La dopamina regula el enfoque de evitación en la búsqueda de sensaciones humanas (2015)

Int J Neuropsychopharmacol. 9 de abril de 2015. pii: pyv041. doi: 10.1093/ijnp/pyv041.

Norbury A 1 , Kurth-Nelson Z 2 , Winston JS 2 , Roiser JP 2 , Husain M 2.

Resumen

Antecedentes: La búsqueda de sensaciones es un rasgo que constituye un importante factor de vulnerabilidad para diversas psicopatologías con un alto costo social. Sin embargo, se sabe poco sobre los mecanismos subyacentes a la motivación para las experiencias sensoriales intensas o su modulación neurofarmacológica en humanos.

Métodos: En este estudio, evaluamos un nuevo paradigma para investigar la búsqueda de sensaciones en humanos. Esta prueba analiza hasta qué punto los participantes optan por evitar o autoadministrarse un estímulo táctil intenso (estimulación eléctrica leve) independiente de su desempeño en una tarea sencilla de toma de decisiones económicas. Posteriormente, investigamos en un grupo diferente de participantes si este comportamiento es sensible a la manipulación de los receptores de dopamina D2 mediante un diseño intrasujeto, controlado con placebo y doble ciego.

Resultados: En ambas muestras, los individuos con mayor autoinformes de búsqueda de sensaciones eligieron una mayor proporción de estímulos asociados a estimulación eléctrica leve, incluso cuando esto implicaba el sacrificio de una ganancia monetaria. El análisis de modelado computacional determinó que las personas que asignaron un valor económico positivo adicional a los estímulos asociados a estimulación eléctrica leve mostraron respuestas más rápidas al elegir estos estímulos. Por el contrario, quienes asignaron un valor negativo mostraron respuestas más lentas. Estos hallazgos son consistentes con la participación de procesos de aproximación-evitación de bajo nivel. Además, el antagonista D2 haloperidol disminuyó selectivamente el valor económico adicional asignado a los estímulos asociados a estimulación eléctrica leve en individuos que mostraron reacciones de aproximación a estos estímulos en condiciones normales (buscadores de sensaciones de alto nivel conductual).

Conclusiones: Estos hallazgos proporcionan la primera evidencia directa de que la conducta de búsqueda de sensaciones está impulsada por un mecanismo similar al de aproximación-evitación, modulado por la dopamina, en humanos. Ofrecen un marco para la investigación de psicopatologías en las que la búsqueda extrema de sensaciones constituye un factor de vulnerabilidad.

Keywords:

  • la búsqueda de sensaciones
  • impulsividad
  • dopamina
  • Antagonista de D2
  • adicción

Introducción

La búsqueda de sensaciones es un rasgo de personalidad relacionado con la motivación para experiencias sensoriales "intensas, inusuales e impredecibles" ( Zuckerman, 1994 ) que constituye una diferencia individual importante y bien conceptualizada ( Roberti, 2004 ). La participación en diversas actividades de tipo búsqueda de sensaciones (por ejemplo, consumo de drogas recreativas, conducción arriesgada y comportamientos sexuales) covaría tanto en adultos como en adolescentes ( Carmody et al., 1985 ; King et al., 2012 ). Además, las medidas de personalidad de búsqueda de sensaciones basadas en cuestionarios tienen estimaciones de alta heredabilidad (40-60%; Koopmans et al., 1995 ; Stoel et al., 2006 ) y las diferencias en el orden de rango de las puntuaciones se mantienen muy estables a lo largo del tiempo ( Terracciano et al., 2011 ).

La búsqueda extrema de sensaciones se ha relacionado con diversas psicopatologías de alto costo social, como las adicciones a sustancias y al juego ( Zuckerman, 1994 ; Roberti, 2004 ; Perry et al., 2011 ). En personas con trastornos por consumo de sustancias, una mayor puntuación en la búsqueda de sensaciones se asocia con una edad de inicio más temprana, un mayor consumo de múltiples sustancias, un deterioro funcional más grave y peores resultados del tratamiento ( Ball et al., 1994 ; Staiger et al., 2007 ; Lackner et al., 2013 ). Por lo tanto, la identificación de los mecanismos subyacentes a la búsqueda de sensaciones en humanos probablemente tenga una gran relevancia clínica.

Las investigaciones de modelos animales de búsqueda de sensaciones han implicado la variación en la función de la dopamina estriatal, particularmente en los receptores de dopamina de tipo D2 (D2/D3/D4), en la mediación de las preferencias individuales por opciones de elección novedosas o que inducen estimulación sensorial ( Bardo et al., 1996 ; Blanchard et al., 2009 ; Shin et al., 2010 ). Dado que se considera que la eficacia de la transmisión dopaminérgica estriatal está involucrada en el vigor de las conductas de aproximación en respuesta a estímulos salientes ( Ikemoto, 2007 ; Robbins y Everitt, 2007 ), una explicación teórica propone que la base central de las diferencias individuales en la búsqueda de sensaciones está en la activación diferencial de los mecanismos de aproximación-retirada dopaminérgicos en respuesta a estímulos novedosos e intensos ( Zuckerman, 1990 ).

En consonancia con esta perspectiva, la evidencia genética y de PET ha implicado diferencias en la función de los receptores de tipo D2 en las diferencias individuales en la búsqueda de sensaciones en humanos (p. ej., Hamidovic et al., 2009 ; Gjedde et al., 2010 ). Sin embargo, y esto es crucial, la falta de paradigmas conductuales análogos a los de la literatura preclínica ha impedido probar directamente la hipótesis de aproximación-evitación en humanos. Este enfoque ha demostrado ser muy fructífero con respecto a otras facetas de la impulsividad ( Winstanley, 2011 ; Jupp y Dalley, 2014 ).

Aquí, primero probamos una nueva tarea instrumental de comportamiento humano similar a la búsqueda de sensaciones que implicaba la oportunidad de autoadministrarse estimulación eléctrica leve (pero no dolorosa) (MES) durante la realización de una tarea de toma de decisiones económicas. Esta tarea fue diseñada para ser análoga a un paradigma reciente de búsqueda de sensaciones operante desarrollado para roedores ( Olsen y Winder, 2009 ). Luego usamos un diseño intrasujetos para investigar los efectos del antagonista del receptor de dopamina D2 haloperidol en el desempeño de la tarea en una muestra diferente de voluntarios sanos. Predijimos que: (1) los individuos con un alto rasgo de búsqueda de sensaciones asignarían un valor económico positivo a la oportunidad de experimentar un estímulo sensorial tan "intenso e inusual"; (2) esta preferencia se reflejaría en un tiempo de respuesta relativo acelerado similar al de aproximación para estos estímulos; y (3) dicha "búsqueda de sensaciones conductual" se vería interrumpida por el antagonismo en los receptores D2, dependiendo del desempeño basal de búsqueda de sensaciones ( Norbury et al., 2013 ).

Estudio xnumx

Métodos

Participantes

Se reclutaron cuarenta y cinco participantes sanos (28 mujeres), con una edad media de 24.3 años (DE 3.55), mediante anuncios en internet (para más información demográfica, véase la Tabla 1 ). Este tamaño de muestra se eligió para permitirnos detectar una relación de fuerza moderada entre el rendimiento en la tarea y el rasgo de búsqueda de sensaciones autoinformado, basándonos en hallazgos previos que indican que las correlaciones entre las medidas conductuales y de cuestionario de otras facetas del comportamiento impulsivo son modestas en fuerza (coeficientes de correlación de hasta 0.40; p. ej., Helmers et al., 1995 ; Mitchell, 1999 ). Un cálculo de potencia a priori determinó que un tamaño de muestra de 44 sería necesario para detectar un coeficiente de correlación de 0.40 con una potencia convencional del 80 % y un alfa de 0.05. Los criterios de exclusión consistieron en cualquier enfermedad neurológica o psiquiátrica actual o pasada, o traumatismo craneoencefálico. Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito y el estudio fue aprobado por el Comité de Ética del University College London.

Tabla 1. 

Información demográfica para los participantes

  Estudio xnumx Estudio xnumx
n (mujer) 45 (28) 28 (0)
Años de edad) 24.3 (3.55) 22.3 (2.74)
Años de educación 16.1 (3.1)  -
La puntuación de 12-APM de Raven  - 9.1 (2.5)
Puntuación total SSS-VR (rango) 261 (46) (162 – 352)  -
Puntaje UPPS SS (rango)  - 23.2 (5.8) (18 – 47)
Alcohol (bebidas por semana) 3.7 (4.5) 5.9 (8.7)
Tabaco (cigarrillos por semana) 4.1 (10.2) 8.4 (18.3)
Uso de otras drogas (n)
 Ninguna 30 18
 Marihuana (siempre) 8 5
 Marihuana (regularmente) 5 1
 Uso de estimulantes (siempre) 2 4
Comportamiento de juego (n)
 Nunca 39 17
 Varias veces al año 5 3
 Varias veces al mes 1 7
 Semanal o más 0 1

  • Abreviaturas: 12-APM de Raven = prueba de CI no verbal de Matrices progresivas avanzadas de Raven (versión de ítem de 12); SSS-VR, versión V de Sensation-Seeking Scale (revisada); UPPS SS, escala de subescala de búsqueda de sensaciones de impulsividad de UPPS.

  • Otros puntajes demográficos se refieren al comportamiento durante los últimos meses de 12. A menos que se especifique lo contrario, las cifras representan la media (DE) para cada grupo.

Tarea de búsqueda de sensaciones

Los participantes completaron una novedosa tarea de búsqueda de sensaciones diseñada para explorar el valor económico preciso (positivo o negativo) que asignaban a la oportunidad de recibir un estímulo sensorial "intenso" (ESI). En la primera parte de la tarea (fase de adquisición), simplemente aprendieron los valores de puntos asociados con varios estímulos visuales abstractos diferentes (estímulos condicionados [EC]). Se utilizaron ocho fractales diferentes como EC, con dos de ellos asignados a cada uno de los cuatro posibles valores de puntos (25, 50, 75 o 100 puntos). En cada ensayo, los fractales se presentaron en pares, restringidos a consistir en estímulos con valores de puntos adyacentes o iguales, lo que dio como resultado 10 tipos de ensayos diferentes ( Figura 1 ).

Figura 1. 

Tarea de búsqueda de sensaciones. En la primera parte de la tarea (fase de adquisición), se presentó a los participantes una serie de decisiones de elección forzada entre pares de imágenes fractales abstractas. Hubo 8 diferentes estímulos fractales (estímulos condicionados [CSs]) con 2 diferentes CS asignados a cada uno de los valores posibles de puntos de 4 (25, 50, 75 o 100; con qué opción, un fractal en particular representó aleatorio para cada participante). Los pares de elección se restringieron para consistir en estímulos de valor de puntos adyacentes o iguales, lo que dio como resultado tipos de ensayos 10. La fase de adquisición de la tarea continuó durante un mínimo de ensayos de 80 hasta que los participantes alcanzaron un nivel de rendimiento de criterio, ‰ ¥ 80% de opciones de valor de puntos más alto en los últimos ensayos de 10 donde fue posible una opción de valor de puntos más alto. Una vez completada esta etapa de aprendizaje, los participantes avanzaron a la segunda parte de la tarea (fase de prueba). Para la fase de prueba, los participantes recibieron instrucciones de que todos los estímulos estaban asociados con el mismo valor de puntos que antes, pero que algunos de los estímulos ahora estaban asociados con la posibilidad de recibir un estímulo eléctrico leve (MES) en su mano no dominante (la magnitud del MES fue calibrado individualmente para ser "estimulante pero no doloroso" antes de comenzar la tarea). Específicamente, la mitad de los estímulos se designaron como CS + s (posibilidad de MES) y la otra mitad CS-s (sin posibilidad de MES) de tal manera que los ensayos cayeron en 1 de los tipos 3: aquellos en los que el CS + era la opción de puntos más bajos, aquellos en los que CS + era la opción de puntos más altos y, de manera crucial, aquellos donde los estímulos de CS + y CS tenían el mismo valor de puntos. Para aumentar la prominencia del estímulo táctil, la recepción de la estimulación eléctrica fue probabilística tanto en el momento como en el momento. La probabilidad de recibir el MES dada la selección de un estímulo CS + fue 0.75, con el inicio del MES al azar durante un intervalo entre estímulos (ISI) de 2500-ms, a lo largo del cual se presentó a los participantes una pantalla en blanco.

La fase de adquisición continuó durante un mínimo de ensayos 80 hasta que los participantes alcanzaron un nivel de rendimiento de criterio (seleccionando el fractal asociado con el valor de puntos más alto en 80% o mayor de los ensayos donde esto fue posible, en los últimos diez ensayos). Una vez completada esta etapa de aprendizaje, los participantes avanzaron a la segunda parte de la tarea (fase de prueba).

En la fase de prueba, la mitad de los estímulos de elección se asociaron adicionalmente con la posibilidad de recibir una estimulación eléctrica muscular (MES) no dolorosa en la mano. Estos fractales se denominarán en adelante CS+ (para más detalles, véase la Figura 1 ). Los demás fractales no se asociaron con la estimulación eléctrica, por lo que se denominan CS-. Para cada valor de puntos, uno de los fractales asociados se convirtió en CS+ (posibilidad de MES), mientras que el otro fue CS- (sin posibilidad de MES). Esto dio lugar a 3 tipos de ensayos: aquellos en los que CS+ era la opción de menor puntuación, aquellos en los que CS+ era la opción de mayor puntuación y, fundamentalmente, aquellos en los que los estímulos CS+ y CS- tenían el mismo valor de puntos.

Por lo tanto, los participantes continuaron haciendo elecciones entre pares de fractales, con la única diferencia de que ahora la mitad de las opciones de elección estaban asociadas con la posibilidad de recibir el MES, incluyendo, de manera importante, en ensayos en los que ambos fractales tenían el mismo valor de puntos. La pregunta experimental clave fue si las opciones de algunos participantes estarían sesgadas hacia la selección de los estímulos CS + cuando tuvieran el mismo valor en puntos, o incluso menos, que la CS-. El grado de sesgo en la elección de los participantes hacia o lejos de los estímulos CS +, con respecto al valor relativo de los puntos de la opción CS +, permitió un cálculo preciso del valor económico (positivo o negativo) que cada participante asignó a la oportunidad de recibir el estímulo sensorial intenso adicional (ver Análisis de modelado computacional).

Los participantes completaron las pruebas de la fase de prueba 100 (10 por tipo de prueba) y se les dijo que recibirían un bono en efectivo al final que dependía del número total de puntos acumulados. Para aumentar la prominencia del estímulo táctil, la recepción de MES fue probabilística tanto en el momento como en el momento. La probabilidad de recibir el MES dada la selección de un estímulo CS + fue 0.75, con el inicio de MES al azar durante un intervalo inter-estímulo 2500-ms.

Antes de iniciar la tarea, los participantes calificaron su preferencia por cada uno de los fractales que se utilizarían en el paradigma mediante una escala analógica visual (EAV) computarizada (que abarcaba desde "me gusta" hasta "no me gusta"). Esta medición se repitió una segunda vez tras completar la fase de adquisición (es decir, después de aprender el valor de los puntos asociado a cada EC) y una tercera vez al final del experimento (es decir, tras la introducción de los MES). Para obtener más detalles sobre el aparato y los parámetros de estimulación utilizados para administrar los MES, consulte la Información complementaria.

Diseño

Tras el consentimiento y las instrucciones de la tarea, la amplitud de la estimulación eléctrica se calibró individualmente para cada participante a través de un procedimiento de preparación estandarizado. Específicamente, los participantes recibieron una serie de pulsos de estimulación individuales, comenzando a una amplitud muy baja (0.5 mA; generalmente informados por los participantes como apenas detectables) y aumentando gradualmente la intensidad de la corriente hasta que la estimulación se calificó como 6 de 10 en un VAS desde 0 (apenas detectable) hasta 10 (doloroso o desagradable), un nivel en el que los participantes aprobaron una descripción de la sensación como "estimulante pero no dolorosa". Este procedimiento se repitió dos veces para que cada participante garantizara la consistencia.

Los participantes también completaron varias medidas de autoinforme: una medida revisada de la Escala de Búsqueda de Sensaciones versión V ( Zuckerman, 1994 ; Gray y Wilson, 2007 ); una medida de tono hedónico, la Escala de Anhedonia de Snaith-Hamilton ( Snaith et al., 1995 ); y la escala de rasgo del Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo ( Spielberger et al., 1970 ). Las dos últimas medidas se incluyeron para probar la posibilidad de que las diferencias individuales en la preferencia de MES puedan estar relacionadas con la ansiedad de rasgo o la (an)hedonia del estado actual en lugar de estar impulsadas por la personalidad de búsqueda de sensaciones per se. También se recopiló información demográfica sobre años de educación, consumo de cigarrillos y alcohol, uso de drogas recreativas y frecuencia de participación en actividades relacionadas con el juego.

Análisis de modelado computacional

Para los datos de la fase de prueba, se asumió que una elección entre los CS de 2, A y B (donde A es el estímulo de CS + y B es el CS-), podría representarse como:

VA= RA+ θ
VB= RB,

donde R X es el valor en puntos del estímulo X, θ es el valor adicional (en puntos) asignado a la oportunidad de recibir el MES (positivo o negativo), y V X representa el valor general de cada opción.

Este modelo se ajustó luego en todos los datos de elección de fase de prueba para cada participante a través de una función de elección sigmoidal (softmax):

P(choose A) = 1 / (1 + exp(-β*(VA-VB)))

Los valores de los parámetros libres θ y β (el parámetro de temperatura softmax, una medida de la estocasticidad de la elección) se ajustaron a los datos sobre una base de tema por tema utilizando la maximización de la probabilidad de registro.

Resultados

Diferencias individuales en la preferencia por estimulación sensorial intensa adicional

En general, los participantes eligieron el estímulo asociado a MES (CS+) en el 20.4% (DE 17.6) de los ensayos donde estos representaban la opción de menor puntuación, el 68.9% (24.8) de los ensayos donde eran la opción de mayor puntuación y el 45.2% (19.9) de los ensayos donde los estímulos CS+ y CS- tenían el mismo valor en puntos. Hubo un efecto significativo del tipo de ensayo en la elección proporcional de los estímulos CS+ ( F 2,88 = 157.29, P < 0.001). Las pruebas t post hoc revelaron que, en general, los participantes eligieron la opción CS+ con una frecuencia significativamente menor en los ensayos de menor puntuación que en los ensayos de igual puntuación, y con una frecuencia significativamente mayor en los ensayos de mayor puntuación que en los ensayos de igual puntuación ( t 44 = -11.997, P < 001; t 44 = -8.102, P < 001, respectivamente).

Es importante destacar que hubo una variación sustancial en la preferencia por la opción asociada al MES en los ensayos donde las opciones CS+ y CS- tenían el mismo valor en puntos. La elección proporcional media de estímulos CS+ osciló entre el 7.5 % y el 92.5 % ( Figura 2A ; valor relativo de CS+ de 0). Se puede hacer una estimación de la elección significativamente sesgada en estos ensayos mediante el muestreo de la distribución binomial; para 40 ensayos y un alfa de 0.05, este umbral es aproximadamente 26/40 (0.65) para una elección significativamente alta y 13/40 (0.35) para una elección significativamente baja. Con base en estos umbrales, 8/45 (o el 18 %) de los participantes eligieron una proporción significativamente alta de estímulos CS+, es decir, buscaron significativamente el MES, y 13/45 (29 %) de los participantes evitaron significativamente las opciones CS+.

Figura 2. 

Variación interindividual en el desempeño de la tarea. ( A ) Funciones psicométricas individuales para la probabilidad de elegir la opción de estimulación eléctrica leve (MES; CS+ o asociada a MES) como una función de su valor relativo en puntos (monetario), generadas para cada participante a partir de datos de elección en todos los tipos de ensayo (los círculos negros indican la elección proporcional real para cada tipo de ensayo). La traslación izquierda/derecha de cada función representa la influencia del valor de MES (o θ) en la elección, con el gradiente de la función determinado por el parámetro de temperatura softmax β (una medida de la estocasticidad de la elección de los participantes). Un desplazamiento hacia la izquierda en la función refleja un efecto positivo de la oportunidad de estimulación táctil intensa en la elección, es decir, una mayor elección de las opciones asociadas a MES de lo que se esperaría de la elección basada únicamente en puntos. ( B ) El valor que un individuo asignó a la oportunidad de recibir la MES (θ) predijo fuertemente su diferencia en los tiempos de reacción de elección (TR) a los estímulos CS+ vs CS- (TR mediano CS+ – TR mediano CS- ; r = -0.690, P < 001). La oportunidad de estimulación extrasensorial ralentizó la elección de estas opciones en los participantes para quienes era aversiva (baja proporción de elección del CS+; cuadrante inferior derecho), pero aceleró la elección en los participantes para quienes era apetitiva (alta elección del CS+; cuadrante superior izquierdo, sombreado naranja). Las líneas discontinuas negras indican intervalos de confianza del 95 %. n = 45.

Se observó una alta selección constante de estímulos asociados a MES en un subconjunto de participantes incluso en tipos de ensayos donde el CS+ era la opción de menor valor en puntos, es decir, implicaba el sacrificio de valor económico ( Figura 2A , valor relativo de CS+ de 25).

Para comprobar si la elección de los estímulos asociados a MES por parte de los participantes variaba significativamente durante el transcurso de la tarea (es decir, si la preferencia cambiaba con la disminución de la novedad del estímulo), los ensayos de la fase de prueba se agruparon en 4 secciones. Un ANOVA de medidas repetidas con el factor intrasujeto de tiempo (4 niveles) no encontró evidencia de un efecto principal del tiempo en la tarea sobre la elección proporcional de estímulos CS+ en todos los sujetos ( p > 1). La elección general de estímulos CS+ tampoco se relacionó con el número de ensayos necesarios para alcanzar el rendimiento de criterio o la proporción de respuestas correctas (elección de un valor de puntos más alto en los ensayos donde esto fue posible) durante la fase de adquisición ( p > 1), lo que sugiere que la preferencia por los estímulos asociados a MES no se asoció con el aprendizaje de los valores de los puntos durante la primera parte de la tarea. La preferencia por MES tampoco se relacionó con la amplitud de la corriente ( p > 1).

El análisis de modelado computacional que describe el valor (en puntos) que los participantes asignaron a la oportunidad de recibir el MES (θ) proporcionó una buena explicación del desempeño en la tarea (para más detalles, véase la Información complementaria ). La Figura 2B muestra las curvas psicométricas individuales para la probabilidad de elegir la opción asociada al MES (CS+) en función de su valor relativo en puntos (monetario), generadas al ajustar el modelo a los datos de elección en todos los tipos de ensayos para cada participante.

Relación entre el valor económico asignado a la oportunidad de recibir estimulación sensorial intensa y tiempo de reacción para MES versus estímulos no asociados a MES

Los valores individuales de θ se correlacionaron negativamente de manera significativa con la diferencia en el tiempo de reacción de elección (TR) para los estímulos CS+ frente a CS- ( r = -0.690, P < 001) ( Figura 2B ). Específicamente, los participantes que eligieron una mayor proporción de estímulos asociados a MES fueron más rápidos en elegir estos estímulos (lo que sugiere un acercamiento condicionado). Por el contrario, los participantes que tendieron a evitar los estímulos CS+ fueron más lentos en elegirlos (lo que sugiere una supresión condicionada) ( Pearce, 1997 ). Este no fue un efecto del tiempo en la tarea (por ejemplo, debido a una tendencia a disminuir tanto el TR medio como la elección del CS+ a lo largo de la tarea), ya que esta relación se mantuvo altamente significativa al considerar solo los ensayos de la segunda mitad de la fase de prueba (primera mitad de ensayos r = -0.692, segunda mitad de ensayos r = -0.625, ambos P < 001).

Relación entre el desempeño de la tarea y las medidas de autoinforme

Los valores individuales de θ se relacionaron significativamente de forma positiva con la puntuación de búsqueda de sensaciones autoinformada, de modo que los participantes que informaron una mayor búsqueda de sensaciones como rasgo asignaron un mayor valor a la oportunidad de recibir el MES ( r = 0.325, P = 043) ( Figura 3A ).

Figura 3. 

Relación entre el desempeño en la tarea y las medidas de autoinforme. (A) La puntuación total de búsqueda de sensaciones autoinformada se relacionó significativamente de forma positiva con el valor que los participantes asignaron a la oportunidad de recibir estimulación eléctrica leve (MES) ( r = 0.325, P < 05). ( B ) Hubo una relación positiva entre el valor asignado a la recepción de la estimulación sensorial intensa (θ) y el cambio medio en la calificación de "agrado" de la escala analógica visual (VAS) de los estímulos asociados a MES (CS+) tras la introducción de la estimulación eléctrica adicional ( r = 0.368, P < 05). Las líneas discontinuas indican intervalos de confianza del 95 %. n = 45.

El valor theta no se relacionó con la ansiedad rasgo, el tono hedónico autoinformado, la amplitud de corriente o los años de educación (todos P >.1). Se utilizaron pruebas no paramétricas para relacionar el desempeño de la tarea con el consumo de alcohol y tabaco autoinformado, ya que estos datos presentaban una asimetría positiva sustancial. Las pruebas de medianas para muestras independientes revelaron que los individuos que asignaron un valor positivo a la oportunidad de recibir el MES (es decir, θ>0, n =17) fumaron significativamente más cigarrillos por semana ( P de Fisher =.006) y mostraron una tendencia no significativa hacia el consumo de más bebidas alcohólicas por semana ( P =.098) que los individuos que tendieron a evitar el MES (es decir, θ<0, n=28) (promedio de cigarrillos por semana 6.7±10.4 vs 2.5±9.9; promedio de bebidas por semana 4.2±3.9 vs 3.4±4.9). No hubo diferencias significativas en el valor medio de θ entre los individuos que informaron haber consumido alguna sustancia recreativa distinta del alcohol o el tabaco durante los últimos 12 meses (n=15 vs n=30) y aquellos que no lo hicieron ( prueba t de Student para muestras independientes , P > 1) ( Tabla 1 ). Tampoco hubo diferencias en el valor medio de θ entre los participantes masculinos y femeninos ( prueba t de Student para muestras independientes, P > 1).

El valor MES (θ) también se relacionó significativamente de forma positiva con el cambio medio en la calificación VAS de "agrado" para los estímulos CS+ tras la introducción del MES (es decir, entre las sesiones de calificación 2 y 3; r = 0.368, P = 013) ( Figura 3B ). Los participantes que asignaron valores MES positivos tendieron a aumentar su calificación de agrado de los estímulos asociados al MES, mientras que los participantes con valores negativos tendieron a disminuir sus calificaciones.

Los valores del parámetro del modelo que indexa la estocasticidad de la elección (β; una medida del grado en que la elección de los participantes fue influenciada por la diferencia de valor entre las 2 opciones) no estaban relacionados ni con el rasgo de búsqueda de sensaciones autoinformado ni con los valores θ ( P >.1), lo que sugiere que los individuos con mayor búsqueda de sensaciones o búsqueda de MES no estaban menos impulsados ​​por el valor en su comportamiento de elección que sus contrapartes con menor búsqueda de sensaciones.

Estudio xnumx

Métodos

Participantes

Los participantes fueron 30 hombres sanos, con una edad media de 22.3 años (DE 2.74) ( Tabla 1 ). Los posibles efectos del haloperidol en mujeres voluntarias que pudieran estar embarazadas impidieron el uso del fármaco en mujeres en este estudio. El tamaño de la muestra (n=30) se basó en la fuerza de la relación del efecto del valor MES/RT que observamos en el Estudio 1. Se calculó que una muestra de 29 participantes debería permitirnos replicar (y detectar cualquier efecto del haloperidol sobre) un tamaño del efecto real de r = 0.50 con una potencia del 80 % y un alfa de 0.05. Los criterios de exclusión consistieron en cualquier enfermedad grave actual, incidente actual o histórico de enfermedad psiquiátrica y/o antecedentes de traumatismo craneoencefálico. Todos los sujetos dieron su consentimiento informado por escrito y el estudio fue aprobado por el Comité de Ética del University College London.

Diseño

El estudio se llevó a cabo según un diseño intrasujeto, doble ciego y controlado con placebo. En la primera sesión, los participantes dieron su consentimiento informado y completaron la tarea de búsqueda de sensaciones para reducir el impacto de cualquier efecto de práctica en el rendimiento durante las dos sesiones siguientes (con placebo o fármaco). A continuación, completaron el cuestionario de impulsividad UPPS ( Whiteside y Lynam, 2001 ), que incluye subescalas de búsqueda de sensaciones y otras tres facetas de impulsividad derivadas del análisis factorial. Esta medida se eligió para evaluar la selectividad de la relación entre el rendimiento en la tarea y la búsqueda de sensaciones en comparación con otros tipos de impulsividad. La subescala de búsqueda de sensaciones del UPPS se deriva principalmente de los ítems del SSS-V, por lo que las puntuaciones de ambas medidas presentan una alta correlación ( Whiteside y Lynam, 2001 ). También se administró una medida estandarizada no verbal de capacidad mental (Matrices Progresivas Avanzadas de Raven de 12 ítems; Pearson Education, 2010).

En la segunda y tercera sesión, los participantes llegaron por la mañana y se les administró 2.5 mg de haloperidol o un placebo (el fármaco y el placebo eran indistinguibles). Se eligió una dosis de 2.5 mg de haloperidol para que fuera mayor que la administrada en un estudio anterior donde se observaron efectos inconsistentes del fármaco (2 mg; Frank y O'Reilly, 2006 ), pero menor que la utilizada en otros estudios de comportamiento donde se detectaron efectos negativos significativos del haloperidol sobre el estado de ánimo o el afecto (3 mg; Zack y Poulos, 2007 ; Liem-Moolenaar et al., 2010 ). Las pruebas comenzaron 2.5 horas después de la ingestión del comprimido para permitir que los niveles plasmáticos del fármaco alcanzaran la concentración máxima ( Midha et al., 1989 ; Nordström et al., 1992 ).

Tras este periodo de absorción, los participantes completaron medidas VAS de estado de ánimo, afecto, posibles efectos secundarios físicos y conocimiento de la manipulación del fármaco/placebo. También se administró el Inventario del Centro de Investigación de Adicciones de efectos psicoactivos de fármacos (ARCI; Martin et al., 1971 ), ya que se ha demostrado previamente que es sensible al haloperidol ( Ramaekers et al., 1999 ). Los participantes también completaron una de las dos formas equivalentes de la prueba de sustitución de letras y dígitos (LDST; van der Elst et al., 2006 ), una prueba sencilla de lápiz y papel de rendimiento psicomotor y cognitivo general. Se monitorizó la frecuencia cardíaca arterial y la presión arterial antes y después de la administración del fármaco.

La tarea de búsqueda de sensaciones fue la descrita para el Estudio 1. Para este estudio, los participantes completaron un conjunto adicional de clasificaciones VAS al final de la tarea para evaluar el aprendizaje de contingencias CS + / CS- (asociadas a MES frente a no asociadas a MES). Para cada CS, los participantes calificaron la fuerza con la que creían que la elección de ese estímulo se había asociado con la posibilidad de recibir estimulación eléctrica ("sin posibilidad de descarga" a "posibilidad de descarga"). El procedimiento de trabajo individualizado se repitió en cada sesión para garantizar que la intensidad subjetiva (en lugar de la amplitud actual real) se combinara entre las sesiones. El pedido de fármaco / placebo se compensó entre los sujetos, con un mínimo de un período de lavado de 1-semana entre las sesiones de prueba de 2 (el tiempo medio entre visitas fue de 18 días).

Análisis

El análisis de modelado computacional de la tarea de búsqueda de sensaciones se realizó como se describió para el Estudio 1. Se utilizó un ANOVA de medidas repetidas con el factor intrasujeto de fármaco (haloperidol vs. placebo) y el factor intersujeto de orden de fármaco (primera vs. segunda sesión de prueba) para analizar las variables dependientes clave de los datos de la sesión de prueba. Específicamente, estas fueron la amplitud de corriente determinada por el participante, los parámetros de modelado que describen el valor MES (θ) y la estocasticidad de elección (β), el tiempo de reacción de elección promedio y el efecto del tiempo de reacción individual (tiempo de reacción mediano CS+ – tiempo de reacción mediano CS- ). Todos los análisis de efectos simples informados se realizaron mediante comparación por pares con el ajuste de Bonferroni para comparaciones múltiples.

Las medidas de los efectos generales y subjetivos de los fármacos (VAS, ARCI, puntuaciones LDST y medidas cardiovasculares) se compararon entre las sesiones de prueba mediante pruebas t para muestras pareadas . Un participante no pudo asistir a la sesión de prueba final, por lo que sus datos se excluyeron del análisis. Otro participante no alcanzó el nivel de rendimiento de criterio en la etapa de adquisición de la tarea en ambas sesiones de prueba, por lo que sus datos también se excluyeron, resultando en una n final de 28.

Todos los análisis estadísticos se llevaron a cabo en SPSS 19.0 (IBM Corp., Armonk, NY), excepto el análisis de modelos computacionales, que se implementó en Matlab R2011b (Mathworks, Inc., Sherborn, MA).

MAS FUERTES

Efectos dependientes de la línea de base de haloperidol en la búsqueda de sensaciones conductuales

Los principales hallazgos del Estudio 1 se replicaron en los datos de la sesión basal de nuestra segunda muestra de participantes (relaciones significativas en las direcciones esperadas entre los valores θ y tanto el efecto individual del tiempo de reacción como la búsqueda de sensaciones autoinformada) ( Figura suplementaria 1 ). Un análisis de concordancia entre los datos de las sesiones basales y de placebo también indicó una fiabilidad de aceptable a buena de las estimaciones del valor θ a lo largo de las sesiones (véase la Información suplementaria ), lo que respalda la validez de nuestro uso de un diseño de medidas repetidas.

Al considerar los datos de las 2 sesiones de prueba (fármaco/placebo), en general, los participantes volvieron a elegir el estímulo asociado al choque (CS+) significativamente más a menudo en ensayos de mayor puntuación que en ensayos de igual puntuación, y en ensayos de igual puntuación en comparación con ensayos de menor puntuación, tanto en las sesiones de placebo como de fármaco (efecto principal del tipo de ensayo; F 2,54 =138.54, ƞ p 2 =0.837, P < .001; diferencia entre tipos todos P < .001; la elección media (± DE) en placebo fue de 0.806±0.19, 0.398±0.17 y 0.126±0.13, respectivamente, para estos tipos de ensayo, mientras que en haloperidol fue de 0.744±0.19, 0.399±0.15 y 0.158±0.15.

No se observaron efectos generales significativos del tratamiento con haloperidol sobre la amplitud de la corriente, el valor de los puntos asignados al MES (θ), la estocasticidad de la elección (β), el tiempo de reacción medio ni el tiempo de reacción relativo para los estímulos asociados al MES frente a los no asociados (todos los valores de P > 1). El orden de administración del fármaco (preparación activa en la primera o segunda sesión de prueba) no fue un factor significativo entre sujetos para ninguna de las variables dependientes ( P > 1), y no se observó interacción general fármaco*orden de administración ( P > 1). Por lo tanto, el orden de administración del fármaco se descartó del modelo para los análisis posteriores con el fin de maximizar la sensibilidad.

La fuerte relación entre el valor de los puntos que los participantes asignaron a la recepción del MES y el tiempo de reacción de elección relativo para los estímulos asociados con el MES frente a los no asociados con el MES, observada en el Estudio 1, se replicó en la segunda muestra en condiciones de placebo ( r = -0.602, P = 001), pero, curiosamente, no bajo haloperidol ( r = -0.199, P > 1) ( Figura 4A ).

Figura 4. 

Efectos del haloperidol en el valor asignado a la estimulación sensorial intensa. ( A ) En una segunda muestra de voluntarios sanos, el valor asignado a la estimulación sensorial intensa (estimulación eléctrica leve [MES]) se relacionó significativamente con el tiempo de reacción de elección relativa (TR) para estímulos asociados a MES frente a estímulos no asociados a MES en placebo ( r = -0.602, P = 1), pero no bajo haloperidol ( P > 01; disminución significativa en el coeficiente de regresión, P < 05). Las líneas discontinuas indican intervalos de confianza del 95 %. ( B ) Si los sujetos se dividieron en aquellos que se acercaron (mostraron TR relativos acelerados hacia, n = 8) y aquellos que evitaron (mostraron TR relativos ralentizados hacia, n = 20) la oportunidad de la estimulación sensorial intensa bajo placebo, hubo una interacción significativa entre el grupo de búsqueda de sensaciones y el efecto del fármaco ( P < 001). El haloperidol disminuyó el valor económico asignado al MES solo en aquellos participantes que mostraron reacciones de aproximación hacia los estímulos asociados al MES en condiciones normales (buscadores de alta sensación [HSS]; cf. buscadores de baja sensación [LSS]). Las barras de error representan el error estándar de la media (SEM). ** P = 01, ns P > 10, fármaco vs. placebo. n = 28.

Un análisis post hoc reveló que, efectivamente, existía una atenuación significativa de esta relación bajo el efecto del haloperidol ( prueba de Pearson-Filon transformada de Fisher r a Z para la disminución del coeficiente de correlación; Z = -1.735, P = 0,041, unilateral; Raghunathan et al., 1996 ). Por lo tanto, el tratamiento con haloperidol pareció eliminar el efecto de aproximación-evitación con respecto a la preferencia relativa por el estímulo sensorial intenso. De manera similar, aunque la puntuación de búsqueda de sensaciones autoinformada se correlacionó de manera significativa y selectiva positivamente con el valor MES (θ) en placebo ( r =0.391, P= .040; todas las demás puntuaciones de la subescala de impulsividad UPPS no relacionadas con la preferencia MES, P >.1), este no fue el caso bajo haloperidol ( r =-0.127, P >.1; Z de Steiger para diferencia significativa en el coeficiente de correlación entre condiciones de fármacos=2.25, P= .024; Steiger, 1980 ).

Basándonos en el hallazgo anterior, junto con nuestra observación previa de que los efectos de un fármaco D2-érgico pueden depender de la búsqueda de sensaciones basal ( Norbury et al., 2013 ), se realizó un análisis adicional para comprobar los efectos del fármaco dependientes de la línea de base que podrían haber quedado enmascarados en el análisis a nivel de grupo. Para descubrir qué impulsaba la atenuación del efecto del RT bajo el fármaco, los participantes se agruparon según si mostraron un acercamiento condicionado (RT acelerado a los estímulos CS+ frente a CS-, es decir, efecto individual del RT <0, N=8) o una supresión condicionada (RT ralentizado a los estímulos CS+ frente a CS-, es decir, efecto individual del RT >0, n=20) de sus respuestas hacia la estimulación sensorial intensa en condiciones de placebo.

Cuando este enfoque o evitación de agrupación se agregó al modelo como un factor entre sujetos, hubo una interacción significativa entre el tratamiento farmacológico y el grupo en el valor asignado al MES (interacción significativa del grupo farmacológico * en el valor θ; F 1,26= 10.64, ƞ p 2= 0.290, P=.003; interacción en el valor β P> .1). El análisis de efectos simples reveló una disminución significativa en el valor de MES en el grupo de abordaje con haloperidol versus placebo (F 1,26= 7.97, ƞ p 2 = 0.235, P=.009). Por el contrario, no hubo efecto del fármaco sobre el valor de MES en el grupo de evitación (P> .1) (Figura 4B). Por lo tanto, el haloperidol pareció atenuar selectivamente el valor de MES en individuos que mostraron un comportamiento de aproximación hacia el estímulo sensorial intenso en condiciones de referencia.

Los grupos de aproximación y evitación no difirieron en edad, peso, CI estimado o intensidad actual autodeterminada ( pruebas t de muestras independientes, todos P >.1), pero sí difirieron en la puntuación de búsqueda de sensaciones UPPS ( t 26 =2.261, P= .032, puntuación media significativamente mayor en el grupo de aproximación; 40.9±8.1 vs 32.9±8.5). De manera similar al Estudio 1, las pruebas de medianas de muestras independientes revelaron que los individuos en el grupo de aproximación fumaban significativamente más cigarrillos por semana que el grupo de evitación ( P de Fisher= .022) y mostraron una tendencia no significativa hacia un mayor consumo semanal de alcohol ( P= .096; promedio de cigarrillos por semana 20±25 vs 3.9±13; promedio de bebidas por semana 12±13 vs 3.5±3.9).

El efecto del haloperidol sobre el valor θ (diferencia de valor entre las sesiones con fármaco y placebo) no se relacionó con la edad, el peso, el CI estimado, el efecto del fármaco sobre el estado de ánimo general o las calificaciones de alerta VAS, el efecto del fármaco sobre las escalas de sedación o disforia del ARCI, o el efecto del fármaco sobre la función psicomotora general (puntuación LDST; todos P >.1). Tampoco hubo una relación significativa entre el efecto del fármaco sobre el valor θ y el número de bebidas alcohólicas consumidas o cigarrillos fumados en una semana promedio (ρ de Spearman <0.25, P >.1). Los sujetos que habían/no habían (n=10 vs n=18) ( Tabla 1 ) participado en algún uso recreativo de drogas que no fuera alcohol o tabaco durante los últimos 12 meses no difirieron en el efecto del haloperidol sobre el valor θ (prueba t de muestras independientes , P >.1).

Efectos subjetivos y psicomotores generales de las drogas.

Los hallazgos anteriores no pudieron explicarse por efectos genéricos del tratamiento farmacológico. En general, no hubo efectos significativos del haloperidol en las calificaciones VAS de estado de ánimo, afecto o posibles efectos secundarios físicos (16 escalas, todas P >.1) (para más detalles, véase la Tabla suplementaria 1 ). Tampoco hubo efecto del haloperidol en ninguna puntuación de subescala ARCI (euforia MBG, sedación PCAG, efectos disfóricos y psicotomiméticos LSD, escalas de efectos estimulantes BG y A, todas P >.1) o medidas cardiovasculares (presión arterial y frecuencia cardíaca, P >.1). No hubo efecto del tratamiento farmacológico en las calificaciones de los participantes sobre si creían estar en la sesión de fármaco o placebo ( P >.1). Finalmente, no hubo efecto del haloperidol en la función psicomotora general según lo indexado por el rendimiento LDST ( P >.1).

Efectos de la droga en el aprendizaje

Finalmente, examinamos la hipótesis de que los efectos observados del haloperidol podrían deberse a diferencias en el aprendizaje entre las sesiones con fármaco y placebo. No encontramos ningún efecto del haloperidol en el número de ensayos necesarios para alcanzar el criterio de rendimiento en la primera fase de la tarea ( P > 1). Las calificaciones medias de "conocimiento de descarga" de los participantes para los estímulos CS+ y CS- (calificaciones en una VAS que va desde la probabilidad de descarga [+300] hasta la ausencia de probabilidad de descarga [-300]) se introdujeron en un modelo de medidas repetidas con los factores intrasujetos de fármaco (haloperidol frente a placebo) y tipo de CS (CS+ frente a CS-), lo que reveló un efecto principal significativo del tipo de CS (F 1,27 =74.56, ƞ p 2 =0.734, P< .001; calificación media [± SEM] de los estímulos CS+ 146±18.2, calificación media de los estímulos CS- -150±19.1), pero ningún efecto del tratamiento farmacológico ( P >.1) o interacción fármaco*tipo de CS ( P >.1) sobre el conocimiento explícito de las asociaciones MES. Cuando se agregó el grupo de aproximación versus grupo de evitación al modelo como un factor entre sujetos, no hubo diferencia entre los grupos en el efecto del fármaco en las calificaciones de conocimiento de descargas (fármaco*grupo, P >.1), o el efecto del fármaco dependiendo del tipo de EC (fármaco*tipo de EC*grupo, P= .09).

Discusión

Examinamos cómo la oportunidad de experimentar un estímulo sensorial intenso (MES) influyó en el comportamiento durante una tarea sencilla de toma de decisiones económicas y, posteriormente, cómo este índice de comportamiento de búsqueda de sensación se vio afectado por el antagonista del receptor de dopamina D2, haloperidol. La elección por encima del azar de estímulos asociados con la estimulación táctil intensa ocurrió de manera confiable en algunos participantes, incluso cuando esta elección implicaba el sacrificio de la ganancia monetaria. Este hallazgo es consistente con la estimulación sensorial intensa que se considera apetitiva en estos individuos. En apoyo de esta interpretación, los participantes que eligieron una mayor proporción de estímulos asociados con MES tuvieron puntuaciones más altas de búsqueda de sensaciones autoinformadas, aumentaron sus calificaciones de "gustos" de estos estímulos luego de la introducción de los MES y asignaron un valor económico positivo a la oportunidad de recibir la estimulación sensorial adicional en un modelo computacional de desempeño de tareas bien ajustado.

Es importante destacar que existía una relación altamente significativa entre la preferencia por el estímulo sensorial intenso y los tiempos de reacción de elección, lo que concuerda con la idea de que el MES tenía un significado motivacional para los participantes. En ambas muestras, los participantes que eligieron una mayor proporción de estímulos asociados al MES mostraron una aceleración relativa de sus respuestas al elegir estos estímulos, mientras que se observó el efecto opuesto en las personas que tendían a evitarlos. Junto con observaciones previas que indican que los individuos generalmente muestran tiempos de respuesta más rápidos para los estímulos apetitivos, pero son más lentos para acercarse a los estímulos aversivos ( Crockett et al., 2009 ; Wright et al., 2012 ), esto sugiere que la oportunidad de una estimulación sensorial intensa influyó en la elección de los participantes a través de un mecanismo similar al de aproximación-evitación.

De manera crítica, este efecto no fue evidente bajo la influencia de un antagonista del receptor D2. Esto se debió a una disminución selectiva en el valor económico asignado para recibir el estímulo sensorial intenso en los participantes que mostraron RTs relativos reducidos hacia (o mostraron reacciones de aproximación a) el MES en condiciones de placebo (buscadores de alta sensibilidad conductual).

Los resultados presentados aquí están en línea con un contexto más amplio de evidencia tanto en humanos como en animales que relaciona la búsqueda de sensaciones como rasgo con la variación en la neurotransmisión dopaminérgica, particularmente en las regiones estriatales ( Hamidovic et al., 2009 ; Olsen y Winder, 2009 ; Shin et al., 2010 ; Gjedde et al., 2010 ; Norbury et al., 2013 ). Una combinación de evidencia de estudios genéticos y de desplazamiento de radioligandos PET sugiere que los individuos con una personalidad más orientada a la búsqueda de sensaciones pueden tener niveles endógenos de dopamina más altos y mayores respuestas dopaminérgicas a señales de recompensa próxima en el estriado ( Riccardi et al., 2006 ; Gjedde et al., 2010 ; O'Sullivan et al., 2011 ). Según un modelo influyente sobre el papel de la dopamina en la función estriatal ( Frank, 2005 ), en condiciones normales, esto podría contribuir a una mayor inhibición de las neuronas de la vía "NoGo" (inhibición de la acción) mediante una mayor estimulación de los receptores D2 postsinápticos inhibitorios. Esto, a su vez, daría lugar a una mayor desinhibición talámica general o a un sesgo "Go" (que favorece la expresión de la acción) en personas que buscan sensaciones intensas, especialmente en presencia de señales de recompensa.

El haloperidol es un antagonista silencioso del receptor D2 (bloquea la señalización endógena de dopamina a través de los receptores D2; Cosi et al., 2006 ), y se ha demostrado previamente que los antagonistas D2 afectan preferentemente la función estriatal ( Kuroki et al., 1999 ; Honey et al., 2003 ). Por lo tanto, es posible que bajo la influencia del haloperidol, las respuestas de los individuos con mayor búsqueda de sensaciones se normalicen (aumenten su similitud con las de los individuos con menor búsqueda de sensaciones) al permitir un aumento de la actividad de la vía NoGo. Esto explicaría nuestro hallazgo de una disminución selectiva en las reacciones apetitivas a la estimulación sensorial intensa en los individuos con mayor búsqueda de sensaciones (grupo de aproximación).

Nuestro hallazgo de un efecto significativo del haloperidol en la elección, en ausencia de cualquier influencia en el aprendizaje, es consistente con trabajos recientes que sugieren que los antagonistas D2 pueden tener fuertes efectos en la elección de estímulos predictivos de recompensa sin afectar el aprendizaje ( Eisenegger et al., 2014 ). Sin embargo, es importante señalar que el mecanismo hipotético sugerido anteriormente presupone un efecto predominantemente postsináptico del haloperidol ( Frank y O'Reilly, 2006 ). A pesar de nuestro intento de asegurar una unión significativa al receptor postsináptico mediante el uso de una dosis mayor que la del estudio citado previamente (donde se creía que se observaban efectos D2-érgicos pre y postsinápticos mixtos), no podemos proporcionar evidencia directa de esto. Además, las inferencias sobre las regiones cerebrales involucradas en nuestros hallazgos son especulativas y deberían ser comprobadas en trabajos posteriores, por ejemplo, mediante neuroimagen funcional.

Los estudios presentados aquí tienen algunas limitaciones. Primero, dado que las conductas de búsqueda de sensaciones en el mundo real pueden adoptar muchas formas diferentes, podría parecer sorprendente que el uso de un único estímulo sensorial táctil (EST) sea capaz de capturar suficientemente la conducta de búsqueda de sensaciones en todos los individuos. Sin embargo, nuestros hallazgos son consistentes con un estudio previo que reportó perfiles de respuesta fisiológica distintos a la descarga eléctrica en personas con baja y alta autodeclaración de búsqueda de sensaciones ( De Pascalis et al., 2007 ). No pretendemos afirmar que el desempeño en nuestra tarea capture la totalidad de la personalidad de búsqueda de sensaciones, ya que se trata de un rasgo complejo y multidimensional, pero puede detectar una conducta operativa similar a la búsqueda de sensaciones en al menos un subconjunto de individuos con alta búsqueda de sensaciones, lo que nos permite explorar los mecanismos neuronales subyacentes en el laboratorio (por ejemplo, con manipulaciones farmacológicas). De manera análoga, existe cierta evidencia de que operacionalizaciones aparentemente disímiles de la conducta de búsqueda de sensaciones en animales pueden detectar circuitos neuronales que se superponen al menos parcialmente (por ejemplo, Parkitna et al., 2013 ).

Fundamentalmente, en ambos estudios, se observó que la elección de estímulos asociados al MES se correlacionaba selectivamente con las puntuaciones totales de búsqueda de sensaciones autoinformadas, que evalúan múltiples clases de comportamientos de búsqueda de sensaciones. Si bien estas relaciones fueron de fuerza moderada, cabe destacar que estos hallazgos se sitúan en el extremo superior del rango que generalmente se encuentra entre las medidas conductuales y de cuestionario de la conducta impulsiva ( Helmers et al., 1995 ; Mitchell, 1999 ). También encontramos cierta evidencia de un mayor consumo de sustancias recreativas entre las personas que asignaron un valor positivo a la oportunidad de experimentar el MES, lo que indica que el desempeño en la tarea puede estar relacionado con la participación en comportamientos de búsqueda de sensaciones en la vida real.

En segundo lugar, dado que nuestro hallazgo farmacológico se basa en una disminución significativa del valor en un subgrupo (con un valor medio previamente más alto), una explicación alternativa de nuestros hallazgos del Estudio 2 es que esto simplemente representa un efecto de regresión a la media. Sin embargo, en contra de esta interpretación, encontramos evidencia de una fiabilidad de aceptable a buena de los valores θ generados a partir de los mismos participantes en múltiples sesiones de nuestro nuevo paradigma ( Información complementaria ).

Además, la subagrupación para el Estudio 2 se basa en la diferencia individual en los tiempos de reacción de elección relativa en lugar de los valores θ per se (aunque ambos están significativamente correlacionados). También utilizamos nuestra estimación del efecto del tiempo de reacción de la segunda o tercera sesión de prueba (sesión con placebo) para agrupar a los participantes, una estrategia que, según se ha argumentado anteriormente, ayuda a prevenir los efectos de regresión a la media ( Barnett et al., 2005 ). En conjunto, sostenemos que estos factores contradicen un efecto puramente trivial del haloperidol sobre el valor MES en los individuos que buscan sensaciones intensas o de aproximación.

En tercer lugar, aunque el haloperidol se considera un antagonista selectivo del receptor D2 (se une a los receptores D2 >15 veces más fuertemente que a los receptores D1 en células clonadas de rata y humanas; Arnt y Skarsfeldt, 1998 ), también se ha demostrado que tiene una afinidad modesta por el receptor adrenérgico α -1 y el receptor de serotonina 2A en cerebros humanos post mortem ( Richelson y Souder, 2000 ). Por lo tanto, no podemos estar completamente seguros del mecanismo subyacente a los efectos de nuestro fármaco. Como se ha informado previamente que el haloperidol induce altos niveles de ocupación del receptor D2 cerebral a dosis orales relativamente bajas (60-70% a 3 mg y 53-74% a 2 mg; Nordström et al., 1992 ; Kapur et al., 1997 ), confiamos en que la dosis utilizada en nuestro estudio (2.5 mg) fue suficiente para antagonizar los receptores D2 centrales en nuestros participantes. Otra posible limitación es la posibilidad de que los efectos conductuales observados se deban a algún efecto general del tratamiento con haloperidol, por ejemplo, un aumento del afecto negativo en algunos participantes. Sin embargo, el efecto del fármaco sobre el valor de la escala MES no estuvo relacionado con las diferencias en las puntuaciones de estado de ánimo, afecto, sedación o disforia, ni con nuestra medida de la función psicomotora general entre las sesiones con fármaco y placebo.

En resumen, el nuevo paradigma introducido aquí parece aprovechar una dimensión de la voluntad de autoadministrarse la estimulación sensorial intensa e inusual, junto con el fortalecimiento del comportamiento asociado. Para los participantes que eligen acercarse en lugar de evitar este tipo de estimulación, proponemos que es intrínsecamente gratificante y que, de manera similar a los hallazgos análogos de la literatura animal, esta respuesta apetitiva involucra el sistema de dopamina del receptor D2. Estos hallazgos pueden ayudar a la investigación de diversas psicopatologías para las cuales las puntuaciones de búsqueda de sensaciones más extremas constituyen un factor de vulnerabilidad.

Declaración de intereses

JPR es consultor de Cambridge Cognition y ha participado como orador pagado en una junta asesora de medios para Lundbeck. Todos los demás autores no tienen intereses financieros que revelar.

Agradecimientos

Este trabajo fue respaldado por Wellcome Trust (premio 098282 a MH) y el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido.

Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la Licencia Creative Commons Atribución ( http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ), que permite la reutilización, distribución y reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se cite correctamente la obra original.

Referencias

  1. ↵
    1.  
    2. Arnt J
    3. Skarsfeldt T

    (1998) ¿Los antipsicóticos nuevos tienen características farmacológicas similares? Una revisión de la evidencia. Neuropsicofarmacología 18: 63– 101.

  2. ↵
    1.  
    2. Pelota sa
    3. Carroll KM
    4. Rounsaville BJ

    (1994) Búsqueda de sensaciones, abuso de sustancias y psicopatología en personas que buscan tratamiento y consumidores de cocaína en la comunidad. J consultar 62: 1053– 1057.

  3. ↵
    1.  
    2. Bardo mt
    3. Donohew RL
    4. Harrington NG

    (1996) Psicobiología del comportamiento de búsqueda de novedad y de búsqueda de drogas. Behav Brain Res 77: 23– 43.

  4. ↵
    1.  
    2. Barnett AG
    3. Pols JC
    4. van der, Dobson AJ

    (2005) Regresión a la media: qué es y cómo tratarla. Int J Epidemiol 34: 215– 220.

  5. ↵
    1.  
    2. Blanchard MM
    3. Mendelsohn D
    4. Estampilla JA

    (2009) El modelo HR / LR: evidencia adicional como modelo animal de búsqueda de sensaciones. Neurosci Biobehav Rev 33: 1145– 1154.

  6. ↵
    1.  
    2. Carmody TP
    3. Brischetto CS
    4. Matarazzo JD
    5. O'Donnell RP
    6. Connor NOSOTROS

    (1985) Uso simultáneo de cigarrillos, alcohol y café en hombres y mujeres saludables y de la comunidad. Psicología de la salud 4: 323– 335.

  7. ↵
    1.  
    2. Cosi c
    3. Carilla-Durand E
    4. Assié MB
    5. Ormiere AM
    6. Maraval m
    7. Leduc N
    8. Newman-Tancredi A

    (2006) Propiedades agonistas parciales de los antipsicóticos SSR181507, aripiprazol y bifeprunox en los receptores D2 de la dopamina: activación de la proteína G y liberación de prolactina. Eur J Pharmacol 535: 135– 144.

  8. ↵
    1.  
    2. Crockett MJ
    3. Clark L
    4. Robbins TW

    (2009) Conciliación del papel de la serotonina en la inhibición del comportamiento y la aversión: el agotamiento agudo del triptófano suprime la inhibición inducida por el castigo en los seres humanos. J Neurosci 29: 11993– 11999.

  9. ↵
    1.  
    2. De Pascalis V
    3. Valerio e
    4. Santoro m
    5. Cacace I

    (2007) Neuroticismo-ansiedad, búsqueda de sensaciones impulsivas y respuestas autónomas a estímulos somatosensoriales. Int J Psychophysiol 63: 16– 24.

  10. ↵
    1.  
    2. Eisenegger C
    3. Naef m
    4. Linssen A
    5. Clark L
    6. Gandamaneni PK
    7. Müller U
    8. Robbins TW

    (2014) Papel de los receptores de dopamina D2 en el aprendizaje por refuerzo humano. Neuropsicofarmacología 39: 2366– 2375.

  11. ↵
    1.  
    2. Frank mj

    (2005) Modulación dinámica de la dopamina en los ganglios basales: una descripción neurocomputacional de los déficits cognitivos en el parkinsonismo medicado y no medicado. J Cogn Neurosci 17: 51– 72.

  12. ↵
    1.  
    2. Frank mj
    3. O'Reilly RC

    (2006) Una descripción mecanicista de la función de la dopamina estriatal en la cognición humana: estudios psicofarmacológicos con cabergolina y haloperidol. Behav Neurosci 120: 497– 517.

  13. ↵
    1.  
    2. Gjedde A
    3. Kumakura Y
    4. Cumming p
    5. Linnet J
    6. Møller A

    (2010) Correlación en forma de U invertida entre la disponibilidad del receptor de dopamina en el cuerpo estriado y la búsqueda de sensación. Proc Natl Acad Sci 107: 3870– 3875.

  14. ↵
    1.  
    2. Gris jm
    3. Wilson MA

    (2007) Un análisis detallado de la confiabilidad y la validez de la escala de búsqueda de sensaciones en una muestra del Reino Unido. Personal Individual Differ 42: 641– 651.

  15. ↵
    1.  
    2. Hamidovic A
    3. Dlugos A
    4. Skol A
    5. Palmer AA
    6. de Wit H

    (2009) Evaluación de la variabilidad genética en el receptor de dopamina D2 en relación con la inhibición del comportamiento y la búsqueda de impulsividad / sensación: un estudio exploratorio con d-anfetamina en participantes sanos. Exp Clin Psicofarmacol 17: 374– 383.

  16. ↵
    1.  
    2. Helmers KF
    3. SN joven
    4. Pihl RO

    (1995) Evaluación de medidas de impulsividad en voluntarios varones sanos. Personal Individual Differ 19: 927– 935.

  17. ↵
    1.  
    2. Miel gd
    3. Mamando j
    4. Zelaya f
    5. Largo c
    6. Routledge C
    7. Jackson S
    8. Ng V
    9. Fletcher PC
    10. Williams SCR
    11. Marrón j
    12. Bullmore ET

    (2003) Efectos de los fármacos dopaminérgicos en la conectividad fisiológica en un sistema corticoestradiato-talámico humano. Cerebro 126: 1767– 1781.

  18. ↵
    1.  
    2. Ikemoto S

    (2007) Circuito de recompensa de dopamina: dos sistemas de proyección desde el cerebro medio ventral hasta el núcleo accumbens: complejo de tubérculo olfativo. Brain Res Rev 56: 27– 78.

  19. ↵
    1.  
    2. Jupp B
    3. Dalley JW

    (2014) Endofenotipos de comportamiento de la adicción a las drogas: información etiológica de los estudios de neuroimagen. Neurofarmacología 76, Parte B: 487– 497.

  20. ↵
    1.  
    2. Kapur S
    3. Zipursky R
    4. Roy p
    5. Jones c
    6. Remington G
    7. Reed K
    8. Houle S

    (1997) La relación entre la ocupación del receptor D2 y los niveles plasmáticos en dosis bajas de haloperidol oral: un estudio PET. Psicofarmacología (Berl) 131: 148– 152.

  21. ↵
    1.  
    2. Rey KM
    3. Nguyen HV
    4. Kosterman R
    5. Bailey JA
    6. Hawkins JD

    (2012) Co-ocurrencia de conductas sexuales de riesgo y uso de sustancias en la adultez emergente: evidencia de asociaciones a nivel estatal y de rasgos. Adicción 107: 1288– 1296.

  22. ↵
    1.  
    2. Koopmans JR
    3. Boomsma di
    4. Heath AC
    5. Doornen LJP

    (1995) Un análisis genético multivariado de la búsqueda de sensaciones. Behav Genet 25: 349– 356.

  23. ↵
    1.  
    2. Kuroki T
    3. Meltzer HY
    4. Ichikawa J

    (1999) Efectos de los fármacos antipsicóticos en los niveles de dopamina extracelular en la corteza prefrontal medial de la rata y el núcleo accumbens. J Pharmacol Exp Ther 288: 774– 781.

  24. ↵
    1.  
    2. Lackner N
    3. Unterrainer HF
    4. Neubauer AC

    (2013) Diferencias en los cinco grandes rasgos de personalidad entre los consumidores de alcohol y de drogas múltiples: implicaciones para el tratamiento en la comunidad terapéutica. Int J Ment Health Addict 11: 682– 692.

  25. ↵
    1.  
    2. Liem-Moolenaar M
    3. Gris FA
    4. de Visser SJ
    5. Franson KL
    6. Schoemaker RC
    7. Schmitt J a. J
    8. Cohen AF
    9. van Gerven JMA

    (2010) Efectos psicomotores y cognitivos de una dosis oral única de talnetant (SB223412) en voluntarios sanos en comparación con placebo o haloperidol. J Psychopharmacol (Oxf) 24: 73– 82.

  26. ↵
    1.  
    2. Martin WR
    3. Sloan JW
    4. Sapira JD
    5. Jasinski DR

    (1971) Efectos fisiológicos, subjetivos y de comportamiento de la anfetamina, la metanfetamina, la efedrina, la fenmetrazina y el metilfenidato en el hombre. Clin Pharmacol Ther 12: 245– 258.

  27. ↵
    1.  
    2. Midha KK
    3. Chakraborty BS
    4. Ganes DA
    5. Hawes EM
    6. Hubbard JW
    7. Keegan DL
    8. Korchinski ED
    9. McKay G

    (1989) Variación intersujética en la farmacocinética de haloperidol y haloperidol reducido. J Clin Psychopharmacol 9: 98– 104.

  28. ↵
    1.  
    2. Mitchell SH

    (1999) Medidas de impulsividad en fumadores de cigarrillos y no fumadores. Psicofarmacología (Berl) 146: 455– 464.

  29. ↵
    1.  
    2. Norbury A
    3. Manohar s
    4. Rogers RD
    5. Husain M

    (2013) La dopamina modula la toma de riesgos en función del rasgo de búsqueda de sensibilidad de referencia. J Neurosci 33: 12982– 12986.

  30. ↵
    1.  
    2. Nordström AL
    3. Farde l
    4. Halldin C

    (1992) Curso temporal de la ocupación del receptor D2-dopamina examinado por PET después de dosis orales únicas de haloperidol. Psicofarmacología (Berl) 106: 433– 438.

  31. ↵
    1.  
    2. Olsen CM
    3. Winder DG

    (2009) La búsqueda de sensaciones operantes involucra sustratos neurales similares a la búsqueda de drogas operantes en ratones C57. Neuropsicofarmacología 34: 1685– 1694.

  32. ↵
    1.  
    2. O'Sullivan SS
    3. Wu K
    4. Politis m
    5. Lawrence AD
    6. Evans AH
    7. Bose SK
    8. Djamshidian A
    9. Lees AJ
    10. Piccini p

    (2011) Liberación de dopamina estriatal inducida por señales en conductas impulsivas-compulsivas asociadas a la enfermedad de Parkinson. Cerebro 134: 969– 978.

  33. ↵
    1.  
    2. Parkitna JR
    3. Sikora m
    4. Gołda S
    5. Gołembiowska K
    6. Bystrowska B
    7. Engblom d
    8. Bilbao A
    9. Przewlocki R

    (2013) Los comportamientos de búsqueda de novedad y la escalada del consumo de alcohol después de la abstinencia en ratones están controlados por el receptor metabotrópico de glutamato 5 en neuronas que expresan receptores de dopamina D1. Biol Psychiatry 73: 263– 270.

  34. ↵
    1.  
    2. Pearce JM

    (1997) Acondicionamiento instrumental. En: Aprendizaje animal y cognición: una introducción. 2nd edición. Hove, East Sussex: Psychology Press.

  35. ↵
    1.  
    2. Perry JL
    3. Jose je
    4. Jiang Y
    5. Zimmerman RS
    6. Kelly TH
    7. Darna m
    8. Huettl p
    9. Dwoskin LP
    10. Bardo mt

    (2011) Vulnerabilidad prefrontal y vulnerabilidad al abuso de drogas: traducción a intervenciones de prevención y tratamiento. Brain Res Rev 65: 124– 149.

  36. ↵
    1.  
    2. Raghunathan TE
    3. Rosenthal R
    4. Rubin DB

    (1996) Comparando correlaciones correlacionadas pero no superpuestas. Métodos de psicología 1: 178– 183.

  37. ↵
    1.  
    2. Ramaekers JG
    3. Louwerens JW
    4. Muntjewerff ND
    5. Milius h
    6. de Bie A
    7. Rosenzweig P
    8. Patat A
    9. O'Hanlon JF

    (1999) Funciones psicomotoras, cognitivas, extrapiramidales y afectivas de voluntarios sanos durante el tratamiento con un antipsicótico atípico (amisulprida) y clásico (haloperidol). J Clin Psychopharmacol 19: 209– 221.

  38. ↵
    1.  
    2. Riccardi p
    3. Zald d
    4. Li R
    5. Parque s
    6. Ansari MS
    7. Dawant B
    8. S Anderson
    9. Woodward N
    10. Schmidt D
    11. Baldwin r
    12. Kessler R

    (2006) Diferencias de sexo en el desplazamiento inducido por la anfetamina de [18F] Fallypride en regiones del estriado y extrastriatal: un estudio de PET. Am J Psychiatry 163: 1639– 1641.

  39. ↵
    1.  
    2. Richelson E
    3. Souder T

    (2000) Unión de fármacos antipsicóticos a receptores cerebrales humanos: se centran en compuestos de nueva generación. Vida sci 68: 29– 39.

  40. ↵
    1.  
    2. Robbins T
    3. Everitt B

    (2007) Un papel para la dopamina mesencefálica en la activación: comentario sobre Berridge (2006). Psicofarmacología (Berl) 191: 433– 437.

  41. ↵
    1.  
    2. Roberti JW

    (2004) Una revisión de los correlatos de comportamiento y biológicos de la búsqueda de sensaciones. J res personal 38: 256– 279.

  42. ↵
    1.  
    2. Shin R
    3. Cao J
    4. Webb SM
    5. Ikemoto S

    (2010) La administración de anfetamina en el cuerpo estriado ventral facilita la interacción conductual con señales visuales no condicionadas en ratas. PLoS ONE 5: e8741.

  43. ↵
    1.  
    2. Snaith RP
    3. Hamilton M
    4. Morley s
    5. Humayan A
    6. Hargreaves D
    7. Trigwell P

    (1995) Una escala para la evaluación del tono hedónico de la Escala de Placer Snaith-Hamilton. Br J Psiquiatría 167: 99– 103.

  44. ↵
    1.  
    2. CD Spielberger
    3. Gorsuch RL
    4. Lushene RE

    (1970) El inventario de ansiedad de rasgo del estado: manual de prueba para el formulario X. Palo Alto, CA: Consulting Psychologists Press.

  45. ↵
    1.  
    2. Staiger PK
    3. Kambouropoulos N
    4. Dawe S

    (2007) ¿Deben considerarse los rasgos de personalidad al refinar los programas de tratamiento para el abuso de sustancias? Drogas Alcohol Rev 26: 17– 23.

  46. ↵
    1.  
    2. Steiger JH

    (1980) Pruebas para comparar elementos de una matriz de correlación. Psychol Bull 87: 245– 251.

  47. ↵
    1.  
    2. Stoel RD
    3. Geus EJC
    4. Boomsma di

    (2006) Análisis genético de la búsqueda de sensaciones con un diseño doble ampliado. Behav Genet 36: 229– 237.

  48. ↵
    1.  
    2. Terracciano A et al.

    (2011) El metanálisis de estudios de asociación de genoma completo identifica variantes comunes en CTNNA2 asociadas con la búsqueda de excitación. Psiquiatría Transl 1: e49.

  49. ↵
    1.  
    2. Van der Elst W
    3. van Boxtel MPJ
    4. van Breukelen GJP
    5. Jolles j

    (2006) La prueba de sustitución de dígitos de letras. J Clin Exp Neuropsychol 28: 998– 1009.

  50. ↵
    1.  
    2. Whiteside SP
    3. Lynam DR

    (2001) El modelo de cinco factores y la impulsividad: utilizar un modelo estructural de personalidad para comprender la impulsividad. Personal Individual Differ 30: 669– 689.

  51. ↵
    1.  
    2. Winstanley CA

    (2011) La utilidad de los modelos de rata de impulsividad en el desarrollo de farmacoterapias para trastornos de control de impulsos. Br J Pharmacol 164: 1301– 1321.

  52. ↵
    1.  
    2. Wright ND
    3. Symmonds M
    4. Hodgson k
    5. Fitzgerald THB
    6. Crawford B
    7. Dolan RJ

    (2012) Los procesos de evitación de enfoque contribuyen a los efectos disociables de riesgo y pérdida en la elección. J Neurosci 32: 7009– 7020.

  53. ↵
    1.  
    2. Zack m
    3. Poulos cx

    (2007) Un antagonista de D2 mejora los efectos gratificantes y de preparación de un episodio de juego en jugadores patológicos. Neuropsicofarmacología 32: 1678– 1686.

  54. ↵
    1.  
    2. Zuckerman m

    (1990) La psicofisiología de la búsqueda de sensaciones. J Pers 58: 313– 345.

  55. ↵
    1.  
    2. Zuckerman m

    (1994) Expresiones de comportamiento y bases biosociales de la búsqueda de sensaciones. Prensa de la Universidad de Cambridge.

Ver Resumen