Aumento de la unión del transportador de serotonina y dopamina en pacientes sin tratamiento psicotrópico con trastornos de ansiedad social generalizada mostrada por 123I-β- (4-Iodophenyl) -Tropane SPECT (2008)

J Med Nucl Mayo 2008 vuelo. 49 no. 5 757 - 763

Nic J. van der Wee1, J. Frederieke van Veen1, Henk Stevens2, Irene M. van Vliet1, Peter P. van Rijk2 y Herman G. Westenberg1

+ Afiliaciones de Autor

1Departamento de Psiquiatría, Instituto Rudolf Magnus de Neurociencias, Centro Médico Universitario de Utrecht, Utrecht, Países Bajos; y 2Departamento de Medicina Nuclear, Instituto de Neurociencia Rudolf Magnus, Centro Médico Universitario de Utrecht, Utrecht, Países Bajos

Para correspondencia o reimpresiones, comuníquese con: Nic J. van der Wee, Departamento de Psiquiatría, Instituto de Neurociencia Rudolf Magnus, HP B01.206, Centro Médico Universitario de Utrecht, Heidelberglaan 100, 3584 CX Utrecht, Países Bajos. Email: [email protected]

Resumen

En el presente estudio, utilizando imágenes SPECT, examinamos el potencial de unión a 123I-β- (4-yodofenil) -tropano para los transportadores de serotonina y dopamina en pacientes con un trastorno de ansiedad social generalizada y en controles sanos de la misma edad y sexo.

Métodos: se estudiaron doce pacientes psicotrópicos: pacientes sin tratamiento previo con trastorno de ansiedad social, de tipo generalizado (mujeres 5 y hombres 7) y 12 con controles de edad y sexo sanos. Se construyeron volúmenes de interés en exploraciones SPECT de registro de MRI. Las relaciones de unión se compararon utilizando la prueba U de Mann-Whitney. Las posibles correlaciones entre los patrones de unión y la sintomatología se evaluaron utilizando el coeficiente de correlación de rango de Spearman.

Resultados: Se encontraron potenciales de unión significativamente mayores para la serotonina en el tálamo izquierdo y derecho de los pacientes. Los pacientes también tenían un potencial de unión significativamente mayor para el transportador de dopamina en el cuerpo estriado.

Conclusión: el presente estudio proporcionó pruebas directas de anomalías tanto en el sistema dopaminérgico como en el serotoninérgico en pacientes con trastorno de ansiedad social generalizada.

Introducción

El trastorno de ansiedad social (también conocido como fobia social) es una condición incapacitante que afecta a gran parte de la población general. Tiende a seguir un curso crónico e incesante y, a menudo, conduce al desarrollo del alcoholismo y la depresión. La característica esencial del trastorno de ansiedad social es el temor de ser evaluado por otros con la expectativa de que tal evaluación será negativa y vergonzosa. El trastorno de ansiedad social se ha subdividido en subtipos 2. El primer subtipo, mencionado en el DSM-IV (1) como fobia social generalizada, implica el temor a una amplia gama de situaciones sociales. El segundo subtipo, denominado trastorno de ansiedad social discreto o específico, generalmente se limita a las situaciones de rendimiento 1 o 2, de las cuales hablar en público es la más común (2). Dada la importancia clínica del trastorno de ansiedad social, la neurobiología de esta condición ha recibido poca atención hasta la fecha.

Los estudios de tratamiento que demuestran que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la monoaminooxidasa son efectivos en el trastorno de ansiedad social sugieren que las vías serotoninérgicas y catecolaminérgicas tienen un papel, pero estos hallazgos pueden ser solo una guía aproximada para determinar la neurobiología. Las pruebas de desafío con fenfluramina y m-clorofenilpiperazina han proporcionado otra evidencia circunstancial del papel de la serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) en el trastorno de ansiedad social (3,4). Los hallazgos de que los niveles de ácido homovanílico en el líquido cefalorraquídeo tendían a ser más bajos en pacientes con trastorno de pánico con trastorno de ansiedad social comórbida que en los que no tenían una afectación del sistema dopaminérgico en la ansiedad social. (5). Además, la prevalencia del trastorno de ansiedad social aumenta en pacientes en los que se desarrolla la enfermedad de Parkinson (6). Más recientemente, los estudios de neuroimagen 2 han proporcionado evidencia directa de que los sistemas de dopamina pueden desempeñar un papel en la neurobiología del trastorno de ansiedad social. Utilizando 1232-β-carbometoxi-3-β- (4-yodofenil) -tropano marcado con I (123I-β-CIT) como trazador y SPECT, Tiihonen et al. encontraron que la densidad del transportador de dopamina (DAT) en el cuerpo estriado se redujo en pacientes con trastorno de ansiedad social generalizada (7). Schneier et al., Utilizando 123I-iodobenzamida SPECT, encontró una reducción de dopamina D2 potencial vinculante en esta condición psiquiátrica (8). Aunque los estudios de neuroimagen también podrían proporcionar evidencia directa de un papel de los sistemas serotoninérgicos en el trastorno de ansiedad social, hasta donde sabemos, solo se ha publicado este estudio de 1 hasta la fecha (9). En este estudio, por Lanzenberger et al., Se encontró que la unión del receptor 5-HT a 1A en varias áreas límbicas y paralímbicas se redujo en pacientes con trastorno de ansiedad social.

123I-β-CIT SPECT se puede usar para visualizar el transportador DAT y 5-HT (5-HTT) en el cerebro humano después de una única administración del ligando. Unión de 123Se ha demostrado que I-β-CIT en la región del estriado refleja principalmente la unión a DAT; la unión en el tálamo, el cerebro medio y la protuberancia refleja predominantemente la unión a 5-HTT (10,11). La unión a DAT y 5-HTT se puede diferenciar aún más mediante el uso de la diferencia en el transcurso del tiempo de 123Captación de I-β-CIT en regiones cerebrales ricas en DAT y 5-HTT (10). En el presente estudio, utilizamos este enfoque para investigar los potenciales de unión a DAT y 5-HTT en pacientes psicotrópicos diestros: pacientes sin tratamiento previo con trastorno de ansiedad social generalizada (según los criterios del DSM-IV) y sin comorbilidad y en controles sanos combinados por pares Edad, sexo y manos. Esperábamos el patrón de unión de 123I-β-CIT para reflejar anomalías a nivel de 5-HTT y DAT.

MATERIALES Y MÉTODOS

Materias

El estudio fue aprobado por el comité de ética del University Medical Center, Utrecht, Países Bajos, y se realizó de acuerdo con los estándares éticos de la declaración de Helsinki. Después de que se proporcionó a los sujetos una descripción completa del estudio, se obtuvo un consentimiento informado por escrito. Los pacientes procedían de derivaciones médicas directas a nuestra clínica de ansiedad especializada o reaccionaron a los anuncios. Los controles saludables se inscribieron a través de anuncios en volantes y periódicos u obtenidos de una base de datos existente. Solo se incluyeron sujetos sin antecedentes de por vida de psicosis, abuso de sustancias, depresión mayor recurrente, trastorno bipolar, trastornos de la alimentación, otros trastornos de ansiedad, tics y tartamudeo. Todos los participantes no tenían antecedentes de enfermedad de por vida con posibles secuelas del sistema nervioso central y tenían buena salud física, como lo confirmaron los exámenes físicos y de laboratorio. Los sujetos consumieron menos de 6 tazas de café y 3 unidades de alcohol al día y fumaron menos de 6 cigarrillos al día. La detección de la psicopatología de adultos actual y anterior se realizó mediante la administración de Mini International Neuropsychiatric Interview Plus, versión 5.0.0 (13). Los diagnósticos fueron confirmados por un clínico experimentado. Además, se utilizó la Escala de Ansiedad Social de Liebowitz (LSAS) para evaluar la gravedad de los síntomas de ansiedad social en la entrada (14). Handedness se determinó administrando la Escala de Handedness de Edimburgo (15).

Los sujetos se excluyeron cuando tenían una puntuación mayor que 13 en la Escala de calificación de depresión de Hamilton del ítem 17 (16). Los sujetos se sometieron a imágenes dentro de 2 semana después de la inclusión. Cualquier terapia cognitiva conductual había finalizado al menos 3 mo antes del estudio.

Doce pacientes y controles sanos 12 fueron incluidos. Todos los sujetos completaron el estudio. Los pacientes y los controles fueron perfectamente emparejados para el sexo y no difirieron significativamente en la edad y el nivel de habilidad. Las características demográficas y clínicas se muestran en Tabla 1.                                            

TABLA 1 Características demográficas y clínicas de la población estudiada

Adquisición y análisis de imágenes

Las imágenes se adquirieron y analizaron utilizando los mismos métodos que en nuestro estudio informado previamente en pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo (17). En el primer día de escaneo, los sujetos recibieron una inyección intravenosa de aproximadamente 150 MBq de 123I-β-CIT (MAP Medical Technologies; pureza radionúclida [125I/123I] de al menos 9.5 × 10-3 en el momento de la calibración y una pureza radioquímica de al menos 95%). Utilizamos una cámara γ de tres cabezas (Picker) Prism 3000 con colimadores de haz de abanico de resolución ultraalta y un ancho total de hasta la mitad de aproximadamente 12 mm. Cuatro horas después de la inyección, se realizó el primer escaneo para evaluar la unión a 5-HTT. Entre 22 y 24 h después de la inyección, se obtuvo la segunda exploración para medir la unión a DAT (18–20). Los sujetos se abstuvieron de tomar café y nicotina en el 6 – 10 h que precede a cada escaneo SPECT. Inmediatamente después de la primera exploración, los sujetos recibieron 20 mg de paroxetina para desplazar la 123I-β-CIT de 5-HTT para que la unión a DAT se pueda determinar con mayor precisión (18). Varios estudios han demostrado que con dosis modestas (p. Ej., 10 mg) de paroxetina y otros bloqueadores potentes de la recaptación de 5-HT, la ocupación de 5-HTT ya es prácticamente máxima (10,21,22). Para controlar las posibles diferencias en el metabolismo entre los sujetos, elegimos una dosis oral más alta de 20 mg. Todos los sujetos toleraron bien la dosis de 20 mg de paroxetina. Durante la exploración, los sujetos estaban en decúbito supino, con los ojos y los oídos abiertos y la cabeza fija en un soporte para la cabeza. Nos aseguramos de que los pacientes permanecieran despiertos y no se movieran. Para una determinación precisa de los volúmenes de interés de cada sujeto (VOI), todos los sujetos también se sometieron a resonancia magnética estructural (eco de campo rápido tridimensional; tiempo de eco / tiempo de repetición, 3 / 4.6 ms; ángulo de giro, 30 °; campo de visión, 30 × 256 mm; matriz, 256 × 128 × 128 mm; grosor del corte, 130 mm) 2 h antes de la inyección de 123I-β-CIT. Las imágenes por resonancia magnética se reorientaron al sistema de coordenadas estandarizado del cerebro estándar de Montreal (23). Los VOI fueron delineados manualmente en las resonancias magnéticas reorientadas por un investigador que desconocía la identidad y el diagnóstico del sujeto, por medio del software de visualización del Centro de Imágenes Cerebrales del Instituto de Neuroimagen de Montreal (24). Debido a que el enfoque de nuestro estudio fueron las supuestas anomalías en el nivel de 5-HTT en el trastorno de ansiedad social, las VOI para 5-HTT incluyeron el tálamo izquierdo y derecho y la región del cerebro medio / pons, mientras que limitamos el VOI para DAT a la izquierda y el estriado derecho tomados juntos. Además, esta elección permitió una comparación directa de los hallazgos de DAT con un estudio previo de Tiihonen et al. (7). Se planificó un análisis post hoc exploratorio en el que se delinearían las subregiones del estriado izquierdo y derecho en los casos en que el ROI del estriado mostró una diferencia significativa entre los pacientes y los controles. El cerebelo se usó como región de referencia, representando una unión no específica para 123I-β-CIT.

Para permitir el coregistro exacto de las exploraciones de MRI y SPECT, utilizamos marcadores fiduciales. Los marcadores fiduciales tenían forma de cono, con pies en forma de cruz, y se colocaron en el puente de la nariz y preauricularmente por encima de las articulaciones mandibulares. La posición de cada marcador se indicó con 4 puntos en la piel del sujeto para permitir el reposicionamiento de los marcadores inmediatamente antes de las exploraciones SPECT. Vitamina A y 57Co se utilizaron como agentes de contraste para las exploraciones de MRI y SPECT, respectivamente. La energía se estableció en un pico de 160 keV con una ventana de 20% para 123I-β-CIT y en un pico de 120 keV con una ventana de 15% para 57Co. Después del procesamiento estándar, las imágenes de SPECT del cerebro se convirtieron en vóxeles isotrópicos con dimensiones de 2 mm y se trataron posteriormente como volúmenes de dimensiones 3 para registrar de nuevo dentro de la orientación dimensional de 3 de las exploraciones de MRI. El registro se realizó de forma semiautomática y se basó en la posición de los marcadores fiduciales, utilizando el paquete de software de registro de multimodalidad y el software adicional desarrollado en el Centro de Imágenes Cerebrales del Instituto de Neurología de Montreal (25). El investigador que realizó el registro no conocía la identidad y el diagnóstico del sujeto.

Para cada VOI por separado, la relación de unión específica de 123I-β-CIT a 5-HTT o DAT se calculó de acuerdo con la metodología utilizada en publicaciones anteriores. 123Estudios de I-β-CIT: el recuento de radiactividad promedio por voxel por VOI menos el recuento de radiactividad promedio por voxel en el cerebelo, dividido por el recuento de radiactividad promedio por voxel en el cerebelo.

Análisis estadístico

La edad se comparó utilizando el estudiante. t prueba. La confiabilidad entre evaluadores e intraterrestres para el registro de VOI se evaluó mediante el cálculo de los coeficientes de correlación intraclase según el método publicado por Bartko y Carpenter (26). Las relaciones de unión específicas para 123I-β-CIT se compararon utilizando el Mann-Whitney U prueba. Para la unión a 5-HTT, se evaluaron las relaciones en la región del cerebro medio / pons y en el tálamo izquierdo y derecho; Para la unión a DAT, se evaluó la relación en el cuerpo estriado. Los coeficientes de correlación de rango de Spearman se calcularon para evaluar las correlaciones entre las relaciones de unión específicas y las puntuaciones LSAS. Significación de dos colas se informa a lo largo. La corrección de Bonferroni para comparaciones múltiples (regiones de interés 4) produjo un ajuste P Valor inferior a 0.0125.

RESULTADOS

Los coeficientes de correlación intraclase para el interrater y el procedimiento de confiabilidad intrarater para determinar las VOI fueron entre 0.86 y 0.99 (media ± SD, 0.95 ± 0.05) y 0.61 y 0.98 (media, 0.81 ± 0.14), respectivamente. En pacientes con 1, solo se pudo calcular la captación de 5-HTT; La última exploración de SPECT no se pudo registrar de manera confiable en la exploración de MRI debido a los artefactos de movimiento.

Los VOI para el cerebelo fueron 104,208 ± 16,211 mm.3 Para pacientes y 93,943 ± 11,445 mm.3 para los controles. Los VOI para las regiones del cerebro medio / pons fueron 6,441 ± 1,370 mm3 Para pacientes y 6,127 ± 1,455 mm.3 para los controles. Los VOI para el tálamo derecho fueron 3,962 ± 855 mm.3 Para pacientes y 4,544 ± 1,678 mm.3 para los controles, y los VOI para el tálamo izquierdo fueron 4,051 ± 914 para pacientes y 4,610 ± 686 mm3 para los controles. Los VOI para el caudado derecho fueron 3,142 ± 519 mm.3 Para pacientes y 2,933 ± 608 mm.3 para los controles, y los VOI para el putamen derecho fueron 2,064 ± 407 mm3 Para pacientes y 1,990 ± 497 mm.3 para los controles. Los VOI para el caudado izquierdo fueron 2,899 ± 598 mm.3 Para pacientes y 3,181 ± 573 mm.3 para los controles, y los VOI para el putamen izquierdo fueron 2,022 ± 478 mm3 Para pacientes y 2,064 ± 407 mm.3 para los controles. No hubo diferencias significativas en el tamaño de los VOI definidos entre pacientes y controles.

No hubo diferencias significativas en la unión normalizada en la región de referencia entre pacientes y controles; los recuentos cerebelosos normalizados en 4 h fueron 20.38 ± 3.70 en controles y 20.90 ± 4.12 en pacientes, y en 22 – 24 h los conteos fueron 3.75 ± 1.15 en controles y 3.37 ± 1.02 en pacientes.

El Mann-Whitney U La prueba reveló que la relación de unión promedio para 5-HTT en el tálamo izquierdo y derecho fue significativamente mayor en pacientes que en controles sanos emparejados (P = 0.001) ( ). No se encontraron diferencias significativas en la región del cerebro medio / pons. La relación de unión promedio para DAT en el cuerpo estriado fue significativamente mayor en pacientes que en controles emparejados (P = 0.011) ( ). Las relaciones de unión para 5-HTT y DAT en las regiones de interés en pacientes y controles se resumen en Tabla 2. No se encontraron correlaciones significativas entre la puntuación LSAS y el potencial de enlace DAT o 5-HTT en pacientes.

FIGURA 1. Las relaciones de unión para 5-HTT en el tálamo izquierdo y derecho de los pacientes sin tratamiento psicotrópico con trastorno de ansiedad social generalizada (n = 12) y controles pareados por edad y sexo (n = 12) se midieron con 123I-β-CIT SPECT. * P = 0.001; Prueba U de Mann-Whitney con cola 2.

 
FIGURA 2. Bratios de indentación para DAT en el estriado de los pacientes sin tratamiento psicotrópico con trastorno de ansiedad social generalizada (n = 12) y controles pareados por edad y sexo (n = 12) medidos con 123I-β-CIT SPECT. * P = 0.011; Prueba U de Mann-Whitney con cola 2.
 
TABLA 2  Potencial de unión promedio para DAT y 5-HTT en la población del estudio  

 
Se realizó una delineación y análisis post hoc exploratorio para el estriado derecho e izquierdo y para el putamen y el caudado izquierdo y derecho. Este análisis reveló que la unión DAT en el putamen derecho fue significativamente mayor en los pacientes que en los controles sanos emparejados, a un nivel de significación no corregido para comparaciones múltiples (P = 0.012).

DISCUSIÓN

Encontramos significativamente mayor 123Las proporciones de unión de I-β-CIT en el tálamo izquierdo y derecho (específico para 5-HTT) y en el estriado (específico para DAT) de pacientes sin tratamiento psicotrópico con medicación psicotrópica con trastorno de ansiedad social generalizada sin diagnóstico comórbido, en relación con los hallazgos en Controles saludables emparejados por edad, sexo y manos. No se encontraron anomalías en las relaciones de unión en la región del cerebro medio / pons rica en 5-HTT. No se encontraron correlaciones significativas entre los índices de unión de 5-HTT y DAT y las puntuaciones en la escala de calificación de los síntomas (LSAS).

Por lo que sabemos, este fue el primer estudio que examinó 123Razones de unión de I-β-CIT tanto a regiones ricas en 5-HTT como a regiones ricas en DAT en pacientes con trastorno de ansiedad social generalizada. Nuestro hallazgo de un potencial de enlace de 5-HTT alterado en el tálamo proporciona una indicación directa de que 5-HT tiene un papel en la fisiopatología del trastorno de ansiedad social generalizada. Los datos convergentes han implicado una red de regiones cerebrales, que incluyen la corteza prefrontal, el estriado, el tálamo y la amígdala, en la fisiopatología del trastorno de ansiedad social generalizada (27,28).

La mayoría de las regiones de esta red supuestamente involucrada en el trastorno de ansiedad social están densamente inervadas por neuronas serotoninérgicas o dopaminérgicas. El deterioro del filtrado estriatal-talámico de la información relevante para la evaluación social y una condicionabilidad excesiva de los circuitos amígdalal estriatal puede desempeñar un papel central en la fisiopatología del trastorno de ansiedad social (29).

Nuestro hallazgo de mayores potenciales de unión de 123I-β-CIT para 5-HTT en el tálamo de pacientes con trastorno de ansiedad social puede interpretarse como resultado de una disminución de la concentración extracelular de 5-HT cerca del transportador (lo que permite 123I-β-CIT para unir con mayor densidad), a partir de una densidad elevada de 5-HTT, o de una combinación de ambos.

La disminución de los niveles extracelulares de 5-HT en el cerebro de los pacientes con trastorno de ansiedad social parecería ser compatible con el hecho de que los ISRS son efectivos en el trastorno de ansiedad social (30). En línea con esta noción, se ha informado que la administración repetida de ISRS a voluntarios sanos puede aumentar la afiliación social (31). Más recientemente, Argyropoulos et al. mostró que la reducción de la disponibilidad de 5-HT en el cerebro a través del agotamiento del triptófano resultó en un aumento significativo de la ansiedad relacionada con el desafío en pacientes tratados con éxito con trastorno de ansiedad social (32). La hipótesis de una disminución de la transmisión serotonérgica permanece en contraste con otros informes que sugieren que el aumento de la neurotransmisión de 5-HT es ansiogénico. Harmer et al. Recientemente se informó un deterioro en el reconocimiento de la expresión facial temerosa en mujeres voluntarias después del agotamiento del triptófano, mientras que la administración aguda de citalopram ISRS a voluntarios sanos aumentó el reconocimiento de caras temerosas (33,34). Sorprendentemente, los ISRS a menudo muestran un efecto ansiogénico agudo que se convierte en ansiolisis en la administración repetida. El mecanismo responsable de esta inversión es desconocido, pero podría explicarse por cambios adaptativos (amortiguamiento) en el sistema serotoninérgico o en otras redes neuronales más distales.

El mayor potencial de unión a 5-HTT también puede ser el resultado del aumento de las densidades de 5-HTT en pacientes con trastorno de ansiedad social, Reflejando un tono homeostático más alto del sistema serotoninérgico (con densidades más bajas concomitantes de los receptores 5-HT). Esta posibilidad estaría en línea con los resultados de Lanzenberger et al., Quienes encontraron niveles reducidos de 5-HT receptor 1A en el trastorno de ansiedad social (9). Finalmente, el potencial de unión a 5-HTT aumentado también puede determinarse genéticamente. Arbelle et al. Recientemente se informó una asociación entre la inserción / supresión y timidez de la región del promotor de 5-HTT en una muestra no clínica de niños de segundo grado (35). Los investigadores informaron una asociación significativa entre el polimorfismo de inserción / deleción del par de bases 5-HTT de la región 44-HTT larga y la timidez en su muestra. Los niños que eran homocigotos para el alelo largo, que se ha demostrado que producen una transcripción génica más alta y, presumiblemente, una mayor densidad de 5-HTT, tuvieron puntuaciones significativamente más altas en las escalas de timidez (36). En la medida en que la timidez es un endofenotipo para el trastorno de ansiedad social, la mayor densidad de 5-HTT puede interpretarse como un factor de riesgo para el desarrollo del trastorno, lo que a su vez también puede explicar nuestro hallazgo de un mayor potencial de unión a 5-HTT. Desafortunadamente, la genética del trastorno de ansiedad social aún no se ha estudiado adecuadamente. Curiosamente, un estudio de van Dyck et al. no apuntó a una asociación directa de niveles 5-HTT centrales superiores con el polimorfismo 5-HTT, pero sugirió una relación más compleja (37).

El mayor potencial de unión a DAT en el cuerpo estriado observado en este estudio está en desacuerdo con los datos informados anteriormente por Tiihonen et al., Quienes encontraron una disminución del potencial de unión a dopamina estriatal en el trastorno de ansiedad social utilizando el mismo marcador (7). La diferencia en el resultado entre los estudios 2 no se puede explicar fácilmente. Las diferencias más obvias entre los estudios de 2 son nuestra evaluación más precisa de las VOI mediante el registro de imágenes por resonancia magnética y la inclusión de pacientes psicotrópicos sin tratamiento con pacientes sin comorbilidad en el presente estudio. Sin embargo, ambos estudios tenían una pequeña cantidad de sujetos, una limitación que siempre conlleva un riesgo de resultados falsos positivos. Como se mencionó anteriormente, al interpretar los datos de nuestro estudio, se debe considerar que la interacción entre el marcador radiactivo y el transportador está determinada por la cantidad de radiotrazador, la cantidad de transportador y su afinidad, y la cantidad de ligandos que compiten, es decir, la dopamina endógena. . Por tanto, el presente hallazgo puede interpretarse como un nivel más bajo de dopamina extracelular o una densidad elevada de DAT en pacientes con trastorno de ansiedad social o una combinación de ambos.

En general, estudios previos que examinan el sistema dopaminérgico en el trastorno de ansiedad social parecen apuntar a una disminución de la actividad dopaminérgica. Schneier et al. informó un menor 123Potencial de unión a iodobenzamida para dopamina D2 Receptores en pacientes con trastorno de ansiedad social. Los autores atribuyeron este hallazgo a una menor actividad de la dopamina (8). Sin embargo, el potencial de unión más bajo también sería compatible con una actividad dopaminérgica mejorada o niveles altos (transitorios) de dopamina cerca de los receptores o una afinidad alterada del receptor, como fue discutido por Mathew et al. (28). Aumentado La actividad dopaminérgica puede disminuir la densidad o afinidad de D2 receptores y simultáneamente regular la densidad de DAT, mientras que los niveles altos de dopamina pueden competir con 123I-yodobenzamida para la unión al receptor.

Los datos de modelos animales han demostrado que una mayor actividad dopaminérgica en el cuerpo estriado durante el estrés puede disminuir la D2 densidad del receptor (38). En línea con la noción de una actividad dopaminérgica mejorada, Barnett et al. Recientemente se informaron efectos beneficiosos para la olanzapina antipsicótica atípica en pacientes con trastorno de ansiedad social (39). En conjunto, estos hallazgos sugieren que nuestra observación de una mayor densidad de DAT en el estriado probablemente se explica mejor por una transmisión dopaminérgica elevada. Curiosamente, un estudio reciente de IRM funcional que utiliza una tarea de aprendizaje implícita como una sonda de funcionamiento del estriado mostró una activación reducida del estriado relacionada con la tarea en pacientes con trastorno de ansiedad social (40). Aunque varios estudios han implicado el estriado en el trastorno afectivo estacional, la participación de subregiones estriadas específicas se ha examinado con menos detalle. Con nuestro análisis exploratorio post hoc, encontramos un aumento de la unión de DAT en el putamen derecho en el trastorno afectivo estacional. Sin embargo, este aumento fue significativo a un nivel no corregido para comparaciones múltiples, y la participación del putamen en el trastorno afectivo estacional debe corroborarse en otros estudios que utilizan otras metodologías.

Claramente, el posible papel de las anomalías en los sistemas dopaminérgicos y serotoninérgicos necesita ser aclarado más a fondo. Ambos dopamina (a través de D1 y D2 se sabe que los receptores) y 5-HT (a través del receptor 5-HT 2) modulan la actividad de los neurotransmisores excitadores (es decir, glutamato) e inhibidores (es decir, ácido γ-aminobutírico) en el estriado y el circuito corticotalamolímbico relacionado. Los datos sobre la naturaleza exacta de estas interacciones aún no son concluyentes.

Finalmente, sobre la base de los resultados del presente estudio, no es posible analizar si las anomalías dopaminérgicas y serotonérgicas encontradas son causales o epifenomenales al trastorno de ansiedad social. En nuestro estudio, no encontramos correlaciones significativas entre las puntuaciones en la escala de calificación clínica y las anomalías en los sistemas serotoninérgicos y dopaminérgicos.. En general, los estudios de neuroimagen en psiquiatría tienden a encontrar una o ninguna correlación débil entre la sintomatología a menudo heterogénea y las medidas de neuroimagen. El anterior 123El estudio I-β-CIT sobre el trastorno de ansiedad social tampoco encontró correlaciones entre las relaciones de unión y la sintomatología (7). La ausencia de cualquier correlación en nuestro estudio y en el anterior puede deberse a las propiedades psicométricas de la escala clínica utilizada y a la heterogeneidad del trastorno de ansiedad social como lo define el DSM-IV, pero también puede interpretarse como un indicio del hecho de que los fenómenos de El trastorno de ansiedad social no está directamente relacionado con las anomalías encontradas. También es importante tener en cuenta la superposición entre los patrones de unión en pacientes y controles, lo que sugiere que las anomalías encontradas pueden estar más relacionadas con la vulnerabilidad o los rasgos de personalidad. Otra explicación puede ser que las anomalías encontradas son consecuencia de tener un trastorno de ansiedad social (es decir, una hipótesis de "cicatriz").

Nuestro estudio tuvo varios puntos fuertes. Los pacientes y los controles fueron emparejados por pares. Los pacientes eran psicotrópicos, ingenuos y no tenían un diagnóstico comórbido en el eje I, y la mayoría no había recibido psicoterapia previa. Además, los datos de SPECT se analizaron mediante exploraciones de MRI corregidas, lo que permitió una determinación más precisa de las VOI. Hubo algunas limitaciones potenciales para el presente estudio. El tamaño de la muestra fue relativamente pequeño y utilizamos un número limitado de VOI.

Visualizamos la unión a 5-HTT solo en 4 h después de la administración del ligando. Sin embargo, este punto de tiempo para la visualización podría haber limitado la posibilidad de encontrar otras anomalías en el nivel de 5-HTT, como lo demostró el estudio de Willeit et al. sobre el trastorno afectivo estacional (20). En ese estudio, 5-HTT se visualizó en 4 h después de la inyección de 123I-β-CIT y también en 24 h, cuando se alcanza un estado de pseudoequilibrio. Se encontraron diferencias solo en las adquisiciones de SPECT en 24 h después de la inyección. Seguimos el método descrito por Kuikka et al. y usó paroxetina, 20 mg, para desplazar completamente la 123I-β-CIT de 5-HTT (18). La administración de paroxetina podría llevar potencialmente a un aumento en los síntomas de ansiedad (social), pero tal aumento (leve) fue reportado solo por el paciente con 1.

Finalmente, aunque SPECT es más fácil de usar, es menos costoso y tiene un índice de seguridad más alto que el PET, también utiliza técnicas semicuantitativas y tiene una resolución anatómica más pobre.

CONCLUSIÓN

Nuestros datos proporcionan evidencia directa de la implicación de los sistemas dopaminérgico y serotoninérgico en la fisiopatología de los trastornos de ansiedad social.. Estos hallazgos deben replicarse y explorarse más a fondo en estudios que examinan el efecto de la farmacoterapia y la psicoterapia tanto en el transportador serotoninérgico como en el dopaminérgico y en las capacidades de unión al receptor en el trastorno de ansiedad social generalizada.

AGRADECIMIENTOS

Agradecemos a Alice van Dongen, asistente de investigación clínica en el Departamento de Medicina Nuclear, por su ayuda e ideas sobre el estudio.

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Referencias

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  • Recibido para publicación Julio 24, 2007.
  • Aceptado para publicación Enero 16, 2008.