Am J Psychiatry. 2009 Jun; 166 (6): 702-10. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08081201. Epub 2009 Mayo 1.
Pizzagalli DA, Holmes AJ, Dillon DG, Goetz EL, Birk JL, Bogdan R, Dougherty DD, Iosifescu DV, Rauch SL, Fava m.
Fuente
Departamento de Psicología, Universidad de Harvard, 1220 William James Hall, 33 Kirkland St., Cambridge, MA 02138, EE. UU. [email protected]
OBJETIVO:
El trastorno depresivo mayor se caracteriza por un procesamiento deficiente de la recompensa, posiblemente debido a una disfunción en los ganglios basales. Sin embargo, pocos estudios de neuroimagen de la depresión han distinguido entre fases anticipatorias y consumatorias del procesamiento de recompensas. Usando la RM funcional (IRMf) y una tarea que disocia las fases de anticipación y consumación del procesamiento de la recompensa, los autores probaron la hipótesis de que los individuos con depresión mayor mostrarían respuestas relacionadas con la recompensa reducida en las estructuras de los ganglios basales.
Método:
Se presentó una tarea de retraso de incentivo monetario a personas no medicadas con 30 con trastorno depresivo mayor y sujetos de comparación sanos con 31 durante la exploración de fMRI. Los análisis de todo el cerebro se centraron en las respuestas neuronales a las señales de predicción de recompensa y los resultados gratificantes (es decir, las ganancias monetarias). Los análisis secundarios se centraron en la relación entre los síntomas anhedónicos y los volúmenes de ganglios basales.
RESULTADOS:
En relación con los sujetos de comparación, los participantes con depresión mayor mostraron respuestas significativamente más débiles a las ganancias en el núcleo accumbens izquierdo y el caudado bilateralmente. Las diferencias de grupo en estas regiones fueron específicas para los resultados gratificantes y no se generalizaron a resultados neutrales o negativos, aunque surgieron respuestas relativamente reducidas a las sanciones monetarias en el grupo de depresión mayor en otras regiones del caudado. Por el contrario, la evidencia de diferencias grupales durante la anticipación de la recompensa fue más débil, aunque los participantes con depresión mayor mostraron una activación reducida para recompensar las señales en un pequeño sector del putamen posterior izquierdo. En el grupo de depresión mayor, los síntomas anhedónicos y la gravedad de la depresión se asociaron con una reducción del volumen de caudado bilateralmente.
CONCLUSIONES:
Estos resultados sugieren que la disfunción de los ganglios basales en la depresión mayor puede afectar la fase consumatoria del procesamiento de la recompensa. Además, los resultados morfométricos sugieren que la anhedonia en la depresión mayor está relacionada con el volumen de caudado.
Introducción
La anhedonia, la falta de reactividad a estímulos placenteros, es un síntoma central del trastorno depresivo mayor (TDM) (1–2). En relación con los controles sanos, los individuos deprimidos muestran sesgos atencionales positivos reducidos (3), afecto positivo más débil en respuesta a estímulos agradables (4), y redujo la capacidad de respuesta de la recompensa (5). La neuroimagen indica que estos déficits pueden reflejar una disfunción en los ganglios basales, incluido el estriado (núcleo accumbens, caudado, putamen) y globo pálido (6–11). Sin embargo, la importancia funcional de la disfunción de los ganglios basales en el TDM sigue siendo poco conocida. Específicamente, no está claro si la disfunción está más estrechamente asociada con los déficits en la fase de anticipación o consumación del procesamiento de recompensas.
La disociación de estas fases es importante por dos razones (12). Primero, reflejan diferentes estados psicológicos: la anticipación se caracteriza por un comportamiento dirigido hacia el objetivo, mientras que la consumación implica experiencia de placer (13). En segundo lugar, hacen contribuciones separables al comportamiento dirigido a objetivos (14). En primates no humanos, las recompensas inesperadas provocan estallidos fásicos en las neuronas de dopamina que se proyectan desde el cerebro medio a los ganglios basales (14). Sin embargo, las ráfagas eventualmente cambian de las recompensas a señales de predicción de recompensa. Debido a que los ganglios basales son críticos para el control motor (15), esto constituye un mecanismo por el cual las señales de predicción de recompensa pueden provocar un comportamiento motivado. Dadas las anormalidades de la dopamina en el TDM (16), la depresión puede involucrar alteraciones en los componentes anticipatorios y / o consumatorios de este mecanismo.
Para abordar este problema, un estudio reciente usó una tarea de demora de incentivo monetario para investigar las fases de procesamiento de recompensas anticipadas y consumatorias en los participantes de MDD de 14 y los controles de 12 (17). Sorprendentemente, no hubo diferencias grupales en las respuestas de los ganglios basales para recompensar las señales. Además, aunque los sujetos con TDM mostraron respuestas reducidas de putamen bilateral a las ganancias, no surgieron diferencias relacionadas con el resultado en el accumbens o el caudado, regiones implicadas en el procesamiento de retroalimentación de recompensa (18, 19), particularmente cuando la entrega de recompensa es impredecible (20). Sin embargo, tampoco hubo diferencias grupales en el comportamiento. Por lo tanto, estos resultados nulos pueden haber reflejado un procesamiento de recompensa intacto en esa muestra de MDD en particular y / o un poder estadístico limitado.
En el presente estudio, utilizamos una tarea similar para explorar las fases de anticipación y consumación del procesamiento de recompensa en un grupo más grande de individuos deprimidos no medicados (N = 30) y controles sanos (N = 31). Para permitir un diseño equilibrado, la tarea se modificó de tal manera que el 50% de los juicios de recompensa y pérdida terminó en ganancias y sanciones monetarias, respectivamente (21). Dado el papel de la dopamina y los ganglios basales en la anticipación de recompensa (22), predijimos que los individuos deprimidos mostrarían respuestas contundentes para recompensar las señales, particularmente en el estriado ventral. Sin embargo, en base a hallazgos previos (17), y porque las ganancias solo se obtuvieron en 50% de las pruebas de recompensa (20), planteamos la hipótesis de que los sujetos con TDM podrían mostrar principalmente respuestas estriatales deterioradas a resultados gratificantes. Finalmente, a la luz de trabajos recientes (23), predijimos que los síntomas anhedónicos mayores se asociarían con un menor volumen de caudado.
Métodos
Participantes
Los sujetos deprimidos fueron reclutados de un estudio de tratamiento que comparó la efectividad del suplemento dietético S-adenosil l-metionina con escitalopram. Se reclutaron sujetos de comparación de la comunidad. Los participantes de MDD tuvieron un diagnóstico DSM-IV de MDD (24) y una puntuación ≥16 en la Escala de calificación de depresión de Hamilton del ítem 21 (HRSD; 25). Los criterios de exclusión incluyeron medicación psicotrópica en las últimas semanas de 2 (fluoxetina: semanas de 6; medicamentos dopaminérgicos o neurolépticos: meses de 6), antecedentes actuales o pasados de MDD con características psicóticas, y presencia de otro diagnóstico del Eje I (incluida la dependencia de sustancias durante toda la vida trastornos en el último año), a excepción de los trastornos de ansiedad. Los sujetos de comparación no informaron enfermedad médica o neurológica, ni psicopatología actual o pasada (24), y no hay medicamentos psicotrópicos. Todos los sujetos eran diestros.
La muestra final incluyó 30 MDD y 31 sujetos comparados demográficamente comparados (Tabla 1). Los sujetos con TDM estaban moderadamente deprimidos, según lo evaluado por el Inventario de Depresión de Beck II (BDI-II; 26(27.48 ± 10.60) y 17-item HRSD (17.97 ± 4.19). Once sujetos con TDM tenían un trastorno de ansiedad actual y 3 tenía síntomas de ansiedad por debajo del umbral. Entre los sujetos con MDD, 11 (37%) nunca había recibido antidepresivos y 16 (53%) informó un uso previo de antidepresivos; la información sobre el tratamiento antidepresivo anterior no estaba disponible para las personas con 3. Sólo tres pacientes informaron resistencia a un antidepresivo anterior. Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito a un protocolo aprobado por los IRB locales.
Datos sociodemográficos y clínicos en MDD (N = 30) y comparación (N = 31)
Tarea de incentivo de incentivo monetario
La tarea ha sido descrita anteriormente (21). Las pruebas comenzaron con una indicación visual (1.5 s) que indicaba el resultado potencial (recompensa: + $; pérdida: - $; sin incentivo: 0 $). Después de un intervalo de estímulo variable (3-7.5 s), se presentó brevemente un cuadrado de destino rojo, al que los sujetos respondieron presionando un botón. Después de un segundo retraso (4.4-8.9 s), la retroalimentación visual (1.5 s) indicó el resultado del ensayo (ganancia, penalización, no cambio). Un intervalo variable (3-12 s) separó los ensayos. La tarea involucró cinco bloques con los ensayos 24 (8 / cue), lo que dio como resultado ensayos 40 y 20 para análisis relacionados con la señal y los resultados, respectivamente.
Los participantes recibieron instrucciones de que las respuestas rápidas maximizaban sus posibilidades de obtener ganancias y evitar penalizaciones. Sin embargo, las ganancias y penalizaciones en realidad se entregaron en un patrón predeterminado para permitir un diseño equilibrado. Para cada bloque, la mitad de las pruebas de recompensa arrojaron una ganancia monetaria ($ 1.96-2.34; media: $ 2.15) y la mitad terminó con retroalimentación sin cambios. De manera similar, la mitad de los juicios por pérdidas arrojaron una multa monetaria (rango: $ 1.81-2.19; media: $ 2.00), y la mitad resultó en un no cambio. Las pruebas sin incentivo siempre terminaron con retroalimentación sin cambio. Para maximizar la credibilidad de la retroalimentación, la duración del objetivo fue más larga para los ensayos programados para tener éxito (por ejemplo, ganancias en los ensayos de recompensa) que para los ensayos programados para no tener éxito (por ejemplo, sin cambios en los ensayos de recompensa). Además, las duraciones de los objetivos se valoraron individualmente en función de los datos de tiempo de reacción recopilados durante una sesión de práctica (Material suplementario).
Procedimiento
La recolección de datos ocurrió antes del inicio del tratamiento. Después de los bloques dos y cuatro, los participantes calificaron su respuesta afectiva a las señales y los resultados de valencia (1 = más negativo, 5 = más positivo) y excitación (1 = baja intensidad, 5 = alta intensidad). Los participantes fueron compensados ($ 80) por su tiempo y "ganaron" $ 20-22 de la tarea.
Adquisición de Datos
Los datos se recopilaron en un escáner 1.5T Symphony / Sonata (Siemens Medical Systems; Iselin, NJ) y consistieron en una adquisición MPRAGE ponderada por T1 (TR / TE: 2730 / 3.39 ms; FOV: 256 mm; dimensiones de vóxel: 1 × 1 × 1.33 mm; cortes de 128) e imágenes de ecoplanar ponderadas con T2 * con gradiente de eco, que se adquirieron utilizando una secuencia de pulso optimizada (21) (TR / TE: 2500 / 35ms; FOV: 200 mm; vóxel: 3.125 × 3.125 × 3 mm; rebanadas intercaladas 35).
Reducción de datos y estadísticas
Tiempo de reacción y calificaciones afectivas
Después de eliminar los valores atípicos (respuestas que exceden la media ± 3SD), los datos de tiempo de reacción se ingresaron en un Grupo procesos x Señal x Bloquear ANOVA. Por brevedad, solo efectos que impliquen Grupo procesos or Señal Están reportados. Las calificaciones afectivas se promediaron en las dos evaluaciones y se establecieron en Grupo procesos x Señal or Grupo procesos x Resultado ANOVAs.
MRI funcional y estructural
Los análisis se realizaron utilizando FS-FAST (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu) y FreeSurfer (27). El preprocesamiento incluyó corrección de movimiento y tiempo de corte, eliminación de tendencias lineales lentas, normalización de intensidad y suavizado espacial (6 mm FWHM); Se utilizó un filtro de blanqueamiento temporal para corregir la autocorrelación en el ruido. Los datos de cuatro sujetos con TDM se perdieron debido a un movimiento excesivo (> 5 mm), dejando 31 sujetos de comparación y 26 sujetos con TDM para el análisis de fMRI. Antes de los análisis de grupo, los datos se volvieron a muestrear en el espacio MNI305 (2 mm3 voxels).
Los datos funcionales fueron analizados utilizando el modelo lineal general. La respuesta hemodinámica se modeló como una función gamma y se disolvió con estímulos de estímulo; Los parámetros de movimiento fueron incluidos como regresores de molestia. Las comparaciones de los efectos aleatorios de todo el grupo se calcularon para Anticipación de recompensa (cue de recompensa vs. cue sin incentivo) y Resultado de la recompensa Controles (ganancia contra retroalimentación sin cambio en ensayos sin incentivo). Tenga en cuenta que, debido a la doble resta, los grupos que exceden el umbral estadístico muestran una significativa Grupo procesos x Estado Interacción. Los análisis secundarios de los contrastes relacionados con la pérdida se informan en el Material suplementario. Debido a a priori hipótesis sobre los ganglios basales, los mapas de activación se establecieron utilizando un criterio de pico de vóxel de p <0.005 con una extensión de agrupación mínima de 12 vóxeles; Se realizaron simulaciones de Monte Carlo para confirmar que los hallazgos principales se mantuvieron después de la corrección para comparaciones múltiples (Material complementario). Los hallazgos que emergen fuera de los ganglios basales deben considerarse preliminares. Para evaluar si los hallazgos en a priori Las regiones fueron específicas para recompensas, seguimiento. Grupo procesos x Estado Los ANOVA se llevaron a cabo en pesos beta promedio (incluso para penalizaciones) extraídos de grupos que muestran diferencias de grupo.
Resonancia magnética estructural
Los análisis morfométricos utilizaron el enfoque de parcelación automatizada de FreeSurfer (27, 28; Material suplementario, Tabla S1) y se centró en los ganglios basales. Para tener en cuenta las diferencias en el tamaño del cráneo, los volúmenes se dividieron por el volumen intracraneal y se ingresaron en una Grupo procesos x Hemisferio x Provincia (núcleo accumbens, caudado, putamen, globo pálido) ANOVA. Se siguieron efectos significativos con pruebas t post-hoc. Para los participantes del MDD, se realizaron correlaciones de Pearson y regresiones jerárquicas (controlando la edad y el género) para examinar las relaciones entre los volúmenes y los síntomas anhedónicos o la gravedad de la depresión. Como en trabajos anteriores (29), se evaluó anhedonia calculando un subpuntuación BED-II "anhedónico" (pérdida de placer, interés, energía y libido; coeficiente de confiabilidad: α = 0.85).
Resultados
Tiempo de reacción (RT)
Un efecto principal de Señal emergió (F = 30.15, gl = 2,118, p <0.0001), lo que refleja una respuesta motivada (RT más corta) en las pruebas de recompensa y pérdida versus las pruebas sin incentivos. El principal efecto de Grupo procesos no fue significativo (F = 0.17, gl = 1,59, p> 0.68), lo que indica que la comparación (350.38 ± 68.91) y los sujetos con TDM (357.01 ± 75.60) mostraron un RT general similar (Material suplementario). Estos efectos fueron calificados por un significativo Grupo procesos x Señal interacción (F = 3.98, gl = 2,118, p <0.045). Como es evidente por Figura 1A, la interacción reflejó diferencias de RT más pequeñas en ensayos con incentivos versus ensayos sin incentivos en sujetos con TDM. En relación con los sujetos de comparación, el grupo MDD mostró una modulación de RT relacionada con la recompensa más débil (RT sin incentivo - recompensa de RT; t = -2.09, gl = 59, p <0.047), con una tendencia similar para la modulación de RT relacionada con la pérdida (t = -1.97, gl = 59, p = 0.053) (Figura 1B). Sin embargo, no surgieron diferencias grupales en RT para ensayos de recompensa, pérdida o sin incentivos (ps> 0.21). Además, ambos grupos mostraron el RT más corto para recompensar las señales, seguido de las señales de pérdida y sin incentivos (ps <0.002).
Hallazgos de comportamiento durante la tarea de retraso de incentivo monetario en MDD (N = 30) y sujetos de comparación (N = 31).
Reflejando la falta de Grupo procesos el efecto en las RT recopiladas durante el escaneo, los grupos no difirieron en las duraciones objetivo vinculadas a los resultados exitosos o no exitosos, que se seleccionaron basándose en la RT durante la práctica (Material suplementario). Tampoco hubo diferencias de grupo en el porcentaje de juicios de recompensa que terminaron en juicios de ganancias o pérdidas que terminaron en multas, o en el dinero total ganado (Material complementario, Tabla S2). Por lo tanto, los hallazgos de fMRI no fueron confundidos por las diferencias de grupo en la dificultad de la tarea.
Calificaciones Afectivas
Los datos de calificación indicaron que las indicaciones y los resultados obtuvieron las respuestas deseadas (Material suplementario, Figura S1). Críticamente, en relación con los sujetos de comparación, el grupo con TDM informó una reducción del efecto positivo en general en respuesta a ambos indicios (Grupo procesos: F = 5.62, df = 1,58, p <0.021) y retroalimentación (Grupo procesos: F = 12.26, df = 1,59, p <0.001) estímulos, así como una excitación reducida en respuesta a ganancias (p <0.045) pero no penalizaciones o retroalimentación sin cambios (ps> 0.42), Grupo procesos x Resultado interacción, F = 3.20, gl = 2,118, p <0.045.
Datos funcionales de MRI
Anticipación de recompensa (Cue de recompensa, sin incentivo)
Se proporciona una lista completa de las regiones que muestran las diferencias de grupo en el Material suplementario (Tabla S3). Sorprendentemente, ambos grupos mostraron respuestas robustas de los ganglios basales para recompensar las señales (Figura 2A). Sin embargo, el grupo MDD mostró una activación relativamente más débil en el putamen posterior izquierdo (Figura 2B / C).
Activación anticipatoria relacionada con la recompensa en sujetos con MDD (N = 26) y comparación (N = 31).
Resultado de la recompensa (retroalimentación de ganancia / no cambio)
En relación con los sujetos de comparación, el grupo con TDM mostró respuestas significativamente más débiles a la retroalimentación de ganancia frente a sin cambio en el núcleo accumbens izquierdo y caudado dorsal bilateral, incluidas dos subregiones en el caudado derecho y dos en el caudado izquierdo (Figura 3A / B). Ambos grupos en el caudado derecho y uno en el caudado izquierdo siguieron siendo significativos después de la corrección para comparaciones múltiples (Material suplementario, Tabla S4); en consecuencia, las diferencias en el núcleo accumbens deben considerarse preliminares. Para probar si las diferencias grupales fueron específicas para recompensar los resultados, se extrajeron los pesos beta medios de cada grupo y se ingresaron en Grupo procesos x Estado (ganancias, penalizaciones, retroalimentación sin cambio) ANOVAs; para el retorno de la inversión caudado, el factor Subregion fue añadido. Por brevedad, solo efectos que impliquen Grupo procesos Están reportados.
Activación consumatoria relacionada con la recompensa en sujetos con MDD (N = 26) y comparación (N = 31).
En los accumbens (Figura 3C), un efecto principal de Estado (F = 3.46, gl = 2,110, p <0.040) fue calificado por una tendencia para un Grupo procesos x Estado interacción (F = 2.94, df = 2,110 p = 0.063); el principal efecto de Grupo procesos no fue significativo (p> 0.085). Debido a a priori hipótesis sobre los accumbens, y dados los significativos Grupo procesos x Estado interacción en el análisis de todo el cerebro, se realizaron pruebas de seguimiento para aclarar la fuente de la interacción. En relación con los sujetos de comparación, los sujetos con TDM mostraron respuestas significativamente más débiles a las ganancias (p <0.005) pero no penalizaciones o retroalimentación sin cambios (ps> 0.57). Además, las pruebas dentro de los grupos mostraron que mientras que los sujetos de comparación respondieron con más fuerza a las ganancias en comparación con las penalizaciones (p <0.004) y la retroalimentación sin cambios (p <0.001), en los sujetos con TDM la activación del accumbens izquierdo no estaba modulada por la condición (ps> 0.39 ).
En el caudadoFigura 3D), el ANOVA reveló efectos principales significativos de Subregion, condiciony Grupo procesos (ps <0.013), una significativa Estado x Subregion interacción, y, lo más importante, una significativa Grupo procesos x Estado interacción (F = 7.89, gl = 2,110, p <0.002). Esta interacción se debió a una activación significativamente mayor para la comparación frente a los sujetos con TDM en respuesta a las ganancias (p <0.0002), pero no a las penalizaciones (p> 0.11) o retroalimentación sin incentivos (p> 0.45). Además, mientras que los sujetos de comparación mostraron una mayor activación del caudado bilateral en respuesta tanto a las ganancias como a las pérdidas (ps <0.0002) en relación con la retroalimentación sin cambios, los sujetos con TDM no mostraron ninguna modulación del caudado dependiente de la retroalimentación (ps> 0.17). No surgieron correlaciones entre el putamen izquierdo, el accumbens izquierdo o la activación del caudado y los síntomas anhedónicos en ninguno de los grupos.
Datos morfometricos
El Grupo procesos x Hemisferio x Provincia ANOVA no reveló diferencias de grupo (ps> 0.18; Material suplementario, Tabla S5). Entre los participantes con TDM, se realizaron correlaciones entre (i) volúmenes proporcionales del accumbens izquierdo y caudado bilateral, y (ii) síntomas anhedónicos y gravedad de la depresión. Para la izquierda accumbens, no surgieron efectos significativos. Para el caudado izquierdo y derecho, el volumen se relacionó inversamente con el BDI total (izquierda: r = -0.489, p <0.015; derecha: r = -0.579, p <0.002) y el BDI anhedónico (izquierda: r = -0.553, p < 0.004; derecha: r = -0.635, p <0.0001) subpuntuaciones (Figura 4 y XNUMX). De manera crítica, tanto el volumen de caudado izquierdo como el derecho predijeron las puntuaciones totales de BDI y las puntuaciones anhidianas de BDI después de ajustar por edad y género (puntuación total de BDI: caudado izquierdo ΔR2= 0.203; caudado derecho ΔR2= 0.309; Subpuntuación BID anhedónica: caudado izquierdo ΔR2= 0.281; caudado derecho ΔR2= 0.387; todos ΔF> 6.09, ps <0.025).
Relación entre los síntomas clínicos y el volumen de caudado entre los sujetos con TDM (N = 26).
Análisis de control (Material suplementario)
A la luz de las diferencias grupales en las calificaciones de valencia para las señales de recompensa, y las calificaciones de valencia y excitación para las ganancias, los análisis de control evaluaron si las diferencias grupales en el putamen izquierdo premian las respuestas de referencia y los accumbens izquierdos y las respuestas de ganancia de caudado bilateral se mantuvieron después de controlar las evaluaciones afectivas. Los análisis de regresión confirmaron que este era el caso. Además, las diferencias de grupo en las respuestas de ganancia de accumbens y caudado se mantuvieron después de controlar los volúmenes de estas estructuras y las diferencias de grupo en la modulación RT relacionada con la recompensa. Además, no surgieron correlaciones significativas entre los accumbens relacionados con la recompensa y la activación de caudados y el volumen de estas regiones. Finalmente, no hubo diferencias en la activación de los ganglios basales para los sujetos con TDM con (N = 14) frente a sin (N = 16) ansiedad comórbida.
Discusión
Este estudio investigó las fases de anticipación y consumo del procesamiento de recompensas en la depresión. Desde el punto de vista conductual, el grupo de MDD mostró evidencia de anhedonia, y reportó un efecto positivo generalmente reducido para recompensar los estímulos y una menor excitación después de las ganancias. Estos hallazgos se vieron reflejados por las diferencias grupales en las respuestas de los ganglios basales a los resultados gratificantes, ya que los participantes con TDM mostraron respuestas más débiles a los avances en el caudado bilateral y el núcleo accumbens izquierdo. Por el contrario, hubo menos evidencia de diferencias durante la anticipación de recompensa. Ambos grupos mostraron respuestas robustas de los ganglios basales para recompensar las señales, y aunque los sujetos de comparación activaron el putamen posterior izquierdo con más fuerza que los sujetos con TDM, el tamaño del grupo fue relativamente pequeño. Además, los grupos no difirieron en el tiempo de reacción en función de la señal, aunque se observó una modulación relativamente más débil por recompensa en los sujetos con TDM (ver puntuaciones de diferencia). Finalmente, surgieron correlaciones negativas entre los síntomas anedónicos (y la gravedad de la depresión) y el volumen de caudado en los sujetos con TDM. Estos hallazgos amplían los informes anteriores de disfunción de los ganglios basales en el TDM (6–11, 30), sugieren que esta disfunción está más estrechamente asociada con los déficits consumatorios que anticipados, y enfatizan el papel de la reducción del volumen de caudado en anhedonia.
Respuesta reducida de la ganglio basal a resultados gratificantes en el TDM
La fuerte respuesta del caudado a las ganancias en sujetos de comparación se ajusta a los humanos (18, 20, 31) y animal (32) estudios que demuestren la sensibilidad de esta estructura a la información relacionada con la recompensa. Es importante destacar que el caudado responde al máximo cuando las recompensas son impredecibles (p. Ej., Cuando se realizan en 50% de los ensayos de recompensa, como se hace aquí) y los sujetos creen que los resultados dependen de sus acciones (31). En consecuencia, la diferencia de caudado entre grupos sugiere una relación de acción-resultado percibida más débil y / o respuestas más débiles a las recompensas impredecibles en la depresión.
La evidencia para la primera interpretación es mixta. Aunque los grupos difirieron en la modulación del tiempo de reacción relacionado con la recompensa (puntajes de diferencia de tiempo de reacción), no hubo diferencia de grupo en las reacciones en los ensayos de recompensa y ambos grupos respondieron más rápido en los ensayos de recompensa que en los ensayos de pérdida o sin incentivo. Por lo tanto, ambos grupos se comportaron como si sus respuestas influyeran en la posibilidad de recibir ganancias. Alternativamente, el impacto de las ganancias puede haber sido más débil en los sujetos con TDM. Esto es consistente con el hecho de que los sujetos con TDM reportaron respuestas afectivas en general reducidas y disminución de la excitación a las ganancias. Además, también se observaron diferencias de grupo en el núcleo accumbens izquierdo, una región que responde fuertemente a estímulos gratificantes (33). Es importante destacar que la actividad en los accumbens parece rastrear el valor hedónico de los resultados (31, 34). Por lo tanto, aunque la diferencia de grupo en las respuestas caudadas sugiere un déficit relacionado con la depresión en la expresión de conductas dirigidas a los objetivos, el hallazgo en los accumbens indica un déficit más primario en la codificación hedónica. Estos resultados son consistentes con la evidencia que indica que la estimulación cerebral profunda de los accumbens (35) y cápsula ventral / cuerpo estriado ventral (36) redujo significativamente la gravedad de los síntomas y anhedonia en pacientes con TDM resistentes al tratamiento. En conjunto, estos hallazgos indican que la disfunción en las regiones que median el impacto hedónico (accumbens) y el refuerzo de las acciones (caudado) desempeñan un papel importante en la fisiopatología del TDM.
Las diferencias de grupo en las respuestas de ganancia son intrigantes a la luz de los informes de capacidad reducida para modular el comportamiento en función de las recompensas intermitentes en MDD (5). Al utilizar una tarea de recompensa probabilística, encontramos que los sujetos deprimidos, en particular los que informaron síntomas anhedónicos, mostraron un sesgo de respuesta reducido hacia un estímulo recompensado con más frecuencia en relación con los controles. Además, los controles sanos con sesgo de respuesta embotada en la tarea probabilística también generaron respuestas débiles de los ganglios basales a las ganancias en la tarea fMRI utilizada aquí (37). Estas consideraciones sugieren que las respuestas débiles de los ganglios basales a recompensas impredecibles pueden contribuir al aprendizaje deficiente de las contingencias de acción-recompensa en el TDM.
Respuestas de los ganglios basales intactos para recompensar las señales en MDD
Sorprendentemente, ambos grupos mostraron respuestas robustas de los ganglios basales para recompensar las señales. Sin embargo, a diferencia de un estudio previo (17), el grupo MDD actual mostró una modulación del tiempo de reacción relacionada con la recompensa más débil y respuestas afectivas a los estímulos relacionados con la recompensa en relación con los sujetos de comparación. Por lo tanto, la evidencia conductual de deficiencias en el procesamiento de recompensas puede coexistir con respuestas significativas de los ganglios basales a las señales de predicción de recompensas.
La naturaleza de la respuesta intacta de los ganglios basales para recompensar las señales en sujetos con TDM no está clara. En las tareas de retraso del incentivo, la actividad ventral del estriado anticipatorio se considera típicamente relacionada con la señal de dopamina observada en respuesta a señales de recompensa en estudios electrofisiológicos (38). En primates no humanos, esta señal se obtiene primero con recompensas imprevistas y regresa a las señales solo cuando se aprende una contingencia de resultado de señal (14). En nuestro estudio, los sujetos de comparación mostraron una respuesta de los ganglios basales significativamente más fuerte que los sujetos con TDM, aunque los dos grupos mostraron pocas diferencias en la respuesta a las señales de recompensa. Esto sugiere dos posibilidades: (i) la posibilidad poco probable de que la señal de dopamina viajara desde las ganancias (fase consumatoria) a las señales (fase anticipatoria) más rápidamente en los sujetos con TDM, o (ii) la posibilidad más probable de que las señales de recompensa obtuvieran La respuesta ventral del cuerpo estriado por sí misma fue similar en todos los grupos y posiblemente fue independiente de la transmisión de la señal de dopamina provocada por las ganancias. Esta posibilidad rara vez se considera en los estudios que utilizan tareas de retraso de incentivo, pero debido a que los participantes saben que las señales de recompensa pueden conducir a ganancias, es posible que las señales puedan provocar la activación del estriado ventral desde el principio. Sin embargo, incluso si este es el caso, podría esperarse una diferencia de grupo en la respuesta del estriado ventral para recompensar las señales (8). Los estudios futuros en los que los participantes aprenden asociaciones de recompensa / referencia con el tiempo son necesarios para investigar este problema.
Volumen Caudado Reducido Y Anhedonia
Replicación de hallazgos con sujetos no clínicos (23), Los sujetos con TDM con síntomas anhedónicos elevados mostraron una reducción del volumen de caudado bilateral. Esta relación proporciona un impulso para la investigación continua de los endofenotipos depresivos (1, 2), porque no está claro si el volumen reducido de caudado predispone a los individuos a una depresión anhedónica o más grave, o si en cambio representa una correlación relacionada con el estado de estos síntomas.
Limitaciones
Varias limitaciones deben ser enfatizadas. Primero, a pesar de claro. a priori hipótesis sobre el núcleo accumbens (8, 10, 11), el Grupo procesos x Estado la interacción en esta región surgió en p <0.005, y esta diferencia no fue significativa después de la corrección de múltiples comparaciones debido al pequeño tamaño del grupo (Material suplementario). Además, no surgieron correlaciones entre la activación estriatal y los síntomas anhedónicos. En consecuencia, se necesitan estudios futuros para confirmar el papel del núcleo accumbens en la disfunción de la recompensa en el TDM. Dado el creciente interés en el papel de los accumbens en la fisiopatología del TDM, como lo ejemplifican los estudios recientes de estimulación cerebral profunda dirigidos a esta región (35, 36), sin embargo, el hallazgo actual de respuestas de carga relacionadas con la recompensa reducida es intrigante. En segundo lugar, las correlaciones entre el volumen de caudado y la gravedad de la depresión surgieron para el BDI, pero no para la HRSD. Aunque el motivo de esta discrepancia no está claro, es posible que varios elementos de BDI que hicieron tapping en anhedonia hayan contribuido a este hallazgo. A pesar de estas limitaciones, este estudio indica que la anhedonia, un componente central de la MDD, puede reflejar respuestas consumatorias de recompensa débil en los ganglios basales, en particular el núcleo accumbens y el caudado, y está relacionada con la reducción del tamaño del caudado.
Material suplementario
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AGRADECIMIENTOS
Divulgaciones y reconocimientos. El Dr. Pizzagalli ha recibido apoyo para la investigación de GlaxoSmithKline y Merck & Co., Inc. El Dr. Dougherty ha recibido apoyo para la investigación de Forest, Eli Lilly, Medtronic, Cyberonics, Northstar Neuroscience, Cephalon y McNeil. Ha recibido honorarios de Cyberonics, Medtronic, Northstar Neuroscience y McNeil y se ha desempeñado como consultor de Jazz Pharmaceuticals y Transcept Pharmaceuticals. El Dr. Iosifescu ha recibido apoyo para la investigación de Aspect Medical Systems, Forest Laboratories, Janssen Pharmaceutica, y honorarios de Aspect Medical Systems, Cephalon, Gerson Lehrman Group, Eli Lilly & Co., Forest Laboratories y Pfizer, Inc. El Dr. Rauch ha recibido investigación apoyo de Medtronics, Cyberonics y Cephalon, y honorarios de Novartis, Neurogen, Sepracor, Primedia y Medtronics, Inc. El Dr. Fava ha recibido apoyo para investigación de Abbott Laboratories, Alkermes, Aspect Medical Systems, Astra-Zeneca, Bristol-Myers Squibb Compañía, Cephalon, Eli Lilly & Company, Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithKline, J & J Pharmaceuticals, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex Pharmaceuticals, Novartis, Organon Inc., PamLab, LLC, Pfizer Inc, Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Solvay Pharmaceuticals, Inc., Synthelabo y Wyeth-Ayerst Laboratories. Ha recibido honorarios por asesoría / consultoría de Abbott Laboratories, Amarin, Aspect Medical Systems, Astra-Zeneca, Auspex Pharmaceuticals, Bayer AG, Best Practice Project Management, Inc., Biovail Pharmaceuticals, Inc., BrainCells, Inc. Bristol-Myers Squibb Company , Cephalon, CNS Response, Compellis, Cypress Pharmaceuticals, Dov Pharmaceuticals, Eli Lilly & Company, EPIX Pharmaceuticals, Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc., Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithKline, Grunenthal GmBH, Janssen Pharmaceutica, Jazz Pharmaceuticals, J & J Pharmaceuticals , Knoll Pharmaceutical Company, Lorex Pharmaceuticals, Lundbeck, MedAvante, Inc., Merck, Neuronetics, Novartis, Nutrition 21, Organon Inc., PamLab, LLC, Pfizer Inc, PharmaStar, Pharmavite, Precision Human Biolaboratory, Roche, Sanofi-Aventis, Sepracor , Solvay Pharmaceuticals, Inc., Somaxon, Somerset Pharmaceuticals, Synthelabo, Takeda, Tetragenex, Transcept Pharmaceuticals, Vanda Pharmaceuticals Inc y Wyeth-Ayerst Laboratories. Además, el Dr. Fava ha recibido honorarios por conferencias de Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb Company, Cephalon, Eli Lilly & Company, Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithkline, Novartis, Organon Inc., Pfizer Inc, PharmaStar, Laboratorios Primedia, Reed-Elsevier y Wyeth-Ayerst. Finalmente, el Dr. Fava tiene participaciones en el capital social de Compellis y MedAvante, y tiene solicitudes de patente para SPCD y para una combinación de azapironas y bupropión en MDD, y recibe regalías por derechos de autor para MGH CPFQ, DESS y SAFER. El Sr. Holmes, el Dr. Dillon, la Sra. Goetz, el Sr. Birk y el Sr. Bogdan informan que no hay intereses en competencia.
Este proyecto fue apoyado por Grant Number R01 MH68376 (DAP) del Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH) y por Grant Numbers R21 AT002974 (DAP) y R01 AT1638 (MF) del Centro Nacional de Medicina Complementaria y Alternativa (NCCAM). Sus contenidos son responsabilidad exclusiva de los autores y no representan necesariamente los puntos de vista oficiales del NIMH, NCCAM o los Institutos Nacionales de la Salud. Los autores agradecen a Allison Jahn y Kyle Ratner por su asistencia en las primeras fases de este proyecto, a James O'Shea y Decklin Foster por su asistencia técnica especializada, ya Nancy Brooks, Christen Deveney, Deborah Shear, Judith Katz, Adrienne Van Nieuwenhuizen , Carrie Brintz, Sunny Dutra y Mariko Jameson por asistencia con el reclutamiento de sujetos.
ClinicalTrials.gov número: NCT00183755
Notas a pie de página
Presentación previa.
Los datos en este documento se presentaron en forma preliminar en la 22nd Reunión Anual de la Sociedad para la Investigación en Psicopatología, Pittsburgh, Pennsylvania, EE. UU., Septiembre 25-28, 2008.
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