La resistencia al estrés puede provenir de una proteína y sus muchos efectos en el núcleo accumbens (2014)

El camino molecular de la mejor resiliencia.

La resistencia al estrés puede provenir de una proteína y sus muchos efectos.

by Bethany Brookshire

25 de noviembre.

La mayoría de los ratones pasan mucho tiempo haciendo amigos. Pero algunos ratones que han sido acosados ​​en las patas de otro ratón prefieren mantenerse alejados. Esta susceptibilidad a la derrota se usa a menudo en los estudios como proxy de la depresión.

Todos experimentamos estrés, pero algunos lo manejan mejor que otros. Una gran cantidad de investigación se ha centrado en lo que hace a los animales y las personas susceptibles al estrés y cómo, a su vez, puede desencadenar la depresión. Tiene sentido estudiar la condición, no las personas que no la experimentan. La depresión y la susceptibilidad son el estado roto. La resistencia parece normal en comparación.

Pero la resiliencia no es solo la ausencia de susceptibilidad. Resulta que una proteína llamada beta-catenina desempeña un papel activo en la resiliencia. Un nuevo estudio, del laboratorio de Eric Nestler en la Escuela de Medicina Mount Sinai en la ciudad de Nueva York, también identifica una gran cantidad de nuevos objetivos que podrían ayudar a los científicos a comprender por qué algunas personas son susceptibles al estrés, y cómo podrían ser más resistentes.

"Cuando las personas estudian las respuestas al estrés, a menudo asumimos que en un animal que está estresado, hay un proceso activo que crea estas conductas similares a la depresión", dice Andre Der-Avakian, neurocientífico de la Universidad de California en San Diego. "Pero este estudio y otros estudios han demostrado que la resiliencia también es un proceso activo".

El núcleo accumbens es un área del cerebro relacionada con la recompensa y el placer de los elementos que disfrutamos, como los alimentos o las drogas. Pero el área también muestra cambios en personas con depresión. "Tiene sentido, aquí hay una región importante para responder a las recompensas", explica Nestler. "Uno de los síntomas de las personas con depresión es que no obtienen placer de las cosas en la vida".

En estudios que buscan objetivos moleculares para la depresión y el estrés en el núcleo accumbens, tienden a aparecer diferentes vías. Varias de estas vías, notó el laboratorio de Nestler, conducen a una proteína llamada beta-catenina. La beta-catenina se encuentra en todo el cuerpo, donde desempeña funciones importantes en la forma en que los genes se convierten en proteínas. Pero en el cerebro, cumple una doble función, al regular también las conexiones entre las células cerebrales que ayudan a las neuronas a comunicarse.

Las múltiples funciones de la beta-catenina hacen que sea un objetivo difícil de estudiar. Es difícil, digamos, aumentar los niveles de beta-catenina en todo el cerebro y determinar si algún cambio resultó de los efectos en las conexiones de las células del cerebro o los efectos en el ADN dentro del núcleo de las células del cerebro.

El laboratorio de Nestler estaba trabajando con un virus que inserta genes en los genomas de ratones y aumenta los niveles de beta-catenina. Pero por un golpe de suerte, la técnica solo estimuló la beta-catenina en los núcleos celulares, no en las conexiones entre las células. Así que el laboratorio podría reducir las funciones de ADN de la beta-catenina en el cerebro.

Los científicos insertaron el virus en las células del núcleo accumbens de los ratones y luego los expusieron al estrés de la derrota social. "Es un modelo muy relevante y útil", dice Olivier Berton, neurobiólogo de la Facultad de Medicina Perlman de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia. “Un ratón dominante se usa como un matón para infligir una derrota en un animal experimental. Así que un subconjunto de los animales están expuestos a acoso repetido y desarrollan cambios de comportamiento que se asemejan a la depresión. Es el estrés de las interacciones sociales, que es el tipo más común de estrés humano ”. Los ratones susceptibles a la derrota social se vuelven antisociales, evitando otros ratones nuevos, aunque esos ratones nuevos nunca hayan sido agresivos.

Mientras que los ratones de control mostraron síntomas de derrota social, los ratones con niveles aumentados de beta-catenina en el núcleo accumbens mostraron resiliencia. El bloqueo de la beta-catenina, por el contrario, hizo que los ratones fueran más susceptibles al estrés por derrota social.

El laboratorio de Nestler también estudió los cerebros de cadáveres humanos y encontró que las personas diagnosticadas con depresión cuando murieron tenían niveles de beta-catenina más bajos en el núcleo accumbens que aquellos que no tenían depresión.

Hay varios tipos de células en esta área del cerebro, pero dos de los más estudiados son las células que expresan los receptores de dopamina D1 y las que expresan los receptores de dopamina D2. Los receptores D1 y D2 son proteínas específicas del mensajero químico dopamina. La dopamina se une a los receptores y provoca cambios en la señal. Pero las células con receptores D1 y las células con receptores D2 tienen funciones muy diferentes. "D1 es la vía directa a la sustancia negra, mientras que D2 es indirecta", explica Der-Avakian. "Otros laboratorios han demostrado que D1 está involucrado en comportamientos gratificantes, mientras que la vía D2 es importante en comportamientos aversivos y flexibles".

Resulta que los efectos de la beta-catenina se restringieron solo a las neuronas que tenían receptores D2, lo que sugiere que la beta-catenina era especialmente crucial para la flexibilidad del comportamiento. Dentro de estas células, la beta-catenina recluta la proteína Dicer. Dicer es una enzima que recorta el ARN en pequeños fragmentos, llamados microARN.

Estos microRNAs se adhieren a los RNA mensajeros, el código requerido para producir proteínas, y cortan su actividad. De esta manera, la beta-catenina tiene el poder de reclutar una gran cantidad de moléculas que cambian las proteínas que produce la célula, lo que contribuye a una ruta que hace que un ratón sea más flexible ante la derrota.

Entonces, la resistencia al estrés implica aumentos en la beta-catenina en el núcleo accumbens, iniciando una cascada de otros efectos a través de la regulación de microARN de cómo se producen las proteínas. Los resultados muestran que la resistencia requiere cambios en la señalización. No es solo la ausencia de una reacción de estrés. En cambio, la resistencia, como la susceptibilidad, requiere un cambio.

Berton dice que el hallazgo abre una "biblioteca de posibles vías que podrían ser utilizadas por otros como punto de partida para más experimentos".

El trabajo puede haber mostrado a los científicos una gran cantidad de objetivos para futuras investigaciones, pero no nuevas ideas inmediatas para el tratamiento. "Es difícil traducir esto de inmediato al tratamiento clínico debido a las diversas funciones de la beta-catenina en otros tipos de células", dice Der-Avakian. "Pero identifica nuevas dianas moleculares para la susceptibilidad y la resistencia al estrés".

Nestler espera que los nuevos detalles moleculares en este estudio puedan ayudar a revelar nuevos objetivos farmacológicos para la depresión. "Los antidepresivos de hoy tienen el mismo mecanismo que los medicamentos desarrollados hace varias generaciones", dice. "Necesitamos nuevos enfoques para encontrar mejores tratamientos, y este estudio nos brinda una neurobiología fundamental con la que encontrar tales mejoras".


 

EL ESTUDIO

La β-catenina media la resistencia al estrés a través de la regulación de Dicer1 / microRNA.

Naturaleza. 2014 Nov 12. doi: 10.1038 / nature13976. [Epub antes de imprimir]

Resumen

La β-catenina es una proteína multifuncional que desempeña un papel importante en el sistema nervioso central maduro; Su disfunción se ha relacionado con varios trastornos neuropsiquiátricos, incluida la depresión. Aquí mostramos que en ratones la β-catenina media los efectos pro-resilientes y ansiolíticos en el núcleo accumbens, una región clave de recompensa cerebral, un efecto mediado por las neuronas espinosas medianas de tipo D2. Al utilizar el mapeo del enriquecimiento de β-catenina en todo el genoma, identificamos Dicer1, importante en la biogénesis de ARN pequeño (por ejemplo, microRNA), como un gen diana de β-catenina que media la resistencia. Perfil de ARN pequeño después de extirpar β-catenina del núcleo accumbens en el contexto de estrés crónico revela regulación de microRNA dependiente de β-catenina asociada con la resistencia. En conjunto, estos hallazgos establecen la β-catenina como un regulador crítico en el desarrollo de la capacidad de recuperación del comportamiento, activando una red que incluye Dicer1 y microRNAs posteriores. Por lo tanto, presentamos una base para el desarrollo de nuevos objetivos terapéuticos para promover la resistencia al estrés.