El consumo excesivo de cocaína se debe a la disminución de la señalización fásica de dopamina en el cuerpo estriado (2014)

Nat Neurosci. Manuscrito del autor; Disponible en PMC 2016 Ene 15.

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PMCID: PMC4714770

NIHMSID: NIHMS574802

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Ver comentario "Pérdida de la señalización fásica de dopamina: un nuevo marcador de adicción"en Nat Neurosci, volumen 17 en la página 644.

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Resumen

La adicción a las drogas es un trastorno neuropsiquiátrico caracterizado por el aumento del uso de drogas. La neurotransmisión de dopamina en el estriado ventromedial (VMS, por sus siglas en inglés) media los efectos de refuerzo agudo de las drogas de abuso, pero se cree que con el uso prolongado del estriado dorsolateral (DLS) asume el control sobre la búsqueda de drogas. Medimos la liberación de dopamina estriatal durante un régimen de autoadministración de cocaína que produjo una escalada en el consumo de drogas en ratas. Sorprendentemente, encontramos que la dopamina fásica disminuyó en ambas regiones a medida que aumentaba la tasa de consumo de cocaína; con la disminución de la dopamina en el VMS se correlacionó significativamente con la tasa de escalada. La administración del precursor de dopamina L-DOPA a una dosis que repuso la señalización de dopamina en el VMS revirtió la escalada, lo que demuestra la relación causal entre la disminución de la transmisión de dopamina y el consumo excesivo de drogas. Por lo tanto, en conjunto, estos datos proporcionan una visión mecánica y terapéutica de la ingesta excesiva de medicamentos que surge después de un uso prolongado.

INTRODUCCIÓN

El abuso de drogas está estrechamente relacionado con la liberación de dopamina en el cuerpo estriado,. Sin embargo, los cambios relacionados con el uso de drogas en la neurotransmisión de dopamina varían en duración y subregión–. Lentos aumentos en la concentración extracelular de dopamina en el estriado ventromedial (VMS), estimulada por muchas drogas de abuso, incluida la cocaína., se supone que reflejan las propiedades de refuerzo de las drogas, ya que los animales regulan su tasa de autoadministración de cocaína para mantener un nivel elevado de concentración de dopamina en el ambiente. Dentro del VMS, se ha informado sobre roles supuestos superpuestos de la señalización de dopamina en el núcleo y en las subregiones del núcleo accumbens, pero con un énfasis en el depósito para mediar la recompensa primaria del fármaco y el núcleo para actuar como un sustrato para el refuerzo condicionado.. De hecho, la liberación de dopamina fásica en el núcleo del núcleo accumbens, que dura unos pocos segundos, está condicionada a la presentación de estímulos ambientales que se han apareado repetidamente con el fármaco.– y es capaz de controlar la búsqueda y toma de drogas.. La codificación de tales estímulos condicionados por la liberación de dopamina también se encuentra en aspectos sensoriomotores del cuerpo estriado (cuerpo estriado dorsolateral, DLS), una subregión estriatal que se ha vinculado al desarrollo de la búsqueda habitual y compulsiva de drogas.–. Por lo tanto, se considera que la progresión del consumo de drogas más allá del uso recreativo refleja el compromiso de la señalización de la dopamina en diferentes subregiones del estriado.,, con un énfasis en el cambio desde el límbico (VMS) al sensoriomotor (DLS) del cuerpo estriado durante el desarrollo del comportamiento establecido de búsqueda de drogas,. Sin embargo, no se sabe si la codificación de las acciones relacionadas con las drogas o los estímulos por la dopamina fásica cambia a medida que aumenta el comportamiento moderado de consumo de drogas.

Los paradigmas de roedores que se consideran para modelar mejor la transición del uso moderado de drogas a la adicción emplean un acceso prolongado a la droga,, como extender el acceso de uno (acceso corto, ShA) a seis horas (acceso largo, LgA) por día durante un período de semanas. Tal régimen de autoadministración de fármacos es capaz de producir una escalada y búsqueda compulsiva de drogas, entre otros síntomas cardinales que caracterizan la dependencia de sustancias en humanos.. Aquí, probamos cómo la LgA a la cocaína afecta la dinámica regional de la señalización de la dopamina fásica en el cuerpo estriado previamente caracterizado durante el uso estable de ShA. para obtener una mejor comprensión de los mecanismos neurobiológicos que subyacen a la escalada del uso de drogas.

RESULTADOS

Ratas Wistar macho con catéteres intravenosos permanentes fueron entrenadas para autoadministrarse cocaína durante las sesiones diarias de ShA y luego de la adquisición se cambiaron a sesiones de LgA en cámaras equipadas con dos puertos de nariz. Un golpe en el puerto activo provocó una infusión de cocaína (0.5 mg / kg / infusión) y la presentación de 20 de un estímulo de tono claro en un programa de refuerzo 20 de intervalo fijo (FI). Las respuestas en el segundo puerto de la nariz (inactivo), o en el puerto activo durante la presentación del estímulo (tiempo de espera de 20), no tuvieron una consecuencia programada. A los fines de informar, las respuestas de golpe de nariz en el puerto activo fuera del período de tiempo de espera (es decir, aquellas que provocaron una infusión de cocaína) se refieren a "picos de nariz activos" y las del puerto inactivo fuera del período de tiempo de espera como "inactivas". Se asoma la nariz ". El número de asas nasales activas superó significativamente las asas nasales inactivas (efecto principal del puerto nasal: F(1, 23) = 383.226, P <0.001; ) durante cada semana (P <0.001). Después del cambio de ShA a LgA, la ingesta de cocaína aumentó significativamente con el tiempo (efecto principal de la semana: F(3, 69) = 25.504, P <0.001; ), según lo informado consistentemente por muchos otros.

Figura 1 y XNUMX 

Escalada de la toma de drogas en el transcurso de semanas.

Para evaluar la dinámica a largo plazo de la transmisión de dopamina, se llevaron a cabo registros neuroquímicos longitudinales simultáneamente en el núcleo del núcleo accumbens del VMS y en el DLS en microsensores implantados crónicamente utilizando voltametría cíclica de barrido rápido (ver Fig. 1 suplementario para verificación histológica de colocación de electrodos). En la primera semana de LgA, observamos un aumento transitorio en la concentración de dopamina extracelular en VMS después de respuestas activas (P <0.001; Fig. 2a). Este patrón de activación disminuyó durante la LgA, donde la liberación de dopamina en la tercera semana fue significativamente menor que en la primera (P <0.001) y segundo (P = 0.030) semanas (efecto principal de la semana: F(2,72) = 10.230, P <0.001; Fig. 2b). La liberación de dopamina fásica en el DLS surgió en la segunda semana (P = 0.006; Fig. 2c) pero estuvo ausente en la tercera semana de LgA (efecto principal de la semana: F(2,51) = 3.474, P = 0.039; interacción poke activa × semana: F(2,51) = 4.021, P = 0.024; Fig. 2c, d). Estos datos muestran que las señales fásicas de dopamina en VMS y DLS emergen de forma secuencial en diferentes etapas de la toma de fármacos, de manera similar a lo que informamos para un régimen de ShA. Sin embargo, esta señalización disminuyó en ambas regiones a lo largo del curso de LgA, un período durante el cual se sabe que la farmacocinética de la cocaína administrada por vía intravenosa no cambia.,.

Figura 2 y XNUMX 

Señalización de dopamina en VMS y DLS en el transcurso de semanas

Para probar la relación entre la pérdida de señalización de dopamina y el aumento en el consumo de drogas, aprovechamos las diferencias individuales en la susceptibilidad para aumentar la autoadministración de medicamentos durante el régimen de LgA al separar a los animales en dos grupos, dependiendo de si exhibieron un aumento significativo basado en regresión del consumo de drogas durante las sesiones de LgA o no (Fig. 3a, b). La validación de esta separación de animales demostró que los animales no escalonados no mostraron un aumento significativo en los toques nasales activos en el transcurso de tres semanas de LgA (efecto principal de la semana: F(2,18) = 0.633, P = 0.542; Fig. 3b, izquierda), mientras que las ratas escaladas aumentaron significativamente su ingesta (efecto principal de la semana: F(2,26) = 14.826, P <0.001; Fig. 3b, derecho; Ingesta × interacción de la semana: F(2,44) = 4.674, P = 0.014) haciendo más aseos en la nariz que los animales sin escalar durante la tercera semana de LgA (t(22) = 2.307, P = 0.031; Fig. 3b). En particular, los animales escalados mostraron una mayor motivación para obtener cocaína, como se demostró en una tarea de proporción progresiva (P = 0.028; Fig. 2 suplementario). En ratas escaladas, hubo una disminución significativa en la liberación de dopamina en el VMS (efecto principal de la semana): F(2,51) = 15.507, P <0.001; Fig. 3c, Derecha y Fig. 3a complementaria). Sin embargo, la liberación de dopamina VMS fue estable en ratas sin escalas (efecto principal de la semana): F(2,18) = 0.057, P = 0.945; Fig. 3c, izquierda y Fig. 4a complementaria) confirieron significativamente más dopamina fásica en la tercera semana en comparación con ratas escaladas (efecto principal de la ingesta: F(1,69) = 6.444, P = 0. 013; Fig. 3d, izquierda; Ingesta × interacción de la semana: F(1,70) = 4.303, P = 0.042). Esta diferencia en la liberación de dopamina entre ratas escaladas y no escaladas fue evidente durante las seis horas completas de autoadministración (t(43) = 2.599, P = 0.013). Es importante destacar que esta diferencia no se debió a una disminución general en la función de la dopamina en animales escalados, ya que la liberación de dopamina después de infusiones de cocaína no contingentes inducidas por el experimentador no difirió entre los animales no escalados y escalados (P = 0. 605; Fig. 5a complementaria).

Figura 3 y XNUMX 

Diferencias individuales en el comportamiento de consumo de drogas y la señalización de dopamina del estriado

En contraste con la liberación de dopamina fásica mantenida en el VMS de ratas sin escalas, previamente informamos que hubo una disminución en la liberación de dopamina en animales que habían sufrido tres semanas de acceso limitado a la cocaína (ShA) de solo una hora por sesión diaria. Por lo tanto, realizamos análisis adicionales sobre los datos obtenidos de estas ratas ShA para permitir una caracterización detallada de la relación entre la función de la dopamina y el consumo de drogas en animales que se habían sometido a la autoadministración de cocaína con ShA o LgA. Si bien no hubo una escalada significativa del consumo medio de drogas en los animales durante el ShA, hubo diferencias individuales con un subconjunto de animales (6 de 16) que mostraron una escalada significativa de la ingesta de drogas durante las tres semanas de autoadministración de cocaína con ShA. Curiosamente, la dopamina fásica VMS en la tercera semana de autoadministración de cocaína ShA en el grupo de animales que mantuvieron un consumo estable de drogas (es decir, no exhibió una escalada significativa) no fue significativamente diferente de la de los animales no escalados en la tercera semana de LgA (P = 0.741; Fig. 5b suplementario). Los animales con ShA que aumentaron su consumo de medicamentos mostraron tasas más bajas de consumo de medicamentos (32.7 ± 3.9 versus 43.9 ± 3.1 en la primera hora, P = 0.017) y una liberación de dopamina menos atenuada (P = 0.049; Fig. 5b suplementario) que los animales que aumentaron su ingesta en condiciones de LgA. No obstante, hubo una tendencia no significativa para la disminución de la dopamina VMS en comparación con sus contrapartes sin escalamiento (P = 0.094) y no hubo interacción significativa para la liberación de dopamina a lo largo del tiempo entre ratas en aumento ShA y LgA (sin ingesta × interacción con el régimen: F(1,57) = 0.111 P = 0.740; Fig. 5b suplementario). Dadas estas diferencias individuales, realizamos un análisis de regresión en todas las ratas ShA y LgA para probar la relación directa entre los niveles de dopamina y el grado de escalamiento, y encontramos una correlación negativa significativa (ratas ShA y LgA agrupadas juntas; r = −0.628 , P = 0.005) con la mayor escalada en animales que tuvieron la liberación de dopamina más baja en la semana 3 (Fig. 3e, izquierda). Por lo tanto, la atenuación de la señalización de la dopamina en el VMS fue predictiva de la escalada de los regímenes de acceso a los fármacos de LgA y ShA de autoadministración de fármacos. Estos datos resaltan que el aspecto relacionado con los cambios en la liberación de dopamina es si los animales aumentan o no, en lugar del régimen de autoadministración al que han estado expuestos. per se. Del mismo modo, encontramos que en todas las ratas, la escalada es un predictor significativo del aumento de la motivación para la cocaína (P = 0.037, Fig. 6a complementaria), pero el régimen LgA / ShA no es, según lo evaluado en un programa de cociente progresivo (P = 0.340, Fig. 6b suplementario).

En contraste con el VMS, la liberación de dopamina dependiente de la respuesta en la DLS no difirió entre los animales LgA escalados y no escalados (efecto principal de la ingesta: F(1,48) = 0.472, P = 0. 496; Fig. 3d, Derecha y Figs. Suplementarios 3b y 4b), ni hubo una relación significativa entre la pendiente de la escalada y la liberación de dopamina entre los animales que se sometieron a la autoadministración de cocaína con ShA o LgA (r = −0.112, P = 0.649; Fig. 3e, derecho). Por lo tanto, mientras que la dopamina en el VMS se correlacionó con la escalada de la toma de fármacos, no se observó una correlación similar en la DLS, una región del cerebro que se ha asociado ampliamente con la autoadministración prolongada de fármacos.,,,.

Dada esta provocativa correlación entre la neuroquímica y el comportamiento, planteamos la hipótesis de que la disminución en la señalización de la dopamina fásica fue causal en la producción de un aumento en el consumo de fármacos, similar al aumento en el consumo de fármacos producido por los antagonistas del receptor de dopamina.–, y así restaurarlo produciría una reversión en la escalada (Fig. 4a). Por lo tanto, tratamos animales escalados (P = 0.024; Fig. 4b) con L-DOPA antes del inicio de la sesión para aumentar la liberación de dopamina fásica. L-DOPA dependiente de la dosis (0, 10, 30 y 90 mg / kg, intravenosa) redujo la ingesta de cocaína (efecto principal de L-DOPA: F(3,53) = 5.053, P = 0.004; Fig. 4b), con 30 mg / kg devolviendo la ingesta al nivel preescalado. Es importante destacar que la dosis de X-NUMX mg / kg de L-DOPA fue suficiente para restablecer completamente la señalización fásica de dopamina en el VMS (ver Fig. 7 suplementario para los sitios de registro) durante la toma de drogas (F(2,8) = 6.316, P = 0.023; Fig. 4c), un efecto también observado durante las seis horas completas de autoadministración (F(2,8) = 7.610, P = 0.0141). Por lo tanto, la cantidad de liberación de dopamina fásica en el VMS predijo la cantidad de consumo de drogas durante una sesión de autoadministración de cocaína (r = −0.525, P = 0.046; Fig. 4d). Este efecto conductual de la L-DOPA no puede explicarse por los cambios en la respuesta farmacológica a la cocaína, ya que los cambios lentos de concentración en la dopamina VMS después de la infusión de drogas contingentes no se vieron alterados por el tratamiento con L-DOPA y, de hecho, no difirieron entre los pacientes. escalada, escalada y escalada de estados tratados con L-DOPA (F(2,8) = 0.020, P = 0.980; Fig. 8 suplementario). Además, el efecto de la L-DOPA en el consumo de drogas también se observó cuando la L-DOPA se infundió localmente en el VMS (ver Fig. 9 suplementario para sitios de infusión) de ratas escaladas antes de una sesión (t(7) = 6.517, P <0.001; Fig. 4e). Tomados en conjunto, este conjunto de estudios demuestra que una dosis única de L-DOPA administrada antes del acceso a las drogas es eficaz para restablecer la señalización de la dopamina y normalizar el uso de cocaína al estado preescalado.

Figura 4 y XNUMX 

L-DOPA disminuye el aumento de la ingesta de medicamentos al reponer la liberación de dopamina VMS

A continuación, probamos si el uso de L-DOPA sería efectivo para reducir el aumento del consumo de medicamentos en regímenes de dosificación a más largo plazo, más relevantes para las aplicaciones clínicas. Primero, llevamos a cabo experimentos que introdujeron la infusión repetida de L-DOPA en días consecutivos durante la inducción de la escalada. Los animales fueron entrenados para autoadministrarse cocaína de manera estable y luego se cambiaron a LgA o se mantuvieron en ShA durante el cual se les inyectó L-DOPA (30 mg / kg, intravenosa) o solución salina antes de cada sesión durante dos semanas (Fig. 5a). L-DOPA afectó significativamente la ingesta de medicamentos de una manera específica del régimen (efecto principal del tratamiento: F(1,53) = 9.297, P = 0.004; Efecto principal del régimen: F(1,53) = 5.968, P = 0.018; Fig. 5a) con menor consumo de cocaína en animales LgA (P = 0.004), pero no los animales ShA (P = 0.170; Fig. 5a), y sin efecto en los golpes de nariz inactivos (LgA, P = 0.202; Sha P = 0.101; datos no mostrados). Por lo tanto, el tratamiento con L-DOPA fue efectivo para prevenir la escalada del consumo de drogas durante la LgA. Sin embargo, tras el cese del tratamiento, este efecto no duró (P = 0.789; Fig. 5a). En segundo lugar, administramos repetidamente L-DOPA en días consecutivos en animales con un consumo de fármaco escalado establecido. Los animales fueron entrenados para autoadministrarse cocaína de manera estable y posteriormente se cambiaron a LgA o se mantuvieron en ShA durante tres semanas. Estos animales fueron tratados con L-DOPA o solución salina antes de las sesiones de autoadministración en la tercera semana (Fig. 5b). Los animales entrenados con LgA mostraron un aumento significativo en el uso de cocaína durante las primeras dos semanas en comparación con los animales entrenados con ShA (efecto principal del régimen: F(1,51) = 15.706, P <0.001; datos no mostrados). El tratamiento con L-DOPA produjo un efecto específico del régimen (efecto principal del tratamiento: F(1,51) = 5.303, P = 0.025; Efecto principal del régimen: F(1,51) = 11.884, P = 0.001; Fig. 5b), disminuyendo el consumo de cocaína en animales LgA (P = 0.048), pero no los animales ShA (P = 0.210; Fig. 5b) sin efectuar respuesta inactiva (LgA, P = 0.641; Sha P = 0.664). Es importante destacar que el efecto diferencial de L-DOPA en los toques nasales activos fue más robusto cuando los animales se agruparon en escalados y no escalonados, en lugar de ShA y LgA (animales escalados, P = 0.005; animales no escalados, P = 0.421; Fig. 5c), lo que indica que L-DOPA redujo la ingesta de cocaína escalada preferentemente en lugar de afectar el consumo de drogas per se, una interacción que se desarrolló a lo largo de los días (ingesta x tratamiento (día 1) interacción: F(1,51) = 0.562, P = 0.457; Pero la interacción ingesta x tratamiento (día 5): F(1,51) = 4.091, P = 0.048). Es importante destacar que estas diferencias entre subpoblaciones escalonadas y no escalonadas, así como los efectos de desescalada de L-DOPA aguda y administrada crónicamente también se observan durante las seis horas de autoadministración (Fig. 10 suplementario). Juntos, estos hallazgos demuestran que la liberación de dopamina fásica en animales que incrementa su consumo de cocaína y la restaura con la administración repetida del precursor de dopamina, L-DOPA, previene y revierte esta escalada, proporcionando evidencia de que la disminución de la dopamina impulsa la escalada de la autoadministración de drogas.

Figura 5 y XNUMX 

L-DOPA previene y revierte la escalada de la ingesta de drogas

DISCUSIÓN

En el presente estudio, investigamos la liberación fásica de dopamina en el VMS y la DLS durante el aumento de la ingesta de medicamentos, un fenómeno que modela un criterio de diagnóstico clave para la dependencia de medicamentos.,. Nuestros hallazgos demuestran que la escalada se asocia con una disminución de la señalización de dopamina tanto en el VMS como en la DLS, con la disminución de la dopamina en el VMS correlacionada significativamente con la tasa de escalada. Este efecto parece ser selectivo para la dopamina fásica ya que no se observaron cambios comparables en la dopamina tónica en el estudio actual, en trabajos anteriores que utilizaron el mismo régimen en ratas o paradigmas de autoadministración relacionados en primates no humanos,. Ha habido varios informes de reducción de la función de la dopamina fásica durante la abstinencia de drogas (probada entre las horas 18 y los siete días posteriores a la última sesión de autoadministración) que se asocia con una menor sensibilidad a la cocaína–. Aunque observamos una reducción similar en la respuesta de la dopamina a la cocaína entre ratas ShA y LgA (Fig. 5a complementaria), este efecto no parece ser pertinente a la escalada, ya que la respuesta neuroquímica a la cocaína no contingente no es diferente entre las ratas que aumentaron y las que no lo hicieron (sin interacción entre la ingesta y el régimen: F(1,34) = 1.964 P = 0.170; Fig. 5a complementaria). De manera similar, los cambios máximos en la concentración de dopamina tónica hasta 90 segundos después de la cocaína contingente, presumiblemente debido a las acciones farmacológicas de la cocaína, no difirieron entre el estado preescalado y escalado dentro de los mismos animales (Fig. 8 suplementario). Por lo tanto, el único aspecto de la transmisión de dopamina que observamos que predijo el aumento de la ingesta de medicamentos fue la respuesta fásica que se produjo inmediatamente después de un golpe nasal activo, que es una respuesta condicionada principalmente a las señales asociadas con los medicamentos.,,. Esta respuesta neuroquímica disminuyó en los animales que aumentaron su consumo de drogas, lo que recuerda a un proceso de aprendizaje normal en el que la liberación de dopamina en el VMS provocada por un estímulo relacionado con la recompensa disminuye a medida que ese estímulo se predice temporalmente.,. Sin embargo, la atenuación de la liberación de dopamina durante la autoadministración ocurre mucho más tarde en el proceso de aprendizaje de lo que se esperaría para el aprendizaje de contingencia, mucho después de la adquisición de la droga establecida. Además, en animales que no aumentan su consumo de drogas, la atenuación de la liberación de dopamina fásica no se produce a pesar de que estos animales exhiben un comportamiento instrumental discriminatorio asintótico.

A primera vista, nuestras observaciones de la disminución de la liberación de dopamina a medida que avanza el consumo de drogas parecen estar en desacuerdo con varias teorías contemporáneas de la adicción. Las teorías que se centran en los procesos de sensibilización de incentivos inducidos por drogas postulan el aumento de la reactividad del sistema de dopamina VMS tras la exposición repetida a drogas de abuso que media una respuesta sensibilizada a la exposición a drogas y señales., un fenómeno que es específicamente robusto después de LgA.. Las conceptualizaciones sobre el papel del aprendizaje aberrante y la formación de hábitos en la adicción a las drogas sugieren que la señalización de dopamina emergente en el DLS asume cada vez más el control sobre la búsqueda de drogas.,,. Además, los modelos computacionales prominentes de adicción implican específicamente el aumento de la señalización de dopamina a señales asociadas a las drogas como una fuerza impulsora hacia la adicción,. Por el contrario, nuestros hallazgos parecen ser más consistentes con la hipótesis de la adicción al agotamiento de la dopamina, propuesta por Dackis y Goldy teorías relacionadas con el proceso del oponente que enfatizan la supresión inducida por el abuso de drogas de los procesos relacionados con la recompensa. Se ha planteado la hipótesis de que dicha supresión causa una autorregulación compensatoria del uso de drogas para mantener un nivel preferido de intoxicación por drogas.. Específicamente, los humanos y los animales compensan las dosis unitarias reducidas de cocaína con mayor respuesta,. Este proceso está regulado por la transmisión de dopamina en el VMS. y, en consecuencia, reducir la transmisión de dopamina (por ejemplo, por el antagonismo del receptor de dopamina) provoca un aumento en la tasa de consumo de drogas,. Por lo tanto, la reducción en la señalización de dopamina que observamos durante la LgA puede estimular la regulación positiva compensatoria de la ingesta de medicamentos para lograr el nivel preferido de intoxicación. En apoyo de esta hipótesis, la reducción de la dopamina en el VMS fue más pronunciada en los animales que mostraron una mayor escalada de la toma de drogas.

Por lo tanto, razonamos que restaurar la transmisión de dopamina atenuaría la escalada. De hecho, la administración de L-DOPA fue eficaz tanto para prevenir como para revertir la escalada de la ingesta de medicamentos. En particular, los efectos de la L-DOPA en el uso de drogas no perduraron luego de la finalización del tratamiento, lo que sugiere que no impidió la neuroadaptación subyacente. Por lo tanto, nuestros datos indican que la escalada está mediada por un proceso que se manifiesta a través de una disminución en la dopamina fásica durante el consumo de drogas. Estos hallazgos proporcionan información mecanicista para el uso de L-DOPA en el tratamiento clínico del abuso de psicoestimulantes, una estrategia que ha tenido algunos resultados prometedores, pero en general mixtos, en un pequeño número de ensayos clínicos recientes. Específicamente, dado que la L-DOPA redujo el uso intensivo de drogas sin producir abstinencia, sugerimos que es más adecuado para los enfoques de reducción de daños y, en particular, permite a los adictos recuperar un cierto grado de control de su uso de drogas al ingresar a los programas de terapia conductual. En general, nuestros hallazgos revelan una disminución en la liberación fásica de dopamina que se produce durante el acceso prolongado a las drogas, lo que media el cambio del uso recreativo a la droga no controlada.

Métodos

Animales

Las ratas Wistar macho adultas de Charles River (Hollister, CA, EE. UU.) Que pesaban entre 300g y 400g se alojaron individualmente y se mantuvieron en un ciclo de oscuridad 12-h / 12-h (se encienden las luces en 0700) con temperatura y humedad controladas con alimentos y Agua disponible ad libitum. Todo uso de animales fue aprobado por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad de Washington, y los procedimientos quirúrgicos se realizaron en condiciones asépticas. Para los experimentos de voltametría, los animales 50 se sometieron a una cirugía, de los cuales 29 mantuvo la permeabilidad del catéter a lo largo de los experimentos, tuvo al menos un electrodo funcional e histológicamente verificado y aprobó criterios de comportamiento (ver más abajo). Para el experimento farmacológico, las ratas 28 de 32 que se sometieron a la implantación del catéter, mantuvieron la permeabilidad del catéter intravenoso y se usaron en el estudio. Los animales fueron contrapesados ​​en grupos experimentales en función de su tasa de autoadministración durante el entrenamiento pre-experimental de ShA. Los tamaños de muestra son similares a los reportados en publicaciones anteriores.

Cirugía estereotáxica

Las ratas se anestesiaron con isoflurano, se colocaron en un marco estereotáxico, se administraron con el carprofeno antiinflamatorio no esteroideo (5 mg / kg, por vía subcutánea) y se colocaron en una almohadilla isotérmica para mantener la temperatura corporal. El cuero cabelludo se limpió con alcohol y betadina, se bañó con una mezcla de lidocaína (0.5 mg / kg) y bupivacaína (0.5 mg / kg), y se incidió para exponer el cráneo. Se perforaron orificios en el cráneo y se limpió la duramadre para la orientación de la DLS (1.2-mm anterior, 3.1-mm lateral y 4.8-mm ventral a Bregma).) y el núcleo del núcleo accumbens del VMS (1.3-mm anterior, 1.3-mm lateral y 7.2-mm ventral a Bregma). Un microelectrodo de fibra de carbono hecho internamente. se colocó en el VMS y otro en el DLS, y se implantó un electrodo de referencia Ag / AgCl en una parte separada del cerebro anterior. En un conjunto diferente de animales, las cánulas de guía (medidor 26; Plastics One, Roanoke, VA, EE. UU.), Ocluidas por cánulas "simuladas" de igual longitud, se implantaron bilateralmente para apuntar al VMS. Los electrodos y la cánula guía se aseguraron con cemento craneoplástico anclado al cráneo mediante tornillos. Después de la cirugía, a las ratas se les administró el carprofeno antiinflamatorio no esteroideo de acción prolongada (5 mg / kg, por vía subcutánea) y se colocaron en una almohadilla isotérmica para mantener la temperatura corporal hasta que dure la ambulación. Todos los animales fueron implantados con catéteres intravenosos durante una cirugía separada una semana después.

Implantación de catéteres intravenosos.

Las ratas se anestesiaron con isoflurano, se les administró carprofeno antiinflamatorio no esteroideo (5 mg / kg, por vía subcutánea) y se colocaron sobre una almohadilla isotérmica para mantener la temperatura corporal. Los catéteres se fabricaron con un tubo de silástico con un diámetro exterior de 0.6 mm y se unieron a un "conector" en un extremo (distal a la inserción de la vena; Plastics One, VA, EE. UU.) Para la conexión a una bomba de infusión. Los catéteres se empujaron por vía subcutánea a través de una incisión en la espalda entre los hombros hasta la parte delantera del cuerpo y se anclaron en la vena yugular derecha con la ayuda de un cordón de caucho de silicona cerca del extremo proximal del catéter. La posición óptima del catéter se verificó extrayendo sangre con presión negativa. A continuación, el eje se aseguró con un trozo de malla de teflón suturada al tejido circundante y se cerraron las incisiones, dejando el eje sobresaliendo del lomo de la rata. El catéter se lavó luego con una solución de heparina (80 U / ml en solución salina) y se llenó con una solución viscosa de polivinilpirrolidona (PVP) y heparina (1000 U / ml). El conector del catéter se tapó con un trozo corto de tubo de polietileno rizado y la solución de PVP permaneció en el catéter para asegurar la permeabilidad. Después de la cirugía, se permitió que las ratas se recuperaran durante al menos cinco días.

Autoadministración de cocaína.

Las sesiones de autoadministración se realizaron entre 0900 y 1700 hr. Las ratas aprendieron a autoadministrarse cocaína (Sigma, St. Louis, MO, EE. UU.) En una cámara operante modular (Med Associates, VT, EE. UU.) Equipada con dos dispositivos de respuesta de pinchazo (puerto con luces indicadoras integradas) ubicados en paneles adyacentes de la misma pared, una luz de casa y altavoces para proporcionar estímulos de tonos puros y de ruido blanco. La cámara operante estaba alojada dentro de una cámara exterior atenuada por el sonido. Las ratas (3 – 4 meses de edad) fueron entrenadas para obtener cocaína después de una respuesta operante en el programa de refuerzo de FI20. La punción nasal en el puerto activo (lado compensado entre animales) dio como resultado una infusión intravenosa inmediata de cocaína (0.5 mg / kg durante unos diez segundos) junto con una presentación de un estímulo audiovisual de 20-second (iluminación de la luz dentro de la nariz) pinchar puerto y tono; estímulo condicionado, CS). Durante la presentación de la CS, se impuso un segundo tiempo de espera de 20 durante el cual el pinchar la nariz no dio lugar a una nueva infusión de fármaco ni a otras consecuencias programadas. La disponibilidad de medicamentos durante la sesión se hizo evidente por el ruido blanco y la iluminación de la luz de la casa. Para controlar la especificidad de la respuesta, se monitorizó la entrada del segundo puerto (inactivo), pero nunca se reforzó. Después de las sesiones de entrenamiento previo con un criterio de cinco o más respuestas activas por sesión en dos sesiones sucesivas para su inclusión en el estudio, las ratas recibieron acceso diario a la cocaína durante una hora por día (acceso corto; ShA) durante una semana y luego seis horas por día (acceso largo; LgA) durante tres semanas (cinco días por semana). El número de sesiones para alcanzar el criterio varió entre los animales de dos a cinco sesiones. Resultados de comportamiento de un grupo de control previamente informado se utilizaron como punto de referencia para comparar los datos de comportamiento de ratas sometidas a autoadministración de cocaína LgA a ratas entrenadas bajo un régimen de ShA de igual número de días.

Después de las tres semanas de ShA o LgA de autoadministración de cocaína con FI20, un subconjunto de ratas se sometió a pruebas de proporción progresiva. Estas sesiones fueron idénticas a las sesiones de FI20, excepto que se requirió que los animales realizaran un número creciente de respuestas operantes para infusiones sucesivas de cocaína durante esta sesión. El requisito operante en cada prueba (T) fue el entero redondeado de 1.4(T - 1) presiona la palanca, comenzando en 1 presionando la palanca (es decir, 1, 1, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 20, XXUMX, 28, XXUMX) . Este requisito de trabajo llega a ser tan alto que eventualmente los animales dejan de responder y alcanzan un "punto de ruptura". El punto de ruptura se definió operativamente como el número total de infusiones obtenidas antes de un período de treinta minutos durante el cual no se obtuvieron infusiones.

L-DOPA / administración de benserazida

La L-DOPA (L-3,4-dihidroxifenilalanina) se administró en combinación con el inhibidor de la descarboxilasa DOPA de acción periférica Benserazida para disminuir la descomposición periférica de la L-DOPA (ambas de Sigma, St. Louis, MO, EE. UU.). Ambos fármacos se disolvieron en solución salina y se inyectaron por vía intravenosa a un volumen de 1 ml / kg de peso corporal. Se administró L-DOPA 30 minutos antes del inicio de la sesión en 0, 10, 30 o 90 mg / kg, mientras que Benserazida se administró de manera constante a 2 mg / kg, independientemente de la dosis de L-DOPA administrada. En una primera serie de estudios (dosis respuesta), las ratas se trataron con L-DOPA en un solo día ( ). Ninguna de las dosis de L-DOPA utilizadas inhibió el rendimiento general o causó la disquinesia. Para evitar efectos potencialmente confusos de la administración repetida de L-DOPA, las ratas fueron entrenadas sin el tratamiento con L-DOPA después de las "sesiones de L-DOPA". En una segunda serie de estudios, los animales se trataron con estos L-DOPA antes de cada sesión de autoadministración durante un período de hasta dos semanas ( ). En un tercer grupo de estudios, ratas que mostraron una autoadministración de cocaína aumentada durante la LgA, los efectos de la infusión bilateral de L-DOPA (25 – 50 µg disuelto en 0.5 µl de ACSF en cada hemisferio; 0.25 µl / min; Sigma, St. Louis, MO, EE. UU.) Y ACSF en VMS sobre el comportamiento de consumo de drogas fueron examinados. En los días de infusión, la cánula simulada se reemplazó con una cánula de infusión de calibre 33 que sobresalía 1.0 mm más allá de la cánula guía. Las infusiones se dieron diez minutos antes del inicio de la sesión. Después de la infusión, las cánulas se dejaron en su lugar durante dos minutos antes de la extracción para permitir la difusión del fármaco.

Mediciones y análisis voltimétricos.

Para la detección de dopamina mediante voltametría cíclica de escaneo rápido durante sesiones experimentales (grabaciones realizadas durante dos sesiones por semana), se conectaron microsensores de fibra de carbono implantados crónicamente a un amplificador voltamétrico montado en la cabeza, interconectado con un sistema de análisis y adquisición de datos impulsado por PC. (National Instruments, TX, EE. UU.) A través de un giratorio eléctrico (Med Associates, VT, EE. UU.) Que se montó sobre la cámara de prueba. Las exploraciones voltimétricas se repitieron cada 100 ms para lograr una tasa de muestreo de 10 Hz. Durante cada exploración voltamétrica, el potencial en el electrodo de fibra de carbono se incrementó linealmente de −0.4 V frente a Ag / AgCl a + 1.3 V (barrido anódico) y regresó (barrido catódico) a 400 V / s (tiempo de exploración total de 8.5-ms ) y se mantuvo en −0.4 V entre exploraciones. Cuando la dopamina está presente en la superficie del electrodo, se oxida durante el barrido anódico para formar dopamina-o-quinona (reacción máxima detectada a aproximadamente + 0.7 V) que se reduce de nuevo a dopamina en la barrida catódica (reacción máxima detectada a aproximadamente −0.3 V). El flujo de electrones resultante se mide como corriente y es directamente proporcional al número de moléculas que se someten a la electrólisis. Los datos de Voltammetric se filtraron en el paso de banda a 0.025 - 2,000 Hz. La corriente de fondo extraída y resuelta en el tiempo obtenida de cada exploración proporcionó una característica química característica del analito, que permite la resolución de la dopamina de otras sustancias. La dopamina se aisló de la señal voltamétrica mediante análisis quimiométrico utilizando un conjunto de entrenamiento estándar basado en la liberación de dopamina estimulada eléctricamente detectada por electrodos implantados crónicamente. La concentración de dopamina se estimó en función de la sensibilidad promedio de los electrodos después de la implantación. Antes del análisis de la concentración promedio, todos los datos se suavizaron con un punto 5 dentro del promedio de ejecución del ensayo. La concentración de dopamina se promedió durante siete segundos (duración aproximada de la señal fásica observada) después de la respuesta operante (post-respuesta) o presentación no contingente de la CS y se comparó con la concentración promedio durante los dos segundos previos al operante. respuesta (línea de base). La CS se presentó de forma no contingente durante cada sesión de grabación realizada en la segunda y tercera semanas (dos veces por sesión durante 20 segundos cada una), pero no durante la primera semana para evitar la interferencia con el condicionamiento asociativo entre la administración de la droga y la señal durante un período donde presumiblemente esta asociación estaba aún en desarrollo.

análisis estadístico

Las señales electroquímicas individuales se promediaron en la sesión de autoadministración, y luego en animales y semanas, para aumentar el poder estadístico. Las señales se compararon utilizando ANOVA multivariados con respuesta, región del cerebro, consumo de cocaína y factores de la semana. Para la comparación con los datos electroquímicos, los datos de comportamiento también se agruparon en semanas. Para los experimentos con L-DOPA, los datos de comportamiento (promediados a lo largo de los días si se administraron en días consecutivos) de un tratamiento farmacológico respectivo (sin tratamiento, dosis de L-DOPA o vehículo) se analizaron utilizando ANOVA multivariados con tratamiento farmacológico, régimen de entrenamiento, ingesta de cocaína. y la semana como factores. En caso de efectos principales significativos o interacciones, se realizaron análisis post-hoc y P los valores se ajustaron de acuerdo con el método de corrección de Holm-Bonferroni para pruebas múltiples. Las parcelas se realizaron utilizando Prism (GraphPad Software, La Jolla, CA, EE. UU.). Los análisis estadísticos se llevaron a cabo utilizando SPSS, versión 17.0 (Chicago, IL, EE. UU.) Y Prism. Los datos son apropiados para el análisis estadístico paramétrico. La recopilación de datos y el análisis no se realizaron cegados a las condiciones de los experimentos.

Verificación histológica de sitios de registro.

Al finalizar la experimentación, los animales se anestesiaron con una inyección intraperitoneal de ketamina (100 mg / kg) y xilazina (20 mg / kg). En animales con implantes de electrodos, los sitios de registro se marcaron con una lesión electrolítica (300 V) antes de la perfusión transcardial con solución salina seguida de 4% paraformaldehído. Los cerebros se extrajeron y se fijaron posteriormente en paraformaldehído durante veinticuatro horas y luego se congelaron rápidamente en un baño de isopentano, se cortaron en un criostato (secciones coronales 50-µm, −20 ° C) y se tiñeron con violeta de cresilo para ayudar a visualizar Estructuras anatómicas y sitios de lesión o infusión inducidos por electrodo.

AGRADECIMIENTOS

Agradecemos a Scott Ng-Evans, Christina Akers Sanford, Chad Zietz, Nicole Murray y Daniel Hadidi por su apoyo técnico, y a Monica Arnold y Jeremy Clark por sus útiles comentarios. Este trabajo fue apoyado por la Fundación de Investigación Alemana (Deutsche Forschungsgemeinschaft, DFG) Grant WI 3643 / 1-1 (IW), premios del Instituto de Alcohol y Drogas (PEMP) y el Rector de la Universidad de Washington (PEMP) e Institutos Nacionales of Health otorga T32-DA027858 (LMB), F32-DA033004 (PAG), P01-DA015916 (PEMP), R21-DA021793 (PEMP) y R01-DA027858 (PEMP).

Notas a pie de página

Contribuciones de autor

IW y PEMP diseñaron investigaciones, IW, LMB y PAG realizaron investigaciones y analizaron datos; IW y PEMP escribieron el artículo.

 

Información del autor

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

 

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