Red de recompensas de expresión génica temprana temprana en trastornos del estado de ánimo (2017)

. 2017; 11: 77.

Publicado en línea 2017 Abr 28. doi  10.3389 / fnbeh.2017.00077

PMCID: PMC5408019

Resumen

Durante las últimas tres décadas, ha quedado claro que una función aberrante de la red de regiones cerebrales interconectadas responsables del procesamiento de recompensas y el comportamiento motivado subyace en una variedad de trastornos del estado de ánimo, incluida la depresión y la ansiedad. También está claro que los cambios inducidos por el estrés en la actividad de la red de recompensa subyacente tanto en el comportamiento normal como en el patológico también causan cambios en la expresión génica. Aquí, intentamos definir el circuito de recompensa y explorar las contribuciones conocidas y potenciales de los cambios dependientes de la actividad en la expresión génica dentro de este circuito a los cambios en el comportamiento inducidos por el estrés relacionados con los trastornos del estado de ánimo, y contrastamos algunos de estos efectos con los inducidos por la exposición. a las drogas del abuso. Nos centramos en una serie de genes tempranos inmediatos regulados por el estrés dentro de este circuito y sus conexiones, bien exploradas y relativamente novedosas, a la función del circuito y los comportamientos subsiguientes relacionados con la recompensa. Llegamos a la conclusión de que los IEG desempeñan un papel crucial en la remodelación del circuito de recompensa dependiente del estrés, y que pueden servir para incursionar en los mecanismos moleculares, celulares y de circuito de la etiología y el tratamiento del trastorno del estado de ánimo.

Palabras clave: Depresión, sistema de recompensa, gen temprano inmediato (IEG), FosB / ΔFosB, CREB, accumbens, hipocampo, trastornos del humor

Introducción

Neurocircuitry ha evolucionado para recompensar los comportamientos que contribuyen a la aptitud evolutiva con sentimientos de placer, motivando a los organismos individuales a valorar y repitiendo acciones que aumentan la probabilidad de propagar su material genético. Estos pueden incluir tener relaciones sexuales, comer ciertos alimentos, cuidar a los hijos o participar en actividades sociales. Sin embargo, el ambiente humano moderno, repleto de abundantes recursos y acceso a estímulos placenteros, puede permitir un mayor procesamiento de recompensa para inducir actividades inadaptadas, como comer en exceso o adicción a las drogas o al sexo (Berridge y Kringelbach, ). Por el contrario, la deficiencia en el procesamiento de la recompensa contribuye a los síntomas anedónicos de trastornos del estado de ánimo como la depresión (Nestler, ; Luking et al. ), y el tratamiento actual y la investigación en trastornos del estado de ánimo se centran en los circuitos que subyacen a la recompensa y los mecanismos que pueden contribuir al procesamiento defectuoso de la recompensa.

Los comportamientos de recompensa se favorecen porque son reforzados. Este proceso requiere que: (1) den lugar a emociones positivas (placer), (2) induzcan el aprendizaje y (3) produzcan un comportamiento consumatorio adicional (es decir, comer, copular, interactuar, etc.). Por lo tanto, los circuitos de recompensa deben integrar la información de las estructuras cerebrales que impulsan los sentimientos de placer, la formación y el almacenamiento de los recuerdos, y la toma de decisiones y la salida del comportamiento. Se ha vuelto cada vez más claro en las últimas dos décadas que los cambios en la transcripción de genes dentro de este circuito de recompensa contribuyen al desarrollo de trastornos del estado de ánimo (Nestler, ). Estos cambios relacionados con la enfermedad pueden involucrar mecanismos tan diversos como la modificación de histonas y ADN, la expresión de ARN no codificante y la inducción y actividad del factor de transcripción (Dalton et al., ; Geaghan y Cairns, ; Nestler ). La expresión de muchos factores de transcripción involucrados en estos procesos está estrechamente regulada por la actividad neuronal, y dichos factores de transcripción pertenecen a una clase de moléculas denominadas genes tempranos inmediatos (IEG). Estos IEG representan un mecanismo particularmente atractivo para las enfermedades que afectan a la anhedonia, ya que la actividad neuronal del circuito de recompensa se altera en muchos modelos de depresión (Russo y Nestler, ; Lammel et al. ), y por lo tanto la expresión de muchos IEG está desregulada en los mismos modelos (Reul, ; Nestler ). Por lo tanto, para desentrañar por completo la etiología de los trastornos del estado de ánimo humano, es fundamental que descubramos la regulación de los IEG en los circuitos de recompensa tanto en condiciones basales como de enfermedad. Esta revisión cubrirá el progreso en la identificación de la regulación y los objetivos posteriores de los IEG dentro de las regiones del cerebro que comprenden los circuitos de recompensa y la evidencia actual que vincula los IEG de los circuitos de recompensa con las respuestas de estrés y los trastornos del estado de ánimo.

La red de recompensa de ganglios cortico-basales.

La característica central de los circuitos de recompensa es la liberación de dopamina (DA) de las neuronas del área tegmental ventral (VTA) en las regiones del cerebro límbico que controlan la predicción, la percepción y el procesamiento de estímulos gratificantes. Las neuronas VTA DA tienen proyecciones importantes en la corteza prefrontal (PFC; la vía mesocortical) y en el núcleo accumbens (NAc; la vía mesolímbica), pero también proyectan a hipocampo, amígdala y varias otras regiones del cerebro. Se cree que la DA mesocortical está involucrada en las respuestas emocionales y en el control de la cognición (Nestler et al., ), mientras que la AD mesolímbica está tradicionalmente vinculada a la recompensa y los comportamientos motivados. La liberación mesolímbica de DA activa los receptores de dopamina (DR) en las neuronas espinosas del medio NAc (MSN), células GABAérgicas que comprenden dos poblaciones muy separadas que expresan predominantemente DR D1 o D2 (Surmeier et al., ; Lobo ). Los MSN D1 comprenden la ruta "directa", que en última instancia aumenta la unidad tálamocortical, mientras que las MSN D2 conforman la ruta "indirecta", lo que resulta en una unidad talamocortical reducida. Debido a que los DR D1 aumentan la capacidad de respuesta a la excitación glutamatérgica, mientras que los DR D2 disminuyen la excitabilidad del glutamato, la liberación de VTA DA facilita la vía directa y frena la vía indirecta, con el efecto combinado del aumento del impulso cortical.

Los MSN de NAc reciben entradas glutamatérgicas de varias estructuras corticales y límbicas, incluidas las divisiones medial y lateral del PFC, el hipocampo ventral (vHPC), la amígdala basolateral (BLA) y el tálamo medial (Sesack y Grace, ; Floresco ). Los aportes de PFC a NAc regulan las conductas dirigidas a los objetivos, como buscar y consumir sustancias / actividades asociadas con la recompensa, incluidos los alimentos, el sexo, las drogas y las interacciones sociales (Kalivas et al., ; Gruber et al. ), proporcionando el "control ejecutivo" requerido para planificar y realizar acciones para obtener recompensas. Las entradas de vHPC en NAc presumiblemente proporcionan información sobre la valencia afectiva de ubicaciones en el espacio y la experiencia previa generada a partir del aprendizaje emocional. Esto se aplica tanto a los estados emocionales positivos como a los negativos, es decir, el aprendizaje basado en la recompensa y la aversión, incluido el condicionamiento del miedo dependiente del contexto, el comportamiento de alimentación y las respuestas a las drogas de abuso (Vezina et al., ; Fanselow, ; Kanoski y Grill, ). Si bien la actividad general de BLA y las proyecciones de BLA a muchas otras regiones cerebrales regulan el aprendizaje y el comportamiento relacionados con el miedo, los aportes glutamatérgicos de BLA a NAc MSN aumentan la búsqueda de recompensas y apoyan el refuerzo positivo (Ambroggi et al., ; Stuber et al. ; Janak y Tye, ).

Muchas de estas regiones de entrada glutamatérgica NAc también se proyectan entre sí, y los MSN NAc envían y reciben proyecciones GABAérgicas hacia y desde el VTA también. Esto resulta en una red compleja de recompensa de ganglios cortico-basales (Sesack y Grace, ; Floresco ), una versión simplificada de la cual se presenta aquí (Figura (Figura 1A) .1A). La última función de esta red es regular e integrar señales glutamatérgicas corticales / límbicas que representan el control ejecutivo, la memoria y la emoción con el procesamiento de recompensa dopaminérgica para controlar las salidas tálamocorticales que conducen el comportamiento. Críticamente, muchas de las regiones involucradas en este circuito experimentan cambios a largo plazo en la expresión génica y la función celular, a menudo como resultado de la exposición al estrés, que puede conducir a trastornos relacionados con el estado de ánimo, y estos cambios resultan, en parte, de una expresión aberrante y función de los IEGs. Esto es particularmente evidente en los cambios inducidos por el estrés en la estructura de las neuronas de la red de recompensa.

Figura 1 y XNUMX  

Red de recompensa de ganglios cortico-basales. (UNA) El núcleo accumbens (NAc) integra entradas glutamatérgicas (rojo) que regulan el comportamiento espacial (hipocampo ventral, vHPC), emocional (amígdala basolateral, BLA) y ejecutivo (corteza prefrontal, PFC), y ...

El estrés crónico por derrota social, un modelo de depresión en roedores, provoca un aumento en la densidad de la columna dendrítica en las MSN de NAc (Figura (Figura 1B) .1B). Las espinas dendríticas de MSN son el correlato estructural de las entradas glutamatérgicas, y el número y la forma de las espinas representan la cantidad y la fuerza de esas entradas individuales. El aumento de la densidad de la columna vertebral observado en la NAc después del estrés por derrota social crónica (CSDS, por sus siglas en inglés) se debe principalmente a un aumento en el número de espinas rechonchas, que son inmaduras, y no hay cambios en las espinas con forma de seta madura (Christoffel et al., ). Las espinas rechonchas se asocian con densidades postsinápticas más pequeñas (PSD) y respuestas más débiles al glutamato, pero el aumento en su densidad después del estrés puede representar un aumento en la señalización glutamatérgica a la NAc, y de hecho está acompañado por un aumento en el número (pero no amplitud) de potenciales postsinápticos excitatorios en miniatura (mEPSPs; Christoffel et al., ). Además de los paradigmas de estrés como la CSDS, la administración de psicoestimulantes como la cocaína también aumenta la densidad de la columna dendrítica, principalmente debido a un aumento en el número de espinas delgadas (Robinson y Kolb, ; Russo et al. ), una forma también considerada inmadura. Sin embargo, en contraste con el estrés, la administración de fármacos estimulantes aumenta la complejidad de la columna dendrítica en las MSN de NAc, con muchas espinas que se ramifican con múltiples cabezas (Robinson y Kolb, ; Figura Figura1B) .1B). Este aumento en la complejidad puede representar una reorganización y un aumento en la señalización sináptica, lo que indica un cambio en la función del circuito después de la experiencia del fármaco. Muchos productos genéticos pueden participar en la regulación de las espinas dendríticas en los estados estresados ​​y expuestos a fármacos, incluidos varios de los IEG que se analizan a continuación (por ejemplo, ΔFosB, CREB; Maze et al., ; Russo et al. ). Una mejor comprensión de los vínculos entre la expresión de IEG y la plasticidad estructural y funcional de la red de recompensas es fundamental para el desarrollo de nuestra comprensión de las patologías del estado de ánimo y la adicción.

proteína de unión al elemento de respuesta AMPc (CREB)

CREB es un factor de transcripción que se une al elemento canónico de respuesta de cAMP (CRE) en el ADN en respuesta a la activación de vías de señalización que involucran al cAMP, Ca2+/ calmodulina, o diversos factores de crecimiento y / o citoquinas. Activación CREB de la transcripción del gen objetivo (Figura (Figura 2) 2) está controlada por la fosforilación en la serina 133 por la proteína quinasa A (PKA, aguas abajo de cAMP), Ca2+/ proteína kinasa IV dependiente de la calmodulina (CaMKIV, aguas abajo de Ca2+), y / o señalización MAP quinasa (corriente abajo de los factores de crecimiento y citoquinas; Kida y Serita, ). La fosforilación de Ser133 promueve la interacción con la proteína de unión a CREB (CBP), un paso crítico para la activación transcripcional (Chrivia et al., ). Los primeros y más extensos estudios del papel de CREB en la función neuronal se centraron en su control de la transcripción genética subyacente a la potenciación a largo plazo de las sinapsis y la formación de la memoria. CREB es fundamental para la memoria y la plasticidad sináptica en la babosa marina invertebrada Aplysia (Dash et al., ; Kandel ) y la mosca de la fruta (Yin et al., ), y la memoria a largo plazo está dañada en los ratones con pérdida de función de CREB, pero mejorada en los ratones con función de ganancia de CREB, principalmente debido a su papel en el hipocampo (resumido en Kida y Serita, ).

Figura 2 y XNUMX  

Vías de señalización que conducen a la activación de CREB. Las señales extracelulares y los cambios en el potencial de membrana activan receptores y canales que incluyen: receptores acoplados a proteína G (GPCR), receptores de glutamato de tipo NMDA (NMDAR), Ca regulado por voltaje2+ canales (VGCC), ...

CREB se estimula en NAc mediante la exposición a varios factores de estrés, y su activación en NAc se ha relacionado con una variedad de respuestas emocionales, con el consenso general de que la activación crónica de CREB en NAc conduce a anhedonia, mientras que la inhibición de la función de CREB en NAc promueve la recompensa (Barrot et al., ; Carlezon et al. ). Además, la actividad CREB reducida en NAc parece tener efectos similares a los antidepresivos en modelos de estrés múltiple (Pliakas et al., ; Conti et al. ; Newton et al. ; Covington et al. ), lo que sugiere que la activación de CREB inducida por el estrés en NAc puede contribuir a la etiología de la depresión. Sin embargo, lo contrario parece cierto con respecto a los comportamientos similares a la ansiedad, ya que el aumento de la actividad de NAc CREB parece ansiolítico, mientras que la inhibición de NAc CREB promueve la ansiedad (Barrot et al., , ; Wallace et al. ), lo que indica que la manipulación de la actividad NAc CREB puede no ser un proceso terapéutico simple para el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo.

En contraste con su función en NAc, la activación de CREB en el hipocampo produce un efecto antidepresivo (Chen et al., ), y de hecho es inducido en el hipocampo por una variedad de tratamientos antidepresivos (Nibuya et al., ; Thome et al. ). Uno de los muchos genes diana identificados de CREB es el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), y el BDNF también se induce en el hipocampo por antidepresivos (Nibuya et al., ) y es un transductor clave de efectos antidepresivos (Björkholm y Monteggia, ). Esta vía de CREB-BDNF se ha postulado para inducir la neurogénesis del hipocampo como un paso crucial en la acción antidepresiva (Duman, ; Carlezon et al. ). Por lo tanto, se deduce que la disfunción de CREB en el hipocampo puede subyacer tanto a la depresión como a algunas de las disfunciones cognitivas relacionadas con el estrés crónico que a menudo son comórbidas con trastornos del estado de ánimo (Bortolato et al., ). También es fundamental tener en cuenta que el CREB regula la expresión de muchos otros IEG relacionados con las respuestas al estrés y la depresión, incluidos FosB, c-fos y Arc (ver más abajo), por lo que puede actuar como un regulador regulador de la actividad transcripcional dependiente de la actividad. Respuesta al estrés a lo largo de los circuitos de recompensa.

Proteínas AP-1: c-fos, FosB / ΔFosB, junio

La proteína activadora 1 (AP1) es un complejo compuesto por heterodímeros entre proteínas de la familia Fos, proteínas de la familia Jun, proteínas de dimerización de Jun y / o proteínas activadoras del factor de transcripción (ATF) que, cuando se ensamblan, actúan como reguladores potentes y específicos de la transcripción génica. Un complejo típico de AP1 consiste en heterodímeros de Fos-Jun que utilizan cremalleras de leucina presentes en ambas proteínas para la dimerización y una región básica que interactúa con el ADN. La familia de factores de transcripción Fos se compone de c-fos, FosB (y sus variantes de empalme, ΔFosB y Δ2ΔFosB), Fra1 y Fra2, todos los cuales son inducidos por la actividad neuronal. C-fos se induce de forma transitoria y robusta, con una vida media que va desde minutos hasta un par de horas (Sheng y Greenberg, ; Kovács, ; Ferrara et al. ), y se plantea la hipótesis de que se dirige a una amplia variedad de genes asociados con la diferenciación celular, el desarrollo de sinapsis y células, la plasticidad sináptica y el aprendizaje (Alberini, ; West y Greenberg, ). Su clara conexión con la actividad celular ha llevado a su uso como un marcador de la activación de la región cerebral en un rango de condiciones de comportamiento y fisiológicas; sin embargo, aún no se ha proporcionado evidencia concluyente para objetivos de genes específicos de c-fos, y su papel directo en neuronal La función permanece oscura. Es inducido a lo largo del circuito de recompensa por prácticamente todos los estímulos emocionalmente salientes (Kovács, ; Cruz et al. ; Nestler ), pero su papel funcional en los trastornos del estado de ánimo y las respuestas antidepresivas no se conoce bien.

FosB está codificado por el FosB gen y comparte muchas características con c-fos: FosB tiene una expresión basal baja y es inducida de forma transitoria y robusta por la actividad neuronal (Nestler et al., ), con una vida media corta en células similar a la de c-fos (Dobrazanski et al., ; Ferrara et al. ; Ulery et al. ). Variación de empalme de FosB los transcritos de genes producen un codón de parada prematuro que resulta en la proteína ΔFosB truncada, que carece de dos dominios degron C-terminales que le otorgan una mayor estabilidad (Carle et al., ). La mayoría de los otros IEG tienen una vida media de unas pocas horas, mientras que ΔFosB tiene una vida media inusualmente larga, hasta 7 días. in vivo (Hope et al., ; Andersson y otros, ; Ulery-Reynolds y otros, ), por lo que es un marcador de crónico Actividad neuronal. ΔFosB es inducido en todo el circuito de recompensa por estrés crónico (Perrotti et al., ) y la exposición crónica a los antidepresivos (Vialou et al., ), y como CREB (que es esencial para la inducción de ΔFosB, Vialou et al., ), los efectos de comportamiento de su expresión difieren según la región del cerebro. En la NAc, ΔFosB es inducida por estrés de crónico derrota social, y su inducción es mayor en animales resistentes a los efectos de comportamiento del estrés que en aquellos susceptibles al fenotipo similar a la depresión (Vialou et al., ). Además, la inducción de ΔFosB en NAc promueve la resistencia al estrés crónico y es necesaria para los efectos antidepresivos de los ISRS como la fluoxetina (Vialou et al., ), aparentemente a través de la modulación de la expresión de la subunidad del receptor AMPA y la regulación epigenética de la expresión de CaMKIIα (Vialou et al., ; Robison et al. ). Su inducción por estrés en ratones resilientes parece específica a MSN de tipo D1 en NAc, mientras que se observa un menor nivel de inducción en MSN de tipo D2 de ratones susceptibles (Lobo et al., ). De hecho, la sobreexpresión específica de ΔFosB en MSN de D1 parece tener efectos antidepresivos (Vialou et al., ; Muschamp et al. ; Donahue et al. ), y altera la estructura de las sinapsis glutamatérgicas en estas neuronas específicas. ΔFosB promueve la expresión de espinas dendríticas finas y delgadas inmaduras, y un aumento concomitante en las sinapsis silenciosas, en D1 pero no en MSN de D2 (Grueter et al., ), lo que sugiere que altera selectivamente las entradas de glutamatérgica en las neuronas de salida de la ruta directa NAc, modulando directamente el procesamiento de recompensa.

En el PFC medial, ΔFosB se induce selectivamente en ratones susceptibles al estrés crónico de derrota social (Vialou et al., ). Además, en oposición directa a sus efectos en NAc D1 MSN, la inhibición de ΔFosB en las neuronas mPFC promueve la resistencia al estrés crónico, mientras que la sobreexpresión de FosB impulsa la susceptibilidad, al menos en parte a través de la inducción del receptor de colecistoquinina-B (Vialou et al., ). El efecto parece estar mediado por la expresión de ΔFosB en las neuronas mPFC que se proyectan a NAc, enfatizando la naturaleza crítica de la expresión de genes dependientes de la actividad dentro del circuito de recompensa. Recientemente informamos que la expresión de ΔFosB en el hipocampo es crítica para múltiples formas de aprendizaje (Eagle et al., ), pero el papel del hipocampo ΔFosB en las respuestas al estrés y los trastornos del estado de ánimo, tanto a nivel local como en las proyecciones a NAc o PFC, sigue siendo desconocido.

Factor de respuesta sérica (SRF)

SRF es un factor de transcripción que se une específicamente al elemento de respuesta del suero que se encuentra en los promotores de muchos otros IEG y varios genes específicos del corazón (Knöll y Nordheim, ). En el cerebro adulto, se requiere SRF para la expresión génica inducida por la actividad y la plasticidad sináptica, pero no para la supervivencia neuronal (Ramanan et al., ). A través de su mediación de la expresión y función de las proteínas asociadas al citoesqueleto, la SRF parece ser instrumental en la conversión de la actividad sináptica en cambios estructurales asociados a la plasticidad en los circuitos neuronales (Knöll y Nordheim, ), convirtiéndolo en un jugador potencial en la expresión de genes dependientes de la actividad que subyacen a los cambios inducidos por el estrés en los circuitos de recompensa. De hecho, la SRF se induce en la NAc de ratones resistentes después del estrés crónico de la derrota social, y se une a la FosB promotor y aumenta la transcripción del gen (Vialou et al., ). La posterior inducción de estrés dependiente de SRF de ΔFosB es crítica para el fenotipo resistente y, a diferencia de la inducción de ΔFosB dependiente de la cocaína, parece independiente de las acciones de CREB en el FosB promotor (Vialou et al., , ).

Respuesta temprana de crecimiento proteína-1 (Egr-1)

Egr-1, también conocida como proteína de dedo de zinc 268, es un factor de transcripción neuronal dependiente de la actividad que se une al ADN a través de tres dominios de dedo de zinc distintos. Parece jugar un papel en la plasticidad neuronal (Knapska y Kaczmarek, ), quizás a través de su regulación de la expresión de synaptobrevin II (Petersohn y Thiel, ). Egr-1 se induce en el hipocampo por estrés agudo, como la natación forzada en ratas, a través de la activación de un complejo mecanismo epigenético derivado de la activación del receptor de glucocorticoides (GR) del hipocampo (resumido en Reul, ). La señalización de MAPK en sentido descendente de GR impulsa la actividad de MSK1 y Elk-1, una vía también hacia arriba de la inducción de CREB y c-fos. Esto favorece la fosforilación de Ser10 y la acetilación de Lys14 de la histona 3 en el promotor del gen Erg-1, lo que lleva a una compactación relajada de la cromatina, cambios en la metilación del ADN y expresión de Erg-1 (Gutièrrez-Mecinas et al., ; Saunderson et al. ). Este efecto dura por lo menos días en el cerebro y puede ser responsable de las respuestas alteradas posteriores a la natación forzada, tal vez subyacente a la desesperación inducida por el estrés a largo plazo, un sello de los trastornos del estado de ánimo. De hecho, la expresión de Egr-1 se reduce tanto en el hipocampo como en el PFC por el aislamiento social (Ieraci et al., ), lo que indica que puede contribuir a cambios a largo plazo en el estado de ánimo debido al estrés prolongado. En el futuro, será fundamental determinar si los efectos de la expresión de Egr-1 en el hipocampo ocurren debido a la alteración de las proyecciones del hipocampo hacia o desde otros componentes del circuito de recompensa, como NAc.

Egr-3, que se colocaliza con Egr-1 y también se induce de una manera dependiente de la actividad, se ha implicado recientemente en múltiples trastornos del estado de ánimo. Los muchos objetivos de Egr-3 incluyen Arc (Li et al., ), que se analiza a continuación, así como las subunidades del receptor NMDA y GABA (Roberts et al., ; Kim et al. ), sugiriendo que puede contribuir al equilibrio excitatorio / inhibitorio en los circuitos de recompensa. Los estudios iniciales que utilizaron SNPs en el gen Egr-3 encontraron una asociación potencial con el trastorno bipolar infantil (Gallitano et al., ). Un estudio más reciente utilizó datos de microarrays a gran escala y encontró que Erg-3 puede jugar un papel crítico en la desregulación de las redes transcripcionales PFC en pacientes con depresión bipolar (Pfaffenseller et al., ). Además, los estudios con roedores sugieren que Egr-3 puede subyacer en algunos de los efectos de la clozapina en el tratamiento de la psicosis y los síntomas bipolares (Gallitano-Mendel et al., ; Williams et al. ), sugiriendo que un estudio más a fondo de Egr-3 puede proporcionar información crítica sobre la etiología de los trastornos del estado de ánimo.

NPAS4

La proteína del dominio PAS neuronal 4, o NPAS4, es un factor de transcripción dependiente de la actividad expresado exclusivamente en las neuronas. Es necesario para el desarrollo normal de las interneuronas inhibitorias, así como la plasticidad neuronal en respuesta a la experiencia (Lin et al., ; Ploski et al. ; Ramamoorthi y otros, ; Sim et al. ). Dado que NPAS4 se induce en neuronas tanto excitadoras como inhibidoras e inicia distintas cascadas en cada tipo de célula (Spiegel et al., ), se piensa que regula el equilibrio excitatorio e inhibitorio dentro de los circuitos (Bloodgood et al., ). Los objetivos posteriores identificados de NPAS4 incluyen el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en las neuronas excitadoras y la proteína 3 (Frmpd3) que contiene el dominio FERM y PDZ en las neuronas inhibitorias (Spiegel et al., ).

En HPC, la inducción de NPAS4 por ambos protocolos de potenciación sináptica y depresión requiere MAPK y PI3K (Coba et al., ), sugiriendo un enlace a la activación de otros IEG, como CREB. El estrés media directamente la activación de NPAS4, ya que el receptor de glucocorticoides unido a agonistas se une al promotor NPAS4 para regular su expresión durante el estrés agudo (Furukawa-Hibi et al., ). Después del estrés crónico, el ARNm de NPAS4 disminuye significativamente en el hipocampo de ratones juveniles, y estos juveniles con deficiencia de NPAS4 desarrollaron déficits cognitivos en la edad adulta (Ibi et al., ; Yun et al. ; Coutellier et al. ). Estos cambios a largo plazo pueden surgir a través de la regulación epigenética, ya que el promotor NPAS4 tiene varias islas CpG, y el estrés aumenta la metilación en estos sitios (Furukawa-Hibi et al., ). Varias cepas de animales, incluidas las ratas knockout para SERT y la línea sensible Flinders, han mostrado correlaciones entre la baja expresión de NPAS4, los comportamientos depresivos y la resistencia a los antidepresivos (Guidotti et al., ; Bigio et al. ). Gran parte de este trabajo se realizó en HPC, y se necesitan más estudios para caracterizar el papel de NPAS4 en NAc y otras áreas de circuitos de recompensa en el contexto de los mismos modelos de depresión. Además, NPAS4 está regulado al alza en NAc después de la exposición a drogas de abuso (Guo et al., ), pero su rol en las respuestas a las drogas o conductas subyacentes a la adicción sigue siendo desconocido.

Proteína asociada al citoesqueleto regulada por la actividad (Arc)

Arc es una proteína flexible, modular y multidominio que interactúa con muchos socios (Myrum et al., ; Zhang et al. ). A través de estas interacciones, Arc sirve para mantener la fosforilación del factor de despolimerización de la actina, la cofilina, preservando su forma inactiva y, por lo tanto, favorece la polimerización de la actina (Messaoudi et al., ). De esta manera, Arc promueve la inducción de espinas dendríticas delgadas e inmaduras, una función compartida con ΔFosB (ver arriba). Es importante destacar que Arc también se localiza en la densidad postsináptica, donde desempeña un papel fundamental en la internalización de los receptores AMPA (Chowdhury et al., ) y promueve la formación de espinas dendríticas inmaduras (Peebles et al., ) y la depresión a largo plazo (LTD; Bramham et al., ).

La evidencia reciente sugiere que la expresión y la función del arco pueden estar vinculadas a múltiples aspectos de la depresión. En una variedad de paradigmas de rata y ratón, Arc es inducido de manera constante a través de la corteza y el hipocampo por estrés agudo, pero puede ser regulado por estrés crónico según el paradigma (Elizalde et al. ; Molteni et al. ; Boulle et al. ). Además, la gran mayoría de los estudios sugieren que el tratamiento antidepresivo crónico induce la expresión de Arc a lo largo de la corteza y el hipocampo de roedores, y la expresión de Arc inducida por el estrés en regiones específicas del cerebro parece predecir los efectos posteriores del estrés en la función cognitiva (resumido en Li et al. , ). Por lo tanto, parece posible que el arco inducido por estrés o antidepresivos pueda ser crítico para la remodelación de las sinapsis de los circuitos de recompensa, tal vez en entradas de glutamatérgica a NAc o conexiones entre otras regiones corticales y de ganglios basales, pero se requerirá más estudio para determinar la Contribución de la expresión de arco a las respuestas de estrés y trastornos del estado de ánimo.

Homer1a

Las proteínas Homer1 actúan principalmente como andamios que median las interacciones y ubicaciones de otras proteínas neuronales, incluidos los receptores de glutamato metabotrópicos (p. Ej., MGluR1 y mGluR5), IP3 Receptores, vástago, y otros. La variante de empalme corto de Homer1, Homer1a, es inducida por la actividad neuronal y actúa como un negativo dominante para bloquear las interacciones de las variantes de empalme constitutivamente activas largas (Homer1b y Homer1c) con sus ligandos normales a través de la competencia por los sitios de unión EVH1. Por ejemplo, se ha demostrado que Homer1a desacopla los receptores mGluR de la señalización corriente abajo (Tu et al., ) además de causar una disminución en el tamaño y la densidad de las espinas dendríticas (Sala et al., ) a través de la inhibición de la orientación de Shank a las sinapsis. los Homer1 El gen está implicado en la patogenia de la depresión mayor a través de la asociación de todo el genoma, así como en los estudios de neuroimagen (Rietschel et al., ). En un modelo repetido de depresión de ratón de natación forzada, Homer1a se reduce en la corteza, y esto se revierte con la exposición a los antidepresivos (Sun et al., ). Curiosamente, Homer1b y 1c son inducidos en HPC por estrés de derrota social (Wagner et al., ), y aumentar sus niveles en proporción a Homer1a puede actuar como un mecanismo de resiliencia. Esto se debe a que la sobreexpresión de Homer1a en el ratón HPC promueve la susceptibilidad al estrés por derrota social, con la sobreexpresión de animales que muestran una mayor desesperación de comportamiento y un comportamiento de afrontamiento menos activo (Wagner et al., ). En los accumbens, Homer1a es inducido por antipsicóticos que actúan en los receptores de dopamina (revisado en Iasevoli et al., ), pero queda por descubrir cualquier papel de Homer1a en las respuestas conductuales mediadas por los accumbens al estrés y las drogas de abuso.

Preguntas pendientes y direcciones futuras.

A pesar de la acumulación de evidencia de inducción de IEG dentro de los circuitos de recompensa en modelos de roedores y pacientes con trastornos del estado de ánimo, todavía no comprendemos completamente la contribución de los IEG para recompensar la función de los circuitos y el comportamiento patológico. Un siguiente paso crítico es apuntar a los IEG en circuitos neuronales específicos. Tal enfoque ha sido difícil usando técnicas clásicas, pero los avances recientes en el etiquetado celular y la manipulación específica de células y circuitos brindan vías interesantes para abordar algunas cuestiones críticas pendientes.

¿Existen roles distintos para los IEG en subtipos neuronales específicos?

¿Los IEG realizan las mismas funciones en todos los tipos de células neuronales? Debido a que algunos IEG se inducen más escasamente en comparación con otros (p. Ej., NPAS4), la relevancia de la expresión de IEG para los trastornos del estado de ánimo puede estar vinculada a su inducción en poblaciones celulares específicas. Las líneas de ratones transgénicos que permiten la sobreexpresión o eliminación selectiva de IEG en neuronas que producen neurotransmisores específicos (es decir, DAT-Cre o GAD-Cre) o que expresan receptores específicos (es decir, D1-Cre o D2-Cre) serán una herramienta fundamental en estudios futuros . Además, el acoplamiento de estas líneas con vectores virales dependientes de Cre abordará el papel de los IEG en subtipos neuronales individuales con especificidad espacial y temporal.

¿Cuál es el papel de los IEG en circuitos cerebrales específicos?

Aunque los IEG pueden activarse en muchas regiones del cerebro en respuesta al estrés o las drogas, su relevancia en los circuitos que subyacen a la adicción y los comportamientos de depresión no se entiende completamente. Para evaluar la contribución de los conjuntos de IEG activados dentro de los circuitos mesolímbicos y corticales a la función celular y los comportamientos animales, los nuevos enfoques de vectores virales retrógrados serán críticos. Por ejemplo, al combinar un virus retrógrado que expresa Cre inyectado en una región objetivo como NAc con un virus de expresión local que sobreexpresa un IEG de interés de una manera dependiente de Cre inyectada en HPC ventral, uno podría medir los efectos del IEG sobre la función de las neuronas HPC que se proyectan específicamente a NAc, así como el comportamiento posterior del animal (Figura (Figura 3A) .3A). Alternativamente, al combinar la expresión retrógrada de la enzima Cas9 con una expresión local de ARN guía, se podría utilizar la edición mediada por CRISPR de un IEG para determinar su función específica del circuito (Figura (Figura 3B), 3B), un enfoque actualmente pilotado por nuestro grupo y otros. Por supuesto, estas técnicas podrían combinarse con líneas de controlador Cre transgénicas descritas anteriormente para permitir el tipo de célula y Manipulación específica del circuito de los IEG, pasos críticos para nuestra comprensión de su papel en la fisiopatología de la enfermedad psiquiátrica.

Figura 3 y XNUMX  

Métodos potenciales para la interrogación específica del circuito de la función IEG. (UNA) Esquema que representa la combinación de un virus Cre retrógrado (verde) inyectado en una región objetivo como NAc con un virus local que expresa un IEG de una manera dependiente de Cre inyectada ...

¿Cuáles son las dianas genéticas de los IEG en determinados tipos de células y circuitos?

Si bien es fundamental comprender los roles de los IEG en tipos celulares específicos, conjuntos neuronales y circuitos específicos, muchos IEG son objetivos farmacológicos poco probables para el tratamiento de la enfermedad psiquiátrica, ya que a menudo desempeñan roles críticos en regiones cerebrales no relacionadas con la enfermedad y otros. tejidos Sin embargo, descubrir las dianas genéticas de los factores de transcripción de IEG, como las proteínas de la familia Fos o NPAS4, puede revelar mediadores críticos de la fisiopatología que son más susceptibles a la manipulación farmacológica. Nuevos avances en los perfiles de expresión génica, como la traducción de la purificación por afinidad ribosomal (TRAP; Heiman et al., ), son lo suficientemente flexibles y robustos para ser aplicados a los enfoques específicos de células y circuitos dependientes de Cre descritos anteriormente (Lobo, ; McCullough et al. ), y preparado para su uso en enfoques específicos de conjuntos dependientes de Cre (Sakurai et al., ). La utilización de líneas de ratón informador dependientes de Cre que expresan ribosomas etiquetados con GFP en combinación con virus Cre retrógrados permitirá un perfil TRAP de la expresión génica específico del circuito (Figura (Figura 3C) .3C). La combinación de un enfoque de este tipo con ratones preparados para un IEG específico permitirá evaluar la contribución de ese IEG a la expresión de genes específicos del circuito en el contexto de estrés o fármacos. Predecimos que tales técnicas descubrirán nuevos productos genéticos que subyacen a trastornos del estado de ánimo o de uso de sustancias que podrían ser objetivos farmacológicamente accesibles para tratamientos nuevos.

Conclusiones

Está claro que la exposición a eventos estresantes en la vida aumenta el riesgo de trastornos del estado de ánimo, y los muchos estudios preclínicos y menos postmortem que se resumen aquí sugieren que esto puede deberse en parte a la remodelación del circuito de recompensa inducida por el estrés impulsada por la expresión de IEG. Para algunos de estos IEG, como CREB, Homer1a y ΔFosB, abundan las evidencias de sus roles en las respuestas al estrés, los múltiples aspectos de los trastornos del estado de ánimo, la adicción a las drogas y el tratamiento antidepresivo, y el desafío ahora radica en la integración de sus funciones en las regiones del cerebro. y los tipos de células implicados y la determinación de sus objetivos posteriores para descubrir posibles nuevos objetivos farmacológicos. Para otros IEG, como Egr-1, NPAS4 y Arc, su inducción por estrés los convierte en moléculas de interés en la investigación de trastornos del estado de ánimo, pero aún no se han descubierto las conexiones causales a los comportamientos relacionados con la depresión, y el estudio continuo de su papel en Se necesita la función de circuito de recompensa. En todos los casos, ha quedado claro que la remodelación dependiente del estrés de los circuitos de recompensa, y en particular de los insumos glutamatérgicos a NAc, es un componente crítico en el desarrollo de fenotipos relacionados con la depresión y la adicción, y que los IEG desempeñan un papel crucial en Este proceso y puede proporcionar un camino hacia los mecanismos moleculares, celulares y de circuito de la etiología y el tratamiento del trastorno del estado de ánimo.

Contribuciones de autor

CM, EW y AR investigaron, escribieron y editaron el manuscrito.

Oportunidades

Este trabajo fue financiado por los premios a AR del Instituto Nacional de Salud Mental (1R01MH111604-01) y la Fundación Whitehall (2013-08-43).

Declaracion de conflicto de interes

Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un posible conflicto de intereses.

Notas

Este documento fue apoyado por las siguientes subvenciones:

Instituto Nacional de Salud Mental10.13039/100000025 1R01MH111604-01.
Fundación Whitehall10.13039/100001391 2013-08-43.

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