Señalización de dopamina en comportamientos relacionados con la recompensa (2013)

SENSIBILIZACIÓN DEL COMPORTAMIENTO INDUCIDO POR LA COCAÍNA

La exposición a un psicoestimulante como la cocaína induce una mejora progresiva y duradera en el efecto estimulante locomotor de la administración posterior, un fenómeno conocido como sensibilización (Robinson y Berridge, 1993; Vanderschuren y Kalivas, 2000; Kalivas y Volkow, 2005; Steketee y Kalivas, 2011). El proceso de sensibilización conductual incluye dos fases distintas; Iniciación y expresión. La fase de inicio se refiere al período durante el cual el aumento de la respuesta de comportamiento después de la administración diaria de cocaína se asocia con un aumento en la concentración extracelular de DA. La sensibilización del comportamiento continúa aumentando después del cese de la administración de cocaína, y este procedimiento produce una sensibilización de larga duración, conocida como la expresión de sensibilización (Vanderschuren y Kalivas, 2000; Thomas et al., 2001; Steketee y Kalivas, 2011). La fase de expresión se caracteriza por una hipersensibilidad del fármaco persistente después del cese del fármaco, que se asocia con una cascada de neuroadaptación (Kalivas y Duffy, 1990; Robinson y Berridge, 1993). Si bien este fenómeno se ha estudiado principalmente en animales de experimentación, se cree que la plasticidad neuronal subyacente a la sensibilización conductual refleja las neuroadaptaciones que contribuyen a los antojos compulsivos de drogas en los seres humanos (Robinson y Berridge, 1993; Kalivas et al., 1998). Se ha sugerido que el sistema mesolímbico DA desde el VTA al núcleo accumbens (NAc) y la corteza prefrontal es un mediador importante de estos cambios plásticos, en asociación con el circuito glutamatérgico (Robinson y Berridge, 1993; Kalivas et al., 1998; Vanderschuren y Kalivas, 2000).

Animales sensibilizados en el comportamiento a la cocaína, anfetamina, nicotina o morfina (Kalivas y Duffy, 1990; Parsons y la justicia, 1993) muestran una liberación de DA mejorada en la NAc en respuesta a la exposición al fármaco. Además de los cambios en la liberación de neurotransmisores, la unión de DA a sus receptores desempeña un papel clave en la sensibilización del comportamiento (Steketee y Kalivas, 2011). Por ejemplo, la mayor excitabilidad de las neuronas VTA DA que se produce con la exposición repetida a la cocaína se asocia con una disminución de la sensibilidad del autorreceptor D2 (Blanco y Wang, 1984; Henry et al., 1989). Además, las inyecciones repetidas intra-VTA de dosis bajas del antagonista D2 de eticloprida, que es presumiblemente autorreceptor-selectivo, aumentaron las respuestas posteriores a la anfetamina (Tanabe et al., 2004).

Varios estudios han demostrado que los receptores D1 y D2 DA están implicados diferencialmente en los cambios inducidos por la cocaína en la actividad locomotora. Por ejemplo, los estudios iniciales que emplean enfoques farmacológicos han demostrado que los ratones o ratas tratados previamente con el antagonista del receptor D1 SCH 23390 mostraron una respuesta locomotora atenuada a la exposición aguda a la cocaína, mientras que el antagonista del receptor D2, haloperidol, y el raclopride no tuvieron tal efecto (Cabib et al., 1991; Ushijima et al., 1995; Hummel y Unterwald, 2002). Estos resultados sugieren diferentes roles de los subtipos de receptores DA en la modulación de los efectos estimulantes de la cocaína en la locomoción. Sin embargo, con respecto a la sensibilización conductual inducida por inyecciones repetitivas de cocaína, se ha informado que la administración sistémica del antagonista del receptor D1 SCH23390, o de la antagonista del receptor D2 sulpirida, YM-09151-2 o eticlopida, no afecta la inducción. de sensibilización a la cocaína (Kuribara y Uchihashi, 1993; Mattingly et al., 1994; Steketee, 1998; White et al., 1998; Vanderschuren y Kalivas, 2000).

Se investigaron los efectos de la administración intra-accumbens directa de SCH23390 en la locomoción inducida por la cocaína, la inhalación y la preferencia de lugar condicionado (CPP) en ratas, y estos estudios mostraron que la estimulación de los receptores similares a D1 en la NAc es necesaria para la cocaína. CPP, pero no para la locomoción inducida por la cocaína (Baker et al., 1998; Neisewander et al., 1998). La infusión directa intraacumosa del antagonista del receptor D2 / D3 sulpirida en ratas demostró que el bloqueo de los receptores D2 revierte la locomoción aguda inducida por la cocaína (Neisewander et al., 1995; Baker et al., 1996), pero estos estudios no examinaron el efecto sobre la sensibilización del comportamiento inducida por la cocaína. Curiosamente, se ha informado que la inyección del agonista del receptor D2 quinpirol en la corteza prefrontal intramedial bloqueó el inicio y atenuó la expresión de la sensibilización del comportamiento inducida por la cocaína (Beyer y Steketee, 2002).

Los ratones nulos con el receptor D1 se examinaron en el contexto de conductas adictivas, y los estudios iniciales revelaron que los ratones mutantes con el receptor D1 no exhibieron el efecto estimulante psicomotor de la cocaína en las conductas motoras y estereotipadas en comparación con sus compañeros de camada de tipo salvaje (Xu et al., 1994; Drago et al., 1996). Sin embargo, parece que el receptor KO de D1 suprime la respuesta locomotora aguda a la cocaína, pero no evita completamente la sensibilización locomotora a la cocaína en todas las dosis (Karlsson et al., 2008), demostrando que el KO genético de los receptores D1 no es suficiente para bloquear completamente la sensibilización a la cocaína en todas las condiciones.

En los ratones con el receptor KO D2, con una actividad locomotora general reducida, el nivel de actividad motora inducida por la cocaína es bajo en comparación con los ratones WT, pero estos animales fueron similares en cuanto a la capacidad de inducir la sensibilización conductual mediada por la cocaína, o los comportamientos de búsqueda de cocaína con una ligera disminución de la sensibilidad (Chausmer et al., 2002; Welter et al., 2007; Sim et al., 2013). El agotamiento de los receptores D2 en la NAc mediante la infusión de un vector lentiviral con un shRNA contra el receptor D2 no afectó la actividad locomotora basal ni la sensibilización conductual inducida por la cocaína, pero confirió inhibición inducida por el estrés de la expresión de la sensibilización conductual inducida por la cocaína (Sim et al., 2013). Estos hallazgos, junto con informes anteriores, sugieren fuertemente que el bloqueo de los receptores D2 en la NAc no previene la sensibilización conductual mediada por cocaína, y que el receptor D2 en la NAc desempeña un papel distinto en la regulación de la modificación sináptica provocada por el estrés y la adicción a las drogas. .

Estudios recientes que utilizan ratones modificados genéticamente que expresan Cre recombinasa de manera específica para el tipo de célula, revelaron algún papel de los MSN que expresan el receptor D1 o D2 en los comportamientos adictivos de la cocaína. Por ejemplo, la pérdida de DARPP-32 en las células que expresan el receptor D2 dio como resultado una respuesta locomotora aguda mejorada a la cocaína (Bateup, 2010). Hikida y colaboradores utilizaron vectores de AAV para expresar el factor de transcripción represivo a tetraciclina (tTa) usando la sustancia P (para MSN que expresan D1) o encefalina (para MSNs que expresan D2) promotores (Hikida et al., 2010). Estos vectores se inyectaron en la NAc de ratones, en la que la cadena ligera de la toxina tetánica (TN) se controló mediante el elemento sensible a la tetraciclina, para abolir selectivamente la transmisión sináptica en cada subtipo de MSN. Inactivación reversible de los MSN que expresan el receptor D1 / D2 con la toxina tetánica (Hikida et al., 2010) revelaron los roles predominantes de las células que expresan el receptor D1 en el aprendizaje de recompensa y la sensibilización a la cocaína, pero no hubo cambios en la sensibilización causada por la inactivación de las células que expresan el receptor D2. Usando estrategias DREADD (receptores de diseñador activados exclusivamente por un diseñador de drogas), con expresión viral mediada de un GPCR diseñado (G_y/omuscarínico humano encolado M₄Receptor DREADD, hM₄D) que es activado por un ligando farmacológicamente inerte, Ferguson et al. (2011) mostró que la activación de las neuronas que expresan el receptor D2 estriatal facilitó el desarrollo de la sensibilización inducida por anfetaminas. Sin embargo, la activación optogenética de las células que expresan el receptor D2 en el NAc no indujo ningún cambio en la sensibilización del comportamiento inducida por la cocaína (Lobo, 2010).

Inactivación optogenética de los MSN que expresan el receptor D1 utilizando la bomba de cloruro activada por la luz, halorodopsina eNpHR3.0 (mejorada Natronomonas pharaonis halorhodopsin 3.0), durante la exposición a la cocaína resultó en una atenuación de la sensibilización locomotora inducida por la cocaína (Chandra et al., 2013). Además, la reconstrucción condicional de la señalización funcional del receptor D1 en subregiones de la NAc en ratones KO con el receptor D1 dio lugar a la expresión del receptor D1 en la región central de la NAc, pero no a la cáscara, mediada por la sensibilización a la cocaína dependiente del receptor D1 (Gore y Zweifel, 2013). Estos hallazgos sugieren que los mecanismos de DA median en la sensibilización conductual inducida por la cocaína, con roles distintos para los receptores D1 y D2, aunque la contribución precisa de los receptores D1 y D2 y sus vías de señalización descendentes están por determinar.

PREFERENCIA DE LUGAR ACONDICIONADO

El paradigma de CPP es una prueba de comportamiento preclínico de uso común con un modelo de condicionamiento clásico (pavloviano). Durante la fase de entrenamiento de CPP, un contexto distinto se combina con las inyecciones de medicamentos, mientras que otro contexto se combina con las inyecciones de vehículos (Thomas et al., 2008). Durante una posterior prueba de CPP libre de drogas, el animal elige entre los contextos pareados de droga y vehículo. Una mayor preferencia por el contexto de la droga sirve como una medida de los efectos de refuerzo de Pavlovian de la droga (Thomas et al., 2008).

Aunque se ha informado anteriormente que la administración sistémica e intracumbena del antagonista del receptor D1 SCH23390 previno la CPP de la cocaína (Cervo y Samanin, 1995; Baker et al., 1998), Se ha informado que los ratones mutantes del receptor D1 demuestran respuestas normales a los efectos gratificantes de la cocaína en el paradigma de CPP (Miner et al., 1995; Karasinska y otros, 2005). Con respecto al papel de los receptores D2 en la CPP, existe un consenso considerable en la literatura de que los antagonistas similares a D2 no logran influir en la preferencia de lugar inducida por la cocaína (Spyraki et al., 1982; Shippenberg y Heidbreder, 1995; Cervo y Samanin, 1995; Nazarian et al., 2004). De acuerdo con estos estudios farmacológicos, los ratones KO con receptor D2 mostraron una puntuación de CPP comparable a la de los ratones WT (Welter et al., 2007; Sim et al., 2013). Además, los ratones D2L - / - desarrollaron un CPP para la cocaína al igual que los ratones WT (Smith et al., 2002).

Recientemente, se informó sobre el efecto de un KO presináptico condicional de los receptores D2 en los comportamientos adictivos, y este estudio demostró que los ratones que carecen de autorreceptores D2 mostraron una sensibilidad excesiva a la cocaína, mostraron una mayor preferencia de lugar por la cocaína, así como una mayor motivación para la recompensa de alimentos, quizás a la ausencia de inhibición presináptica por autorreceptores que eleva aún más la DA extracelular y maximiza la estimulación de los receptores DA postsinápticos (Bello et al., 2011).

Los resultados obtenidos de una línea de investigación diferente mostraron que cuando los MSN que expresan D1 se activan selectivamente mediante optogenéticos, los ratones D1-Cre que expresan DIO-AAV-ChR2-EYFP en la NAc mostraron un aumento significativo en la preferencia de cocaína / luz azul en comparación con la grupo de control (Lobo, 2010). En contraste, los ratones D2-Cre que expresan DIO-AAV-ChR2-EYFP mostraron una atenuación significativa de la preferencia de cocaína / luz azul en relación con los controles (Lobo, 2010), implicando un papel para la activación de MSN que expresan D1 en la mejora de los efectos gratificantes de la cocaína, con la activación de MSN que expresan D2 que antagonizan el efecto de recompensa de la cocaína. Inhibición de los MSN que expresan D1 con la toxina tetánica (Hikida et al., 2010) dio lugar a una disminución de la CPP de la cocaína, mientras que no se observaron alteraciones de la CPP de la cocaína después de abolir la transmisión sináptica en MSN que expresan D2 (Hikida et al., 2010). Por lo tanto, estos datos que utilizan optogenética e inactivación de neuronas específicas del tipo celular implican roles opuestos de MSN que expresan D1 y D2 en CPP, con MSN que expresan el receptor de D1 implicados en promover la respuesta de recompensa a los psicoestimulantes, y la inhibición de MSN que expresa el receptor D2 estos comportamientos (Lobo y Nestler, 2011).

AUTOCADMINISTRACIÓN DE COCAÍNA Y COMPORTAMIENTO DE LA COCAÍNA

La autoadministración de cocaína es un modelo operativo en el que los animales de laboratorio presionan con palanca (o se asoma la nariz) para las inyecciones de drogas. El paradigma de comportamiento de "auto-administración" sirve como un modelo de comportamiento animal de la patología humana de la adicción (Thomas et al., 2008). Se ha informado de que la lesión selectiva de los terminales DA con 6-hidroxi DA (6-OHDA), o con el ácido kotoico neurotoxina en el NAc, atenúa significativamente la autoadministración de la cocaína, lo que apoya la hipótesis de que los efectos de refuerzo de la cocaína dependen de la mesolimbic DAPettit et al., 1984; Zito et al., 1985; Caine y Koob, 1994). De acuerdo con estos hallazgos, in vivo los estudios de microdiálisis demuestran que los niveles extrasinápticos de DA de la columna vertebral aumentan durante la administración de cocaines en ambas ratas (Hurd et al., 1989; Pettit y la Justicia, 1989) y mono (Czoty et al., 2000). En conjunto, estos hallazgos sugieren que la transmisión mejorada de DA en la NAc desempeña un papel crucial en el comportamiento de autoadministración de la cocaína.

Los antagonistas y agonistas del receptor de DA modulan la autoadministración de la cocaína, mostrando un efecto bifásico dependiente de la dosis. Por ejemplo, antagonistas selectivos para ambos D1 (Woolverton, 1986; Britton et al., 1991; Hubner y Moreton, 1991; Vanover et al., 1991; Caine y Koob, 1994) y D2 (Woolverton, 1986; Britton et al., 1991; Hubner y Moreton, 1991; Caine y Koob, 1994) los receptores aumentan la autoadministración de cocaína en respuesta a dosis más bajas de antagonistas, pero disminuyen la autoadministración en respuesta a dosis más altas. Esta modulación parece ser específica cuando se inyecta en el NAc pero no en el núcleo caudado, lo que indica un papel distinto de los receptores NAc DA en los comportamientos de autoadministración de la cocaína.

Posteriormente, utilizando ratones nulos con receptor D1 y D2, se examinó la participación de estos receptores en la autoadministración de cocaína. Curiosamente, a pesar de la observación de la CPP normal de cocaína en ratones KO con receptor D1, la autoadministración de cocaína se eliminó en estos ratones (Caine et al., 2007). Sin embargo, en los ratones con el receptor KO D2, la autoadministración de dosis bajas a moderadas de cocaína no se vio afectada, mientras que la autoadministración de dosis moderadas a altas de cocaína en realidad aumentó (Caine et al., 2002). Recientemente, Alvarez y sus colaboradores informaron que el fortalecimiento sináptico en MSN que expresan D2 en la NAc se produce en ratones con antecedentes de autoadministración de cocaína por vía intravenosa (Bock et al., 2013). La inhibición de D2-MSN con un enfoque quimicogenético mejoró la motivación para obtener cocaína, mientras que la activación optogenética de D2-MSN suprimió la autoadministración de cocaína, lo que sugiere que el reclutamiento de D2-MSN en la NAc para restringir la autoadministración de cocaína (Bock et al., 2013).

Los estudios que investigan el restablecimiento del comportamiento de búsqueda de cocaína revelaron que la administración de agonistas del receptor D2 restablece el comportamiento de búsqueda de cocaína (Self et al., 1996; De Vries et al., 1999, 2002; Spealman et al., 1999; Khroyan et al., 2000; Fuchs et al., 2002). De acuerdo con estos hallazgos, los antagonistas del receptor D2 atenúan el comportamiento de búsqueda de drogas inducido por el cebado de la cocaína (Spealman et al., 1999; Khroyan et al., 2000), mientras que el tratamiento previo con un agonista tipo D2 antes de una inyección de cebado de cebado potenciaba el comportamiento (Self et al., 1996; Fuchs et al., 2002). Sin embargo, parece que los agonistas del receptor tipo D1 no restablecen el comportamiento de búsqueda de cocaína (Self et al., 1996; De Vries et al., 1999; Spealman et al., 1999; Khroyan et al., 2000). De hecho, los agonistas y antagonistas tipo D1 administrados por vía sistémica atenúan el comportamiento de búsqueda de drogas inducido por una inyección de cocaína de cebado (Self et al., 1996; Norman et al., 1999; Spealman et al., 1999; Khroyan et al., 2000, 2003), que muestra una participación diferencial de los receptores D1 y D2 en el restablecimiento inducido por cebado de la búsqueda de cocaína.

Los resultados de nuestro laboratorio indican que, en ausencia de receptores D2, el restablecimiento inducido por la cocaína no se vio afectado (Sim et al., 2013). Se sugiere que la reinstauración del comportamiento de búsqueda de drogas también puede precipitarse por la reexposición a estímulos o factores de estrés asociados con la cocaína (Shaham et al., 2003). Cuando se probó esta posibilidad, los resultados de nuestro laboratorio encontraron que mientras el estrés potencia el restablecimiento inducido por cocaína en ratones WT, el estrés suprimió el restablecimiento inducido por cocaína en los animales mutantes del receptor D2, lo que sugiere un papel inexplorado de los receptores D2 en la regulación de la sináptica modificación provocada por el estrés y la adicción a las drogas (Sim et al., 2013).

LA EXPRESIÓN DEL RECEPTOR D2 EN LA RECOMPENSA DE ALIMENTOS

La creciente evidencia sugiere que las variaciones en los receptores de DA y la liberación de DA juegan un papel en la sobrealimentación y la obesidad, especialmente en asociación con la función y expresión del receptor de D2 del estriado (Stice et al., 2011; Salamone y Correa, 2013). En estudios con animales, se ha demostrado que la alimentación aumenta la concentración extracelular de DA en la NAc (Bassareo y Di Chiara, 1997), de manera similar a las drogas de abuso. Sin embargo, en contraste con su efecto sobre los comportamientos relacionados con la adicción a las drogas, el agotamiento de NAc DA por sí solo no altera el comportamiento de alimentación (Salamone et al., 1993). Parece que el bloqueo farmacológico de los receptores D1 y D2 en la NAc afecta el comportamiento motor, la cantidad y la duración de la alimentación, pero no reduce la cantidad de alimentos consumidos (Baldo et al., 2002). Curiosamente, los datos recientes mostraron que la ingesta compulsiva se mejoró con la administración aguda de la estimulación cerebral profunda unilateral de la cápsula NAc, y este efecto estuvo mediado en parte por la activación del receptor D2, mientras que la estimulación cerebral profunda del estriado dorsal no tuvo influencia en este comportamiento (Halpern et al., 2013) en ratones. Sin embargo, se ha informado que cuando se exponen a la misma dieta alta en grasas, los ratones con una menor densidad de receptores D2 en el putamen exhiben más ganancia de peso que los ratones con una mayor densidad de receptores D2 en la misma región (Huang et al., 2006). Este estudio comparó las densidades de receptores DAT y D2 en ratones de control crónicos, con alto contenido de grasa, obesos, resistentes a la obesidad y alimentados con poca grasa, y encontró que la densidad del receptor D2 fue significativamente más baja en la parte rostral del putamen caudado en niveles crónicos altos. ratones obesos inducidos por la dieta de la grasa en comparación con ratones control resistentes a la obesidad y bajos en grasa (Huang et al., 2006). Este bajo nivel de receptor D2 puede estar asociado con una liberación alterada de DA, y también se ha informado que el consumo de una dieta alta en grasas y azúcares conduce a la regulación a la baja de los receptores D2 (Small et al., 2003) y la reducción de la facturación de DA (Davis et al., 2008).

En estudios con seres humanos, las personas obesas y los adictos a las drogas tienden a mostrar una expresión reducida de los receptores D2 en áreas del cuerpo estriado, y los estudios de imagen han demostrado que áreas similares del cerebro se activan mediante señales relacionadas con los alimentos y las drogas (Wang et al., 2009). Los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) sugieren que la disponibilidad de receptores D2 se redujo en los individuos obesos en proporción a su índice de masa corporal (Wang et al., 2001), lo que sugiere que la deficiencia de DA en individuos obesos puede perpetuar la alimentación patológica como un medio para compensar la disminución de la activación de los circuitos de recompensa mediados por DA. Volkow y colaboradores también informaron que los adultos obesos frente a los magros muestran una menor unión del receptor D2 estriatal, y que esto se correlacionó positivamente con el metabolismo en el dorsolateral prefrontal, orbitofrontal medial, giro cingulado anterior y corticales somatosensores (Volkow et al., 2008). Esta observación llevó a una discusión sobre si las disminuciones en los receptores D2 estriatales podrían contribuir a la sobrealimentación a través de la modulación de las vías prefrontales estriatales que participan en el control inhibitorio y la atribución de saliencia, y si la asociación entre los receptores D2 estriatales y el metabolismo en las cortezas somatosensoriales (regiones que proceso de palatabilidad) podría ser la base de uno de los mecanismos a través de los cuales DA regula las propiedades de refuerzo de los alimentos (Volkow et al., 2008).

Stice y sus colaboradores utilizaron imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI, por sus siglas en inglés) para mostrar que los individuos pueden comer en exceso para compensar un hipofuncionamiento del cuerpo estriado dorsal, particularmente aquellos con polimorfismos genéticos de un alelo A1 del TaqIA en el receptor D2 (DRD2 / ANKK1) gen, que se asocia con una menor densidad del receptor D2 del estriado y una señalización del DA estriado (Stice et al., 2008a,b). Estas observaciones indican que los individuos que muestran una activación estriatal embotada durante la ingesta de alimentos tienen riesgo de obesidad, particularmente aquellos que también tienen un riesgo genético de señalización de DA comprometida en regiones cerebrales implicadas en la recompensa de alimentos (Stice et al., 2008a, 2011). Sin embargo, datos recientes mostraron que los adultos obesos con o sin trastorno por atracón tenían un polimorfismo genético distinto del receptor TaqIA D2 (DRD2 / ANKK1) gen (Davis et al., 2012); por lo tanto, es plausible que sistemas de DA cerebrales similares se vean afectados tanto por la motivación de los alimentos como por la adicción a las drogas, aunque aún no está claro qué representan estos datos del receptor de DA desde la perspectiva funcional de la neurotransmisión de DA en el cerebro.

Al igual que en las personas obesas, la baja disponibilidad del receptor D2 está asociada con el abuso crónico de cocaína en humanos (Volkow et al., 1993; Martinez et al., 2004). Por el contrario, la sobreexpresión de los receptores D2 reduce la autoadministración de alcohol en ratas (Thanos et al., 2001). En humanos, se informó una disponibilidad de receptores D2 más alta de lo normal en miembros sin alcohol de familias alcohólicas (Volkow et al., 2006; Gorwood et al., 2012), apoyando la hipótesis de que los niveles bajos de receptores D2 pueden estar asociados con un mayor riesgo de trastornos adictivos. Por lo tanto, es posible que en los cerebros de individuos obesos y drogadictos crónicos, haya concentraciones basales bajas de DA y una liberación periódica exagerada de DA asociada con la ingesta de alimentos o drogas, junto con receptores de D2 de baja expresión o disfuncionales.

Los niveles de expresión del receptor de dopamina en otras áreas del cerebro también pueden ser importantes. Por ejemplo, Fetissov et al. (2002) observó que las ratas Zucker obesas, que muestran un patrón de alimentación que consiste en un tamaño de comida grande y un número de comida pequeño, tienen un nivel comparativamente bajo de expresión del receptor D2 en el hipotálamo ventromedial (VMH). Curiosamente, en su estudio, cuando se inyectó sulpirida en un antagonista selectivo del receptor D2 en la VMH de ratas obesas y magras, se obtuvo una respuesta hiperfágica solo en las ratas obesas, lo que sugiere que al agravar el nivel ya bajo de receptores D2, fue posible aumentar la ingesta de alimentos. Esta baja expresión del receptor D2 puede causar una liberación exagerada de DA en ratas obesas durante la ingesta de alimentos y un efecto de retroalimentación de saciedad reducido de DA, lo que facilitaría la liberación de DA en las áreas del cerebro que "ansían" por DA (Fetissov et al., 2002).

Recientemente, en un elegante estudio realizado por Johnson y Kenny (2010), se observó que los animales a los que se les proporcionó una "dieta de cafetería" que consistía en una selección de alimentos densos en energía altamente sabrosos aumentaron de peso, lo que demostró un comportamiento alimenticio compulsivo. Además de su adiposidad excesiva y su consumo compulsivo, las ratas de la dieta de la cafetería también tuvieron una disminución en la expresión del receptor D2 en el cuerpo estriado. Sorprendentemente, la eliminación mediada por lentivirus de los receptores D2 estriatales aceleró rápidamente el desarrollo de déficits de recompensas similares a la adicción y el inicio del comportamiento de búsqueda compulsiva de alimentos en ratas con acceso extendido a alimentos sabrosos ricos en grasas (Johnson y Kenny, 2010), lo que nuevamente indica que los mecanismos hedónicos comunes pueden, por lo tanto, ser la base de la obesidad y la drogadicción. Sin embargo, nuestro propio laboratorio encontró resultados algo inesperados que muestran que los ratones D2 KO tienen un fenotipo magro con señalización de leptina hipotalámica mejorada en comparación con los ratones WT (Kim et al., 2010). Por lo tanto, no podemos descartar que el receptor D2 desempeñe un papel en la regulación homeostática del metabolismo en asociación con un regulador de la homeostasis energética como la leptina, además de su papel en el comportamiento de la motivación de los alimentos. Un modelo animal con una restricción condicional manipulada genéticamente del receptor D2 en células que expresan el receptor de leptina, por ejemplo, u otras células neuronales relacionadas con la recompensa, junto con herramientas de integración neuronal, podría potencialmente dilucidar el papel del sistema DA a través de los receptores D2 en los alimentos. La recompensa y la regulación homeostática de la ingesta de alimentos.

SEÑALIZACIÓN DE LAS RECOMPENSAS DOPAMINÉRGICAS RELACIONADAS CON EL CIRCUITO DE ALIMENTACIÓN HOMEOSTÁTICA

La evidencia creciente indica que los reguladores homeostáticos de la ingesta de alimentos, como la leptina, la insulina y la grelina, controlan e interactúan con el circuito de recompensa de la ingesta de alimentos y, por lo tanto, regulan los aspectos conductuales de la ingesta y el condicionamiento de los estímulos alimentarios (Abizaid et al., 2006; Fulton et al., 2006; Hommel et al., 2006; Baicy et al., 2007; Farooqi et al., 2007; Palmiter, 2007; Konner et al., 2011; Volkow et al., 2011). Los hallazgos recientes revelan que las hormonas implicadas en la regulación de la homeostasis energética también afectan directamente a las neuronas DA; por ejemplo, la leptina y la insulina inhiben directamente las neuronas DA, mientras que la grelina las activa (Palmiter, 2007; Kenny, 2011).

Hommel y colaboradores demostraron que las neuronas VTA DA expresan el ARNm del receptor de leptina y responden a la leptina con la activación de una vía intracelular JAK-STAT (transductor de señal de quinasa Janus y activador de la transcripción), que es la vía principal involucrada en el receptor de leptina. señalización descendente, así como una reducción en la velocidad de disparo de las neuronas DA (Hommel et al., 2006). Este estudio mostró que la administración directa de leptina al VTA causó una disminución en la ingesta de alimentos, mientras que la reducción a largo plazo de los receptores de leptina mediada por RNAi en el VTA condujo a un aumento en la ingesta de alimentos, la actividad locomotora y la sensibilidad a alimentos altamente sabrosos. Estos datos apoyan un papel crítico para los receptores de leptina VTA en la regulación del comportamiento alimentario y proporcionan evidencia funcional para la acción directa de una señal metabólica periférica en las neuronas VTA DA. Estos resultados son consistentes con la idea de que la señalización de leptina en el VTA normalmente suprime la señalización de DA y, en consecuencia, disminuye tanto la ingesta de alimentos como la actividad locomotora. Esto sugiere un papel fisiológico para la señalización de leptina en el VTA, aunque los autores no demostraron que el efecto de la inyección de virus en la alimentación se correlacionara directamente con el aumento de la señalización de DA (Hommel et al., 2006).

Fulton y sus colaboradores también investigaron la importancia funcional de la acción de la leptina en las neuronas VTA DA, para ampliar la comprensión de las múltiples acciones de la leptina en el circuito de recompensa de la DA (Fulton et al., 2006). Mediante el uso de inmunohistoquímica de etiqueta doble, observaron un aumento de la fosforilación de STAT3 en el VTA después de la administración de leptina periférica. Estas neuronas positivas para pSTAT3 se colocalizan con neuronas DA y, en menor medida, con marcadores para las neuronas GABA. El rastreo neuronal retrógrado de la NAc reveló la colocalización del trazador con pSTAT3, lo que indica que un subconjunto de neuronas VTA DA que expresan receptores de leptina se proyectan a la NAc. Cuando evaluaron la función de la leptina en el VTA, encontraron que ob / ob los ratones tuvieron una respuesta locomotora disminuida a la anfetamina, y carecieron de sensibilización locomotora a las repetidas inyecciones de anfetamina; ambos defectos fueron revertidos por la infusión de leptina, lo que indica que la vía DA de mesoaccumbens, crítica para integrar el comportamiento motivado, también responde a esta señal derivada del adiposo (Fulton et al., 2006). Estas líneas de evidencia sugirieron de manera importante la acción de la leptina en el sistema de recompensa de DA. Sin embargo, dado que el nivel fisiológico de la expresión del receptor de leptina parece ser muy bajo en el cerebro medio, los niveles normales de leptina circulante parecen tener poco efecto sobre la señalización del receptor de leptina dentro del VTA. Por lo tanto, si in vivo la leptina puede ejercer un efecto significativo para inhibir la actividad de las neuronas DA a través de sus receptores en VTA sigue siendo cuestionable (Palmiter, 2007).

También hay estudios en humanos que muestran que la leptina puede controlar respuestas gratificantes. Farooqi y sus colaboradores informaron que los pacientes con deficiencia de leptina congénita mostraron activación de los objetivos mesolímbicos de DA (Farooqi et al., 2007). En el estado de deficiencia de leptina, las imágenes de alimentos populares provocaron una mayor respuesta de deseo, incluso cuando el sujeto acaba de ser alimentado, mientras que después del tratamiento con leptina, las imágenes de alimentos populares generaron esta respuesta solo en el estado de ayuno, un efecto consistente Con la respuesta en sujetos control. La leptina reduce la activación en el NAc-caudado, y la activación mesolímbica (Farooqi et al., 2007). Por lo tanto, este estudio sugiere que la leptina disminuyó las respuestas gratificantes a los alimentos, actuando sobre el sistema DA (Farooqi et al., 2007; Volkow et al., 2011). Otro estudio de resonancia magnética magnética por Baicy et al., También realizado con pacientes con deficiencia de leptina congénita, mostró que durante la observación de estímulos relacionados con los alimentos, el reemplazo de leptina redujo la activación neural en las regiones del cerebro relacionadas con el hambre (la ínsula, la corteza parietal y temporal), mientras que mejora de la activación en regiones vinculadas a la inhibición y la saciedad (la corteza prefrontal; Baicy et al., 2007). Por lo tanto, parece que la leptina actúa en los circuitos neuronales involucrados en el hambre y la saciedad con control inhibitorio.

Se sabe que otra hormona peptídica, la grelina, que se produce en el estómago y el páncreas, aumenta el apetito y la ingesta de alimentos (Abizaid et al., 2006). El secretagogo de la hormona del crecimiento del receptor de ghrelina 1 (GHSR) está presente en los centros hipotalámicos, así como en el VTA. Abizaid y colaboradores demostraron que en ratones y ratas, la grelina se unió a las neuronas del VTA, donde provocó un aumento de la actividad neuronal de la DA, la formación de sinapsis y la rotación de la DA en la NAc, de una manera dependiente de la GHSR. Además, demostraron que la administración directa VTA de ghrelina también desencadenó el comportamiento de alimentación, mientras que la administración intra-VTA de un antagonista selectivo de GHSR bloqueó el efecto orexigenic de la ghrelina circulante, y la alimentación de rebote embotada después del ayuno, lo que sugiere que el circuito de recompensa DA está dirigido a grelina para influir en la motivación de los alimentos (Abizaid et al., 2006).

Se ha demostrado que la insulina, que es una de las hormonas clave implicadas en la regulación del metabolismo de la glucosa e inhibe la alimentación, también regula el sistema de DA en el cerebro. Los receptores de insulina se expresan en regiones del cerebro que son ricas en neuronas DA, como el cuerpo estriado y el mesencéfalo (Zahniser et al., 1984; Figlewicz et al., 2003), sugiriendo una interacción funcional entre los sistemas de insulina y DA. De hecho, se ha demostrado que la insulina actúa sobre las neuronas DA, y la infusión de insulina en el VTA disminuye la ingesta de alimentos en ratas (Figlewicz et al., 2008; Bruijnzeel et al., 2011). Estudios recientes sobre la eliminación selectiva de los receptores de insulina en las neuronas DA del cerebro medio en ratones demostraron que esta manipulación produce un aumento del peso corporal, aumento de la masa grasa e hiperfagia (Konner et al., 2011). Mientras que la insulina estimuló de forma aguda la frecuencia de activación en 50% de las neuronas VTA / SN dopaminérgicas, esta respuesta se eliminó en aquellos ratones con el receptor de insulina eliminado de forma selectiva en las neuronas DA. Curiosamente, en estos ratones, la expresión del receptor D2 en el VTA se redujo en comparación con los ratones de control. Además, estos ratones mostraron una respuesta alterada a la cocaína en condiciones de restricción de alimentos (Konner et al., 2011). Otro informe reciente indica que la insulina puede inducir una depresión a largo plazo (LTD) de las sinapsis excitadoras de ratones en las neuronas VTA DA (Labouèbe et al., 2013). Además, después de una comida azucarada alta en grasa, que eleva los niveles de insulina endógena, se ocluye el LTD inducido por la insulina. Finalmente, la insulina en el VTA reduce el comportamiento anticipatorio de la comida en ratones y la CPP para la comida en ratas. Este estudio plantea un tema interesante sobre cómo la insulina puede modular los circuitos de recompensa y sugiere un nuevo tipo de plasticidad sináptica inducida por la insulina en las neuronas VTA DA (Labouèbe et al., 2013).

Este trabajo fue apoyado por la subvención de la Fundación Nacional de Investigación de Corea (NRF) financiada por el gobierno de Corea (MSIP; No. 2011-0015678, No. 2012-0005303), MSIP: el Ministerio de Ciencia, TIC y Planificación Futura y por una subvención del Proyecto Coreano de Investigación y Desarrollo de Tecnología Sanitaria (A111776) del Ministerio de Salud y Bienestar de la República de Corea.

• Abizaid A., Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M., Borok E., Elsworth JD, y otros. (2006). Ghrelin modula la actividad y la organización de entrada sináptica de las neuronas de dopamina del cerebro medio mientras promueve el apetito. J. Clin. Invertir. 116 3229 – 3239. doi: 10.1172 / JCI29867. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
• Baicy K., London ED, Monterosso J., Wong ML, Delibasi T., Sharma A., et al. (2007). El reemplazo de leptina altera la respuesta del cerebro a las señales de los alimentos en adultos con deficiencia de leptina genéticamente. Proc. Natl. Acad. Ciencia. EE.UU. 104 18276 – 18279. doi: 10.1073 / pnas.0706481104. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
• Baik JH, Picetti R., Saiardi A., Thiriet G., Dierich A., Depaulis A., y otros. (1995). Alteración del aparato locomotor similar a la de Parkinson en ratones que carecen de receptores D2 de dopamina. Naturaleza 377 424 – 428. doi: 10.1038 / 377424a0. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Baker DA, Fuchs RA, Specio SE, Khroyan TV, Neisewander JL (1998). Efectos de la administración intraaccumbens de SCH-23390 en la locomoción inducida por la cocaína y la preferencia de lugar condicionado. Synapse 30 181–193. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199810)30:2<181::AID-SYN8>3.0.CO;2-8. [PubMed] [Cross Ref.]
• Baker DA, Khroyan TV, O'Dell LE, Fuchs RA, Neisewander JL (1996). Efectos diferenciales de la insulina acclutensiva en la locomoción inducida por la cocaína y la preferencia de lugar condicionada. J. Pharmacol. Exp. El r. 279 392 – 401. ElPubMed]
• Baldo BA, Sadeghian K., Basso AM, Kelley AE (2002). Efectos del bloqueo selectivo del receptor D1 o D2 de dopamina dentro de las subregiones del núcleo accumbens sobre el comportamiento ingestivo y la actividad motora asociada. Behav. Brain Res. 137 165–177. doi: 10.1016/S0166-4328(02)00293-0. [PubMed] [Cross Ref.]
• Bassareo V, Di Chiara G. (1997). Influencia diferencial de los mecanismos de aprendizaje asociativo y no asociativo sobre la capacidad de respuesta de la transmisión de la dopamina prefrontal y accumbal a los estímulos alimentarios en ratas alimentadas ad libitum. J. Neurosci. 17 851 – 861. ElPubMed]
• Bateup HS (2010). Las distintas subclases de neuronas espinosas medias regulan diferencialmente los comportamientos motores estriatales. Proc. Natl. Acad. Ciencia. EE.UU. 107 14845 – 14850. doi: 10.1073 / pnas.1009874107. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
• Bateup HS, Svenningsson P., Kuroiwa M., Gong S., Nishi A., Heintz N., y otros. (2008). Regulación específica de tipo celular de la fosforilación de DARPP-32 por psicoestimulantes y fármacos antipsicóticos. Nat. Neurosci. 11 932 – 939. doi: 10.1038 / nn.2153. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
• Beaulieu JM, Gainetdinov RR (2011). La fisiología, señalización y farmacología de los receptores de dopamina. Pharmacol. Rdo. 63 182 – 217. doi: 10.1124 / pr.110.002642. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Bello EP, Mateo Y., Gelman DM, Noaïn D., Shin JH, Low MJ, et al. (2011). Supersensibilidad a la cocaína y mayor motivación para la recompensa en ratones que carecen de autorreceptores de dopamina D (2). Nat. Neurosci. 14 1033 – 1038. doi: 10.1038 / nn.2862. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
• Beom S., Cheong D., Torres G., Caron MG, Kim KM (2004). Estudios comparativos de los mecanismos moleculares de los receptores de dopamina D2 y D3 para la activación de la quinasa regulada por señal extracelular. J. Biol.. Chem. 279 28304 – 28314. doi: 10.1074 / jbc.M403899200. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Berridge KC, Robinson TE (1998). ¿Cuál es el papel de la dopamina en la recompensa: impacto hedónico, aprendizaje de recompensa o prominencia de incentivo? Brain Res. Brain Res. Rdo. 28 309–369. doi: 10.1016/S0165-0173(98)00019-8. [PubMed] [Cross Ref.]
• Beyer CE, Steketee JD (2002). Sensibilización a la cocaína: modulación por los receptores de dopamina D2. Cereb. Corteza 12 526 – 535. doi: 10.1093 / cercor / 12.5.526. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Bock R., Shin JH, Kaplan AR, Dobi A., Markey E., Kramer PF, y col. (2013). El fortalecimiento de la vía indirecta de la carga promueve la resistencia al uso compulsivo de la cocaína. Nat. Neurosci. 16 632 – 638. doi: 10.1038 / nn.3369. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
• Britton DR, Curzon P., Mackenzie RG, Kebabian JW, Williams JE, Kerkman D. (1991). Evidencia de la implicación de los receptores D1 y D2 en el mantenimiento de la autoadministración de cocaína. Pharmacol. Biochem. Behav. 39 911–915. doi: 10.1016/0091-3057(91)90052-4. [PubMed] [Cross Ref.]
• Bruijnzeel AW, Corrie LW, Rogers JA, Yamada H. (2011). Efectos de la insulina y la leptina en el área tegmental ventral y el núcleo hipotalámico arqueado sobre la función de la ingesta de alimentos y la recompensa cerebral en ratas hembras. Behav. Brain Res. 219 254 – 264. doi: 10.1016 / j.bbr.2011.01.020. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
• Bunzow JR, Van Tol HH, Grandy DK, Albert P., Salon J., Christie M., y otros. (1988). Clonación y expresión de un cDNA del receptor de dopamina D2 de rata. Naturaleza 336783 – 787. doi: 10.1038 / 336783a0. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Cabib S., Castellano C., Cestari V., Filibeck U., Puglisi-Allegra S. (1991). Los antagonistas de los receptores D1 y D2 afectan de manera diferente la hiperactividad locomotora inducida por la cocaína en el ratón. Psicofarmacología (Berl.) 105 335 – 339. doi: 10.1007 / BF02244427. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Caine SB, Koob GF (1994). Efectos de los antagonistas de la dopamina D-1 y D-2 en la autoadministración de cocaína bajo diferentes programas de refuerzo en la rata. J. Pharmacol. Exp. El r. 270 209 – 218. ElPubMed]
• Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S., Bristow L., Kulagowski J., et al. (2002). Papel de los receptores similares a D2 de la dopamina en la autoadministración de cocaína: estudios con ratones mutantes del receptor D2 y nuevos antagonistas del receptor D2. J. Neurosci. 22 2977 – 2988. ElPubMed]
• Caine SB, Thomsen M., Gabriel KI, Berkowitz JS, Gold LH, Koob GF, et al. (2007). Falta de autoadministración de cocaína en ratones deficientes en el receptor D1 de dopamina. J. Neurosci. 27 13140 – 13150. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2284-07.2007. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
• Cass WA, Zahniser NR (1991). Los bloqueadores de los canales de potasio inhiben la dopamina D2, pero no la adenosina A1, la inhibición mediada por receptores de la liberación de dopamina estriatal. J. Neurochem. 57 147 – 152. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1991.tb02109.x. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Cervo L., Samanin R. (1995). Los efectos de los antagonistas dopaminérgicos y de los receptores glutamatérgicos sobre la adquisición y la expresión de condicionamiento de la cocaína tienen preferencia. Brain Res. 673 242 – 250. doi: 10.1016 / 0006-8993 (94) 01420-M. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Chandra R., Lenz JD, Gancarz AM, Chaudhury D., Schroeder GL, Han MH, et al. (2013). La inhibición optogenética de las neuronas del núcleo accumbens que contienen D1R altera la regulación de Tiam1 mediada por la cocaína. Frente. Mol. Neurosci. 24: 6 – 13. doi: 10.3389 / fnmol.2013.00013. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
• Chang L., Karin M. (2001). Mamífero MAP quinasa de señalización en cascada. Naturaleza 410 37 – 40. doi: 10.1038 / 35065000. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Chausmer AL, Elmer GI, Rubinstein M., Low MJ, Grandy DK, Katz JL (2002). Actividad locomotora inducida por la cocaína y discriminación de la cocaína en ratones mutantes con receptor D2 de dopamina. Psicofarmacología (Berl.) 163 54 – 61. doi: 10.1007 / s00213-002-1142-y. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Chen J., Rusnak M., Luedtke RR, Sidhu A. (2004). El receptor de dopamina D1 media la citotoxicidad inducida por la dopamina a través de la cascada de señales ERK. J. Biol.. Chem. 279 39317 – 39330. doi: 10.1074 / jbc.M403891200. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Chiodo LA, Kapatos G. (1992). Propiedades de la membrana de las neuronas de dopamina mesencefálicas identificadas en cultivos celulares primarios disociados. Synapse 11 294 – 309. doi: 10.1002 / syn.890110405. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Choi EY, Jeong D., Park KW, Baik JH (1999). Activación de la proteína quinasa activada por mitógeno mediada por proteína G por dos receptores de dopamina D2. Biochem. Biophys. Res.. Commun. 256 33 – 40. doi: 10.1006 / bbrc.1999.0286. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Congar P., Bergevin A., Trudeau LE (2002). Los receptores D2 inhiben el proceso de secreción posterior al flujo de calcio en las neuronas dopaminérgicas: implicación de los canales de K +. J. Neurofisiol. 87 1046 – 1056. ElPubMed]
• Czoty PW, Justicia JB, Jr., Howell LL (2000). Cambios inducidos por la cocaína en la dopamina extracelular determinados por microdiálisis en monos ardilla despiertos. Psicofarmacología (Berl.) 148 299 – 306. doi: 10.1007 / s002130050054. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Dal Toso R., Sommer B., Ewert M., Herb A., Pritchett DB, Bach A., y otros. (1989). El receptor D2 de la dopamina: dos formas moleculares generadas por el empalme alternativo. EMBO J. 8 4025 – 4034. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
• Davis C., Levitan RD, Yilmaz Z., Kaplan AS, Carter JC, Kennedy JL (2012). Trastorno por atracón y el receptor D2 de la dopamina: genotipos y sub-fenotipos. Prog. NeuroPsychopharmacol. Biol. Psiquiatría 38 328 – 335. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2012.05.002. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschöp MH, Lipton JW, Clegg DJ, y otros. (2008). La exposición a niveles elevados de grasa en la dieta atenúa la recompensa psicoestimulante y la rotación de dopamina mesolímbica en la rata. Behav. Neurosci. 122 1257 – 1263. doi: 10.1037 / a0013111. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
• Dearry A., Gingrich JA, Falardeau P., Fremeau RT, Jr., Bates MD, et al. (1990). Clonación molecular y expresión del gen para un receptor de dopamina D1 humano. Naturaleza 347 72 – 76. doi: 10.1038 / 347072a0. ElPubMed] [Cross Ref.]
• De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R., Raasø H., Vanderschuren LJ (2002). La recaída al comportamiento de búsqueda de cocaína y heroína mediado por los receptores de dopamina D2 depende del tiempo y se asocia con la sensibilización del comportamiento. Neuropsicofarmacología 26 18–26. doi: 10.1016/S0893-133X(01)00293-7. [PubMed] [Cross Ref.]
• De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R., Vanderschuren LJ (1999). Mecanismos dopaminérgicos que promueven el incentivo para buscar cocaína y heroína luego de un retiro prolongado de la autoadministración de drogas por vía intravenosa. Psicofarmacología (Berl.) 143 254 – 260. doi: 10.1007 / s002130050944. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Drago J., Gerfen CR, Lachowicz JE, Steiner H., Hollon TR, Love PE, et al. (1994). Función estriatal alterada en un ratón mutante que carece de receptores de dopamina D1A. Proc. Natl. Acad. Ciencia. EE.UU. 91 12564 – 12568. doi: 10.1073 / pnas.91.26.12564. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
• Drago J., Gerfen CR, Westphal H., Steiner H. (1996). Ratón deficiente en el receptor de dopamina D1: regulación inducida por la cocaína del gen inmediato inmediato y la expresión de la sustancia P en el cuerpo estriado. Neurociencia 74 813–823. doi: 10.1016/0306-4522(96)00145-5. [PubMed] [Cross Ref.]
• Farooqi IS, Bullmore E., Keogh J., Gillard J., O'Rahilly S., PC de Fletcher (2007). La leptina regula las regiones estriadas y el comportamiento alimentario humano. Ciencia: 317 1355. doi: 10.1126 / science.1144599. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Fasano S., D'Antoni A., Orban PC, Valjent E., Putignano E., Vara H., y otros. (2009). El factor de liberación de nucleótido de ras-guanina 1 (Ras-GRF1) controla la activación de la señalización de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK) en el estriado y las respuestas conductuales a largo plazo a la cocaína. Biol. Psiquiatría 66 758 – 768. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.03.014. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
• Ferguson SM, Eskenazi D., Ishikawa M., Wanat MJ, Phillips PE, Dong Y., y otros. (2011). La inhibición neuronal transitoria revela roles opuestos de las vías directas e indirectas en la sensibilización. Nat. Neurosci. 14 22 – 24. doi: 10.1038 / nn.2703. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
• Fetissov SO, Meguid MM, Sato T., Zhang LH (2002). Expresión de los receptores dopaminérgicos en el hipotálamo de las tasas de Zucker magras y obesas y la ingesta de alimentos. A.m. J. Physiol. Regul Integrar Comp. Fisiol. 283 905 – 910. ElPubMed]
• Figlewicz DP, Bennett JL, Aliakbari S., Zavosh A., Sipols AJ (2008). La insulina actúa en diferentes sitios del SNC para disminuir la ingesta aguda de sacarosa y la autoadministración de sacarosa en ratas. A.m. J. Physiol. Regul Integrar Comp. Fisiol. 295 R388 – R394. doi: 10.1152 / ajpregu.90334.2008. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
• Figlewicz DP, Evans SB, Murphy J., Hoen M., Baskin DG (2003). Expresión de receptores de insulina y leptina en el área ventral tegmental / sustancia negra (VTA / SN) de la rata. Brain Res. 964 107–115. doi: 10.1016/S0006-8993(02)04087-8. [PubMed] [Cross Ref.]
• Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Khroyan TV, Neisewander JL (2002). Efectos de 7-OH-DPAT en el comportamiento de búsqueda de cocaína y en el restablecimiento de la autoadministración de cocaína. Pharmacol. Biochem. Behav. 72 623–632. doi: 10.1016/S0091-3057(02)00731-1. [PubMed] [Cross Ref.]
• Fulton S., Pissios P., Manchon RP, Stiles L., Frank L., Pothos EN, et al. (2006). Regulación de la leptina de la vía de la dopamina mesoaccumbens. Neurona 51 811 – 822. doi: 10.1016 / j.neuron.2006.09.006. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Girault JA (2012). Integración de neurotransmisión en neuronas espinosas del medio estriado Adv. Exp. Medicina. Biol. 970 407–429. doi: 10.1007/978-3-7091-0932-8_18. [PubMed] [Cross Ref.]
• Gore BB, Zweifel LS (2013). La reconstrucción de la señalización del receptor D1 de dopamina en el núcleo accumbens facilita las respuestas naturales y de recompensa de medicamentos. J. Neurosci. 33 8640 – 8649. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5532-12.2013. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
• Gorwood P., Le Strat Y., Ramoz N., Dubertret C., Moalic JM, Simonneau M. (2012). Genética de los receptores de dopamina y drogadicción. Tararear. Gineta. 131 803 – 822. doi: 10.1007 / s00439-012-1145-7. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Goto Y., Gracia AA (2005). Modulación dopaminérgica de la unidad límbica y cortical del núcleo accumbens en el comportamiento dirigido hacia el objetivo. Nat. Neurosci. 8 805 – 812. doi: 10.1038 / nn1471. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Goto Y., Otani S., Gracia AA (2007). El yin y el yang de la liberación de dopamina: una nueva perspectiva. Neurofarmacología 53 583 – 587. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2007.07.007. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
• Grace AA, Floresco SB, Goto Y., Lodge DJ (2007). Regulación de la activación de las neuronas dopaminérgicas y control de los comportamientos orientados a objetivos. Tendencias Neurosci. 30 220 – 227. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.003. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Grandy DK, Zhang YA, Bouvier C., Zhou QY, Johnson RA, Allen L., y otros. (1991). Múltiples genes del receptor de dopamina D5 humano: un receptor funcional y dos pseudogenes. Proc. Natl. Acad. Ciencia. EE.UU. 88 9175 – 9179. doi: 10.1073 / pnas.88.20.9175. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
• Haber SN, Ryoo H., Cox C., Lu W. (1995). Los subconjuntos de neuronas dopaminérgicas del cerebro medio en monos se distinguen por diferentes niveles de ARNm para el transportador de dopamina: comparación con el ARNm para el receptor D2, tirosina hidroxilasa e inmunorreactividad a calbindina. J. comp. Neurol. 362 400 – 410. doi: 10.1002 / cne.903620308. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Halpern CH, Tekriwal A., Santollo J., Keating JG, Wolf JA, Daniels D. (2013). La mejora de la ingesta compulsiva por el núcleo accumbens para la estimulación cerebral profunda en ratones implica la modulación del receptor D2. J. Neurosci. 33 7122 – 7129. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3237-12.2013. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
• Hemmings HC, Jr., Greengard P., Tung HYL, Cohen P. (1984a). DARPP-32, una fosfoproteína neuronal dopamineregulated, es un potente inhibidor de la proteína fosfatasa-1. Naturaleza 310 503 – 505. doi: 10.1038 / 310503a0. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Hemmings HC, Jr., Nairn AC, Greengard P. (1984b). DARPP-32, una dopamina y adenosina 30: 50, fosfoproteína neuronal regulada por monofosfato. II. Comparación de la cinética de la fosforilación de DARPP-32 y del inhibidor de la fosfatasa 1. J. Biol.. Chem. 259 14491 – 14497. ElPubMed]
• Henry DJ, Greene MA, White FJ (1989). Efectos electrofisiológicos de la cocaína en el sistema de dopamina mesoaccumbens: administración repetida. J. Pharmacol. Exp. El r. 251 833 – 839. ElPubMed]
• Hikida T., Kimura K., Wada N., Funabiki K., Nakanishi S. (2010). Distintos roles de la transmisión sináptica en vías estriadas directas e indirectas para recompensar y comportamientos aversivos. Neurona 66 896 – 907. doi: 10.1016 / j.neuron.2010.05.011. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Hommel JD, Trinko R., Sears RM, Georgescu D., Liu ZW, Gao XB, et al. (2006). La señalización del receptor de leptina en las neuronas de la dopamina del cerebro medio regula la alimentación. Neurona 51 801 – 810. doi: 10.1016 / j.neuron.2006.08.023. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Hornykiewicz O. (1966). Dopamina (3-hydroxytyramine) y función cerebral. Pharmacol Rev. 18 925 – 964. ElPubMed]
• Huang XF, Zavitsanou K., Huang X., Yu Y., Wang H., Chen F., y otros. (2006). El transportador de dopamina y las densidades de unión al receptor D2 en ratones propensos o resistentes a la obesidad incluida en dieta crónica alta en grasas. Behav. Brain Res. 175 415 – 419. doi: 10.1016 / j.bbr.2006.08.034. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Hubner CB, Moreton JE (1991). Efectos de los antagonistas de dopamina D1 y D2 selectivos en la autoadministración de cocaína en ratas. Psicofarmacología (Berl.) 105 151 – 156. doi: 10.1007 / BF02244301. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Hummel M., Unterwald EM (2002). D1 receptor de dopamina: un vínculo neuroquímico y de comportamiento putativo a la acción de la cocaína. J. Cell. Fisiol. 191 17 – 27. doi: 10.1002 / jcp.10078. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Hurd YL, Weiss F., Koob GF y NE, Ungerstedt U. (1989). Refuerzo de cocaína y desbordamiento de dopamina extracelular en el núcleo de rata accumbens: un estudio de microdiálisis in vivo. Brain Res. 498 199–203. doi: 10.1016/0006-8993(89)90422-8. [PubMed] [Cross Ref.]
• Johnson PM, Kenny PJ (2010). Los receptores D2 de la dopamina en la disfunción de recompensa similar a la adicción y la alimentación compulsiva en ratas obesas. Nat. Neurosci. 13 635 – 641. doi: 10.1038 / nn.2519. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
• Kalivas PW, Duffy P. (1990). Efecto del tratamiento agudo y diario de la cocaína sobre la dopamina extracelular en el núcleo accumbens. Synapse 5 48 – 58. doi: 10.1002 / syn.890050104. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Kalivas PW, Pierce RC, Cornish J., Sorg BA (1998). Un papel para la sensibilización en el deseo y la recaída en la adicción a la cocaína. J. Psychopharmacol. 12 49 – 53. doi: 10.1177 / 026988119801200107. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Kalivas PW, Volkow ND (2005). Las bases neuronales de la adicción: una patología de la motivación y la elección. A.m. J. Psiquiatría 162 1403 – 1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Karasinska JM, George SR, Cheng R, O'Dowd BF (2005). La eliminación de los receptores D1 y D3 de la dopamina afecta de manera diferencial el comportamiento espontáneo y la actividad locomotora inducida por la cocaína, la recompensa y la fosforilación de CREB. EUR. J. Neurosci. 22 1741 – 1750. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04353.x. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Karlsson RM, Hefner KR, Sibley DR, Holmes A. (2008). Comparación de ratones knockout para receptores de dopamina D1 y D5 para la sensibilización del locomotor de cocaína. Psicofarmacología (Berl.) 200 117 – 127. doi: 10.1007 / s00213-008-1165-0. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
• Kebabian JW, Calne DB (1979). Receptores múltiples para la dopamina. Naturaleza 277 93 – 96. doi: 10.1038 / 277093a0. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Kebabian JW, Greengard P. (1971). Adenil ciclasa sensible a la dopamina: posible papel en la transmisión sináptica. Ciencia: 174 1346 – 1349. doi: 10.1126 / science.174.4016.1346. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Kennedy RT, Jones SR, Wightman RM (1992). Observación dinámica de los efectos del autorreceptor de la dopamina en cortes de estriado de rata J. Neurochem. 59 449 – 455. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1992.tb09391.x. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Kenny PJ (2011). Mecanismos celulares y moleculares comunes en obesidad y drogadicción. Nat. Rev. Neurosci. 12 638 – 651. doi: 10.1038 / nrn3105. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Khroyan TV, Barrett-Larimore RL, Rowlett JK, Spealman RD (2000). Mecanismos de los receptores tipo D1 y D2 de la dopamina en la recaída del comportamiento de búsqueda de cocaína: efectos de antagonistas selectivos y agonistas. J. Pharmacol. Exp. El r. 294 680 – 687. ElPubMed]
• Khroyan TV, Platt DM, Rowlett JK, Spealman RD (2003). Atenuación de la recaída a la búsqueda de cocaína por los agonistas y antagonistas del receptor D1 de dopamina en primates no humanos. Psicofarmacología (Berl.) 168 124 – 131. doi: 10.1007 / s00213-002-1365-y. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Kim KS, Yoon YR, Lee HJ, Yoon S., Kim S.-Y., Shin SW, et al. (2010). Señalización de leptina hipotalámica mejorada en ratones que carecen de receptores D2 de dopamina. J. Biol.. Chem. 285 8905 – 8917. doi: 10.1074 / jbc.M109.079590. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
• Kim SJ, Kim MY, Lee EJ, Ahn YS, Baik JH (2004). Regulación distinta de la internalización y activación de la proteína cinasa activada por mitógenos por dos isoformas del receptor D2 de la dopamina. Mol. Endocrinol 18 640 – 652. doi: 10.1210 / me.2003-0066. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Kim SY, Choi KC, Chang MS, Kim MH, Kim SY, Na YS, y otros. (2006). El receptor D2 de la dopamina regula el desarrollo de las neuronas dopaminérgicas a través de la quinasa regulada por señales extracelulares y la activación de Nurr1. J. Neurosci. 26 4567 – 4576. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5236-05.2006. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Kim SY, Lee HJ, Kim YN, Yoon S., Lee JE, Sun W., y otros. (2008). La proteína tirosina fosfatasa enriquecida con estriado regula el desarrollo neuronal dopaminérgico a través de la señalización de la quinasa regulada por señales extracelulares. Exp. Neurol. 214 69 – 77. doi: 10.1016 / j.expneurol.2008.07.014. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Konner AC, Hess S., Tovar S., Mesaros A., Sánchez-Lasheras C., Evers N., et al. (2011). Papel de la señalización de la insulina en las neuronas catecolaminérgicas en el control de la homeostasis energética. Metab Célula. 13 720 – 728. doi: 10.1016 / j.cmet.2011.03.021. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Kuribara H., Uchihashi Y. (1993). Los antagonistas de la dopamina pueden inhibir la sensibilización a la metanfetamina, pero no la sensibilización a la cocaína, cuando se evalúa mediante la actividad ambulatoria en ratones. J. Pharm. Pharmacol. 45 1042 – 1045. doi: 10.1111 / j.2042-7158.1993.tb07177.x. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Labouèbe G., Liu S., Dias C., Zou H., Wong JC, Karunakaran S., y otros. (2013). La insulina induce la depresión a largo plazo de las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral a través de endocannabinoides Nat. Neurosci. 16 300 – 308. doi: 10.1038 / nn.3321. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Lacey MG, Mercuri NB, Norte RA (1987). La dopamina actúa sobre los receptores D2 para aumentar la conductancia del potasio en las neuronas de la sustancia compacta de la rata. J. Physiol. (Lond.) 392 397 – 416. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
• Lacey MG, Mercuri NB, Norte RA (1988). Sobre el aumento de la conductancia del potasio activado por GABAB y los receptores de dopamina D2 en las neuronas de sustancia negra de rata J. Physiol. (Lond.) 401 437 – 453. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
• Lobo MK (2010). La pérdida de señalización de BDNF específica del tipo de célula imita el control optogenético de la recompensa de cocaína. Ciencia: 330 385 – 390. doi: 10.1126 / science.1188472. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
• Lobo MK, Nestler EJ (2011). El acto de equilibrio estriatal en la adicción a las drogas: roles distintos de las neuronas espinosas medianas de vías directas e indirectas. Frente. Neuroanat. 5: 41. doi: 10.3389 / fnana.2011.00041. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
• Luo Y., Kokkonen GC, Wang X., Neve KA, Roth GS (1998). Los receptores de dopamina D2 estimulan la mitogénesis a través de las proteínas G sensibles a la toxina pertussis y las vías ERK y SAP / JNK involucradas con Ras en células de glioma C6-D2L de rata. J. Neurochem. 71 980 – 990. doi: 10.1046 / j.1471-4159.1998.71030980.x. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Lüscher C., Malenka RC (2011). Plasticidad sináptica evocada por fármacos en la adicción: desde cambios moleculares hasta remodelación de circuitos. Neurona 69 650 – 663. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.01.017. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y. y otros. (2004). La dependencia de la cocaína y la disponibilidad del receptor d2 en las subdivisiones funcionales del estriado: relación con el comportamiento de búsqueda de cocaína. Neuropsicofarmacología 29 1190 – 1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Mattingly BA, Hart TC, Lim K., Perkins C. (1994). El antagonismo selectivo de los receptores de dopamina D y D no bloquea el desarrollo de la sensibilización conductual a la cocaína. Psicofarmacología 114 239 – 242. doi: 10.1007 / BF02244843. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Minero LL, Drago J., Chamberlain PM, Donovan D., Uhl GR (1995). La cocaína retenida condicionó el lugar preferido en ratones deficientes del receptor D1. Neuroreport 6 2314 – 2316. doi: 10.1097 / 00001756-199511270-00011. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Missale C., Nash SR, Robinson SW, Jaber M., Caron MG (1998). Receptores de dopamina: de estructura a función. Fisiol. Rdo. 78 189 – 225. ElPubMed]
• Montmayeur JP, Bausero P., Amlaiky N., Maroteaux L., Hen R., Borrelli E. (1991). Expresión diferencial de las isoformas del receptor de dopamina D2 de ratón. FEBS Lett. 278 239 – 243. doi: 10.1016 / 0014-5793 (91) 80125-M. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Moyer RA, Wang D., Papp AC, Smith RM, Duque L., Mash DC, et al. (2011). Los polimorfismos intrónicos que afectan el empalme alternativo del receptor D2 de dopamina humana están asociados con el abuso de cocaína. Neuropsicofarmacología 36 753 – 762. doi: 10.1038 / npp.2010.208. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
• Nazarian A., Russo SJ, Festa ED, Kraish M., Quinones-Jenab V. (2004). El papel de los receptores D1 y D2 en la cocaína condicionó la preferencia de ratas macho y hembra. Brain Res. Toro. 63 295 – 299. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2004.03.004. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Neisewander JL, Fuchs RA, O'Dell LE, Khroyan TV (1998). Efectos de SCH-23390 sobre la ocupación del receptor D1 de dopamina y la locomoción producida por la infusión de cocaína intraaccumbens. Synapse 30 194–204. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199810)30:2<194::AID-SYN9>3.0.CO;2-7. [PubMed] [Cross Ref.]
• Neisewander JL, O'Dell LE, Redmond JC (1995). Localización de los subtipos de receptores de dopamina ocupados por antagonistas intracumbenos que revierten la locomoción inducida por la cocaína. Brain Res. 671 201 – 212. doi: 10.1016 / 0006-8993 (94) 01317-B. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Nestler EJ, Carlezon WA, Jr (2006). El circuito mesolímbico de la recompensa de la dopamina en la depresión. Biol. Psiquiatría 59 1151 – 1159. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.018. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Nishi A., Snyder G. L, Greengard P. (1997). Regulación bidireccional de la fosforilación de DARPP-32 por la dopamina. J. Neurosci. 17 8147 – 8155. ElPubMed]
• Norman AB, Norman MK, Hall JF, Tsibulsky VL (1999). Umbral de cebado: una nueva medida cuantitativa del restablecimiento de la autoadministración de cocaína. Brain Res. 831 165–174. doi: 10.1016/S0006-8993(99)01423-7. [PubMed] [Cross Ref.]
• Onali P., Oliansa MC, Bunse B. (1988). Evidencia de que la adenosina A2 y los autorreceptores de dopamina regulan de forma antagónica la actividad de la tirosina hidroxilasa en los sinaptosomas del cuerpo estriado de rata Brain Res. 456 302–309. doi: 10.1016/0006-8993(88)90232-6. [PubMed] [Cross Ref.]
• Overton PG, Clark D. (1997). Disparo de ráfaga en las neuronas dopaminérgicas del cerebro medio. Brain Res. Rdo. 25 312–334. doi: 10.1016/S0165-0173(97)00039-8. [PubMed] [Cross Ref.]
• Palmiter RD (2007). ¿Es la dopamina un mediador fisiológicamente relevante del comportamiento alimentario? Tendencias Neurosci. 30 375 – 381. doi: 10.1016 / j.tins.2007.06.004. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Parsons LH, Justice JB, Jr (1993). Sensibilización a la serotonina y la dopamina en el núcleo accumbens, el área tegmental ventral y el núcleo de rafe dorsal después de la administración repetida de cocaína. J. Neurochem. 61 1611 – 1619. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1993.tb09794.x. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Pascoli V., Besnard A., Herve D., Pages C., Heck N., Girault JA, et al. (2011). La fosforilación de tirosina de NR2B de adenosina monofosfato cíclica media la activación de la quinasa regulada por señal extracelular inducida por cocaína. Biol. Psiquiatría 69 218 – 227. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.08.031. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Paul S., Nairn AC, Wang P., Lombroso PJ (2003). La activación mediada por NMDA de la tirosina fosfatasa STEP regula la duración de la señalización ERK. Nat. Neurosci. 6 34 – 42. doi: 10.1038 / nn989. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Pettit HO, Ettenberg A., Bloom FE, Koob GF (1984). La destrucción de la dopamina en el núcleo accumbens atenúa selectivamente la cocaína pero no la autoadministración de heroína en ratas. Psicofarmacología (Berl.) 84 167 – 173. doi: 10.1007 / BF00427441. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Pettit H. O, Justicia JBJ (1989). Dopamina en el núcleo accumbens durante la autoadministración de cocaína según se estudió mediante microdiálisis in vivo. Pharmacol. Biochem. Behav. 34 899–904. doi: 10.1016/0091-3057(89)90291-8. [PubMed] [Cross Ref.]
• Pothos EN, Dávila V., Sulzer D. (1998). Registro presináptico de los cuantos de las neuronas de dopamina del cerebro medio y la modulación del tamaño cuántico. J. Neurosci. 18 4106 – 4118. ElPubMed]
• Pozzi L., Håkansson K., Usiello A., Borgkvist A., Lindskog M., Greengard P., y otros. (2003). Regulación opuesta por los antipsicóticos típicos y atípicos de la fosforilación de ERK1 / 2, CREB y Elk-1 en el estriado dorsal del ratón. J. Neurochem. 86 451 – 459. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2003.01851.x. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Robinson TE, Berridge KC (1993). La base neural del ansia de drogas: una teoría de la adicción a la sensibilización de incentivos. Brain Res. Brain Res. Rdo. 18 247 – 291. doi: 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-P. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Salamone JD, Correa M. (2013). La dopamina y la adicción a la comida: el léxico es muy necesario. Biol. Psiquiatría 73 e15 – e24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.09.027. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Salamone JD, Mahan K., Rogers S. (1993). Los agotamientos de la dopamina estriatal del centro de la salud afectan la alimentación y el manejo de alimentos en ratas. Pharmacol. Biochem. Behav. 44 605 – 610. doi: 10.1016 / 0091-3057 (93) 90174-R. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Schmidt HD, Pierce RC (2010). Neuroadaptaciones inducidas por cocaína en la transmisión de glutamato: posibles dianas terapéuticas para el deseo y la adicción. Ann. NY Acad. Ciencia. 1187 35 – 75. doi: 10.1111 / j.1749-6632.2009.05144.x. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Schultz W. (2007). Señales de dopamina conductuales. Tendencias Neurosci. 30 203 – 210. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.007. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Schultz W. (2012). Actualización de las señales de recompensa de dopamina. Curr. Opin. Neurobiol. 23 229 – 238. doi: 10.1016 / j.conb.2012.11.012. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Auto DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ (1996). Modulación opuesta del comportamiento de búsqueda de cocaína por los agonistas de los receptores de dopamina D1 y D2. Ciencia: 271 1586 – 1589. doi: 10.1126 / science.271.5255.1586. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Sesack SR, Aoki C., Pickel VM (1994). Localización ultraestructural de la inmunorreactividad del receptor D2 en neuronas de dopamina del cerebro medio y sus dianas estriatales. J. Neurosci. 14 88 – 106. ElPubMed]
• Shaham Y., Shalev U., Lu L., De Wit H., Stewart J. (2003). El modelo de reincorporación de la recaída de drogas: historia, metodología y hallazgos principales. Psicofarmacología (Berl.) 168 3 – 20. doi: 10.1007 / s00213-002-1224-x. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Shiflett MW, Balleine BW (2011). Contribuciones de la señalización ERK en el cuerpo estriado al aprendizaje instrumental y al rendimiento. Behav. Brain Res. 218 240 – 247. doi: 10.1016 / j.bbr.2010.12.010. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
• Shippenberg TS, Heidbreder C. (1995). Sensibilización a los efectos gratificantes condicionados de la cocaína: características farmacológicas y temporales. J. Pharmacol. Exp. El r. 273 808 – 815. ElPubMed]
• Sim HR, Choi TY, Lee HJ, Kang EY, Yoon S., Han PL, et al. (2013). Papel de los receptores D2 de la dopamina en la plasticidad de las conductas adictivas inducidas por el estrés. Nat. Comun. 4 1579. doi: 10.1038 / ncomms2598. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Pequeño DM, Jones-Gotman M., Dagher A. (2003). La liberación de dopamina inducida por la alimentación en el estriado dorsal se correlaciona con las calificaciones de amabilidad de las comidas en voluntarios humanos sanos. Neuroimagen 19 1709–1715. doi: 10.1016/S1053-8119(03)00253-2. [PubMed] [Cross Ref.]
• Smith JW, Fetsko LA, Xu R., Wang Y. (2002). Los ratones desactivados con el receptor D2L de dopamina muestran déficits en las propiedades de refuerzo positivas y negativas de la morfina y en el aprendizaje de evitación. Neurociencia 113 755–765. doi: 10.1016/S0306-4522(02)00257-9. [PubMed] [Cross Ref.]
• Sokoloff P., Giros B., Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC (1990). Clonación molecular y caracterización de un nuevo receptor de dopamina (D3) como objetivo para los neurolépticos. Naturaleza 347 146 – 151. doi: 10.1038 / 347146a0. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Spealman RD, Barrett-Larimore RL, Rowlett JK, Platt DM, Khroyan TV (1999). Determinantes farmacológicos y ambientales de la recaída en el comportamiento de búsqueda de cocaína. Pharmacol. Biochem. Behav. 64 327–336. doi: 10.1016/S0091-3057(99)00049-0. [PubMed] [Cross Ref.]
• Spyraki C., Fibiger HC, Phillips AG (1982). Condicionamiento de preferencia de lugar inducido por la cocaína: falta de efectos de los neurolépticos y las lesiones de 6-hidroxidopamina. Brain Res. 253 195–203. doi: 10.1016/0006-8993(82)90686-2. [PubMed] [Cross Ref.]
• Stice E., Spoor S., Bohon C., Small DM (2008a). La relación entre la obesidad y la respuesta estriatal a los alimentos está moderada por el alelo TaqIA A1. Ciencia: 322 449 – 452. doi: 10.1126 / science.1161550. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
• Stice E., Spoor S., Bohon C., Veldhuizen M., Small DM (2008b). Relación de la recompensa de la ingesta de alimentos y la ingesta anticipada a la obesidad: un estudio de imagen de resonancia magnética funcional. J. Abnorm. Psychol. 117 924 – 935. doi: 10.1037 / a0013600. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
• Stice E., Yokum S., Zald D., Dagher A. (2011). Circuito de recompensa basado en dopamina, capacidad de respuesta, genética y exceso de comida. Curr. Parte superior. Behav. Neurosci. 6 81 – 93. doi: 10.1007 / 7854_2010_89. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Steketee JD (1998). La inyección de SCH 23390 en el área tegmental ventral bloquea el desarrollo de la sensibilización neuroquímica pero no del comportamiento a la cocaína. Behav. Pharmacol. 9 69 – 76. ElPubMed]
• Steketee JD, Kalivas PW (2011). Deseo de drogas: sensibilización del comportamiento y recaída al comportamiento de búsqueda de drogas. Pharmacol. Rdo. 63 348 – 365. doi: 10.1124 / pr.109.001933. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
• Sunahara RK, Guan HC, O'Dowd BF, Seeman P., Laurier LG, Ng G., y otros. (1991). Clonación del gen para un receptor D5 de dopamina humano con mayor afinidad por la dopamina que D1. Naturaleza 350 614 – 619. doi: 10.1038 / 350614a0. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Sweatt JD (2004). Proteínas quinasas activadas por mitógenos en la plasticidad sináptica y la memoria. Curr. Opin. Neurobiol. 14 311 – 317. doi: 10.1016 / j.conb.2004.04.001. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Tanabe LM, Suto N., Creekmore E., Steinmiller CL, Vezina P. (2004). El bloqueo de los receptores de dopamina D2 en el VTA induce una mejora duradera de los efectos activadores locomotores de la anfetamina. Behav. Pharmacol. 15 387 – 395. doi: 10.1097 / 00008877-200409000-00013. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P., Umegaki H., Ikari H., Roth G., y otros. (2001). La sobreexpresión de los receptores de dopamina reduce la autoadministración de alcohol. J. Neurochem. 78 1094 – 1103. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00492.x. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Thomas GM, Huganir RL (2004). Señalización en cascada MAPK y plasticidad sináptica. Nat. Rev. Neurosci. 5 173 – 183. doi: 10.1038 / nrn1346. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Thomas MJ, Beurrier C., Bonci A., Malenka RC (2001). Depresión a largo plazo en el núcleo accumbens: un correlato neural de la sensibilización del comportamiento a la cocaína. Nat. Neurosci. 4 1217 – 1223. doi: 10.1038 / nn757. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Thomas MJ, Kalivas PW, Shaham Y. (2008). Neuroplasticidad en el sistema de dopamina mesolímbica y adicción a la cocaína. Br. J. Pharmacol. 154 327 – 342. doi: 10.1038 / bjp.2008.77. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
• Tritsch NX, Sabatini BL (2012). Modulación dopaminérgica de la transmisión sináptica en la corteza y el estriado. Neurona 76 33 – 50. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.023. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Ushijima I., Carino A., Horita A. (1995). Participación de los sistemas de dopamina D1 y D2 en los efectos del comportamiento de la cocaína en ratas. Pharmacol. Biochem. Behav. 52 737 – 741. doi: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00167-U. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Usiello A., Baik JH, Rouge-Pont F., Picetti R., Dierich A., LeMeur M., et al. (2000). Funciones distintas de las dos isoformas de los receptores D2 de dopamina. Naturaleza 408 199 – 202. doi: 10.1038 / 35041572. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Valjent E., Corvol JC, páginas C., Besson MJ, Maldonado R., Caboche J. (2000). Implicación de la cascada de quinasa regulada por señal extracelular para las propiedades de reenvío. J. Neurosci. 20 8701 – 8709. ElPubMed]
• Valjent E., Pascoli V., Svenningsson P., Paul S., Enslen H., Corvol JC, et al. (2005). La regulación de una proteína fosfatasa en cascada permite que las señales convergentes de dopamina y glutamato activen ERK en el cuerpo estriado. Proc. Natl. Acad. Ciencia. EE.UU. 102 491 – 496. doi: 10.1073 / pnas.0408305102. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
• Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000). Alteraciones a la transmisión dopaminérgica y glutamatérgica en la inducción y expresión de la sensibilización del comportamiento: una revisión crítica de los estudios preclínicos. Psicofarmacología (Berl.) 151 99 – 120. doi: 10.1007 / s002130000493. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Vanover KE, Kleven MS, Woolverton WL (1991). Bloqueo de los efectos de estímulo discriminativo de la cocaína en monos rhesus con los antagonistas de dopamina D (1) SCH-39166 y A-66359. Behav. Pharmacol. 2 151 – 159. doi: 10.1097 / 00008877-199104000-00007. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Van Tol HH, Bunzow JR, Guan HC, Sunahara RK, Seeman P., Niznik HB, y otros. (1991). Clonación del gen para un receptor D4 de dopamina humano con alta afinidad por el antipsicótico clozapina. Naturaleza 350 610 – 614. doi: 10.1038 / 350610a0. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R., Logan J., Schlyer DJ, y otros. (1993) La disminución de la disponibilidad del receptor D2 de dopamina se asocia con un metabolismo frontal reducido en los consumidores de cocaína. Synapse 14 169 – 177. doi: 10.1002 / syn.890140210. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Volkow ND, Wang GJ, Baler RD (2011). Recompensa, dopamina y el control de la ingesta de alimentos: implicaciones para la obesidad. Tendencias Cogn. Sci. 15: 37 – 46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
• Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H., Porjesz B., Fowler JS, Telang F., et al. (2006). Altos niveles de receptores de dopamina D2 en miembros no afectados de familias alcohólicas: posibles factores protectores. Arco. Gen. Psiquiatría 63 999 – 1008. doi: 10.1001 / archpsyc.63.9.999. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Volkow ND, Wang GJ, Telang F., Fowler JS, Thanos PK, Logan J., et al. (2008). Los receptores D2 estriados bajos en dopamina se asocian con el metabolismo prefrontal en sujetos obesos: posibles factores contribuyentes. Neuroimagen 42 1537 – 1543. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
• Wang C., Buck DC, Yang R., Macey TA, Neve KA (2005). Dopamina D2 estimulación del receptor de las proteínas quinasas activadas por mitógenos mediada por la transactivación dependiente de tipo celular de las tirosina quinasas receptoras. J. Neurochem. 93 899 – 909. doi: 10.1111 / j.1471-4159.2005.03055.x. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Wang GJ, Volkow ND, Logan J., Pappas NR, Wong CT, Zhu W., y otros. (2001). Dopamina cerebral y obesidad. un artículo del XNUMX de Lancet, 357 354–357. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03643-6. [PubMed] [Cross Ref.]
• Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS (2009). Imágenes de las vías cerebrales de dopamina: implicaciones para la comprensión de la obesidad. J. Addict. Medicina. 3 8–18. doi: 10.1097/ADM.0b013e31819a86f7. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
• Welsh GI, Hall DA, Warnes A., Strange PG, Proud CG (1998). Activación de la proteína quinasa asociada a microtúbulos (Erk) y p70, quinasa S6 por los receptores de dopamina D2. J. Neurochem. 70 2139 – 2146. doi: 10.1046 / j.1471-4159.1998.70052139.x. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Welter M., Vallone D., Samad TA, Meziane H., Usiello A., Borrelli E. (2007). La ausencia de receptores de dopamina D2 desenmascara un control inhibitorio sobre los circuitos cerebrales activados por la cocaína. Proc. Natl. Acad. Ciencia. EE.UU. 104 6840 – 6845. doi: 10.1073 / pnas.0610790104. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
• FJ blanco, Joshi A., Koeltzow TE, Hu X.-T. (1998). Los antagonistas de los receptores de dopamina no logran prevenir la inducción de la sensibilización a la cocaína. Neuropsicofarmacología 18 26–40. doi: 10.1016/S0893-133X(97)00093-6. [PubMed] [Cross Ref.]
• FJ blanco, Wang RY (1984). Evidencia electrofisiológica de la subsensibilidad del autorreceptor de dopamina A10 después del tratamiento crónico con D-anfetamina. Brain Res. 309 283–292. doi: 10.1016/0006-8993(84)90594-8. [PubMed] [Cross Ref.]
• RA sabio (2004). Dopamina, aprendizaje y motivación. Nat. Rev. Neurosci. 5 483 – 494. doi: 10.1038 / nrn1406. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Woolverton WL (1986). Efectos de un D1 y un antagonista de la dopamina D2 en la autoadministración de cocaína y piribedil por monos rhesus. Pharmacol. Biochem. Behav. 24 531–535. doi: 10.1016/0091-3057(86)90553-8. [PubMed] [Cross Ref.]
• Xu M., Hu XT, Cooper DC, Graybiel AM, White FJ, Tonegawa S. (1994). Eliminación de la hiperactividad inducida por la cocaína y efectos neurofisiológicos mediados por la dopamina en ratones mutantes con el receptor D1 de la dopamina. Celular 79 945–955. doi: 10.1016/0092-8674(94)90026-4. [PubMed] [Cross Ref.]
• Yoon S., Baik JH (2013). Transactivación del receptor del factor de crecimiento epidérmico mediado por el receptor D2 de dopamina a través de una desintegrina y metaloproteasa regula el desarrollo de la neurona dopaminérgica mediante la activación de la quinasa relacionada con la señal extracelular. J. Biol.. Chem. [Epub ahead of print] doi: 10.1074 / jbc.M113.461202. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
• Yoon S., Choi MH, Chang MS, Baik JH (2011). Las interacciones del receptor D5 de Wnt2a-dopamina regulan el desarrollo de la neurona de la dopamina a través de la activación de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK). J. Biol.. Chem. 286 15641 – 15651. doi: 10.1074 / jbc.M110.188078. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
• Zahniser NR, Goens MB, Hanaway PJ, Vinych JV (1984). Caracterización y regulación de los receptores de insulina en cerebro de rata. J. Neurochem. 42 1354 – 1362. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1984.tb02795.x. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Zhou QY, Grandy DK, Thambi L., Kushner JA, Van Tol HH, Cone R., y otros. (1990). Clonación y expresión de receptores de dopamina D1 humanos y de rata. Naturaleza 347 76 – 80. doi: 10.1038 / 347076a0. ElPubMed] [Cross Ref.]
• Zhou QY, Palmiter RD (1995). Los ratones deficientes en dopamina son severamente hipoactivos, adípicos y afágicos. Celular 83 1197–1209. doi: 10.1016/0092-8674(95)90145-0. [PubMed] [Cross Ref.]
• Zito KA, Vickers G., Roberts DC (1985). Interrupción de la autoadministración de cocaína y heroína tras lesiones de ácido kaínico del núcleo accumbens. Pharmacol. Biochem. Behav. 23 1029–1036. doi: 10.1016/0091-3057(85)90110-8. [PubMed] [Cross Ref.]