La sobreexpresión de DeltaFosB se asocia con una supresión inducida por la cocaína atenuada de la ingesta de sacarina en ratones. (2009)

Estudio completo

Behav Neurosci. 2009 Abr; 123 (2): 397-407.

Freet CS, Steffen C, Nestler EJ, Grigson PS.

Fuente

Departamento de Ciencias Neural y del Comportamiento, Facultad de Medicina de la Universidad Estatal de Pennsylvania, Hershey, PA 17033, EE. UU. [email protected]

Resumen

Los roedores suprimen la ingesta de sacarina cuando se combina con una droga de abuso (Goudie, Dickins y Thornton, 1978; Risinger y Boyce, 2002). Según el relato de los autores, este fenómeno, denominado comparación de recompensa, se piensa que está mediado por la anticipación de las propiedades gratificantes de la droga (PS Grigson, 1997; PS Grigson y CS Freet, 2000). Si bien aún queda mucho por descubrir en relación con las bases neuronales de la recompensa y la adicción, se sabe que la sobreexpresión de ΔFosB se asocia con un aumento de la sensibilización y los incentivos a las drogas. Dado esto, los autores razonaron que la sobreexpresión de ΔFosB también debería apoyar una mayor devaluación inducida por el fármaco de una recompensa natural. Para probar esta hipótesis, los ratones NSE-tTA × TetOp-ΔFosB (Chen et al., 1998) con ΔFosB normal o sobreexpresado en el estriado se les dio acceso a una señal de sacarina y luego se inyectaron con solución salina, 10 mg / kg de cocaína, o 20 mg / kg de cocaína. Contrariamente a la predicción original, la sobreexpresión de ΔFosB se asoció con una supresión atenuada inducida por la cocaína de la ingesta de sacarina. Se plantea la hipótesis de que la elevación de ΔFosB no solo aumenta el valor de recompensa del fármaco, sino también el valor de recompensa de la señal de sacarina.

Palabras clave: comparación de recompensas, recompensas naturales, ratones transgénicos, CTA, ingesta

ΔFosB es un miembro de la familia de factores de transcripción Fos que ha recibido mucha atención como un posible cambio molecular para la plasticidad neuronal a largo plazo observada en la adicción a las drogas (McClung et al., 2004; Nestler, Barrot y Self, 2001; Nestler, Kelz y Chen, 1999). ΔFosB puede homodimerizar (Jorissen et al., 2007) o heterodimerizar con JunD (y, en menor medida, JunB; Hiroi et al., 1998; Pérez-Otano, Mandelzys y Morgan, 1998) para formar complejos activadores de proteína-1 (Chen et al., 1995; Curran y Franza, 1988; Nestler et al., 2001). La proteína activadora-1, entonces, se une al sitio de consenso de la proteína activadora-1 (TGAC / GTCA) para promover o inhibir la transcripción de varios genes, incluyendo, pero sin limitarse a, dinorfina, la subunidad del receptor de glutamato AMPA GluR2, quinasa dependiente de la ciclina 5 , y el factor nuclear kappa B (Chen, Kelz, Hope, Nakabeppu y Nestler, 1997; Dobrazanski y otros, 1991; Nakabeppu y Nathans, 1991; Yen, Wisdom, Tratner y Verma, 1991). En el núcleo accumbens, la elevación de ΔFosB inhibe la transcripción de dinorfina (McClung et al., 2004, pero mira Andersson, Westin y Cenci, 2003) pero promueve la transcripción de GluR2 (Kelz y Nestler, 2000), quinasa dependiente de ciclina 5 (McClung y Nestler, 2003), y el factor nuclear kappa B (Ang et al., 2001). Se ha encontrado que la manipulación de muchos de estos genes (y / o sus productos) influye en la sensibilidad a las drogas de abuso. Por ejemplo, la sobreexpresión de GluR2 mediante la transferencia de genes mediada por virus en ratas, o el bloqueo de la dinorfina por el antagonista del receptor κ nor-BNI en ratones, aumenta los efectos gratificantes de la cocaína y la morfina, respectivamente (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).

Varios factores pueden elevar ΔFosB en el cerebro, y la elevación puede ser específica de la región. El estrés crónico, los antipsicóticos y las drogas de abuso elevan el ΔFosB en el cuerpo dorsal (caudado-putamen) y el estriado ventral (Atkins et al., 1999; Perrotti et al., 2004, 2008). En el estriado ventral (es decir, el núcleo accumbens), sin embargo, cada uno de estos factores eleva diferencialmente ΔFosB en tipos celulares específicos. Por ejemplo, el estrés crónico eleva ΔFosB en los subconjuntos de dinorfina + / sustancia P + y encefalina + de neuronas de dopamina espinosas medias en el estriado ventral (Perrotti et al., 2004). Los fármacos antipsicóticos elevan el ΔFosB en las neuronas de encefalina + dopamina en el estriado ventral (Atkins et al., 1999; Hiroi y Graybiel, 1996), y las drogas de abuso elevan ΔFosB en las neuronas de dopamina dinorfina + / sustancia P + en el estriado ventral (Moratalla, Elibol, Vallejo y Graybiel, 1996; Nye, Hope, Kelz, Iadarola y Nestler, 1995; Perrotti et al., 2008). Es este último patrón de expresión de ΔFosB en el estriado dorsal y en las neuronas de dopamina + dinorfina + / sustancia P + en el núcleo accumbens a lo que nos referimos como expresión "estriatal" en este artículo (a menos que se indique lo contrario) porque es este patrón de expresión el que es más relevante para las recompensas naturales, las drogas de abuso y la adicción (Colby, Whisler, Steffen, Nestler y Self, 2003; McClung et al., 2004; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002), y es este patrón de expresión encontrado en los ratones transgénicos utilizados en nuestros estudios (Kelz et al., 1999).

Curiosamente, la elevación de ΔFosB por drogas de abuso requiere una exposición crónica en lugar de aguda (McClung et al., 2004; Nye et al., 1995; Nye y Nestler, 1996). Por lo tanto, aunque la exposición aguda a medicamentos aumenta rápidamente muchas proteínas de la familia Fos en el estriado, como c-Fos y FosB (Daunais y McGinty, 1994; B. Hope, Kosofsky, Hyman y Nestler, 1992; Persico, Schindler, O'Hara, Brannock y Uhl, 1993; Sheng y Greenberg, 1990), solo hay un aumento muy pequeño en ΔFosB (Nestler, 2001a; Nestler et al., 1999). Sin embargo, una vez generado, ΔFosB es relativamente estable y tiene una vida media in vivo de más de 1 semana en comparación con 10 – 12 hr para otras proteínas Fos (Chen et al., 1997). Esta estabilidad permite la acumulación lenta de ΔFosB con la exposición crónica al fármaco. Otras proteínas Fos, en comparación, demuestran una respuesta insensibilizada en el tiempo (Hope et al., 1992, 1994; Moratalla et al., 1996; Nye et al., 1995). La exposición crónica a los medicamentos, entonces, permite que ΔFosB alcance niveles en los que puede afectar la expresión génica y convertirse en relevante para el comportamiento.

Existe un creciente cuerpo de literatura que demuestra que la elevación de ΔFosB aumenta el valor de recompensa percibido de las drogas de abuso. Por ejemplo, la preferencia por las ubicaciones asociadas con el fármaco, modeladas por la preferencia de lugar condicionada, se incrementa en ratones con osFosB elevado en el cuerpo estriado (Kelz et al., 1999). La adquisición y el mantenimiento del comportamiento de consumo de drogas, así como la motivación para obtener drogas, también se incrementan en ratones con niveles elevados de ΔFosB (Colby et al., 2003). Aunque se ha avanzado en la comprensión de los efectos de ΔFosB en numerosos aspectos de la adicción a las drogas, un área que no se ha investigado es el efecto de ΔFosB en la devaluación de las recompensas naturales inducida por fármacos. En los seres humanos, este fenómeno se manifiesta en una motivación reducida para el trabajo, los amigos, la familia y la ganancia monetaria (por ejemplo, Goldstein et al., 2006, 2008; Jones, Casswell y Zhang, 1995; Nair et al., 1997; Santolaria-Fernandez et al., 1995).

Nuestros datos sugieren que esta devastadora consecuencia de la adicción en humanos se puede modelar en roedores utilizando el paradigma de comparación de recompensas (Grigson y Twining, 2002). En este paradigma, el acceso a una señal de sacarina de otro modo apetecible es seguido por el acceso a una droga de abuso, como la morfina o la cocaína. En estas circunstancias, las ratas y los ratones evitan la ingesta de la señal de sabor antes de la administración del fármaco (Grigson, 1997; Grigson y Twining, 2002; Risinger y Boyce, 2002). De acuerdo con la hipótesis de comparación de recompensas, la ingesta de una señal de recompensa natural se evita después de los emparejamientos con una droga de abuso, al menos inicialmente (ver Wheeler et al., 2008), porque el valor del estímulo gustativo palidece en comparación con las potentes propiedades de recompensa de la droga (Grigson, 1997). Esta vista difiere de la cuenta de larga data de la aversión al gusto condicionada (CTA) de los datos, es decir, la vista difiere de la sugerencia de que las ratas evitan la ingesta de la clave del sabor porque predice propiedades antipsicidas del fármaco (Nachman, Lester y Le Magnen, 1970; Riley y Tuck, 1985).

Si la hipótesis de comparación de la recompensa es correcta, cualquier condición o circunstancia que aumente el valor percibido de la recompensa del fármaco debería aumentar la evitación de la señal de sacarina menor. De acuerdo con esto, las ratas Lewis sensibles a las drogas muestran una mayor evitación de una señal de sacarina después de los emparejamientos sacarina-cocaína que las ratas Fischer menos sensibles (Grigson y Freet, 2000). Las ratas Sprague-Dawley también muestran una mayor evitación de una señal de sabor combinada con cocaína o sacarosa después de un historial de tratamiento crónico con morfina (Grigson, Wheeler, Wheeler y Ballard, 2001). Curiosamente, tanto las ratas Lewis sin tratamiento como las ratas Sprague-Dawley con antecedentes de tratamiento crónico con morfina han elevado ΔFosB en el núcleo accumbens (Haile, Hiroi, Nestler y Kosten, 2001; Nye y Nestler, 1996). El experimento 1 examina más directamente el papel de ΔFosB en la supresión inducida por fármacos del consumo de estímulos condicionados (CS) mediante la evaluación de la supresión inducida por la cocaína de una señal de sacarina en ratones que sobreexpresan este factor de transcripción en el estriado.

Experiment 1

Estudios previos han demostrado que los ratones suprimen la ingesta de una señal de sabor cuando se combinan con una droga de abuso de una manera similar a la observada en ratas (Risinger y Boyce, 2002; Schroy, 2006). Al igual que los estudios con ratas, estos estudios utilizaron un acceso restringido al agua y una solución de sacarina 0.15 preferida como el CS (Bachmanov, Tordoff y Beauchamp, 2001; Tordoff y Bachmanov, 2003). En estos experimentos, se suprimió la ingesta de una señal de sacarina cuando el acceso a la sacarina fue seguido por la inyección de 10 mg / kg de cocaína (en ratones DBA / 2) o 20 mg / kg de cocaína (en ratones DBA / 2 y C57BL / 6 ) cocaínaRisinger y Boyce, 2002; Schroy, 2006). Por lo tanto, el Experimento 1 evaluó la supresión de la ingesta de 0.15% de sacarina cuando se combinó con solución salina, 10 mg / kg de cocaína, o 20 mg / kg de cocaína en ratones NSE-tTA x TetOp-ΔFosB privados de agua. Estos ratones adultos transgénicos (antecedentes SJL × C57BL / 6) demuestran una sobreexpresión selectiva de ΔFosB en el cuerpo estriado al eliminar la doxiciclina del agua (Chen et al., 1998). Sobre la base de los datos obtenidos en ratas, planteamos la hipótesis de que la elevación de ΔFosB en estos ratones aumentaría los efectos gratificantes del fármaco y, por lo tanto, facilitaría la supresión inducida por el fármaco de la ingesta de la sacarina en relación con los controles normales de ΔFosB.

Método

Materias

Los sujetos fueron ratones bitransgenicos NSE-tTA x TetOp-ΔFosB macho A 60. Los ratones fueron generados por la instalación de animales en la Universidad de Texas Southwestern Medical Center en Dallas, Texas, y se mantuvieron en 100 μg de doxiciclina / ml en el agua potable. Este enfoque mantiene la represión total de la expresión de ΔFosB transgénica y, por lo tanto, permite un desarrollo normal (como se describe en Chen et al., 1998). Luego, los ratones se enviaron a las instalaciones para animales en la Facultad de Medicina de la Universidad Estatal de Pennsylvania en Hershey, Pennsylvania, y se pusieron en cuarentena durante 2 meses (todos los ratones se mantuvieron en doxiciclina durante el transporte y durante la cuarentena). Al salir de la cuarentena, la mitad de los ratones (n = 30) se eliminó la doxiciclina y se permitió que la sobreexpresión de ΔFosB procediera durante 8 semanas antes de la prueba, el tiempo requerido para la acción máxima de ΔFosB (McClung y Nestler, 2003). El resto de los ratones (n = 30) se mantuvo en doxiciclina durante la duración de los estudios. Los ratones pesaron entre 31.2 g y 45.0 g al comienzo del experimento y se alojaron individualmente en bandejas de plástico transparente estándar en una instalación de cuidado de animales de temperatura controlada (21 ° C) con un ciclo de luz-oscuridad de 12-hr (luces encendidas en 7: 00 am). Todas las manipulaciones experimentales se realizaron 2 hr (9: 00 am) y 7 hr (2: 00 pm) en la fase de luz del ciclo. Los ratones se mantuvieron con acceso libre a la dieta seca para roedores Harlan Teklad (W) 8604 y agua, excepto cuando se indique lo contrario.

aparato

Todas las manipulaciones experimentales se realizaron en las jaulas de los hogares. Se utilizaron pipetas graduadas de Mohr modificadas para proporcionar dH2Acceso a O y sacarina. Las pipetas se convirtieron en cilindros de vidrio mediante la eliminación de los extremos cónicos. Un tapón de goma con un pico de acero inoxidable insertado a través del centro se colocó en la parte inferior del cilindro, y un tapón de goma similar (menos el pico) selló la parte superior del cilindro. Ingesta de dH2O y sacarina se registraron en 1 / 10 ml.

Procedimiento

Todos los sujetos fueron pesados ​​una vez al día durante todo el estudio. Después de la liberación de la cuarentena, y como se describe, los ratones de sobreexpresión de ΔFosB (n = 30) se retiraron de 100 μg / ml de doxiciclina. Estos ratones recibieron dH sin adulterar.2O para el resto del estudio, y la otra mitad de los ratones (n = 30), los grupos normales de ΔFosB, continuaron con doxiciclina. Después de 8 semanas de sobreexpresión de BFosB, se evaluó la ingesta inicial de agua. Para las mediciones de referencia, todos los ratones se colocaron en un programa de privación de agua que consistía en el acceso a dH2O (con o sin doxiciclina según el grupo de tratamiento) para 1 hr comenzando en 9: 00 am y para 2 hr comenzando en 2: 00 pm La ingesta inicial y el peso corporal se registraron para la semana 1. Durante la prueba, todos los ratones recibieron 1 hr de acceso a 0.15% de sacarina por la mañana, seguido inmediatamente por una inyección intraperitoneal de solución salina (n = 10 / célula), 10 mg / kg de cocaína (n = 10 / célula), o 20 mg / kg de cocaína (n = 10 / celda). Los emparejamientos de sabor y fármaco ocurrieron cada 48 h por cinco ensayos. Para mantener la hidratación, todos los sujetos recibieron 2 hr acceso a dH2O o 100 μg / ml doxiciclina cada tarde y 1 hr acceso a dH2O o 100 μg / ml doxiciclina cada mañana entre los ensayos de acondicionamiento, según lo especificado por la asignación de grupo. La sacarina se obtuvo de Sigma Chemical Company, St. Louis, MO, y el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas proporcionó el clorhidrato de cocaína. La solución de sacarina se presentó a temperatura ambiente.

Resultados y discusión

Ingesta de CS

La ingesta y el peso corporal se analizaron mediante el análisis factorial mixto de varianzas (ANOVAs) de 2 × 3 × 5 que varía el tratamiento (normal frente a la sobreexpresión de ΔFosB), el fármaco (solución salina, 10 mg / kg de cocaína o 20 mg / kg de cocaína), y ensayos (1 – 5). Se realizaron pruebas post hoc, cuando fue apropiado, utilizando pruebas de Neuman-Keuls con un alfa de .05. Observación de Figura 1 y XNUMX muestra que la sobreexpresión de ΔFosB en el estriado se asocia con una reducción en lugar de un aumento de la supresión inducida por la cocaína de la ingesta de la señal de sacarina.

Figura 1 y XNUMX 

Ingesta media (± SEM) (ml / 1 hr) de 0.15% de sacarina después de cinco emparejamientos con la inyección intraperitoneal de solución salina, 10 mg / kg de cocaína o 20 mg / kg de cocaína en la línea NSE-tTA × TetOp-ΔFosB ratones con normal (panel izquierdo) o elevado ...

El apoyo para esta observación se proporcionó mediante un análisis post hoc de una interacción significativa entre tratamiento x fármaco x ensayos, F(8, 212) = 2.08, p <.04. Específicamente, los resultados de las pruebas post hoc de Newman-Keuls mostraron que, aunque la dosis de 10 mg / kg de cocaína fue ineficaz para reducir la ingesta de CS en ambos grupos de tratamiento (p > 05), la dosis de 20 mg / kg fue menos eficaz en ratones con expresión elevada de ΔFosB (ver Figura 1 y XNUMX, panel derecho). Es decir, aunque el tratamiento con la dosis 20 mg / kg de cocaína redujo significativamente la ingesta de la señal de sacarina en relación con los controles tratados con solución salina de cada grupo en los Ensayos 2 – 5 (ps <05), los ratones con expresión elevada de ΔFosB consumieron significativamente más de la señal de sacarina que estaba emparejada con 20 mg / kg de cocaína que los controles de expresión normal. Este patrón de comportamiento fue significativo en las Pruebas 3-5 ( ps <.05).

Peso corporal

Ni la sobreexpresión de ΔFosB en el estriado ni la exposición al fármaco alteraron significativamente el peso corporal. Esta conclusión fue apoyada por un efecto principal no significativo del tratamiento, F <1, o droga, F(2, 53) = 1.07, p = .35. El principal efecto de los ensayos fue significativo, F(5, 265) = 10.54, p <0001, lo que indica que el peso corporal cambió en ensayos sucesivos. Finalmente, aunque el ANOVA de medidas repetidas 2 × 3 × 6 reveló una interacción significativa Tratamiento × Fármaco × Ensayos, F(10, 265) = 4.35, p <.01, los resultados de las pruebas post hoc no fueron notables.

Ingesta de agua por la mañana

Ingesta matutina de dH2O (ml / h) en los días entre los ensayos de acondicionamiento (línea de base, Ensayos W1-W4) se presenta en Figura 2 y XNUMX (paneles superior izquierdo y derecho).

Figura 2 y XNUMX 

Ingesta media (± SEM) de dH2O en la mañana (ml / 1 hr; paneles superiores) y en la tarde (ml / 2 hr; paneles inferiores) en NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Ratones de la Línea A con niveles normales (paneles de la izquierda) o elevados (paneles de la derecha) de ΔFosB en el estriado ...

Un ANOVA factorial mixto 2 × 3 × 5 reveló que ni la sobreexpresión de ΔFosB en el estriado ni la exposición al fármaco alteraron significativamente la dH matutina2O ingesta según lo indicado por una interacción de tratamiento no significativo x fármaco x ensayos (F <1). Además, ni el efecto principal del tratamiento, F <1, o droga, F(2, 53) = 2.55, p = .09, ni el tratamiento × interacción de drogas, F(8, 212) = 1.57, p = .14, fue estadísticamente significativo.

Ingesta de agua por la tarde

Ingesta de dH2O para el período de acceso de 2-hr en la tarde para todos los ensayos se presenta en Figura 2 y XNUMX (paneles inferiores izquierdo y derecho). El principal efecto del tratamiento no fue significativo (F <1), lo que sugiere que la sobreexpresión de ΔFosB no afectó la dH de la tarde2O ingesta general. El principal efecto de la droga, sin embargo, alcanzó significación estadística, F(2, 53) = 7.95, p <001, al igual que la interacción Tratamiento × Fármaco × Ensayos, F(18, 477) = 2.12, p <.005. Las pruebas post hoc de este ANOVA de tres vías revelaron que la tarde dH2La ingesta de O en los grupos 10 mg / kg de cocaína no difirió significativamente de la de los controles de solución salina (ps> .05). Sin embargo, por la tarde dH2La ingesta de O aumentó significativamente en los grupos de 20 mg / kg en comparación con sus controles de solución salina, y este efecto fue significativo en los ensayos de condicionamiento en los que los ratones habían evitado la ingesta de la señal de sacarina por la mañana (es decir, los ensayos 3, 4 y 5 en ratones). con ΔFosB normal y ensayos 4 y 5 en ratones con ΔFosB elevado, ps <.05).

Experiment 2

Los resultados obtenidos en el Experimento 1 son opuestos a los predichos en base a los datos publicados anteriormente. Los ratones con expresión elevada de ΔFosB mostraron una evitación menor, en lugar de mayor, de una señal de sacarina después de pares repetidos de sacarina y cocaína. Hay una serie de explicaciones posibles para estos datos. Lo más obvio, dada la literatura, es que este paradigma es sensible a las propiedades de las drogas aversivas, en lugar de gratificantes (Nachman et al., 1970; Riley Tuck, 1985). El ΔFosB elevado, entonces, no solo puede aumentar la capacidad de respuesta para recompensar las propiedades de los medicamentos, sino que también puede disminuir la capacidad de respuesta a las propiedades de los medicamentos aversivos. Si este es el caso, los ratones con niveles elevados de ΔFosB también pueden esperar que demuestren un CTA más pequeño inducido por LiCl que los ratones con expresión normal de ΔFosB. Para probar esta hipótesis, los mismos ratones se ejecutaron en un paradigma de aversión del sabor condicionado estándar que recibieron 1 hr acceso a una solución de NaCl 0.1 M novedosa e, inmediatamente después, se inyectaron por vía intraperitoneal con solución salina, 0.018 M LiCl o 0.036 M LiCl.

Método

Materias

Los sujetos fueron 58 (29 sobreexpresado ΔFosB y 29 ΔFosB normal) machos NSE-tTA × TetOp-ΔFosB ratones de la Línea A utilizados en el Experimento 1. Se contrarrestó a los ratones para que distribuyeran de manera equitativa la experiencia anterior con sacarina-solución salina o sacarina-cocaína entre los grupos. Al momento de la prueba, los ratones en el grupo experimental tenían una sobreexpresión de ΔFosB en el cuerpo estriado durante aproximadamente 17 semanas, y todos los ratones pesaban entre 31.7 y 50.2 al comienzo del experimento. Fueron alojados individualmente y mantenidos como se describe anteriormente.

aparato

El aparato era el mismo que el descrito en el Experimento 1.

Procedimiento

Todos los sujetos fueron pesados ​​una vez al día durante todo el estudio. Para las mediciones de referencia, todos los ratones se colocaron en el programa de privación de agua descrito anteriormente (1 hr am y 2 pm), con o sin doxiciclina según la asignación del grupo. La ingesta de línea de base y el peso corporal se registraron para la semana 1. Durante la prueba, todos los ratones recibieron 1 hr de acceso a 0.1 M NaCl en la mañana, seguido inmediatamente por una inyección intraperitoneal de solución salina (n = 9 / celda), 0.018 M LiCl (n = 10 / celda), o 0.036 M LiCl (n = 10 / celda). En ratas, el efecto supresor de una dosis 0.009 M de LiCl se ha comparado con la dosis 10 mg / kg de cocaína (Grigson, 1997). Sin embargo, dada la experiencia previa de los ratones en el Experimento 1 y la evidencia que demuestra que dicha experiencia previa puede retardar el desarrollo y / o la expresión de una asociación posterior de estímulo no condicionado (EE. UU.) (CS)Twining et al., 2005), utilizamos dosis ligeramente más altas de LiCl (0.018 M y 0.036 M). Los emparejamientos de sabor y fármaco ocurrieron cada 48 h por cinco ensayos. Todos los sujetos recibieron 2 hr acceso a dH2O o 100 μg / ml doxiciclina cada tarde y 1 hr acceso a dH2O o 100 μg / ml doxiciclina cada mañana entre los ensayos de acondicionamiento. El NaCl se obtuvo de Fisher Chemical, Pittsburgh, PA; LiCl se obtuvo de Sigma Chemical Company, St. Louis, MO. La solución de NaCl se presentó a temperatura ambiente.

Resultados y discusión

Ingesta de CS

La ingesta se analizó mediante un tratamiento variable ANOVA factorial mixto 2 × 3 × 5 (normal frente a la sobreexpresión de ΔFosB), fármaco (solución salina, 0.018 M LiCl o 0.036 M LiCl) y ensayos (1 – 5). Se realizaron pruebas post hoc, cuando fue apropiado, utilizando pruebas de Neuman-Keuls con un alfa de .05. El efecto de la sobreexpresión de ΔFosB en el aprendizaje de LiCl CTA se muestra en Figura 3 y XNUMX.

Figura 3 y XNUMX 

Ingesta media (± SEM) (ml / 1 hr) de 0.1 M NaCl después de cinco apareamientos con la inyección intraperitoneal de solución salina, 0.018 M LiCl o 0.036 M LiCl en ratones NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Línea A con panel izquierdo (panel izquierdo) ) o elevado (panel derecho) ...

Los resultados del ANOVA revelaron una interacción significativa entre los ensayos de drogas x, F(8, 204) = 5.08, p <001, lo que muestra que todos los ratones, independientemente de la expresión de FFosB, evitaron la ingesta de NaCl CS que se había emparejado con el agente inductor de enfermedad LiCl en relación con los sujetos tratados con solución salina. A diferencia de los datos de cocaína descritos anteriormente, el ANOVA de tres vías no se acercó a la significación estadística (F <1). Además, no hubo un efecto significativo del tratamiento (es decir, doxy o agua; F <1), interacción tratamiento × ensayo (F <1), o Tratamiento × Interacción farmacológica (F <1). Aun así, la observación de los datos mostrados en Figura 3 y XNUMX sugiere que el efecto supresor de LiCl, como el de la cocaína, puede haber sido menor en la sobreexpresión de ratones ΔFosB. Por lo tanto, volvimos a analizar los grupos de tratamiento por separado utilizando XOVA XXUM XXUMX mixto factorial ANOVAs diferentes fármacos y ensayos. Los resultados de estos ANOVAs confirmaron una interacción significativa entre los Ensayos x Drogas tanto para la normalidad, F(8, 100) = 3.48, p <.001, y la sobreexpresada, F(8, 108) = 2.19, p <033, ratones ΔFosB. Las pruebas post hoc mostraron una reducción significativa en la ingesta de CS por la dosis más alta de LiCl en las Pruebas 3-5 para los ratones normales y en las Pruebas 3 y 4 para los ratones con sobreexpresión (ps <.05).

A pesar de un tamaño de muestra relativamente alto, los datos de LiCl son más variables que los datos de cocaína en el Experimento 1. La variabilidad mostrada en Figura 3 y XNUMX probablemente se relacione con la historia del tratamiento con salina o cocaína en el Experimento 1. En un esfuerzo por probar esta hipótesis, volvimos a analizar los datos de LiCl CTA utilizando un ANOVA factorial mixto 2 × 2 × 3 × 5 (historia salina frente a cocaína), tratamiento (normal versus sobreexpresión de ΔFosB), medicamento (solución salina, 0.018 M LiCl, o 0.036 M LiCl), y ensayos (1 – 5). En aras de la simplicidad, el historial de cocaína reflejó un promedio de los datos de ratones con un historial de experiencia con 10 mg / kg y 20 mg / kg dosis de cocaína. Similar a los resultados del análisis inicial, la interacción de cuatro vías también falló en alcanzar significación estadística, F(8, 180) = 1.34, p = .22. Por lo tanto, es probable que una historia de parejas de sacarina-solución salina o sacarina-cocaína contribuya a la variabilidad en los datos, pero el impacto no es uniforme, y la inclusión del factor de la historia no es útil para revelar diferencias estadísticamente significativas en la magnitud del LiCl CTA inducida entre los ratones ΔFosB normales y los ratones con una sobreexpresión de ΔFosB. En resumen, LiCl suprime la ingesta de NaCl CS, y aunque hay una tendencia a un efecto ligeramente menor en la sobreexpresión de ratones osFosB, la diferencia entre los grupos de tratamiento no se acercó a la significación estadística.

Tomados en conjunto, los resultados de los Experimentos 1 y 2 muestran que los ratones con osFosB elevado consumen significativamente más saco CS después de los emparejamientos sacarina-cocaína y tienden a consumir más de un NaCl CS después de los emparejamientos NaCL-LiCl. La tendencia a consumir más de los CS asociados al fármaco (particularmente en el Experimento 1) puede ser el resultado de un aumento de la sensibilidad a las propiedades gratificantes de la sacarina y / o el CS de NaCl porque se sabe que los niveles elevados de ΔFosB están asociados con un aumento en la capacidad de respuesta a otras recompensas naturales, como los pellets de alimentos (Olausson et al., 2006) y la rueda en marcha (Werme et al. 2002). El experimento 3 comprueba si estos ratones con niveles estriatales elevados de strFosB responden más en gran medida a las propiedades gratificantes de un rango de concentraciones de sacarosa y sal en pruebas de ingesta de dos botellas con agua.

Experiment 3

El Experimento 3 se diseñó para examinar la hipótesis de que la reducción de la supresión de la ingesta de CS por los ratones exFosB que sobreexpresan en el Experimento 1 fue el resultado del aumento del valor de recompensa percibido no solo de la droga de abuso, sino también de la recompensa natural de la sacarina. Para evaluar esta hipótesis, utilizamos pruebas de ingesta de una y dos botellas para examinar el efecto de la sobreexpresión de ΔFosB en la ingesta de un estímulo gratificante (sacarosa). Además, dada la tendencia de estos ratones a consumir en exceso el NaCl CS después de los emparejamientos de NaCl-LiCl en el Experimento 2, también utilizamos pruebas de ingesta de una y dos botellas para examinar el efecto de ΔFosB elevado en la ingesta en un rango de concentraciones de Más soluciones de NaCl “neutrales”. Se examinaron tres concentraciones de NaCl (0.03 M, 0.1 M y 0.3 M) y sacarosa (0.01 M, 0.1 M y 1.0 M). Se planteó la hipótesis de que si la elevación de ΔFosB aumenta el valor gratificante de las recompensas naturales, la ingesta de sacarosa debería ser mayor en los ratones experimentales en comparación con los controles.

Método

Materias

Los sujetos fueron 28 (14 sobreexpresado ΔFosB y 14 ΔFosB normal) machos NSE-tTA × TetOp-ΔFosB ratones de la Línea A utilizados en el Experimento 1. En el momento de la prueba, los ratones en el grupo experimental tenían una sobreexpresión de ΔFosB en el estriado durante aproximadamente 25 semanas. Además, los ratones tenían experiencia previa con parejas de sacarina y sacarosa en un experimento de contraste anticipatorio sin éxito (los parámetros que apoyan el contraste anticipatorio en ratones aún están bajo investigación). Los ratones pesaron entre 31.5 y 54.5 g al comienzo del experimento. Fueron alojados y mantenidos como se describió anteriormente.

aparato

El aparato era el mismo que el descrito en el Experimento 1.

Procedimiento

Todos los sujetos fueron pesados ​​una vez al día. Durante el período de habituación de 4-day, cada ratón recibió 1 hr access to dH2O por la mañana y acceso a 2 hr por la tarde. A lo largo del experimento, ratones con ΔFosB elevado (n = 14) recibió dH2O para rehidratar cada tarde, y ratones con ΔFosB normal (n = 14) recibió 100 μg / ml de doxiciclina. Se utilizaron tres concentraciones de NaCl (0.03 M, 0.1 M y 0.3 M) y sacarosa (0.01 M, 0.1 M y 1.0 M) como saborizantes. Cada concentración se presentó a los ratones durante el período de 1-hr de la mañana para los días consecutivos de 3. Los primeros días de 2 fueron presentaciones de una botella del tastant y el día de 3rd consistió en una presentación de dos botellas del tastant y dH2O. La posición de las botellas se contrapesó, izquierda y derecha, dentro de los grupos y durante las sesiones de prueba de dos botellas. Las soluciones se presentaron en orden ascendente y la ingesta de NaCl se probó antes de sacarosa. Dos dh2Sólo se realizaron ensayos de O entre pruebas de NaCl y sacarosa. La ingesta se midió cada día a la 1 / 10 ml más cercana.

El análisis de datos

Los datos fueron analizados utilizando t Pruebas con un alfa de .05.

Resultados y discusión

Los datos de las pruebas de dos botellas fueron muy informativos y, por lo tanto, se presentan aquí (ver Figura 4 y XNUMX). El consumo de agua de una botella de referencia también se muestra como un punto de referencia.

Figura 4 y XNUMX 

Ingesta media (± SEM) (ml / 1 hr) de un rango de concentraciones de NaCl (paneles superiores) y sacarosa (paneles inferiores) versus dH2O en NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Ratones de la línea A con niveles normales (paneles de la izquierda) o elevados (paneles de la derecha) de ΔFosB ...

Preferencia de NaCl

En general, la historia del aprendizaje de CTA con la solución de NaCl 0.1 M después de los emparejamientos con las dosis relativamente bajas de LiCl no impidió la expresión de las funciones de preferencia-aversión a concentraciones crecientes de NaCl cuando se examinó en la prueba de ingesta. En ratones con ΔFosB normal (panel superior izquierdo), la ingesta de las dos concentraciones más bajas de NaCl (0.03 M y 0.1 M) no difirió de la ingesta de dH2O en las pruebas de dos botellas (ps> .05). Sin embargo, la concentración más alta de NaCl (0.3 M) fue significativamente menos preferida que la dH2O (p <.0001), en consonancia con la naturaleza aversiva de esta concentración (Bachmanov, Beauchamp y Tordoff, 2002). En los ratones con ΔFosB elevado (panel superior derecho), fue evidente un patrón similar con la concentración 0.3 M de NaCl (p <.01), lo que indica que la elevación de ΔFosB no alteró significativamente la respuesta a este estímulo aversivo. Sin embargo, ocurrió un patrón diferente con las concentraciones más bajas de NaCl. Específicamente, las ratas con expresión elevada de ΔFosB demostraron una preferencia por las concentraciones más bajas de NaCl 0.03 M y 0.1 M en relación con dH2O en las pruebas de dos botellas (ps <03). La elevación de ΔFosB, entonces, puede cambiar la preferencia por concentraciones más bajas de NaCl de neutra a preferida.

Preferencia de sacarosa

Analiza utilizando t las pruebas para muestras dependientes indicaron que en ratones con ΔFosB normal, la ingesta de la concentración más baja de sacarosa (0.01 M) no fue significativamente diferente de dH2O (p = .82). En contraste, las concentraciones de sacarosa 0.1 M y 1.0 M se prefirieron significativamente a dH2O (ps <0001). En los ratones con ΔFosB elevado, se prefirió significativamente la sacarosa a la dH2O en todas las concentraciones probadas (ps <02). Este hallazgo respalda la conclusión de que la elevación de ΔFosB aumenta la preferencia por las recompensas naturales.

Discusión General

Los datos en este artículo demuestran que la elevación de ΔFosB en el estriado está asociada con la supresión de la ingesta de sacarina inducida por cocaína atenuada. Este hallazgo va en contra de nuestra predicción original de que tales elevaciones deberían facilitar los efectos supresores de la cocaína. Específicamente, la elevación de ΔFosB aumenta el valor gratificante de las drogas de abuso (Colby et al., 2003; Kelz et al. 1999), y los animales con un fenotipo propenso a la adicción o con antecedentes de tratamiento con morfina crónica (ambos producen elevaciones de ΔFosB) demuestran una mayor supresión inducida por el fármaco de la ingesta de sacarina en relación con los controles (Grigson y Freet, 2000; Grigson et al., 2001). Sin embargo, es importante tener en cuenta que los sujetos de los experimentos anteriores no solo poseían ΔFosB elevado, sino también la gran cantidad de adaptaciones neuronales que resultan de la exposición a drogas de abuso o el fenotipo propenso a la adicción (Nestler, 1995, 2001b; Nestler y Aghajanian, 1997). Estas adaptaciones adicionales, sin duda, contribuyeron al comportamiento y presentan una posible confusión cuando se intenta interpretar el papel de ΔFosB, per se, en la supresión de la ingesta de CS inducida por fármacos. Esta confusión se controló en estos experimentos (es decir, todos los sujetos fueron iguales, con excepción de las elevaciones en ΔFosB), lo que permitió una interpretación más directa del papel de ΔFosB en el fenómeno. Como se indicó anteriormente, los datos actuales demuestran que la supresión de la ingesta de sacarina inducida por la cocaína se produce en presencia de osFosB del estriado elevado, pero el efecto se atenúa en relación con los controles. La elevación de ΔFosB en el cuerpo estriado, entonces, sirve para reducir en lugar de mejorar la supresión de la ingesta de sacarina inducida por la cocaína.

Hay varias interpretaciones del efecto atenuado que se pueden excluir con bastante rapidez. Primero, es posible que las elevaciones en ΔFosB reduzcan el valor gratificante de la cocaína. Esto parece una explicación poco probable dada la extensa literatura que relaciona el aumento de ΔFosB con un aumento en el valor de recompensa percibido de la cocaína y otras drogas de abuso (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; McClung y Nestler, 2003; McClung et al., 2004; Nestler et al., 2001, 1999). En segundo lugar, la atenuación puede reflejar las diferencias de las especies en la supresión inducida por fármacos y los efectos de comportamiento de ΔFosB. De nuevo, la literatura no respalda esta posibilidad porque las ratas y los ratones demuestran tendencias similares en la supresión inducida por fármacos de la ingesta de CS (Grigson, 1997; Grigson y Twining, 2002; Risinger y Boyce, 2002) y sensibilización conductual por ΔFosB (Kelz et al., 1999; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002; Zachariou et al., 2006). Finalmente, es posible que la elevación de ΔFosB pueda crear un déficit asociativo general que atenúe la supresión de la ingesta de sacarina inducida por la cocaína. Esta posibilidad, también, parece improbable porque no se observan interrupciones de esta naturaleza en el aprendizaje o el desempeño del comportamiento operante (Colby et al., 2003), y la adquisición de la CTA inducida por LiCl no difirió, significativamente, en función de la expresión de ΔFosB en el Experimento 2. Los ratones que sobreexpresan ΔFosB también se comportan normalmente en el laberinto de agua de Morris y en la preferencia de lugar condicionado (Kelz et al., 1999).

Otra posibilidad es una interpretación tradicional de los datos de la CTA en el Experimento 1. Es decir, si la supresión inducida por la cocaína de la ingesta de sacarina fuera impulsada por las propiedades del fármaco aversivo, entonces se podría concluir que el aumento de ΔFosB redujo, al menos en parte, el impacto de estas propiedades del fármaco aversivo. De hecho, hay evidencia de que las drogas de abuso tienen propiedades aversivas. Se ha demostrado que la cocaína potencia el pánico como las respuestas de vuelo (Blanchard, Kaawaloa, Hebert y Blanchard, 1999) y conductas defensivas (Blanchard y Blanchard, 1999) en ratones. Aun así, la mayoría de las pruebas han sugerido que las drogas de abuso suprimen la ingesta de CS a través de propiedades de drogas gratificantesGrigson y Twining, 2002; Grigson, Twining, Freet, Wheeler y Geddes, 2008). Por ejemplo, lesiones del tálamo gustativo (Grigson, Lyuboslavsky y Tanase, 2000; Reilly y Pritchard, 1996; Scalera, Grigson y Norgren, 1997; Schroy et al., 2005), bucle de talamocorticol gustativo (Geddes, Han y Grigson, 2007), y la corteza insular (Geddes, Han, Baldwin, Norgren y Grigson, 2008; Mackey, Keller y van der Kooy, 1986) interrumpe la supresión de una señal de sacarina por la sacarosa y las drogas de abuso, pero no por el LiCl. De manera similar, las cepas de ratas selectivas demuestran una supresión diferencial para un fármaco de abuso o sacarosa de EE. UU., Pero no para un EE.Glowa, Shaw y Riley, 1994; Grigson y Freet, 2000). Se han demostrado disociaciones similares con manipulaciones del estado de privación (Grigson, Lyuboslavsky, Tanase y Wheeler, 1999) y en ratas con antecedentes de morfina crónica (Grigson et al., 2001). Además, en los Experimentos 3 y 2, la elevación de ΔFosB no tuvo efecto ni en la respuesta condicionada ni condicionada a los estímulos aversivos, respectivamente. Por lo tanto, en relación con los ratones normales, los ratones con ΔFosB elevado mostraron una aversión similar a la potente solución de NaCl 0.3 M en el Experimento 3 y una aversión estadísticamente similar a la CS asociada al LiCl en el Experimento 2.

Dejando a un lado esta evidencia, en un estudio reciente obtuvimos evidencia de que la supresión inducida por la cocaína de una señal de sacarina está asociada con el inicio de un estado aversivo condicionado (Wheeler et al., 2008). Nuestra hipótesis es que el estado aversivo está mediado, en gran parte, por el desarrollo de la retirada inducida por señales (Grigson et al., 2008; Wheeler et al., 2008). La posibilidad, entonces, podría considerarse que el aumento de ΔFosB en el cuerpo estriado conduce a una menor evitación de la señal asociada con el fármaco porque el fármaco apoya el desarrollo de una menor abstinencia inducida por la señal. Aunque es posible, esta conclusión también parece difícil de aceptar porque en ratas, una mayor aversión a la CS (medida por un aumento en el comportamiento de reactividad del gusto aversivo) se asocia con un aumento en la capacidad de respuesta al fármaco (Wheeler et al., 2008). Por lo tanto, al utilizar esta lógica, nos veríamos obligados a concluir que los ratones con ΔFosB elevado responden más a las propiedades gratificantes del fármaco, como se ha demostrado, pero también muestran menos ansias o abstinencia inducidas por el indicio. Esto parece poco probable.

Una explicación más heurística para el efecto atenuado en los datos actuales es que aunque la elevación de ΔFosB aumentó los efectos gratificantes de la cocaína en estos ratones, también aumentó el valor gratificante percibido de la sacarina. Si ΔFosB aumentara el valor de la recompensa absoluta de la sacarina y la cocaína de manera similar, el aumento percibido en el valor de la recompensa de la sacarina sería mayor (comparado con la cocaína) como lo establece la ley de Weber (es decir, la sensibilidad a un cambio percibido depende de la fuerza absoluta de los estímulos ; Weber, 1846). Tal aumento en la palatabilidad relativa del CS disminuiría la diferencia relativa entre las recompensas y atenuaría el efecto de comparación de la recompensa (Flaherty Rowan, 1986; Flaherty, Turovsky y Krauss, 1994). Esta interpretación está respaldada por la literatura que muestra que la elevación de ΔFosB aumenta respondiendo para obtener recompensas naturales. Por ejemplo, la rueda en marcha (Werme et al., 2002) y la motivación para los pellets de alimentos (Olausson et al., 2006) se incrementan con la elevación de ΔFosB. Además, los datos obtenidos en el Experimento 3 también demuestran que la elevación de ΔFosB aumenta la preferencia por la sacarosa (0.03 M, 0.1 M y 0.3 M) y por concentraciones más bajas de NaCl (0.01 y 0.1 M) en pruebas de dos botellas con agua.

El objetivo de este experimento fue evaluar el efecto de ΔFosB elevado en el paradigma de comparación de recompensas, un procedimiento que se pensaba para modelar la devaluación inducida por drogas de recompensas naturales adictos humanos (Grigson, 1997, 2000, 2002; Grigson y Twining, 2002; Grigson et al., 2008). La adicción tiene un fenotipo conductual complejo, y muchos factores están involucrados en la expresión conductual de la adicción. Sin embargo, sobre la base de la literatura actual, la elevación de ΔFosB inducida por la exposición crónica a drogas de abuso parece jugar un papel en la sensibilización de los efectos gratificantes de la droga (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999) y en respuesta creciente para recompensas naturales (Olausson et al., 2006; Werme et al. 2002). Este artículo arroja luz sobre el efecto de ΔFosB en la interacción de estas recompensas. La elevación de ΔFosB no parece necesaria para la devaluación inducida por medicamentos de la señal de sacarina. De hecho, los ratones de control suprimieron la ingesta de la señal de sacarina de manera apropiada. Más bien, nuestros datos sugieren que la elevación de ΔFosB en el estriado puede oponerse a este fenómeno al reducir la diferencia percibida en el valor de recompensa entre las recompensas naturales y las drogas de abuso. Al hacerlo, los ratones con este fenotipo en realidad pueden estar mejor protegidos del fármaco cuando presentan recompensas naturales viables. Como apoyo, el acceso a la sacarina atenúa la respuesta de dopamina del núcleo accumbens a la inyección inicial de morfina en ratas Sprague-Dawley (Grigson y Hajnal, 2007) y el breve acceso diario a una solución de sucrosa sabrosa disminuye la disposición de las ratas a trabajar por la cocaína al principio de la adquisición (Twining, 2007) Por lo tanto, aunque la elevación de ΔFosB puede predisponer a las ratas y ratones al comportamiento de consumo de drogas en ausencia de recompensas alternativas, puede proteger al sujeto del comportamiento de consumo de drogas en presencia de una recompensa natural alternativa viable.

AGRADECIMIENTOS

Esta investigación fue financiada por los subsidios de servicios de salud pública DA09815 y DA024519 y por el Fondo de liquidación de tabaco del estado de PA 2006 – 07.

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