Efectos de la sobreexpresión de BFosB y ketamina en el estriado en anhedonia inducida por estrés en ratones (2014)

Psiquiatría Biol. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2015 Oct 1.

Publicado en forma final editada como:

PMCID: PMC4087093

NIHMSID: NIHMS564517

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Resumen

Antecedentes

El estrés crónico de la derrota social (CSDS) produce adaptaciones de comportamiento persistentes en ratones. En muchos ensayos de comportamiento, puede ser difícil determinar si estas adaptaciones reflejan signos centrales de depresión. Diseñamos estudios para caracterizar los efectos de la CSDS en la sensibilidad a la recompensa, ya que la anhedonia (sensibilidad reducida a la recompensa) es una característica definitoria de los trastornos depresivos en los seres humanos. También examinamos los efectos de la sobreexpresión de BFosB estriatal o de la ketamina, un antagonista de N-metil-D-aspartato, que promueven la resiliencia, en las alteraciones inducidas por CSDS en la función de recompensa y la interacción social.

Métodos

Utilizamos la autoestimulación intracraneal (ICSS) para cuantificar los cambios inducidos por CSDS en la función de recompensa. Los ratones se implantaron con electrodos hipotalámicos laterales (LH) y los umbrales de ICSS se midieron después de cada sesión de CSDS diaria de 10 y durante un período de recuperación de 5-día. También examinamos si la administración aguda de ketamina (2.5-20 mg / kg, intraperitoneal) revierte los efectos inducidos por CSDS en la recompensa o, en ratones separados, la interacción social.

Resultados

CSDS aumentó los umbrales de la ICSS, lo que indica una disminución en el impacto gratificante de la estimulación de LH (anhedonia). Este efecto se atenuó en ratones que sobreexpresaban ΔFosB en el cuerpo estriado, lo que concuerda con las acciones a favor de la resiliencia de este factor de transcripción. Las dosis altas pero no bajas de ketamina administradas después de completar el régimen CSDS atenuaron la evitación social en ratones derrotados, aunque este efecto fue transitorio. La ketamina no bloqueó la anhedonia inducida por CSDS en la prueba ICSS.

Conclusiones

Nuestros hallazgos demuestran que la CSDS desencadena la anhedonia persistente y confirma que la sobreexpresión de ΔFosB produce resistencia al estrés. También indican que la ketamina aguda no puede atenuar la anhedonia inducida por CSDS a pesar de reducir otras anomalías de comportamiento relacionadas con la depresión.

Palabras clave: derrota, estrés, anhedonia, autoestimulación intracraneal (ICSS), interacción social, ketamina, antidepresivo

INTRODUCCIÓN

El estrés crónico está implicado en la etiología y fisiopatología de la ansiedad y los trastornos depresivos (–). Aunque estos trastornos son cada vez más frecuentes () y tienden a ser persistentes y resistentes a los tratamientos actuales (,), los mecanismos por los cuales el estrés los desencadena siguen siendo poco conocidos (). Validar los modelos de depresión es crucial para comprender mejor las consecuencias del estrés, dilucidar la neurobiología de los trastornos afectivos y desarrollar nuevos tratamientos antiestrés y antidepresivos.

Los modelos animales de depresión dependen de su capacidad para imitar o producir síntomas básicos del trastorno en los seres humanos, incluida la evitación social y la anhedonia (sensibilidad reducida a la recompensa) (,). El estrés crónico por derrota social (CSDS) es un modelo cada vez más utilizado que explota la relevancia etológica de la agresión territorial (,) y produce estos síntomas centrales según lo evaluado en las pruebas que cuantifican la interacción social y la preferencia por la sacarosa y otras recompensas naturales (–). Además, los efectos de la CSDS se revierten mediante la administración crónica pero no aguda de fluoxetina o imipramina (,,), medicamentos antidepresivos estándar ampliamente utilizados para tratar los trastornos depresivos en los seres humanos. En contraste, los medicamentos ansiolíticos estándar son ineficaces (). Por lo tanto, se considera que la CSDS tiene validez de construcción, cara y predicativa (). Sin embargo, se ha propuesto que los comportamientos provocados por CSDS tienen su base en la ansiedad (,), y lo que a menudo se interpreta como anhedonia en las pruebas de preferencia de sacarosa en realidad puede reflejar la neofobia con ansiedad.

El objetivo principal de los estudios actuales fue examinar la capacidad de la CSDS para producir anhedonia, una característica central de los trastornos depresivos pero no de ansiedad (). Utilizamos la autoestimulación intracraneal (ICSS, por sus siglas en inglés), un paradigma operante en el que los ratones se autoadministran con una estimulación cerebral eléctrica gratificante, para evaluar directamente los efectos de la CSDS en la sensibilidad de la recompensa (,). El comportamiento de la ICSS se atenúa en roedores en condiciones que causan estados depresivos en los seres humanos, incluida la retirada de fármacos (–), estrés leve impredecible y crónico (,), y la administración de agonistas del receptor opioide kappa (,). Específicamente, estos tratamientos aumentan la frecuencia de umbral a la cual la estimulación ayuda a responder, un indicador de anhedonia (). Además, el paradigma ICSS permite el estudio de las alteraciones inducidas por la manipulación en la sensibilidad de la recompensa a lo largo del tiempo, y es impermeable a los factores relacionados con la ansiedad y la saciedad que confunden otros paradigmas utilizados para evaluar la función del sistema de recompensa (por ejemplo, preferencia de sacarosa, sexo, drogas abuso)).

En paralelo, examinamos la capacidad de la ketamina, un antagonista del receptor NMDA (), para mitigar los efectos de la CSDS en la evitación social y los umbrales de ICSS. Si bien los tratamientos antidepresivos estándar han retrasado la eficacia terapéutica (a menudo varias semanas), estudios recientes demuestran que una dosis única de ketamina puede producir respuestas antidepresivas rápidas (aunque transitorias) en pacientes deprimidos (–) —Incluyendo pacientes que son resistentes al tratamiento (,,,) —Y efectos antidepresivos en numerosos modelos de depresión (–). Para determinar si las acciones de ketamina similares a las terapéuticas están acompañadas por efectos amnésicos (que interrumpen el aprendizaje y la memoria) a menudo asociados con antagonistas de NMDA (,) o efectos ansiolíticos () examinamos el rendimiento en las pruebas de evitación pasiva y de laberinto más elevado (EPM). Como una forma de evaluar si es posible mitigar los efectos de la CSDS en el ICSS, incluimos estudios que utilizan ratones que expresan en exceso osFosB, que son menos sensibles (resistentes) a la CSDS ().

MATERIALES Y MÉTODOS

Animales y drogas

Se compraron ratones macho C57BL / 6J (semanas 6-8) de Jackson Laboratories (Bar Harbor, ME), y se compraron ratones macho CD1 (criadores retirados) de Charles River Laboratories (Wilmington, MA). Se generaron ratones macho transgénicos inducibles que sobreexpresan ΔFosB a partir de cruzamientos de ratones NSE-tTA (línea A) y TetOP-ΔFosB (línea A11), y se retrocruzaron completamente a un fondo C57BL / 6J, utilizando un sistema de expresión de genes regulado por tetraciclina (). Los ratones ΔFosB se criaron en agua que contenía doxiciclina (DOX) (100 μg / ml) (Sigma, St. Louis, Missouri), que reprime la expresión del transgén. Los experimentos se realizaron ~ 8 semanas después de la suspensión de DOX, cuando la expresión del transgen de transgFosB es máxima (grupo ΔFosB-ON) (). La mitad de los ratones permanecieron en DOX durante la duración del experimento para servir como controles ((FosB-Control group). Los ratones tenían acceso libre a comida y agua y se mantuvieron en un ciclo de luz / oscuridad 12-h. Todos los procedimientos se realizaron de acuerdo con las políticas de National Institutes of Health y McLean Hospital. La ketamina se obtuvo de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), se disolvió en 0.9% de solución salina (Vehículo) y se administró por vía intraperitoneal (IP) a 10 ml / kg. Los ratones de control recibieron tratamientos idénticos a los ratones derrotados.

Manipulaciones y pruebas de comportamiento

CSDS se realizó como se describió anteriormente (,). Los ratones CD1 (residentes) se examinaron para determinar un comportamiento agresivo constante (latencias de ataque <30 segundos para 3 pruebas de detección consecutivas). En cada uno de los 10 días consecutivos, el ratón intruso (derrotado) se colocó en la jaula de un ratón residente y se sometió a 10 minutos de estrés por derrota social. Después de la sesión de derrota, los ratones fueron separados en la jaula con un divisor de plexiglás perforado, lo que permitió una exposición sensorial protegida continua. Los ratones derrotados fueron expuestos a un nuevo residente y jaula cada día. Los ratones de control se manipularon a diario y se alojaron en jaulas idénticas a las de los ratones derrotados, pero frente a un ratón conespecífico. Se utilizaron cohortes separadas para experimentos de ICSS e interacción social (SI).

ICSS se realizó como se describe anteriormente (,). Brevemente, los ratones (25-30 g) se implantaron con electrodos monopolares dirigidos al hipotálamo lateral (LH). Los ratones fueron entrenados con una serie descendente (o "pase") de pruebas de frecuencia de estimulación 15 (registro 0.0510 pasos de la unidad), 4 por día, a la corriente mínima efectiva. CSDS y los grupos de control tenían corrientes mínimas equivalentes (~ 75 μA). Los umbrales de ICSS (Theta-0) se calcularon utilizando una línea de mínimos cuadrados del análisis de mejor ajuste (,). Después de establecer los umbrales de referencia estables (+/− 15% para 5 días consecutivos; BL1-5), los ratones se sometieron a CSDS durante los días de 10 (D1-10). Los ratones se separaron inicialmente en dos grupos para probar si los efectos de la CSDS en los umbrales de la ICSS dependen del intervalo de tiempo entre la sesión de la derrota y la prueba de la ICSS: los ratones en el grupo de intervalo largo (LInt) se probaron en ICSS ~ 16 horas después de la derrota, mientras que los ratones en el grupo de intervalo corto (ShInt) se probaron en ICSS ~ 6 horas después de la derrota (Figura 1A). Después de CSDS, los ratones se devolvieron a sus jaulas y se probaron después de la derrota en ICSS durante los días 5 (P1-5). Para experimentos con ketamina, los ratones recibieron vehículo o ketamina (20 mg / kg) 1 hr después de la sesión de derrota final.

Figura 1 y XNUMX 

El estrés crónico por derrota social (CSDS) aumenta los umbrales de recompensa en la prueba de autoestimulación intracraneal (ICSS). (A) Diseño experimental; LInt = intervalo largo (16 hr) entre un combate de derrota y pruebas de ICSS, ShInt = intervalo corto (6 hr). (B) CSDS aumenta ...

Para evaluar los efectos de la ketamina en el SI, los ratones recibieron un vehículo, una dosis baja (2.5 mg / kg) o una dosis alta (20 mg / kg) de ketamina 24 hrs antes del primer día de CSDS (Día 0) o 1 hr después de la final Sesión de derrota (Día 10). Los ratones se habituaron a la arena de interacción en luz roja para 15 min en los días 8-10 de CSDS. Veinticuatro horas después de la sesión de derrota final (Día 11), el comportamiento de acercamiento social en presencia de un CD-1 desconocido incluido en una jaula de alambre se evaluó como se describió anteriormente (, ), con modificaciones menores. Las puntuaciones de SI se definieron como la cantidad de tiempo que el ratón pasó cerca de un recinto que contenía un CD-1 (objetivo social) durante un período de 2.5 minutos en comparación con cuando el recinto de destino estaba vacío. Debido a que los ratones de control pasan más tiempo interactuando con un objetivo social presente, se utilizó una puntuación SI de 1 (igual tiempo cerca del objetivo social frente al recinto vacío) como límite: las puntuaciones SI> 1 se consideraron "resistentes al estrés" y las puntuaciones < 1 fueron considerados "susceptibles al estrés" (). La segregación de ratones derrotados en subpoblaciones susceptibles y resilientes está respaldada por extensos análisis conductuales, neurobiológicos y electrofisiológicos (,).

El condicionamiento de evitación pasiva se realizó en un aparato del Sistema de Evitación de Gemini (San Diego Instruments, San Diego CA) como se describió anteriormente () Con modificaciones menores. Durante el entrenamiento, los ratones recibieron una aclimatación mínima de 1 en el compartimento luminoso antes de acceder al compartimento oscuro. Una vez que se realizó un cruce hacia el compartimento oscuro, los ratones se acondicionaron con dos descargas de pies consecutivas (ineludibles) 2 (0.2 mA), seguidas de un tiempo de espera mínimo de 1. Los ratones recibieron ya sea vehículo o ketamina (20 mg / kg) 1 hr después del acondicionamiento. Las latencias de paso se midieron 24 horas más tarde. Para evaluar los efectos de nuestra ketamina en el comportamiento similar a la ansiedad, una cohorte separada de ratones recibió vehículo o ketamina (20 mg / kg) 24 horas antes de la prueba de EPM. Los ratones se colocaron en el centro de un laberinto más elevado (cada brazo 33 cm de largo y 5 cm de ancho, con los brazos opuestos de 2 cerrados por paredes de 16.5 cm de alto, con el laberinto elevado de 81 cm desde el piso) en luz roja y se les permitió explorar 5 mín. .

Análisis estadístico

Se realizaron ANOVA de medidas repetidas de dos y tres vías para CSDS, ICSS y datos de evitación pasiva. Los ANOVA significativos se analizaron adicionalmente con las pruebas post hoc de Bonferroni. Los efectos de la ketamina en el SI se analizaron con contrastes preplaneados (pruebas de Bonferroni) entre los ratones control y derrotados dentro de cada grupo de tratamiento, en función de una a priori hipótesis de que el tratamiento con ketamina mitigaría el comportamiento depresivo en ratones derrotados. Los efectos sobre el comportamiento de EPM se analizaron utilizando la prueba t de Student. Las pruebas de SI y EPM fueron grabadas en video y calificadas por evaluadores cegados a las condiciones de tratamiento.

RESULTADOS

Los efectos de la derrota social en los umbrales de ICSS se evaluaron después de cada episodio de derrota, lo que nos permite realizar un seguimiento de los cambios en la capacidad de respuesta en todo el régimen CSDS (Figura 1A, B). Los datos de LInt y ShInt se presentan juntos para facilitar una comparación lado a lado de los efectos de la duración del intervalo en los umbrales de ICSS (Figura 1B, C). Los efectos de la CSDS en los umbrales de ICSS dependían del grupo [F (2,22) = 13.53, p<0.001] y día [F (15,330) = 2.98, p<0.001], con una interacción de grupo marginal X días (p= 0.054). CSDS aumentó significativamente los umbrales ICSS medios (expresados ​​como% de referencia) en ratones derrotados tanto con LInt como con ShInt en comparación con los controles en el segundo día de derrota (LInt: p<0.05, ShInt: p<0.001). Los ratones ShInt tenían umbrales más altos en comparación con los ratones LInt solo en P1 (p<0.05) (Figura 1B). Una pequeña proporción de ratones fue resistente a los efectos de CSDS en anhedonia en ICSS (no se muestra), consistente con los hallazgos en otras pruebas (). Dado que no hubo diferencias generales en los umbrales de ICSS entre los ratones de control en los grupos LInt y ShInt (datos no mostrados), estos datos se consolidaron. Cuando los datos se expresan como medios únicos para BL1-5, D1-10 y P1-5 para cada grupo, los efectos de la CSDS en los umbrales ICSS dependían de la derrota [F (2,22) = 9.68, p<0.01], día [F (2,44) = 21.57, p<0.001], y una interacción derrota X días [F (4,44) = 5.09, p<0.01] (Figura 1C). Las comparaciones dentro del grupo revelaron que los umbrales de ICSS aumentaron tanto en ratones derrotados LInt como ShInt en D1-10 y P1-5 en comparación con BL1-5 (p<0.001). Las comparaciones entre grupos revelaron que los umbrales de ICSS aumentaron significativamente en ratones derrotados con LInt y ShInt en D1-10 (p<0.001), y en ratones ShInt derrotados en P1-5 (p<0.01), en comparación con los controles (Figura 1C). Los datos sin procesar del control representativo individual y los ratones derrotados (LInt) ilustran cómo CSDS puede causar un desplazamiento hacia la derecha en las funciones de frecuencia de frecuencia ICSS en D1-10 en comparación con BL1-5 (Figura 1D).

Debido a que los ratones que sobreexpresan ΔFosB en las regiones estriatales son resilientes a la CSDS () y condiciones de estrés (), planteamos la hipótesis de que los ratones ΔFosB-ON, pero no los ratones ΔFosB-Control, serían resistentes a los efectos de la CSDS en los umbrales de la ICSS. Cuando los datos se expresan como medios únicos para BL1-5, D1-10 y P1-5 para cada grupo, los efectos de la sobreexpresión de ΔFosB en los cambios mediados por CSDS en los umbrales ICSS dependen del tratamiento de DOX [F (1,4) = 13.25) p<0.05], día [F (2,8) = 23.89, p<0.001], y una interacción de X días de tratamiento con DOX [F (2,8) = 16.40, p<0.01] (Figura 2 y XNUMX). CSDS aumentó los umbrales de la ICSS en los ratones osFosB-Control en D1-10 y P1-5 en comparación con BL1-5 (p<0.001) y en D1-10 y P1-5 en comparación con ratones ΔFosB-ON (p<0.05), mientras que los ratones ΔFosB-ON fueron resistentes a los efectos anhedónicos de CSDS. La sobreexpresión de ΔFosB no tuvo efecto sobre las corrientes mínimas, lo que confirma que el aumento de ΔFosB en sí mismo no afecta la sensibilidad a la estimulación de LH ().

Figura 2 y XNUMX  

La sobreexpresión de ΔFosB inducible en el cuerpo estriado bloquea los efectos anedónicos de CSDS en la prueba ICSS. Los ratones ΔFosB-Control (n = 3), pero no los ratones ΔFosB-ON (n = 3) probaron 8 semanas después de la suspensión de DOX, muestran aumentos en los umbrales de ICSS ...

CSDS produjo evitación social en ratones derrotados tratados con vehículo o una dosis baja de ketamina (2.5 mg / kg) (PD<0.05) pero no en ratones derrotados tratados con una dosis alta de ketamina (20 mg / kg) (Figura 3A); hubo un efecto principal del grupo [F (1,60) = 15.75, p<0.001], pero sin efecto principal de la dosis o interacción dosis X grupo. Un gráfico de puntuaciones de SI individuales para ratones derrotados muestra que una pequeña cantidad de ratones tratados con vehículo (n = 3/12) o una dosis baja de ketamina (n = 2/10) exhibieron resiliencia, mientras que una mayor proporción de ratones tratados con una dosis alta de ketamina (n = 8/11) exhibió resiliencia (Figura 3A, recuadro). No hubo diferencias significativas en la distancia recorrida ni en la velocidad durante la prueba SI (Figura 3B, C). Los ratones se volvieron a analizar 1 una semana después para determinar si los efectos similares a los antidepresivos de la dosis alta de ketamina, medidos en la prueba de SI, son persistentes. Tanto los ratones derrotados que recibieron vehículo como los ratones vencidos que recibieron ketamina (20 kg / kg) mostraron evitación social cuando se volvió a probar 1 una semana después (vehículo: p<0.001, ketamina: p<0.05) (Figura 3D); hubo un efecto principal del grupo [F (1,36) = 21.10, p<0.0001], pero sin efecto principal de la dosis o interacción dosis X grupo. Una sola administración de ketamina (20 mg / kg) 24 horas antes del primer día de CSDS no atenuó la evitación social. El CSDS produjo evitación social en ratones derrotados tratados previamente con vehículo o una dosis alta de ketamina (20 mg / kg) (PD<0.05) (Figura 3E); hubo un efecto principal del grupo [F (1,21) = 1.57, p<0.001], pero sin efecto principal de la dosis o interacción dosis X grupo.

Figura 3 y XNUMX  

La ketamina atenúa la evitación social inducida por CSDS. (A) Una dosis alta (20 mg / kg) pero no baja (2.5 mg / kg) de ketamina a la que se administró 1 hr después de la última pelea de derrota (Día 10) atenúa la evitación social en ratones derrotados. Recuadro: puntuaciones individuales de SI en ratones derrotados ...

Para determinar si los efectos de la ketamina en la evitación social inducida por CSDS podrían deberse a los efectos amnésicos de esta dosis, comparamos la retención de memoria de evitación pasiva en una cohorte separada de ratones tratados con ketamina y con vehículo. Todos los ratones mostraron un aumento de las latencias en el día de la prueba de retención de memoria [F (1,28) = 22.82, p<0.0001] (Figura 4A). No hubo ningún efecto principal del tratamiento sobre la retención de la memoria del miedo [F (1,28) = 0.14, ns] o la interacción del día X tratamiento [F (1,28) = 0.24, ns]. En el EPM, no hubo diferencias entre el vehículo y los ratones tratados con ketamina en el tiempo de brazo abierto (t () = 0.61, ns) (Figura 4B) o el número de entradas de brazo abierto (t () = 0.34, ns) (no mostrado).

Figura 4 y XNUMX  

(A) La ketamina, a la dosis efectiva (20 mg / kg) utilizada en la prueba SI, no interfiere con la retención de memoria del miedo en la prueba de evitación pasiva. Todos los ratones, independientemente del tratamiento con vehículo o ketamina 1 hr después del día de entrenamiento, evitan ingresar al ...

Los ratones recibieron ketamina o vehículo después de la sesión de derrota final, y continuaron las pruebas ICSS después del tratamiento (D10, P1-5). Los umbrales de ICSS obtenidos en los días previos al tratamiento (D1-9) se compilaron para cada grupo. Los umbrales en D10 y P1-5 se analizaron para evaluar los efectos temporales de la ketamina. La misma dosis de ketamina (20 mg / kg) que atenuó la evitación social en ratones derrotados en la prueba SI no atenuó la anhedonia en la prueba ICSS (Figura 5 y XNUMX); hubo un efecto principal del grupo [F (1,45) = 48.65, p<0.0001], pero sin interacción significativa del grupo X tratamiento X días. La colocación de los electrodos del ICSS fue indistinguible de las descritas anteriormente ().

Figura 5 y XNUMX  

La ketamina (20 mg / kg) administrada 1 hr después de la última derrota no bloquea los efectos anedónicos de CSDS en la prueba ICSS en D10 o P1-5. El fondo gris representa los umbrales obtenidos después del tratamiento. Los ratones fueron derrotados por 10 días (horario LInt) ...

DISCUSIÓN

CSDS produce anhedonia en el paradigma ICSS en ratones. Específicamente, demostramos que la CSDS disminuye el impacto gratificante de la estimulación de la LH, medida por las elevaciones en los umbrales de ICSS (), con efectos que persisten hasta 5 días posteriores a CSDS. Estos resultados son ampliamente consistentes con los resultados de estudios previos en ratas () y hámsters (), que utilizaron otras metodologías para cuantificar la estimulación cerebral recompensando la fuerza. Como se esperaba sobre la base de trabajos anteriores (), que demostró que los ratones que sobreexpresan ΔFosB son resistentes al desarrollo de la evitación social y los déficits de preferencia de sacarosa, encontramos que los ratones también eran resistentes a los efectos inductores de CSDS de la anhedonia en la prueba ICSS. Además, examinamos las propiedades antidepresivas de la ketamina en el paradigma CSDS. El tratamiento agudo con ketamina en ratones derrotados atenuó la evitación social en la prueba SI. Este efecto agudo es notable si se observan efectos similares solo después del tratamiento crónico con fluoxetina o imipramina (,). Sin embargo, la ketamina aguda no tuvo efecto en la anhedonia en la prueba ICSS. Nuestros hallazgos complementan trabajos anteriores que muestran que la CSDS disminuye la preferencia por recompensas naturales (,,), e indican que ICSS es un método sensible, confiable y cuantificable para detectar efectos anhedónicos de CSDS a lo largo del tiempo en ratones. Los resultados también demuestran que la ketamina tiene efectos antidepresivos rápidos en algunas, pero no en todas, anormalidades de comportamiento inducidas por CSDS.

En el paradigma CSDS, los ratones susceptibles muestran déficits en la preferencia de sacarosa que a menudo se interpretan como anhedonia. Sin embargo, numerosos factores complican el uso de las pruebas de sacarosa como medida de anhedonia. Primero, les falta confiabilidad: se ha informado que la CSDS disminuye (–), incrementar (,) o no tienen efecto (,) en la preferencia de sacarosa, con discrepancias similares reportadas utilizando el paradigma de estrés leve crónico (,). Segundo, las pruebas de sacarosa pueden confundirse con la novedad de la solución de sacarosa, ya que los factores estresantes crónicos pueden causar neofobia (,). Finalmente, su relevancia en la traducción no está clara, ya que no hay diferencias en la preferencia por soluciones dulces entre personas con trastorno depresivo mayor y controles sanos (,), y la depresión y el estrés crónico pueden resultar en pérdida o ganancia de peso (,–). Estos factores sugieren que las pruebas de preferencia y consumo de sacarosa por sí solas no representan un enfoque válido para evaluar la anhedonia. Aunque nuestros estudios de ICSS no abordan si estas pruebas relacionadas con la sacarosa reflejan una función de recompensa, confirman que la CSDS produce efectivamente anhedonia.

Una de las ventajas de la prueba ICSS es que permite mediciones diarias de la función de recompensa, lo que permite un análisis preciso de la cantidad de CSDS requerida para producir anhedonia. Las pruebas repetidas no son factibles en las pruebas de preferencia de SI o sacarosa, ya que la experiencia puede afectar los resultados. Aquí demostramos que CSDS comienza a elevar significativamente los umbrales de ICSS en la segunda sesión de derrota. Los umbrales permanecieron elevados durante todo el período CSDS y hasta una semana después de su finalización, lo que demuestra una anhedonia persistente. Estas elevaciones de umbral son consistentes con los efectos de otros tratamientos pro depresivos, incluido el estrés crónico impredecible (,), Despachador de drogas (–), y agonistas del receptor opioide kappa (,). Aunque los umbrales en los ratones de control se mantuvieron estables durante D1-10, las elevaciones nominales durante P1-5 pueden deberse a una idiosincrasia del diseño experimental. Específicamente, los ratones de control se alojaron en un divisor de un conspecífico durante D1-10, pero (como todos los sujetos) se aislaron socialmente durante P1-5. Se establece que el aislamiento social de roedores adultos produce signos relacionados con anhedonia ().

Es importante destacar que demostramos que es posible mitigar la anhedonia inducida por CSDS en la prueba ICSS. Ratones que sobreexpresan ΔFosB en neuronas espinosas del tipo D1 del estriado () son menos sensibles a los aumentos inducidos por CSDS en los umbrales de ICSS. Esto es consistente con informes anteriores de que también son menos sensibles a la evitación social inducida por CSDS () y al umbral efectos crecientes de U50488, un agonista del receptor opioide kappa que produce disforia (). La capacidad de la sobreexpresión de ΔFosB para bloquear los efectos anedónicos de los agonistas tanto de CSDS como de KOR sugiere un posible solapamiento en los mecanismos moleculares, como se propuso anteriormente (,). Un posible mecanismo por el cual ΔFosB puede mediar la resistencia al estrés es a través de la inducción de GluR2 en el núcleo accumbens (NAc), que amortigua el tono glutamatérgico (). Aunque los ratones ΔFosB-Control muestran mayores aumentos en los umbrales de ICSS en comparación con los observados en ratones C57BL / 6J, esto puede deberse a diferentes antecedentes de las cepas fundadoras; de hecho, los ratones ΔFosB-Control también son más sensibles a la evitación social inducida por CSDS ().

Es posible que los efectos dolorosos agudos de la CSDS contribuyan a elevaciones en los umbrales de la ICSS, considerando que el dolor agudo puede aumentar los umbrales de la ICSS (). Parece poco probable que los aumentos observados en el umbral de la ICSS se deban solo al dolor, por varias razones. Primero, la exposición a estímulos estresantes, incluida la CSDS, a menudo produce analgesia inducida por el estrés (,). En segundo lugar, los umbrales de la ICSS se mantuvieron elevados después de la terminación de la derrota, lo que indica que los efectos de la CSDS son prolongados e independientes del dolor agudo. Tercero, los ratones que "presencian" las sesiones de derrota social exhiben comportamientos depresivos a pesar de la falta de contacto físico (). Finalmente, CSDS no pudo producir anhedonia en ratones que sobreexpresan ΔFosB en el estriado, donde media la resistencia al estrés (). Los resultados actuales sugieren que la CSDS produce adaptaciones dentro de las vías de recompensa cerebral (,,,) que resultan en el fenotipo anhedónico.

Aunque los antidepresivos estándar pueden revertir los efectos de comportamiento de la CSDS, se requiere tratamiento crónico (,). Debido a que la ketamina aguda tiene efectos antidepresivos rápidos en los seres humanos (–), evaluamos si el tratamiento con ketamina aguda revierte los efectos de la CSDS en ratones. Encontramos que una dosis única de ketamina (20 mg / kg, IP) causa efectos antidepresivos rápidos (~ 24 horas) en la prueba de SI luego de la exposición a CSDS. Esto es consistente con numerosos estudios que describen los efectos rápidos (en horas) de dosis subanestésicas de ketamina en humanos (–), incluso en pacientes con depresión resistente al tratamiento (,,,). La ketamina también tiene efectos antidepresivos rápidos en otros modelos animales, como la prueba de natación forzada (FST) y la prueba de suspensión de cola (TST) (,,,,,,), aprendió el paradigma del desamparo (,,), y el paradigma del estrés leve crónico (,,). Ni la CSDS ni la ketamina aguda afectaron la actividad locomotora, un factor importante para descartar efectos no específicos en la producción motora gruesa que pueden complicar la interpretación de los datos. Teniendo en cuenta que la ketamina produce efectos amnésicos en roedores (,), evaluamos la posibilidad de que la ketamina interfiera con el aprendizaje y la memoria relacionados con el estrés. Consistente con trabajos anteriores (), encontramos que 20 mg / kg de ketamina no interfiere con el rendimiento en la prueba de evitación pasiva, lo que sugiere que los efectos antidepresivos del fármaco en nuestros estudios no se deben al deterioro de la memoria. También demostramos que el tratamiento agudo con ketamina que reduce la evitación social no afecta el comportamiento en el EPM, aunque los informes anteriores no son concluyentes (,). Juntos, nuestros hallazgos sugieren que los efectos de la ketamina en la prueba SI pueden diferenciarse de los efectos sobre el aprendizaje y la memoria o la ansiedad.

Curiosamente, una única inyección de 20 mg / kg de ketamina 24 hr antes del primer día de CSDS no tuvo efecto en la evitación social, lo que sugiere una incapacidad para prevenir el desarrollo de adaptaciones repetidas inducidas por el estrés, al menos con esta dosis única. Además, los efectos similares a los antidepresivos de la ketamina en la prueba SI no fueron persistentes: los ratones reexaminados 1 una semana después no mostraron una atenuación continua de la evitación social inducida por CSDS. Este hallazgo es ampliamente consistente con los estudios clínicos que informan que los pacientes que responden a la ketamina aguda a menudo experimentan una recaída dentro de varios días (,,) y con informes preclínicos de efectos antidepresivos agudos pero no persistentes de la ketamina en la FST y la TST en ratones (,,), aunque también hay informes de efectos persistentes (,,,). Estas diferencias pueden deberse a la intensidad o al tipo de estrés (por ejemplo, estrés social frente a FST o TST) o diferencias de tensión (). El tratamiento repetido con ketamina puede ser necesario para inducir efectos persistentemente confiables. Recientemente se informó que el tratamiento repetido con ketamina en ratas era necesario para producir un fenotipo resistente de larga duración en el paradigma de estrés crónico impredecible (). Además, existe evidencia de que la administración crónica de ketamina induce efectos similares a los antidepresivos en dosis que no son muy eficaces (). Existen informes de que las infusiones repetidas en pacientes con depresión resistente al tratamiento pueden dar como resultado una respuesta antidepresiva más sostenida en comparación con una sola infusión (–). Sin embargo, el uso generalizado de la ketamina como agente terapéutico puede verse limitado por la responsabilidad del abuso y otros efectos secundarios (–). La caracterización del curso temporal de los efectos de la ketamina en modelos animales puede ayudar a optimizar los regímenes de tratamiento clínico.

A pesar de sus efectos en la evitación social, la ketamina aguda no bloqueó los efectos anedónicos de la CSDS en la prueba ICSS. Esto fue inesperado, considerando informes anteriores de que la ketamina revierte las disminuciones relacionadas con el estrés en la preferencia de sacarosa (,), y aumenta el flujo de salida de dopamina en el NAc (), un efecto a menudo asociado con un estado de ánimo elevado (). Según nuestro conocimiento, no hay informes sobre la capacidad de los antidepresivos estándar para revertir los efectos de la CSDS en el ICSS. No podemos excluir la posibilidad de que el tratamiento con ketamina pueda revertir la anhedonia inducida por CSDS en la prueba ICSS utilizando otros regímenes de tratamiento (p. Ej., Dosis diferentes, administración repetida) o cepas de ratones, aunque dichos estudios están fuera del alcance de este informe considerando el número de posibles Permutaciones en diseño experimental. Sin embargo, los estudios en animales que involucran la administración repetida de ketamina pueden tener un valor limitado para comprender por qué el fármaco es clínicamente eficaz después de la administración aguda en personas ().

CSDS también induce comportamientos robustos parecidos a la ansiedad medidos en ensayos exploratorios como el laberinto más elevado o el campo abierto (,). Sin embargo, una característica importante del paradigma CSDS es que puede distinguir estas medidas similares a la ansiedad de los signos más depresivos, como la evitación social o los déficits de preferencia de sacarosa. Específicamente, la evitación social y los déficits de preferencia de sacarosa se tratan de manera efectiva con antidepresivos estándar pero no con ansiolíticos (). Además, los ratones que muestran un fenotipo resistente (es decir, aquellos que carecen de evitación social y déficits de preferencia de sacarosa) muestran niveles equivalentes de comportamiento similar a la ansiedad (), como se ve en ratones que sobreexpresan ΔFosB (). De manera similar, mostramos que la ketamina aguda (20 mg / kg) afectó una dimensión del comportamiento depresivo (evitación social), pero no otras (anhedonia, ansiedad, aprendizaje y memoria), lo que sugiere que estos comportamientos representan dominios distintos regulados por dominios separados pero superpuestos. circuitos en el cerebro (). Los mecanismos moleculares por los cuales la ketamina produce estos efectos antidepresivos no se conocen bien, pero pueden implicar alteraciones en la función del glutamato o en la síntesis de proteínas en regiones del cerebro, como el hipocampo y la corteza frontal (,,,).

AGRADECIMIENTOS

Esta investigación fue financiada por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (MH063266 a WC; R01MH51399 y P50MH096890 a EJN; MH090264 a SJR). RJD fue apoyada por una Beca de Capacitación (T32MH020017) del Instituto Nacional de Salud.

Notas a pie de página

 

DIVULGACIONES FINANCIERAS

Los autores informan que no hay intereses financieros biomédicos o posibles conflictos de intereses.

 

 

Descargo de responsabilidad del editor: Este es un archivo PDF de un manuscrito sin editar que ha sido aceptado para publicación. Como servicio a nuestros clientes, proporcionamos esta primera versión del manuscrito. El manuscrito se someterá a revisión, composición y revisión de la prueba resultante antes de que se publique en su forma final. Tenga en cuenta que durante el proceso de producción se pueden descubrir errores que podrían afectar el contenido, y todas las exenciones de responsabilidad legales que se aplican a la revista pertenecen.

 

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