La influencia de ΔFosB en el Nucleus Accumbens sobre el comportamiento relacionado con la recompensa natural (2008)

COMENTARIOS: Delta FosB es una de las principales moléculas de adicción. Aumenta, o se acumula, durante un proceso de adicción, reforzando el comportamiento adictivo y el recableado del cerebro. Aumenta si la adicción es química o conductual. Este estudio muestra que se acumula durante la actividad sexual y el consumo de azúcar. Los investigadores también encontraron que la actividad sexual aumentaba el consumo de azúcar. Delta FosB puede estar involucrado en una adicción que refuerza otra adicción. La pregunta es: ¿cómo afecta el "consumo excesivo" de pornografía a Delta FosB? Dado que es la dopamina la que se activa en DeltaFosB, todo depende de su cerebro.

Estudio completo: La influencia de ΔFosB en el Nucleus Accumbens sobre el comportamiento relacionado con la recompensa natural

J Neurosci. 2008 octubre 8; 28 (41): 10272 – 10277.

doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.

Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind KumaratzNXXXXXXXXXXXXJNGJNGJNGNVNJ1,2, Thomas A. Green1,2, AnneKync1,2GNGNLUJOSPROYES VINCULA NEGRO1,2, Thomas A. Green3. J. DiLeone1,2,4, Eric J. Nestler1,2,5 y Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,6 +

+ Notas del autor

Dirección actual de DL Wallace: Instituto de Neurociencia Helen Willis, Universidad de California, Berkeley, Berkeley, CA 94720.

Dirección actual de TL Carle-Florence: Mary Kay Research Laboratories, Dallas, TX 75379.

Dirección actual de DL Graham: Merck Laboratories, Boston, MA 02115.

Dirección actual de TA Green: Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284.

Dirección actual de EJ Nestler: Departamento de Neurociencia, Escuela de Medicina Mount Sinai, Nueva York, NY 10029.

Resumen

Se ha demostrado que el factor de transcripción deltaFosB (ΔFosB), inducido en el núcleo accumbens (NAc) por exposición crónica a drogas de abuso, media las respuestas sensibilizadas a estas drogas. Sin embargo, se sabe menos sobre el papel de ΔFosB en la regulación de las respuestas a las recompensas naturales. Aquí, demostramos que dos poderosos comportamientos naturales de recompensa, el consumo de sacarosa y el comportamiento sexual, aumentan los niveles de ΔFosB en la NAc. Luego utilizamos la transferencia de genes mediada por virus para estudiar cómo dicha inducción de FosB influye en las respuestas de comportamiento a estas recompensas naturales. Demostramos que la sobreexpresión de ΔFosB en la NAc aumenta la ingesta de sacarosa y promueve aspectos del comportamiento sexual. Además, mostramos que los animales con experiencia sexual previa, que muestran niveles elevados de BFosB, también muestran un aumento en el consumo de sacarosa. Este trabajo sugiere que ΔFosB no solo es inducido en la NAc por drogas de abuso, sino también por estímulos naturales gratificantes. Además, nuestros hallazgos muestran que la exposición crónica a estímulos que inducen ΔFosB en la NAc puede aumentar el consumo de otras recompensas naturales.

Introducción

ΔFosB, un factor de transcripción de la familia Fos, es un producto truncado del gen fosB (Nakabeppu y Nathans, 1991). Se expresa en niveles relativamente bajos en comparación con otras proteínas de la familia Fos en respuesta a estímulos agudos, pero se acumula a niveles altos en el cerebro después de la estimulación crónica debido a su estabilidad única (Nestler, 2008). Esta acumulación se produce de una manera específica de la región en respuesta a muchos tipos de estimulación crónica, incluida la administración crónica de drogas de abuso, convulsiones, antidepresivos, antipsicóticos, lesiones neuronales y varios tipos de estrés [para una revisión, ver Cenci (2002 ) y Nestler (2008)].

Las consecuencias funcionales de la inducción de ΔFosB se comprenden mejor para las drogas de abuso, que inducen la proteína de manera más prominente en el núcleo accumbens (NAc), una respuesta informada para prácticamente todos los tipos de drogas de abuso (Muller y Unterwald, 2005; McDaid et al. , 2006; Nestler, 2008; Perrotti et al., 2008). El NAc es parte del cuerpo estriado ventral y es un sustrato neural importante para las acciones gratificantes de las drogas abusadas. En consecuencia, la evidencia creciente sugiere que la inducción de ΔFosB en esta región aumenta la sensibilidad de un animal a los efectos gratificantes de las drogas de abuso y también puede aumentar la motivación para obtenerlas. Por lo tanto, la sobreexpresión de ΔFosB en el NAc hace que los animales desarrollen preferencias de lugar hacia la cocaína o la morfina, o para autoadministrarse cocaína, en dosis más bajas de la droga, y mejora la presión de la palanca de la cocaína en un paradigma de proporción progresiva (Kelz et al., 1999 ; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006).

Además de su papel en la mediación de la recompensa de medicamentos, la NAc se ha implicado en la regulación de las respuestas a las recompensas naturales, y trabajos recientes han sugerido una relación entre las recompensas naturales y ΔFosB también. Se ha demostrado que la carrera voluntaria de la rueda aumenta los niveles de ΔFosB en la NAc, y la sobreexpresión de ΔFosB dentro de esta región del cerebro provoca un aumento constante en la carrera, que dura varias semanas, en comparación con los animales de control, cuyas mesetas se prolongan durante 2 semanas (Werme et al ., 2002). De manera similar, una dieta alta en grasas induce ΔFosB en la NAc (Teegarden y Bale, 2007), mientras que la sobreexpresión de ΔFosB en esta región aumenta la respuesta instrumental para la recompensa de alimentos (Olausson et al., 2006). Además, el gen fosB está implicado en el comportamiento materno (Brown et al., 1996). Sin embargo, hay poca información disponible sobre la relación entre ΔFosB y el comportamiento sexual, una de las recompensas naturales más fuertes. Además, aún menos clara es la posible participación de ΔFosB en modelos más compulsivos, incluso “adictivos”, de comportamiento de recompensa natural. Por ejemplo, varios informes han demostrado un aspecto similar a la adicción en los paradigmas de ingesta de sacarosa (Avena et al., 2008).

Para ampliar nuestro conocimiento de la acción de ΔFosB en los comportamientos naturales de recompensa, investigamos la inducción de ΔFosB en la NAc en los modelos de consumo de sacarosa y comportamiento sexual. También determinamos cómo la sobreexpresión de ΔFosB en la NAc modifica las respuestas de comportamiento a estas recompensas naturales, y si la exposición previa a una recompensa natural puede mejorar otras conductas de recompensa naturales.

Materiales y Métodos

Todos los procedimientos para animales fueron aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas.

Comportamiento sexual.

Se generaron ratas Sprague Dawley macho con experiencia sexual (Charles River) al permitirles aparearse con hembras receptivas hasta la eyaculación, ∼1 – 2 veces por semana durante 8 – 10 semanas para un total de sesiones de 14. El comportamiento sexual se evaluó como se describió anteriormente (Barrot et al., 2005). Los machos de control se generaron por exposición a la misma arena y ropa de cama, durante el mismo período de tiempo que los machos experimentados. Las hembras nunca fueron introducidas en la arena con estos machos de control. En un experimento separado, se generó un grupo experimental adicional: se introdujo a los machos a una hembra tratada con hormonas que aún no había entrado en el estro. Estos machos intentaron monturas e intromisiones; sin embargo, debido a que las mujeres no eran receptivas, el comportamiento sexual no se logró en este grupo. Dieciocho horas después de la última sesión, los animales se perfundieron o decapitaron, y los cerebros se tomaron para el procesamiento de tejidos. Para otro grupo de animales, ∼5 d después de la sesión 14, se probó la preferencia de sacarosa como se describe a continuación. Para más detalles, vea Métodos complementarios (disponibles en www.jneurosci.org como material complementario).

Consumo de sacarosa.

En el primer experimento (Fig. 1a), las ratas recibieron acceso ilimitado a dos botellas de agua para 2 d, seguidas de una botella de agua y sacarosa para 2 d a concentraciones crecientes de sacarosa (0.125 – 50%). Siguió un período 6 d de dos botellas de agua, luego 2 d de una botella de agua y una botella de 0.125% de sacarosa. En el segundo experimento (Figs. 1b, c, 2), las ratas tuvieron acceso ilimitado a una botella de agua y 10% de sacarosa para 10 d. Los animales de control recibieron solo dos botellas de agua. Los animales se perfundieron o decapitaron rápidamente, y los cerebros se recolectaron para el procesamiento de tejidos.

Prueba de elección de dos botellas.

Se realizó un paradigma de elección de dos botellas como se describió anteriormente (Barrot et al., 2002). Antes de la cirugía, para controlar posibles diferencias individuales, los animales se sometieron a una prueba previa durante el primer 30 min de la fase oscura para un procedimiento de elección de dos botellas entre agua y 1% de sacarosa. Tres semanas después de la transferencia génica mediada por el virus (ver más abajo) y antes de cualquier prueba de comportamiento adicional, a los animales que se les administró solo agua se les realizó una prueba de dos frascos de 30 entre el agua y la solución de sacarosa 1.

Los animales de control y experiencia sexual no tuvieron un procedimiento de prueba previa al comportamiento sexual. Cinco días después de la sesión 14 de comportamiento sexual (o control), los animales recibieron una prueba de elección de dos botellas entre agua y una solución de sacarosa 1% durante el primer minimo de 30 de su ciclo de luz oscura. Se utilizaron grupos separados de animales de control sexual y experimentados para medir los niveles de BFosB después del comportamiento sexual y para estudiar el efecto del comportamiento sexual sobre la preferencia de sacarosa.

Western blotting.

Las disecciones de NAc obtenidas mediante disección por punción se analizaron mediante transferencia Western como se describió anteriormente (Perrotti et al., 2004), utilizando un anticuerpo policlonal de conejo anti-FosB [para la caracterización de anticuerpos, ver Perrotti et al. (2004)] y un anticuerpo monoclonal para gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Research Diagnostics), que sirvió como una proteína de control. Los niveles de proteína proteinFosB se normalizaron a GAPDH, y se compararon muestras experimentales y de control. Para más detalles, vea Métodos complementarios (disponibles en www.jneurosci.org como material complementario).

Inmunohistoquímica.

Los animales se perfundieron y los tejidos cerebrales se trataron utilizando métodos de inmunohistoquímica publicados (Perrotti et al., 2005). Debido a que la última exposición a estímulos gratificantes ocurrió 18 – 24 h antes del análisis, consideramos toda la inmunoreactividad de tipo FosB, detectada con un anticuerpo pan-FosB (SC-48; Santa Cruz Biotechnology), para reflejar ΔFosB (Perrotti et al., 2004 , 2005). Para más detalles, vea Métodos complementarios (disponibles en www.jneurosci.org como material complementario).

Transferencia génica mediada por virus.

La cirugía se realizó en ratas Sprague Dawley macho. Los vectores de virus adenoasociados (AAV) se inyectaron bilateralmente, 1.5 μl por lado, en la NAc como se describió anteriormente (Barrot et al., 2005). La ubicación correcta se verificó después de los experimentos en secciones teñidas con cresil-violeta 40 μm. Los vectores incluyeron un control que expresaba solo proteína fluorescente verde (GFP) (AAV-GFP) o un AAV que expresaba ΔFosB y GFP (AAV-ΔFosB) (Zachariou et al., 2006). Basándose en el curso temporal de la expresión del transgén dentro de la NAc, los animales se analizaron para determinar el comportamiento 3-4 semanas después de la inyección de vectores de AAV, cuando la expresión del transgén es máxima (Zachariou et al., 2006). Para más detalles, vea Métodos complementarios (disponibles en www.jneurosci.org como material complementario).

Análisis estadístico.

La significancia se midió utilizando ANOVA de dos factores de medidas repetidas, así como pruebas t de Student, que se corrigieron cuando se indicaron para comparaciones múltiples. Los datos se expresan como medias ± SEM. La significación estadística se definió como p <0.05.

Resultados

La exposición crónica a la sacarosa induce una mayor ingesta de sacarosa y un comportamiento similar a la sensibilización

Implementamos un paradigma de elección de dos botellas en el que la concentración de sacarosa se duplicó aproximadamente cada 2 d después de 2 d de dos botellas de agua. La concentración de sacarosa comenzó en 0.125% y aumentó a 50%. Los animales no mostraron una preferencia de sacarosa hasta 0.25% de sacarosa, y luego tomaron más sacarosa que agua en todas las concentraciones más altas. Comenzando con la concentración de 0.25%, los animales bebieron volúmenes crecientes de sacarosa hasta que se alcanzó un volumen máximo de sacarosa en 5 y 10%. Con 20% y más, comenzaron a disminuir su volumen de sacarosa para mantener niveles estables del consumo total de sacarosa (Fig. 1a, recuadro). Después de este paradigma, los animales pasaron 6 d solo con dos botellas de agua y luego se les presentó la opción de una botella de sacarosa 0.125% o agua para 2 d. Los animales bebieron más sacarosa que agua a esta concentración, y mostraron una preferencia significativa por la sacarosa en comparación con la falta de preferencia observada después de la exposición inicial a esta concentración de sacarosa en el día 1.

Figura 1.

Los paradigmas de elección de sacarosa de dos botellas muestran un consumo creciente de sacarosa. a, El aumento de las concentraciones de sacarosa conduce a un comportamiento de ingesta de "forma de U invertida", junto con un comportamiento de recaída y de sensibilización después de un período de abstinencia [diferencia significativa entre la ingesta de agua y sacarosa por 2 días a cada concentración de 0.25% y exposición posterior a sacarosa (t (30) = 4.81; p <0.001; n = 8, corregido para comparaciones múltiples)]. Recuadro, Ingesta representada como gramos totales de sacarosa ingeridos en cada concentración durante 2 días, lo que indica una ingesta estabilizada en concentraciones más altas. b, Los animales en 10 días del paradigma de elección de dos botellas muestran cantidades crecientes de ingesta de sacarosa durante el día 1 (la ingesta se muestra solo para un día). El ANOVA de dos factores de medidas repetidas reveló un efecto principal de día (F (3,27) = 42.3; p <0.001), sacarosa (F (1,9) = 927.2; p <0.001) y sacarosa × día (F (3,27) = 44.8; p <0.001; n = 10 / grupo). c, aumento de peso en comparación con los animales de control (solo agua) con exposición a sacarosa. El ANOVA de dos factores de medidas repetidas muestra un efecto principal significativo del día (F (5,70) = 600; p <0.001) por el cual ambos grupos aumentan de peso con el tiempo, y una interacción significativa de sacarosa y día (F (5,70) ) = 17.1; p <0.001; n = 10 / grupo), lo que sugiere que el grupo de sacarosa gana más peso con el tiempo.

Debido a que la ingesta máxima de volumen se alcanzó a una concentración de 10%, a los animales ingenuos se les dio la opción de elegir entre una botella de agua y una botella de 10% de sacarosa para 10 d y se compararon con un grupo de control que recibió solo dos botellas de agua. Animales de sacarosa construidos para niveles más altos de ingesta de sacarosa para el día 10 (Fig. 1b). También ganaron significativamente más peso después de la exposición continua a la sacarosa en comparación con los animales de control, con la diferencia de peso aumentando con el tiempo (Fig. 1c).

El consumo de sacarosa aumenta los niveles de BFosB en la NAc

Analizamos estos animales en el paradigma de sacarosa 10% para los niveles de ΔFosB en el NAc mediante el uso de Western Blotting (Fig. 2a) e inmunohistoquímica (Fig. 2b). Ambos métodos revelaron la inducción de la proteína ΔFosB en esta región del cerebro en la sacarosa experimentada en comparación con los animales de control. Debido a que toda la secuencia de la proteína ΔFosB está contenida dentro de la de FosB de longitud completa, los anticuerpos utilizados para detectar la inmunorreactividad de tipo FosB reconocen ambas proteínas (Perrotti et al., 2004, 2005). Sin embargo, la transferencia Western reveló que solo el ΔFosB fue inducido significativamente por el consumo de sacarosa. Esto indica que la diferencia en la señal observada por la inmunohistoquímica representa ΔFosB. El aumento observado en la Figura 2b se encontró en el núcleo y la cubierta de NAc, pero no en el cuerpo estriado dorsal (datos no mostrados).

Figura 2.

El consumo de sacarosa y el comportamiento sexual aumentan la expresión de ΔFosB en el NAc. a, El consumo crónico de sacarosa al 10% en un paradigma de elección de dos botellas, así como el comportamiento sexual, aumentan la expresión de ΔFosB en el NAc por Western blot (sacarosa, t (11) = 2.685; * p = 0.021; n = 5– 8; conducta sexual, t (12) = 2.351; * p = 0.037; n = 6-8). Los machos de control del olfato no difieren significativamente de los machos de control sin sexo (t (10) = 0.69; p> 0.50; n = 4-8). NS, no significativo. b, Las secciones de cerebros de animales experimentados con sacarosa muestran una inmunorreactividad de ΔFosB aumentada en comparación con los animales de control en el NAc por inmunohistoquímica. Las imágenes (10 ×) son representativas de múltiples secciones del cerebro de seis ratas en cada grupo de tratamiento. AC, comisura anterior. c, Las secciones de cerebro de animales con experiencia sexual muestran un aumento de la inmunorreactividad de ΔFosB en comparación con las contrapartes de control en el NAc por inmunohistoquímica. Las imágenes (10 ×) son representativas de múltiples secciones del cerebro de seis a ocho ratas en cada grupo de tratamiento.

La conducta sexual aumenta los niveles de BFosB en la NAc

A continuación, investigamos los efectos del comportamiento sexual crónico en la inducción de ΔFosB en la NAc. A las ratas macho con experiencia sexual se les permitió acceso ilimitado con una hembra receptiva hasta la eyaculación para sesiones de 14 durante un período de tiempo de la semana 8-10. Es importante destacar que los animales de control no eran controles caseros, sino que fueron generados por un manejo similar en los días de prueba y la exposición al campo de campo abierto y la cama en la que se produjo la copulación durante el mismo período de tiempo pero sin exposición a una hembra receptiva, controlando por Efectos de olfato y manejo. Al utilizar Western blotting, encontramos que la experiencia sexual aumentó significativamente los niveles de ΔFosB en comparación con el grupo de control (Fig. 2a), sin que se observaran niveles detectables de FosB de longitud completa. De acuerdo con estos datos, la inmunohistoquímica reveló un aumento en la tinción de FosB tanto en el núcleo como en la cubierta de la NAc (Fig. 2c), pero no en el estriado dorsal (datos no mostrados).

Para garantizar que el aumento en ΔFosB observado en los animales con experiencia sexual no fuera atribuible a la interacción social o algún otro estímulo no relacionado con el apareamiento, generamos machos que no se aparearon, que fueron expuestos a hembras tratadas con hormonas, pero no se les permitió copular. Estos machos no mostraron diferencias en los niveles de BFosB en comparación con un grupo separado de animales de control de olfato-arena (Fig. 2a), lo que sugiere que la inducción de ΔFosB se produce en respuesta al comportamiento sexual y no a señales sociales o de no apareamiento.

La sobreexpresión de ΔFosB en la NAc aumenta la ingesta de sacarosa

Usando un sistema de sobreexpresión mediado por virus, que permite la expresión estable de ΔFosB durante varias semanas (Zachariou et al., 2006) (Fig. 3a), investigamos la influencia de niveles más altos de ΔFosB, específicamente dirigidos a NAc, en el consumo de sacarosa. comportamiento (Fig. 3b). Primero nos aseguramos de que no hubiera diferencias en el comportamiento basal de la sacarosa antes de la cirugía con una prueba previa de ingesta de sacarosa (AAV-GFP, 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB, 6.22 ± 0.621 ml; n = 15 / grupo; p> ​​0.80). Tres semanas después de la cirugía, cuando la expresión de ΔFosB se había mantenido estable durante ~ 10 días, se administró a los animales una prueba de sacarosa posquirúrgica. El grupo AAV-ΔFosB bebió significativamente más sacarosa que el grupo de control AAV-GFP (Fig. 3b). No hubo diferencia en la cantidad de ingesta de agua entre los dos grupos (AAV-GFP, 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB, 0.95 ± 0.007 ml; n = 15 / grupo; p> ​​0.15), lo que sugiere que el efecto de ΔFosB es específico de la sacarosa.

Figura 3.

La sobreexpresión de ΔFosB en la NAc regula aspectos del comportamiento de recompensa natural. a, Representación del sitio diana de NAc por transferencia genética bilateral mediada por virus y ejemplo de expresión de ΔFosB, detectada por inmunohistoquímica, después de la inyección de AAV-FosB. b, la inyección de AAV-FosB en el NAc produce un aumento en la ingesta de sacarosa en comparación con los controles inyectados con AAV-GFP (t (28) = 2.208; * p = 0.036; n = 15 / grupo). Del mismo modo, 10 semanas de comportamiento sexual, en comparación con los controles sexualmente ingenuos, aumenta la ingesta de sacarosa (t (14) = 2.240; * p = 0.042; n = 7 – 9). c, la sobreexpresión de BFosB disminuye el número de intromisiones requeridas para alcanzar la eyaculación en animales sexualmente ingenuos en comparación con los controles de GFP (t (30) = 2.145; * p = 0.04; n = 15 – 17) y da como resultado una tendencia de disminución del intervalo de impaciencia ( t (30) = 1.916; #p = 0.065; n = 15 – 17).

La sobreexpresión de ΔFosB en la NAc influye en el comportamiento sexual

A continuación, examinamos si la sobreexpresión de ΔFosB en el NAc regula el comportamiento sexual de animales ingenuos y experimentados. Aunque no encontramos diferencias en los parámetros de comportamiento sexual entre los animales experimentados tratados con AAV-FosB- y GFP (consulte la Tabla S1 complementaria, disponible en www.jneurosci.org como material complementario), la sobreexpresión de ΔFosB en animales naive disminuyó significativamente el número de intromisiones necesarias para alcanzar la eyaculación para la primera experiencia de comportamiento sexual (Fig. 3c). También hubo una tendencia a una disminución en el intervalo posterior a la vacunación para el grupo ΔFosB después de la primera experiencia sexual (Fig. 3c). En contraste, no se observaron diferencias en las latencias para montajes, intromisiones o eyaculación en los animales ingenuos o experimentados (consulte la Tabla complementaria S1, disponible en www.jneurosci.org como material complementario). De manera similar, no se observó diferencia en la proporción de intromisión [número de intromisiones / (número de intromisiones + número de monturas)], aunque esto puede deberse a la alta variabilidad en la cantidad de monturas en cada grupo.

La experiencia sexual aumenta la ingesta de sacarosa.

Debido a que encontramos un aumento en los niveles de ΔFosB en la NAc después del consumo de sacarosa y la experiencia sexual, y la sobreexpresión de FB influye en las respuestas de comportamiento de ambas recompensas, fue interesante explorar si la exposición previa a una de las recompensas afectó significativamente las respuestas de conducta a la otra . Antes de la experiencia sexual, los animales ingenuos fueron asignados aleatoriamente a condiciones de control o sexo. Los animales fueron expuestos a experiencias sexuales o condiciones de control, como se describió anteriormente, durante las semanas 8-10. Cinco días después de la última sesión sexual, los animales fueron sometidos a un paradigma de elección de dos botellas 30 min entre una botella de agua y una de sacarosa. Encontramos que los animales con experiencia sexual tomaron significativamente más sacarosa que los controles (Fig. 3b). No se observaron diferencias entre los animales con experiencia sexual y el control con la ingesta de agua (control, 1.21 ± 0.142 ml; sexo experimentado, 1.16 ± 0.159 ml; n = 7 – 9; p = 0.79), lo que sugiere que el efecto es específico de la sacarosa.

Discusión

Este estudio cierra una brecha previa en la literatura para dilucidar el papel de ΔFosB en los comportamientos de recompensa natural relacionados con el sexo y la sacarosa. Primero nos propusimos determinar si ΔFosB se acumula en la NAc, una región de recompensa cerebral crucial, después de la exposición crónica a recompensas naturales. Una característica importante de este trabajo fue dar a los animales una opción en su comportamiento, por analogía con los paradigmas de autoadministración de drogas. Esto fue para asegurar que cualquier efecto en los niveles de BFosB estuviera relacionado con el consumo voluntario de la recompensa. El modelo de sacarosa (Fig. 1) muestra aspectos del comportamiento similar a la adicción en comparación con otros modelos de ingesta de sacarosa: una elección entre recompensa y control, una curva de dosis-respuesta en forma de U invertida, una respuesta sensibilizada después del retiro y una ingesta excesiva. Este modelo también causa un aumento de peso mayor, que no se ve en otros modelos como el modelo de azúcar intermitente diario (Avena et al., 2008).

Nuestros datos establecen, por primera vez, que dos tipos clave de recompensas naturales, sacarosa y sexo, aumentan los niveles de ΔFosB en la NAc. Estos aumentos fueron observados por Western blotting e inmunohistoquímica; el uso de ambos métodos asegura que el producto proteico observado sea ΔFosB y no FosB de longitud completa, otro producto del gen fosB. La inducción selectiva de ΔFosB por la sacarosa y el sexo es similar a la inducción selectiva de ΔFosB en la NAc después de la administración crónica de prácticamente todos los tipos de drogas de abuso (ver Introducción). Sin embargo, es de destacar que la observación de que el grado de inducción de ΔFosB en la NAc que se observa aquí en respuesta a las recompensas naturales es menor que la observada para las recompensas por medicamentos: el consumo de sacarosa y el comportamiento sexual produjeron un aumento del 40 – 60% en los niveles de ΔFosB en contraste a la múltiple inducción observada con muchas drogas de abuso (Perrotti et al., 2008).

El segundo objetivo de este estudio fue investigar la consecuencia funcional de la inducción de FosB en la NAc sobre comportamientos relacionados con la recompensa natural. Gran parte de nuestro trabajo anterior sobre la influencia de ΔFosB en la recompensa del fármaco ha hecho uso de ratones bitransgenic inducibles, en los que la expresión de ΔFosB se dirige al NAc y al cuerpo estriado dorsal. Estos ratones que sobreexpresan ΔFosB muestran respuestas de comportamiento mejoradas a la cocaína y los opiáceos, así como un mayor funcionamiento de la rueda y una respuesta instrumental para los alimentos (consulte la Introducción). En este estudio, utilizamos un sistema de transferencia de genes mediado por virus desarrollado más recientemente para sobreexpresar de forma estable ΔFosB en regiones cerebrales dirigidas de ratas macho (Zachariou et al., 2006). Encontramos aquí que la sobreexpresión de BFosB aumentó el consumo de sacarosa en comparación con los animales de control, sin diferencias en el consumo de agua entre los dos grupos.

También investigamos cómo ΔFosB influye en el comportamiento sexual. Demostramos que la sobreexpresión de BFosB en la NAc disminuye el número de intromisiones necesarias para la eyaculación en animales sexualmente ingenuos. Esto no se correspondía con otras diferencias en el comportamiento sexual ingenuo, incluidas las alteraciones en las latencias de montaje, intromisión o eyaculación. Además, la sobreexpresión de ΔFosB no afectó ningún aspecto del comportamiento sexual en animales con experiencia sexual. La capacidad de una manipulación en la NAc para influir en el comportamiento sexual no es sorprendente, dada la creciente evidencia de que esta región de recompensa cerebral regula el comportamiento sexual (Balfour et al., 2004; Hull and Dominguez, 2007). La disminución en el número de intromisiones inducida por ΔFosB podría reflejar un aumento del comportamiento sexual, ya que los animales ingenuos con sobreexpresión de ΔFosB en el NAc se comportan más como animales experimentados. Por ejemplo, en pruebas de experiencia sexual repetida, los animales requieren menos intromisiones para alcanzar la eyaculación (Lumley y Hull, 1999). Además, la tendencia a una disminución en el intervalo posterior a la vacunación con la sobreexpresión de ΔFosB también refleja los comportamientos observados en hombres con más experiencia y motivados sexualmente (Kippin y van der Kooy, 2003). Juntos, estos hallazgos sugieren que la sobreexpresión de BFosB en animales ingenuos puede facilitar el comportamiento sexual al hacer que los animales ingenuos se parezcan a animales más experimentados o motivados sexualmente. Por otro lado, no observamos un efecto significativo de la sobreexpresión de ΔFosB en el comportamiento sexual experimentado. Los estudios conductuales más complejos de la conducta sexual (por ejemplo, preferencia de lugar condicionado) pueden discriminar mejor los posibles efectos de effectsFosB.

Por último, investigamos cómo la exposición previa a una recompensa natural afecta las respuestas conductuales a otra. Específicamente, determinamos el efecto de la experiencia sexual previa sobre la ingesta de sacarosa. Aunque tanto los animales de control como los con experiencia sexual mostraron una fuerte preferencia por la sacarosa, los animales con experiencia sexual bebieron mucha más sacarosa, sin cambios en el consumo de agua. Este es un hallazgo interesante, ya que sugiere que la exposición previa a una recompensa puede aumentar el valor gratificante de otro estímulo gratificante, como se esperaría si hubiera una base molecular parcialmente compartida (por ejemplo, ΔFosB) de sensibilidad a la recompensa. De manera similar a este estudio, las hembras de hámster previamente expuestas al comportamiento sexual mostraron una mayor sensibilidad a los efectos conductuales de la cocaína (Bradley y Meisel, 2001). Estos hallazgos apoyan la noción de plasticidad dentro de los circuitos de recompensa del cerebro, en el sentido de que el valor percibido de las recompensas presentes se basa en exposiciones pasadas de recompensas.

En resumen, el trabajo presentado aquí proporciona evidencia de que, además de las drogas de abuso, las recompensas naturales inducen niveles de ΔFosB en el NAc. Asimismo, la sobreexpresión de ΔFosB en esta región del cerebro regula las respuestas de comportamiento de un animal a las recompensas naturales, como se ha observado anteriormente para las recompensas por fármacos. Estos hallazgos sugieren que ΔFosB desempeña un papel más general en la regulación de los mecanismos de recompensa y puede ayudar a mediar en la sensibilización cruzada observada en muchos tipos de recompensas naturales y de fármacos. Además, nuestros resultados plantean la posibilidad de que la inducción de ΔFosB en el NAc pueda mediar no solo en aspectos clave de la adicción a las drogas, sino también en aspectos de las llamadas adicciones naturales que implican el consumo compulsivo de recompensas naturales.

Notas a pie de página

• Este trabajo fue apoyado por subvenciones del Instituto Nacional de Salud Mental y el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas y de la Alianza Nacional para la Investigación de la Esquizofrenia y la Depresión.

• La correspondencia debe ser dirigida a Carlos A. Bolanos en la dirección arriba indicada. [correo electrónico protegido]

• Copyright © 2008 Society for Neuroscience 0270-6474 / 08 / 2810272-06 $ 15.00 / 0

Sección previa

Referencias

1. ↵

1. Avena NM,

2. Rada p,

3. Hoebel BG

(2008) Evidencia de la adicción al azúcar: efectos neuroquímicos y de comportamiento de la ingesta intermitente y excesiva de azúcar. Neurosci Biobehav Rev 32: 20 – 39.

CrossRefMedline

2. ↵

1. Balfour ME,

2. Yu L,

3. Coolen LM

(2004) El comportamiento sexual y las señales ambientales asociadas con el sexo activan el sistema mesolímbico en ratas macho. Neuropsicofarmacología 29: 718 – 730.

CrossRefMedline

3. ↵

1. Barrot M,

2. Olivier JD,

3. Perrotti LI,

4. DiLeone RJ,

5. Berton O,

6. Eisch AJ,

7. Impey s

8. Tormenta DR,

9. Nunca yo,

10. Yin JC,

11. Zachariou V,

12. Nestler EJ

(2002) La actividad CREB en el núcleo accumbens shell controla la activación de las respuestas de comportamiento a los estímulos emocionales. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435 – 11440.

Resumen / texto completo GRATIS

4. ↵

1. Barrot M,

2. Wallace DL,

3. Bolaños ca

4. Graham DL,

5. Perrotti LI,

6. Nunca yo,

7. Chambliss H,

8. Yin JC,

9. Nestler EJ

(2005) Regulación de la ansiedad e iniciación de la conducta sexual por parte de CREB en el núcleo accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8357 – 8362.

Resumen / texto completo GRATIS

5. ↵

1. Bradley KC,

2. Meisel RL

(2001) La inducción del comportamiento sexual de c-Fos en el núcleo accumbens y la actividad locomotora estimulada por anfetamina se sensibiliza por la experiencia sexual previa en hámsters sirios femeninos. J Neurosci 21: 2123 – 2130.

Resumen / texto completo GRATIS

6. ↵

1. Marrón jr,

2. Ye H,

3. Bronson RT,

4. Dikkes P,

5. Greenberg ME

(1996) Un defecto en la crianza en ratones que carecen del gen temprano inmediato fosB. Celda 86: 297 – 309.

CrossRefMedline

7. ↵

1. Cenci MA

(2002) Factores de transcripción implicados en la patogenia de la discinesia inducida por L-DOPA en un modelo de rata de la enfermedad de Parkinson. Aminoácidos 23: 105–109.

CrossRefMedline

8. ↵

1. Colby CR,

2. Whisler K,

3. Steffen C,

4. Nestler EJ,

5. Auto DW

(2003) La sobreexpresión de DeltaFosB por tipo de célula estriatal aumenta el incentivo para la cocaína. J Neurosci 23: 2488 – 2493.

Resumen / texto completo GRATIS

9. ↵

1. Casco EM,

2. Dominguez JM

(2007) Comportamiento sexual en roedores machos. Horm Behav 52: 45 – 55.

CrossRefMedline

10. ↵

1. Kelz MB,

2. Chen J,

3. Carlezon WA Jr.,

4. Whisler K,

5. Gilden L,

6. Beckmann AM,

7. Steffen C,

8. Zhang YJ,

9. Marotti l,

10. Auto DW,

11. Tkatch T,

12. Baranauskas G,

13. Surmeier DJ,

14. Nunca yo,

15. Duman RS,

16. Picciotto MR,

17. Nestler EJ

(1999) La expresión del factor de transcripción deltaFosB en el cerebro controla la sensibilidad a la cocaína. Naturaleza 401: 272 – 276.

CrossRefMedline

11. ↵

1. Kippin TE,

2. van der Kooy D

(2003) Las lesiones excitotóxicas del núcleo pedunculopontino tegmental afectan la copulación en ratas macho ingenuas y bloquean los efectos gratificantes de la copulación en ratas macho con experiencia. Eur J Neurosci 18: 2581 – 2591.

CrossRefMedline

12. ↵

1. Lumley LA,

2. Casco em

(1999) Efectos de un antagonista de D1 y de la experiencia sexual en la inmunorreactividad de tipo Fos inducida por la copulación en el núcleo preóptico medial. Brain Res 829: 55 – 68.

CrossRefMedline

13. ↵

1. McDaid J,

2. Graham MP,

3. Napier TC

(2006) La sensibilización inducida por la metanfetamina altera de manera diferente pCREB y DeltaFosB a lo largo del circuito límbico del cerebro de los mamíferos. Mol Pharmacol 70: 2064 – 2074.

Resumen / texto completo GRATIS

14. ↵

1. Muller DL,

2. Unterwald EM

(2005) Los receptores de dopamina D1 modulan la inducción de deltaFosB en el estriado de rata después de la administración intermitente de morfina. J Pharmacol Exp Ther 314: 148 – 154.

Resumen / texto completo GRATIS

15. ↵

1. Nakabeppu Y,

2. Nathans D

(1991) Una forma truncada natural de FosB que inhibe la actividad transcripcional Fos / Jun. Celda 64: 751 – 759.

CrossRefMedline

16. ↵

1. Nestler EJ

(2008) Mecanismos transcripcionales de la adicción: papel de ΔFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3245 – 3255.

Resumen / texto completo GRATIS

17. ↵

1. Olausson P,

2. Jentsch JD,

3. Tronson N,

4. Nunca yo,

5. Nestler EJ,

6. Taylor JR

(2006) DeltaFosB en el núcleo accumbens regula la motivación y el comportamiento instrumental reforzado con los alimentos. J Neurosci 26: 9196 – 9204.

Resumen / texto completo GRATIS

18. ↵

1. Perrotti LI,

2. Hadeishi Y,

3. Ulery PG,

4. Barrot M,

5. Monteggia L,

6. Duman RS,

7. Nestler EJ

(2004) Inducción de deltaFosB en estructuras cerebrales relacionadas con la recompensa después del estrés crónico. J Neurosci 24: 10594 – 10602.

Resumen / texto completo GRATIS

19. ↵

1. Perrotti LI,

2. Bolaños ca

3. Choi KH,

4. Russo SJ,

5. Edwards S,

6. Ulery PG,

7. Wallace DL,

8. Auto DW,

9. Nestler EJ,

10. Barrot M

(2005) DeltaFosB se acumula en una población de células GABAérgicas en la cola posterior del área tegmental ventral después del tratamiento con psicoestimulantes. Eur J Neurosci 21: 2817 – 2824.

CrossRefMedline

20. ↵

1. Perrotti LI,

2. Tejedor RR,

3. Robison B,

4. Renthal W,

5. Laberinto I,

6. Yazdani S,

7. Elmore RG,

8. Knapp DJ,

9. Selley DE,

10. Martin BR,

11. Sim-Selley L,

12. Bachtell RK,

13. Auto DW,

14. Nestler EJ

(2008) Distintos patrones de inducción de DeltaFosB en el cerebro por drogas de abuso. Synapse 62: 358 – 369.

CrossRefMedline

21. ↵

1. Teegarden SL,

2. Bale TL

(2007) Los efectos del estrés en la preferencia de la dieta y la ingesta dependen del acceso y la sensibilidad al estrés. Biol Psiquiatría 61: 1021 – 1029.

CrossRefMedline

22. ↵

1. Werme M,

2. Messer C,

3. Olson l,

4. Gilden L,

5. Thorén P,

6. Nestler EJ,

7. Brené S

(2002) DeltaFosB regula el funcionamiento de la rueda. J Neurosci 22: 8133 – 8138.

Resumen / texto completo GRATIS

23. ↵

1. Zachariou V,

2. Bolanos CA,

3. Selley DE,

4. Theobald D,

5. Cassidy MP,

6. Kelz MB,

7. Shaw-Lutchman T,

8. Berton O,

9. Sim-Selley LJ,

10. Dileone RJ,

11. Kumar A,

12. Nestler EJ

(2006) Un papel esencial para DeltaFosB en el núcleo accumbens en la acción de la morfina. Nat Neurosci 9: 205 – 211.

CrossRefMedline