina o inyección de cocaína. Las ratas fueron asesinadas por decapitación. Los cerebros se extrajeron rápidamente y se obtuvieron punzones de calibre 1 bilaterales de 12 mm de espesor de NAc y se congelaron inmediatamente y se almacenaron a -80 ° C hasta el aislamiento del ARN. Los punzones de la OFC también se eliminaron para su análisis mediante una micromatriz de ADN que confirmó la transferencia exitosa de genes mediada por virus en esta región (verWinstanley et al., 2007) para resultados más detallados). El ARN se extrajo de las muestras de NAc usando el reactivo RNA Stat-60 (Teltest, Houston, TX) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El ADN contaminante se eliminó con el tratamiento con ADNasa (sin ADN, número de catálogo 1906, Ambion, Austin, TX). El ARN purificado se transcribió de forma inversa en cDNA (Síntesis de primera hebra superscript, n. ° de catálogo 12371-019; Invitrogen). Las transcripciones de los genes de interés se cuantificaron utilizando qPCR en tiempo real (SYBR Green; Applied Biosystems, Foster City, CA) en un termociclador de pozo Mx5000p 96 Stratagene (La Jolla, CA). Todos los cebadores fueron sintetizados a medida por Operon (Huntsville, AL; ver Tabla 1 para secuencias) y validado para linealidad y especificidad antes de los experimentos. Todos los datos de PCR se normalizaron a los niveles de gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH), que no se alteró con el tratamiento con cocaína, de acuerdo con la siguiente fórmula:Ct =Ct(gen de interés) - Ct (GAPDH). Los niveles de expresión ajustados para las ratas AAV-ΔFosB y AAV-GFP que recibieron cocaína, y las ratas AAV-ΔFosB que recibieron solución salina crónica, se calcularon en relación con los controles (grupo de AAV-GFP que recibió solución salina crónica) de la siguiente manera:Ct = ΔCt - ΔCt (grupo de control). De acuerdo con la práctica recomendada en el campo (Livak y Schmittgen, 2001), los niveles de expresión relativos a los controles se calcularon utilizando la siguiente expresión: 2−ΔΔCt.

Tabla 1  

Tabla 1

Secuencia de cebadores utilizados para cuantificar los niveles de cDNA a través de PCR en tiempo real.

2.6. Drogas

Se disolvió cocaína HCl (Sigma, St. Louis, MO) en 0.9% de solución salina en un volumen de 1 ml / kg y se administró mediante inyección ip. Las dosis se calcularon como la sal.

2.7. Análisis de los datos

Todos los datos se analizaron utilizando el software SPSS (SPSS, Chicago, IL). Los datos locomotores se sometieron a ANOVA multifactorial con cirugía (dos niveles: GFP frente a BFosB o ΔJunD) y tratamiento crónico (dos niveles, solución salina crónica y cocaína crónica) entre los factores de los sujetos y el intervalo de tiempo como un factor dentro de los sujetos. Los datos de los experimentos de PCR en tiempo real se analizaron mediante ANOVA univariable con cirugía (dos niveles: GFP frente a ΔFosB) y tratamiento crónico (dos niveles, solución salina crónica y cocaína crónica) como factores fijos. Los efectos principales fueron seguidos por muestras independientes. t-pruebas donde sea apropiado.

3. Resultados

Experiment 1

La administración crónica de cocaína produce sensibilización a los efectos hiperlocomotores de la cocaína aguda que se imita con ΔFosB

Como era de esperar, se observó una sensibilización locomotora robusta en los animales de control después de la exposición crónica a la cocaína, y los animales tratados crónicamente con cocaína mostraron un aumento de la hiperactividad en respuesta a la exposición aguda a la cocaína (Fig. 1A, tratamiento crónico: F1,34 = 4.325, p<0.045). Animales que sobreexpresan ΔJunD, un mutante negativo dominante de JunD que actúa como antagonista de ΔFosB (Zachariou et al., 2006), en la OFC no se distinguían de los animales de control (Fig. 1C, GFP vs ΔJunD, grupo: F1, 56 = 1.509, NS). Sin embargo, los animales que sobreexpresaban ΔFosB en la OFC que había recibido inyecciones salinas repetidas aparecían "presensibilizados": mostraban una respuesta locomotora mejorada a la cocaína aguda que era indistinguible de la respuesta sensibilizada de sus homólogos tratados con cocaína crónica (Fig. 1B, GFP vs ΔFosB Surgery × tratamiento crónico: F1, 56 = 3.926, p<0.052; ΔFosB solamente: tratamiento crónico: F1,22 = 0.664, NS). Los animales de ΔFosB fueron levemente hiperactivos dentro de los primeros 15 minutos de ser colocados en las cajas del aparato locomotor (GFP vs ΔFosB, cirugía: F1,56 = 4.229, p <0.04), pero los niveles de actividad locomotora fueron comparables a los controles en los 15 minutos previos a la administración de cocaína (cirugía: F1, 56 = 0.138, NS).

   

Sensibilización locomotora a la cocaína. La cocaína aguda produjo mayores aumentos en la actividad locomotora en animales de control tratados crónicamente con cocaína en comparación con solución salina (panel A). En animales que sobreexpresan ΔFosB (panel B), los que recibieron solución salina repetida (más …)

Teniendo en cuenta que, cuando se administra cocaína durante el 5CSRT, los mismos animales mostraron una capacidad relativamente mayor para abstenerse de generar respuestas motoras prematuras, esta hiperactividad parece ser específica de la locomoción ambulatoria, es decir, el tipo de movimiento que se registra típicamente en los estudios de sensibilización locomotora. Si bien la actividad mejorada en respuesta a los medicamentos estimulantes podría reflejar un perfil ansiogénico, la sobreexpresión intra-OFC de ΔFosB no aumenta la ansiedad según lo medido utilizando la prueba de campo abierto más elevado o laberinto (datos no mostrados). Los animales también estaban bien acostumbrados a las inyecciones de IP, y las inyecciones de solución salina no alteraron su rendimiento cognitivo (Winstanley et al., 2007), por lo tanto, este efecto motor no puede atribuirse a una respuesta general a una inyección de IP. En resumen, estos hallazgos indican que la inducción de ΔFosB en la OFC es suficiente (pero no necesaria) para el locomotor sensibilizado que responde a la cocaína, aunque ΔFosB en la misma región causa tolerancia a los efectos de la cocaína en la motivación y la impulsividad (Winstanley et al., 2007).

Experiment 2

La administración crónica de cocaína modula la expresión génica en la NAc.

Si una molécula particular en el NAc contribuyera a la respuesta presensibilizada observada en el grupo tratado con solución salina de AAV-FosB, entonces esperaríamos ver una respuesta bioquímica similar en estos animales cuando se comparan con los animales tanto en AAV-GFP como en Grupos de AAV-ΔFosB tratados crónicamente con cocaína. Además, los animales en el grupo AAV-GFP tratados con solución salina no deberían mostrar esta respuesta ya que estos animales no están sensibilizados a la cocaína. Este patrón de resultados se reflejaría en una interacción significativa entre la cirugía y el medicamento, respaldada por una muestra independiente significativa. t-prueba comparando las medias de los grupos tratados con AAV-GFP y AAV-ΔFosB, más los grupos tratados con AAV-ΔFosB y AAV-GFP cocaína. Los principales efectos del tratamiento farmacológico o la cirugía confirmarían que la cocaína crónica o la sobreexpresión de ΔFosB en la OFC podrían modular la molécula objetivo en la NAc, pero esta observación es insuficiente para explicar la respuesta locomotora sensibilizada observada en el grupo tratado con solución salina de AAV-ΔFosB . El tejido de un animal que recibió infusiones intra-OFC de AAV-GFP y repetidas inyecciones de cocaína no se pudo analizar debido a un rendimiento inusualmente bajo de ARN. En este experimento, nos enfocamos en varios genes que han sido implicados en la sensibilización locomotora a la cocaína (ver Discusión).

3.1. ΔFosB / FosB

Los niveles de ARNm de FosB en el NAc no se alteraron con ninguno de los tratamientos crónicos con medicamentos (Fig. 2Adroga F1,14 = 1.179, ns) o expresión de ΔFosB en la OFC (cirugía: F1, 14 = 0.235, ns). Sin embargo, los niveles de ΔFosB fueron significativamente más altos en animales tratados crónicamente con cocaína de acuerdo con informes anteriores (Chen et al., 1997); Fig. 2Bdroga F1,14 = 7.140, p<0.022). Curiosamente, la cantidad de ARNm de ΔFosB en el NAc de los animales tratados con solución salina fue menor en aquellos en los que este factor de transcripción se había sobreexpresado en el OFC (fármaco: F1,14 = 9.362, p<0.011). Sin embargo, la ausencia de una interacción fármaco × cirugía indica que el tratamiento crónico con cocaína estaba teniendo el mismo efecto en los grupos tratados con AAV-GFP y AAV-ΔFosB, elevando proporcionalmente los niveles de ΔFosB en un grado similar (fármaco × cirugía: F1, 14 = 0.302, ns).

   

Cambios en el ARNm dentro de la NAc de animales que sobreexpresan GFP o ΔFosB en la OFC, y se tratan crónicamente con solución salina o cocaína. Los datos indican cambios de pliegue lineales en la expresión como una proporción de los valores de control. Los datos mostrados son (más …)

3.2. Arc / CREB / PSD95

No hubo evidencia de un aumento en la expresión de Arc (actividad relacionada con el citoesqueleto asociada a la proteína) 24 h después de la última exposición al fármaco, ni el aumento de ΔFosB en los niveles de cambio de OFC del ARNm de Arc en la NAc (Fig. 2Cdroga F1.14 = 1.416, ns; cirugía: F1,14 = 1.304, ns). De manera similar, no se observaron cambios en la expresión de CREB (proteína de unión al elemento de respuesta de cAMP) (Fig. 2Ddroga F1,14 = 0.004, ns; cirugía: F1,14 = 0.053, ns). Sin embargo, la administración crónica de cocaína aumentó significativamente los niveles de ARNm para PSD95 (proteína de densidad postsináptica de 95 kD) (Fig. 2Edroga F1,14 = 11.275, p <0.006), pero este aumento fue similar en los grupos AAV-GFP y AAV-ΔFosB (cirugía: F1, 14 = 0.680, ns; medicamento x cirugía: F1,14 = 0.094, ns).

3.3. re2/ GABAB/ GluR1 / GluR2

Niveles de ARNm para la dopamina D2 Aumento de los receptores tras la administración crónica de cocaína (Fig. 2Fdroga F1,14 = 7.994, p<0.016), pero este aumento no se vio afectado por la sobreexpresión de ΔFosB en el OFC (cirugía: F1, 14 = 0.524, ns; medicamento x cirugía: F1,14 = 0.291, ns). Niveles de ARNm del GABA.B el receptor mostró un perfil similar, con niveles que aumentaron en una cantidad pequeña pero significativa luego de la exposición repetida a la cocaína independientemente de la manipulación viral (Fig. 2Gdroga F1,14 = 5.644, p <0.037; cirugía: F1, 14 = 0.000, ns; medicamento x cirugía: F1,14 = 0.463, ns). Sin embargo, los niveles de las subunidades del receptor de glutamato AMPA GluR1 y GluR2 no se vieron afectados por ninguna manipulación, aunque hubo una ligera tendencia a un aumento en GluR2 después del tratamiento crónico con cocaína (Fig. 2H, GluR1: droga: F1,14 = 0.285, ns; cirugía: F1, 14 = 0.323, ns; medicamento x cirugía: F1,14 = 0.224, ns; Fig. 2I, GluR2: droga: F1,14 = 3.399, p <0.092; cirugía: F1, 14 = 0.981, ns; medicamento x cirugía: F1,14 = 0.449, ns).

En resumen, aunque el tratamiento crónico con cocaína alteró los niveles de ARNm para varios de los genes probados en la NAc, no observamos un aumento correspondiente en la expresión de estos genes en ratas tratadas con solución salina que sobreexpresan ΔFosB en la OFC. Estos hallazgos sugieren que estos genes particulares no están involucrados en el aumento de la respuesta locomotora observada en este grupo.

4. Discusión

Aquí mostramos que la sobreexpresión de ΔFosB en ratas sensibilizadas con OFC a las acciones estimulantes locomotoras de la cocaína, imita las acciones de la administración crónica de cocaína. Anteriormente, hemos demostrado que el rendimiento de estos mismos animales en los paradigmas 5CSRT y el descuento por retraso se ve menos afectado por la cocaína aguda, y que se observa un efecto similar a la tolerancia similar después de la exposición repetida a la cocaína. Por lo tanto, la sensibilización y la tolerancia a diferentes acciones de la cocaína se pueden observar en los mismos animales, con ambas adaptaciones mediadas a través de la misma molécula, ΔFosB, actuando en la misma región del cerebro. El hecho de que ambos fenómenos puedan ser inducidos simultáneamente imitando una de las acciones de la cocaína en un solo locus frontocortical destaca la importancia de las regiones corticales en las secuelas de la ingesta crónica de drogas.. Además, estos datos sugieren que la tolerancia y la sensibilización reflejan dos aspectos aparentemente contrastantes, aunque íntimamente relacionados, de la respuesta a las drogas adictivas.

Dado que el aumento de la expresión de ΔFosB en la NAc está involucrado de manera crítica en el desarrollo de la sensibilización locomotora, una hipótesis plausible habría sido que la sobreexpresión de ΔFosB en la OFC sensibiliza a los animales a la cocaína al aumentar los niveles de ΔFosB en la NAc. Sin embargo, se encontró el resultado inverso: los niveles de ΔFosB en la NAc fueron significativamente más bajos en los animales que sobreexpresaron ΔFosB en la OFC. Las consecuencias del comportamiento de esta disminución en NAc ΔFosB son difíciles de interpretar, ya que la inhibición de las acciones de FosB a través de la sobreexpresión de unJunD en esta región reduce muchos de los efectos de la cocaína en ratones (Peakman et al., 2003). Existen ciertos paralelismos entre estas observaciones y los realizados en referencia al sistema de dopamina. Por ejemplo, el agotamiento parcial de la dopamina en la NAc puede conducir a hiperactividad, al igual que puede dirigir la aplicación de agonistas de la dopamina en esta región (Bachtell et al., 2005; Costall et al., 1984; Parkinson et al., 2002; Winstanley et al., 2005b). Del mismo modo, el hecho de que el aumento de los niveles corticales de ΔFosB pueda disminuir la expresión subcortical se parece al hallazgo bien establecido de que un aumento en la transmisión dopaminérgica prefrontal suele ir acompañado de una disminución recíproca en los niveles de dopamina del estriado (Deutch et al., 1990; Mitchell y Gratton, 1992). La forma en que tal mecanismo de retroalimentación puede funcionar para las moléculas de señalización intracelular actualmente no está clara, pero puede reflejar cambios en la actividad general de ciertas redes neuronales causadas por un cambio en la transcripción de genes. Por ejemplo, el aumento de ΔFosB en la OFC conduce a una regulación al alza de la actividad inhibitoria local, como lo demuestra un aumento en los niveles de GABAA receptor, receptor mGluR5 y sustancia P, según lo detectado por el análisis de micromatrices (Winstanley et al., 2007). Este cambio en la actividad OFC podría afectar la actividad en otras áreas del cerebro, lo que a su vez podría conducir a un cambio local en la expresión de FosB. Si los niveles de ΔFosB reflejan cambios relativos en la actividad de la dopamina es un problema que merece una investigación adicional.

Todos los animales mostraron un aumento significativo en los niveles de ARNm de ΔFosB en la NAc después del tratamiento crónico con cocaína, de acuerdo con informes anteriores de niveles elevados de proteínas (Chen et al., 1997; Hope et al., 1992; Nye et al., 1995). Sin embargo, un informe reciente encontró que los niveles de ARNm de ΔFosB ya no eran 24 h significativamente elevados después del tratamiento crónico con anfetamina, aunque se observaron aumentos significativos 3 h después de la inyección final (Alibhai et al., 2007). Esta discrepancia puede deberse a la diferencia en el fármaco psicoestimulante utilizado (cocaína frente a anfetamina), pero dada la vida media más corta de la cocaína, sería razonable esperar que sus efectos en la expresión génica se normalicen más rápidamente que los de la anfetamina. en lugar de viceversa. Una razón más plausible para estos resultados diferentes es que a los animales en el estudio actual se les inyectó una dosis moderada de medicamento dos veces al día durante los días 21 en comparación con una única dosis alta de inyección durante los días 7 (Alibhai et al., 2007). El régimen de tratamiento más prolongado podría haber resultado en los cambios más pronunciados observados aquí.

Aunque los cambios en la expresión génica observados dentro de la NAc después de la cocaína crónica están en general de acuerdo con los hallazgos informados previamente, la magnitud de los efectos es menor en el estudio actual. Una posible razón para esto es que los animales se sacrificaron solo 24 h después de la última inyección de cocaína, mientras que la mayoría de los estudios han usado tejido obtenido dos semanas después de la última exposición al fármaco. Los estudios que exploran el curso temporal de la sensibilización locomotora indican que se observan cambios más pronunciados tanto en el comportamiento como en la expresión de genes / proteínas en este último punto temporal. Aunque reportamos un ligero aumento en el mRNA para la dopamina D2 receptor en la NAc, el consenso general es que los niveles de expresión de la D2 o D1 El receptor no se altera permanentemente luego del desarrollo de la sensibilización locomotora, aunque tanto los aumentos como las disminuciones en D2 el número de receptores se ha informado poco después del final del régimen de sensibilización (ver (Pierce y Kalivas, 1997) Para discusión). Nuestra observación de que el ARNm de GluR1 y GluR2 se mantuvieron sin cambios después del tratamiento crónico con cocaína en este punto de tiempo temprano también está de acuerdo con un informe anterior (Fitzgerald y otros, 1996), aunque se ha detectado un aumento en el ARNm de GluR1 en puntos de tiempo posteriores después de la interrupción del tratamiento crónico con psicoestimulantes (Churchill et al., 1999).

Sin embargo, sí observamos un pequeño aumento en el ARNm de PSD95 en la NAc de animales tratados crónicamente con cocaína. PSD95 es una molécula de andamiaje, y es una de las proteínas principales dentro de la densidad postsináptica de las sinapsis excitadoras. Ancla varios receptores de glutamato y proteínas de señalización asociadas en la sinapsis, y se cree que un aumento en la expresión de PSD95 refleja una mayor actividad sináptica y una mayor inserción y estabilización de los receptores de glutamato en las sinapsis (van Zundert y otros, 2004). Un papel para PSD95 en el desarrollo de la sensibilización locomotora se ha sugerido anteriormente (Yao et al., 2004).

Los aumentos en la expresión de Arco también se han relacionado con aumentos en la actividad sináptica. Sin embargo, aunque se ha observado un aumento en la expresión de Arc en el NAc 50 min después de la inyección con anfetamina (Klebaur et al., 2002), nuestros datos indican que la administración crónica de cocaína no regula al alza el Arco en la ACN de forma más permanente, aunque se han observado aumentos en el Arco 24 h después de la dosificación crónica de fármacos antidepresivos (Larsen et al., 2007) y la anfetamina (Ujike et al., 2002). También se observa un aumento en la fosforilación de CREB en la NAc después de la administración aguda de cocaína y anfetamina (Kano et al., 1995; Konradi y otros, 1994; Self et al., 1998), pero quizás no sea sorprendente que no se haya observado un aumento en el ARNm de CREB después de la administración crónica de cocaína. Se piensa que la señalización a través de la vía CREB es más importante en las fases iniciales de la toma de drogas, con factores de transcripción como el ΔFosB que domina a medida que avanza la adicción (McClung y Nestler, 2003). Aunque CREB se ha implicado en los efectos gratificantes de la cocaína (Carlezon et al., 1998), no ha habido informes de que el aumento de la expresión de CREB afecte la sensibilización locomotora, aunque aumentos víricos en el antagonista negativo dominante endógeno de CREB, la proteína represora temprana de cAMP inducible o ICER, aumenta la hiperactividad causada por una inyección aguda de anfetamina (Green et al., 2006).

En resumen, aunque la mayoría de los cambios inducidos por el fármaco que observamos son concordantes con las predicciones de la literatura, no encontramos ningún cambio en la expresión génica dentro de la NAc, lo que podría explicar la respuesta locomotora sensibilizada a la cocaína observada en animales no tratados previamente con droga. con intra-OFC AAV-ΔFosB. Esto plantea la posibilidad de que el aumento de ΔFosB en la OFC no esté afectando la sensibilización motora a través de la NAc, aunque muchos otros genes, no estudiados aquí, podrían estar involucrados. Una considerable evidencia sugiere que la modulación de la corteza prefrontal medial (mPFC) puede cambiar la actividad del estriado y, por lo tanto, contribuir a la sensibilización del comportamiento a los psicoestimulantes (Steketee, 2003; Steketee y Walsh, 2005), aunque se sabe menos sobre el papel de más regiones prefrontales ventrales como la OFC. La NAc recibe algunas proyecciones de la OFC (Berendse y otros, 1992). Sin embargo, un estudio más reciente y detallado identificó muy pocas proyecciones directas de OFC-NAc: se observó un marcado etiquetado de la parte más lateral de la cáscara de NAc después de las inyecciones de marcador anterógrado en las áreas lateral y ventrolateral de la OFC, y la OFC más ventral La región envía proyecciones mínimas al núcleo NAc (Schilman et al., 2008). El caudado-putamen central recibe una inervación mucho más densa. A la luz de esta evidencia anatómica, la mayoría del tejido NAc analizado en nuestras reacciones de PCR no habría sido inervado directamente por la OFC, disminuyendo las posibilidades de que cualquier cambio en la expresión génica fuera detectado con éxito.

La OFC se proyecta en gran medida en regiones que están fuertemente conectadas con la NAc, como la mPFC, la amígdala basolateral (BLA), el putamen caudado y el núcleo subtalámico (STN). Si los cambios en la OFC podrían modular indirectamente el funcionamiento de la ACN a través de su influencia en estas áreas es una pregunta abierta. Se ha demostrado que la actividad en el BLA se altera después de las lesiones de OFC, y que esto contribuye significativamente a los déficits en el aprendizaje de reversión causados ​​por el daño de OFC (Stalnaker et al., 2007), pero cualquier efecto dentro de áreas como el NAc aún no se ha informado. Puede ser más productivo centrar la atención en otras áreas más fuertemente conectadas a la OFC y que también están muy implicadas en el control del motor. La STN es un objetivo particularmente prometedor, ya que no solo las lesiones de la STN y la OFC producen efectos similares sobre la impulsividad y el aprendizaje pavloviano (Baunez y Robbins, 1997; Chudasama et al., 2003; Uslaner y Robinson, 2006; Winstanley et al., 2005a), pero la sensibilización locomotora inducida por un psicoestimulante se asocia con un aumento de la expresión de c-Fos en esta región (Uslaner et al., 2003). Los experimentos futuros diseñados para probar cómo los cambios inducidos por fármacos en la expresión génica dentro de la OFC afectan el funcionamiento de áreas posteriores como el STN están justificados. La OFC también envía una proyección menor al área tegmental ventral (Geisler et al., 2007), una región que se sabe que está involucrada de manera crítica en el desarrollo de la sensibilización locomotora. Es posible que la sobreexpresión de ΔFosB en la OFC pueda influir en la sensibilización locomotora a través de esta vía.

La naturaleza exacta de la relación entre los cambios inducidos por fármacos en la función cognitiva y la sensibilización locomotora actualmente no está clara, y hasta ahora nos hemos centrado en la OFC. Dados estos hallazgos, es posible que los cambios en la expresión de genes asociados con el desarrollo de la sensibilización locomotora en otras regiones del cerebro puedan tener algún impacto en la respuesta cognitiva a la cocaína. Los experimentos que exploran la interacción entre las áreas corticales y subcorticales después de la administración de drogas adictivas pueden arrojar nueva luz sobre cómo se genera y mantiene el estado adicto, y los roles interactivos desempeñados por la sensibilización y la tolerancia en este proceso.

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