Disponibilidad del receptor D2 / 3 de la dopamina estriatal en la depresión resistente al tratamiento (2015)

Más uno. 2014; 9 (11): e113612.

Publicado en línea 2014 Nov 20. doi  10.1371 / journal.pone.0113612

PMCID: PMC4239080

Huaibin Cai, Editor

Este artículo ha sido corregido. Ver PLoS One. 2015 agosto 13; 10 (8): e0135764.

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Resumen

Varios estudios demostraron una mejoría de los síntomas depresivos en la depresión resistente al tratamiento (TRD) después de administrar agonistas de dopamina que sugieren una neurotransmisión dopaminérgica anormal en TRD. Sin embargo, el papel de la señalización dopaminérgica a través de la medición de la dopamina D estriatal2/3 La unión del receptor (D2 / 3R) no se ha investigado en sujetos TRD. Nosotros usamos [123I] Tomografía computarizada por emisión de fotón único IBZM (SPECT) para investigar la unión de D2 / 3R estriatal en TRD. Se incluyeron 6 pacientes con TRD grave, 11 pacientes con TRD grave con antipsicóticos (grupo TRD AP) y 15 controles sanos emparejados. Los resultados mostraron que no se encontraron diferencias significativas (p = 0.75) en la disponibilidad de D2 / 3R estriatal entre los pacientes con TRD y los controles sanos. En el grupo de TRD AP, la disponibilidad de D2 / 3R disminuyó significativamente (lo que refleja la ocupación de D2 / 3R por los antipsicóticos) en relación con los pacientes con TRD y los controles sanos (p <0.001), pero no hubo diferencias en los síntomas clínicos entre los pacientes con TRD AP y con TRD. Por lo tanto, este estudio preliminar no proporciona evidencia de grandes diferencias en la disponibilidad de D2 / 3 en pacientes con TRD grave y sugiere que este subgrupo de TRD no se caracteriza por una transmisión dopaminérgica alterada. Los antipsicóticos atípicos no parecen tener beneficios clínicos en pacientes con TRD grave que permanecen deprimidos, a pesar de su fuerte ocupación de D2 / 3R.

Introducción

Aproximadamente un tercio de los pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM) no responden a dos o más ensayos con diferentes clases de antidepresivos y se consideran resistentes al tratamiento [ 1 ], [ 2 ]. La depresión resistente al tratamiento (TRD) se asocia con un peor pronóstico general y altos costos médicos [ 3 ]. En la actualidad, se sabe poco sobre la fisiopatología de la TRD; sin embargo, varios estudios en sujetos con TRD demostraron una mejoría de los síntomas depresivos después del tratamiento con agonistas de la dopamina. [ 4 ]–[ 6 ]. Por lo tanto, estos hallazgos sugieren que la neurotransmisión dopaminérgica anormal está implicada en la fisiopatología de la TRD [ 7 ].

Además, la neurotransmisión dopaminérgica aberrante también se asocia con sistemas de motivación / recompensa disfuncionales y anhedonia; La incapacidad absoluta o relativa de experimentar placer. La anhedonia es uno de los dos síntomas clave requeridos para el diagnóstico de TDM [ 8 ]. En TRD, la anhedonia es a menudo más profunda y duradera y está asociada con una deficiencia de los sistemas de recompensa / motivación en el cerebro. La recompensa y la motivación están mediadas por el sistema mesolímbico, que es uno de los principales tractos dopaminérgicos del cerebro. [ 7 ]. Este tracto mesolímbico se origina en el área tegmental ventral (VTA) y se proyecta hacia el cuerpo estriado ventral (incluido el núcleo accumbens), el hipocampo y la amígdala.

Relativamente pocos estudios de neuroimagen examinaron el sistema dopaminérgico en MDD con tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), e informaron hallazgos inconsistentes [ 9 ], [ 10 ]. Estudios que investigan la dopamina D2/3 La disponibilidad del receptor (D2 / 3R) informó una mayor disponibilidad de D2 / 3R del estriado en pacientes con TDM en comparación con los controles [ 11 ], [ 12 ], así como una mayor disponibilidad de D2 / 3R estriatal en un subgrupo de pacientes con TDM con retraso psicomotor [ 13 ], [ 14 ]. La mayor disponibilidad de D2 / 3R puede reflejar una regulación ascendente de D2/3 receptores, aumento de la afinidad del receptor por el radioligando o disminución de la concentración sináptica de dopamina [ 7 ]. Por lo tanto, la evidencia de la función dopaminérgica alterada en el TDM es equívoca, también, ya que otros estudios no demostraron diferencias entre el TDM y los controles sanos. [ 15 ], [ 16 ]. Una explicación de estos hallazgos inconsistentes puede ser que estos estudios incluyeron pacientes con TDM con características clínicas heterogéneas que podrían subyacer a diferentes subgrupos clínicos. Curiosamente, se ha sugerido que la TRD se caracteriza por una disfunción más profunda de las redes reguladoras del estado de ánimo en relación con la depresión no resistente al tratamiento [ 17 ], [ 18 ], lo que sugiere que los pacientes con TRD se encuentran en el peor extremo de un espectro de depresión continua. Además, como los pacientes con TRD suelen ser más severamente anedónicos y con retraso psicomotor, y la mayoría de las veces no respondieron a los fármacos serotoninérgicos o noradrenérgicos, las anomalías en los pacientes con TRD pueden estar relacionadas con la reducción de la señalización dopaminérgica. Hasta la fecha, la unión del D2 / 3R estriatal no se ha investigado en pacientes con TRD.

Por lo tanto, el objetivo del presente estudio fue investigar el enlace estriatal D2 / 3R en pacientes con TRD grave para probar la hipótesis de si los pacientes con TRD se caracterizan por una transmisión dopaminérgica disminuida, reflejada por el aumento del enlace D2 / 3R. Realizamos mediciones in vivo de la unión del estriado D2 / 3 en pacientes con 6 TRD en comparación con los controles sanos de 15. También investigamos el efecto de los antipsicóticos en la disponibilidad de D2 / 3R del estriado en pacientes con 11 TRD y si estos fármacos se asociaron con una mejoría de la sintomatología.

Métodos

Materias

Incluimos pacientes con 6 TRD, pacientes con 11 TRD en antipsicóticos (grupo TRD AP) y sujetos de control sanos 15 emparejados por edad y género. Los pacientes con TRD fueron reclutados en el departamento de Psiquiatría del Centro Médico Académico (AMC) en Amsterdam y en el Hospital St. Elisabeth en Tilburg. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética Médica del AMC de la Universidad de Amsterdam (METC AMC) y el Comité de Ética Médica del Hospital St. Elizabeth (METC St. Elisabeth). Todos los sujetos proporcionaron consentimiento informado por escrito. Los criterios de inclusión para TRD y TRD AP sujetos fueron: (i) la edad entre 18 y 65 años; (ii) la Escala de Clasificación de Depresión de Hamilton total (HAM-D) ≥18; (iii) diagnóstico primario de TDM según los criterios del Manual estadístico y de diagnóstico de trastornos mentales (DSM-IV) y evaluado por la entrevista clínica estructurada para DSM-IV (SCID) [ 19 ]. Para capturar a los pacientes con TRD más severa, incluimos solo pacientes con una duración de la enfermedad de> 2 años, que no respondieron a (i) al menos dos tratamientos adecuados de dos antidepresivos modernos diferentes (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina , antidepresivos noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos), y (ii) un antidepresivo tricíclico, y (iii) un inhibidor irreversible de la monoaminooxidasa (MAO), y (iv) al menos 6 sesiones de terapia electroconvulsiva bilateral (TEC). Los criterios de exclusión fueron: (i) enfermedad de Parkinson, demencia o epilepsia; (ii) trastorno bipolar; (iii) esquizofrenia o antecedentes de psicosis no relacionados con el TDM; (iv) abuso de alcohol o sustancias durante los últimos 6 meses; y (v) trastorno de personalidad antisocial. Los controles sanos se examinaron mediante la entrevista clínica estructurada para detectar trastornos del DSM-IV con el fin de confirmar la ausencia de enfermedad psiquiátrica o neurológica. [ 19 ]. Ninguno de los participantes sanos informó un historial familiar de enfermedad psiquiátrica. Utilizamos el HAM-D [ 20 ] y la Escala de Clasificación de Depresión de Montgomery Asberg (MADRS) [ 21 ] Para cuantificar la gravedad de la depresión. El método de estadificación de Maudsley (MSM) se utilizó para cuantificar el nivel de resistencia al tratamiento [ 22 ],[ 23 ]. La puntuación de MSM incluye varios parámetros clínicos; la duración del episodio depresivo actual, la gravedad de los síntomas y el nivel de funcionamiento, medido por la puntuación de la Evaluación Global del Funcionamiento (GAF). Para una lista completa de estas variables clínicas nos referimos a Fekadu et al. [ 22 ].

Protocolo de tomografía computarizada de emisión de fotón único

El escaneo SPECT se realizó utilizando un escáner dedicado al cerebro de una sola sección del detector 12 (Neurofocus, Inc., Medfield, MA, EE. UU.). Los sujetos se sometieron a una medición del potencial de unión del estriado D2 / 3R (BPND) utilizando el antagonista selectivo de D2 / 3R [123I] iodobenzamida ([123I] IBZM). Aplicamos una técnica de bolo / infusión constante, que se ha descrito en detalle anteriormente. [ 24 ], [ 25 ]. Los datos de SPECT se adquirieron durante 60 minutos, comenzando 120 minutos después de la infusión del radioligando. En el día de la exploración, a los sujetos no se les permitía usar alcohol, café y cigarrillos, ya que esto se había asociado con la liberación alterada de dopamina del cuerpo estriado. [ 26 ], [ 27 ].

Reconstrucción y análisis de imágenes.

Los datos de SPECT se reconstruyeron en modo 3-D y se realizó la corrección de atenuación de todas las imágenes como se describió anteriormente [ 28 ]. Para la cuantificación, se realizó un análisis de región de interés (ROI). Se colocaron ROI fijas para el cuerpo estriado y, como referencia, la corteza occipital [ 25 ]. La unión media estripal y occipital media se promedió a partir de ROI derecha e izquierda. Entonces, BPND se calculó como la relación entre la unión específica y no específica ((actividad total en el cuerpo estriado - actividad en la corteza occipital) / actividad en la corteza occipital). Todas las exploraciones fueron analizadas por un investigador (CP) que estaba ciego a los datos clínicos. Para medir el acuerdo entre evaluadores, dos autores (CP y BdK) analizaron de forma independiente la PAND en diez asignaturas. El coeficiente de correlación intraclase (ICC) fue 0.94 para la izquierda y 0.95 para el estriado derecho, lo que indica una excelente concordancia entre ambos evaluadores.

análisis estadístico

Las diferencias en la edad, las puntuaciones de HAM-D y MADRS se evaluaron con un análisis de varianza (ANOVA) de una vía y las diferencias de género mediante una prueba de ji cuadrado. La comparación de la disponibilidad de D2 / 3R estriatal entre TRD, TRD AP y sujetos de control sanos también se realizó con un ANOVA. Usando una prueba ANOVA post-hoc de diferencia menos significativa (LSD), se investigaron las diferencias en la disponibilidad de D2 / 3R entre pacientes con TRD y controles sanos, entre pacientes con TRD AP y controles sanos y entre pacientes con TRD AP y TRD. Dado que la disponibilidad de D2 / 3R depende de la edad [ 29 ] y género [ 30 ], además, incluimos estas variables como covariables en los análisis de grupo utilizando un análisis de covarianza de una vía (ANCOVA). Se seleccionó un valor de probabilidad de dos colas de 0.05 como nivel de significación.

Resultados

Caracteristicas del paciente

Los sujetos TRD, TRD AP y control fueron comparables por edad y género (Tabla 1). Las puntuaciones de HAM-D y MADRS no difirieron entre los pacientes con TRD y TRD AP, lo que indica que no hay diferencias en la gravedad de la depresión entre ambos grupos. Las puntuaciones medias de MSM de los pacientes con TRD fueron 11.8 (± 1.0) y para los pacientes con TRD AP 11.8 (± 0.5), lo que indica un alto nivel de resistencia al tratamiento en ambos grupos. Se presenta un resumen del uso de medicamentos de cada TRD y TRD AP paciente en Tabla 2.

Tabla 1 

Medidas demográficas y clínicas de TRD, TRD AP y sujetos control sanos.
Tabla 2 

Fármacos psicofarmacológicos utilizados en pacientes con TRD y TRD AP.

Imágenes SPECT

No hubo diferencias significativas en la disponibilidad media de D2 / 3R del estriado entre los pacientes con TRD y los controles sanos (p = 0.75), lo que sugiere que la neurotransmisión dopaminérgica no se alteró significativamente en los pacientes con TRD (Tabla 1, Figura 1 y XNUMX y Y2) .2). El tamaño del efecto estandarizado fue de 0.21. Además, la disponibilidad media de D2 / 3R del grupo TRD AP fue significativamente menor en comparación con el grupo TRD (p = 0.001) y el grupo de control sano (p <0.001). Dado que los antipsicóticos utilizados por los pacientes con TRD AP eran todos antagonistas del receptor de dopamina, esto demuestra una fuerte ocupación de los D2 / 3R estriatales (Tabla 1, Figura 2 y XNUMX; ocupación de 50% ± 20%). La corrección por edad y género no afectó significativamente estos resultados.

Figura 1 y XNUMX 

Imágenes transversales de disponibilidad de D2 / 3R.
Figura 2 y XNUMX 

Disponibilidad de D2 / 3R estriatal para TRD, TRD AP y sujetos de control sanos.

Discusión

Este estudio preliminar es, según nuestro conocimiento, el primero en investigar la disponibilidad del D2 / 3R en el TRiat. Incluimos un grupo único de pacientes con TRD grave que eran elegibles para la estimulación cerebral profunda, con una duración de la enfermedad de más de 2 años definida como no respuesta a al menos cuatro tratamientos adecuados de diferentes antidepresivos y al menos sesiones de 6 de ECT bilateral. No mostramos diferencias significativas en la disponibilidad de D2 / 3R estriado en pacientes con TRD en relación con los controles sanos, lo que sugiere que la neurotransmisión dopaminérgica no se altera significativamente en la TRD. Además, los sujetos con TRD AP mostraron una disminución significativa de la disponibilidad de D2 / 3R estriatal en relación con los TRD y los sujetos control sanos, lo que refleja una ocupación significativa de D2 / 3Rs (estimada en aproximadamente el 50%) por estos antipsicóticos atípicos. Curiosamente, a pesar de estas grandes diferencias en la ocupación del receptor, los síntomas depresivos no mejoraron en los sujetos TRD AP.

Anteriormente, se sugirió que particularmente la TRD se asocia con disfunción dopaminérgica [ 7 ]. Dado que la TRD se caracteriza por una disfunción más profunda de las redes reguladoras del estado de ánimo [ 17 ], [ 18 ], esperábamos que mostraran una disfunción dopaminérgica más grave y, como tal, una mayor disponibilidad de D2 / 3R en comparación con los controles. Sin embargo, no observamos diferencias significativas en la disponibilidad de D2 / 3R del cuerpo estriado en pacientes con TRD en comparación con los controles. Proponemos varias explicaciones para este hallazgo. Primero, otros estudios informaron diferencias en la disponibilidad de D2 / 3R en pacientes con retraso psicomotor [ 13 ], [ 14 ]. En nuestra muestra, utilizamos el ítem 8 (rango 0 a 4) de las puntuaciones HAM-D para medir el retraso psicomotor que mostró que estos pacientes con TRD sufrían solo moderadamente de retraso psicomotor. Desafortunadamente, nuestro estudio carece de pruebas más sensibles para medir el retraso del motor, como la tarea de tocar el dedo [ 14 ]. Por lo tanto, no podemos excluir la opción de que nuestros pacientes tenían menos retraso psicomotor que en estudios anteriores [ 13 ], [ 14 ]. Segundo, en la presente muestra, los pacientes con TRD solo se incluyeron después de una no respuesta a los inhibidores de la MAO. Como los inhibidores de la MAO aumentan las concentraciones de dopamina, se puede suponer que, especialmente en un subgrupo de pacientes con una buena respuesta a los inhibidores de la MAO, puede existir un estado hipodopaminérgico. Esto podría explicar por qué en la muestra actual de pacientes que no responden a los inhibidores de la MAO no se encontraron diferencias en la disponibilidad del D2 / 3R del cuerpo estriado. Sin embargo, esta hipótesis aún no ha sido investigada. En tercer lugar, la muestra actual podría ser demasiado pequeña para detectar diferencias en la disponibilidad de D2 / 3R estriatal entre TRD y sujetos control. Es importante destacar, sin embargo, que el tamaño del efecto estandarizado era pequeño (d = 0.21). Esto implica que se deben incluir al menos pacientes con 343 para demostrar una diferencia de grupo significativa (a un poder estadístico de 0.8). Por lo tanto, la posibilidad de que estudios futuros más grandes encuentren una mayor disponibilidad de D2 / 3R en este subgrupo de pacientes con TRD parece ser baja. Además, nuestros hallazgos actuales son consistentes con varios estudios de MDD que tampoco informaron diferencias en la disponibilidad de D2 / 3R del estriado en relación con los controles sanos [ 15 ], [ 16 ]. Sin embargo, estos estudios incluyeron diferentes grupos clínicos con pacientes en su mayoría sensibles al tratamiento y una duración más corta de la enfermedad que, por lo tanto, dificulta las comparaciones directas.

Como se esperaba, los sujetos con TRD AP mostraron una disminución significativa en la disponibilidad de D2 / 3R del estriado en relación con los sujetos con TRD (lo que refleja la ocupación de D2 / 3R por los antipsicóticos). La actual ocupación de D2 / 3R (aproximadamente 50%) en el grupo TRD AP es comparable con la de los antipsicóticos atípicos en pacientes con esquizofrenia [ 31 ], [ 32 ]. Dado que no mostramos diferencias significativas en los síntomas depresivos entre estos grupos con niveles de ocupación adecuados, esto sugiere que la monoterapia o el aumento con antipsicóticos atípicos no proporcionan beneficios clínicos en este grupo de TRD específico, lo que sugiere que estos antipsicóticos podrían disminuirse en estos pacientes. Es importante destacar que todos los fármacos antipsicóticos utilizados por los pacientes con TRD AP tienen 5-HT apreciable2A Ocupación del receptor que ha demostrado mejorar los síntomas depresivos [ 33 ]. El 5-HT2A la ocupación del receptor en estos pacientes, por lo tanto, no puede explicar la falta de mejoría clínica en este grupo. Una explicación de la falta de respuesta podría ser que estos antipsicóticos atípicos son todos antagonistas de los receptores de dopamina. Curiosamente, varios estudios demostraron que los agonistas de dopamina adyuvantes como el pramipexol son efectivos en pacientes con TRD [ 6 ], [ 34 ], [ 35 ] lo que sugiere que la terapia de aumento con agonista de la dopamina también podría ser efectiva en los actuales pacientes con TRD grave. Especulamos que la estimulación directa de los receptores de dopamina D2 / 3 puede ser útil para aumentar los procesos de motivación en el cerebro. [ 36 ].

A pesar del uso frecuente de antipsicóticos atípicos en la depresión psicótica. [ 37 ], [ 38 ], el aumento de dosis bajas de estos fármacos en pacientes con TRD (no psicóticos) ha demostrado ser eficaz [ 39 ], [ 40 ]. Sin embargo, en estos estudios de aumento, la TRD se definió principalmente como una no respuesta a solo dos ensayos de antidepresivos. Los pacientes con TRD presente, además, no respondieron a más clases de antidepresivos, como los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de la MAO, lo que puede explicar aún más la falta de respuesta a los antipsicóticos atípicos, que podría no tener ningún beneficio clínico en pacientes con TRD más graves. Sin embargo, un ensayo controlado aleatorio sería necesario para concluir definitivamente si el aumento antipsicótico en la TRD grave es clínicamente útil.

Reconocemos varias limitaciones del presente estudio. Primero, varios estudios mostraron que el cuerpo estriado no solo contiene receptores D2 / 3, sino también receptores de dopamina D1 que operan a través de diferentes vías intracelulares. [ 41 ]. El receptor D1 de dopamina es parte de una subfamilia similar a D1 que también comprende el receptor D5 de dopamina. [ 41 ]. Los receptores D1 estriatales forman parte de la vía de salida nigrostriatal directa, mientras que los receptores D2 son más frecuentes en la vía indirecta [ 42 ]. A pesar de estas diferencias funcionales, un estudio en animales demostró que la activación concurrente de los receptores D1 y D2 en la capa del núcleo accumbens produce un efecto cooperativo en la regulación de la motivación, es decir, los procesos de recompensa mediados por dopamina. [ 43 ]. Dado que la depresión se ha asociado con una recompensa disfuncional / sistema motivacional [ 44 ], [ 45 ], estos hallazgos sugieren que la expresión alterada de los receptores D1 podría conducir a alteraciones en el sistema motivacional en pacientes con TDM. Sin embargo, por lo que sabemos, ningún estudio en humanos ha investigado la disponibilidad de D1 estriatal en MDD ni en TRD. El radioligando de tomografía por emisión de positrones (PET) [11C] SCH23390 se une a los receptores similares a D1 de dopamina [ 46 ], y en menor medida a los receptores D5. Dado que la expresión de los receptores D5 en el estriado es menor, [11C] La unión a SCH23390 reflejará predominantemente la disponibilidad del receptor D1. El11C] SCH23390, pero también otros ligandos como [11C] NNC 756 [ 47 ] o [11C] SKF 82957 [ 48 ] por lo tanto, podría utilizarse para investigar la disponibilidad del receptor D1 de dopamina estriatal en pacientes con TDM y TRD.

En segundo lugar, tres de cada seis pacientes con TRD utilizaron medicación psicotrópica que podría haber influido en la disponibilidad del D2 / 3R del estriado. Uno de estos pacientes usó un inhibidor de la MAO que aumenta la concentración de dopamina sináptica en el cuerpo estriado [ 49 ]. Por lo tanto, el uso de este medicamento podría haber reducido la disponibilidad de D2 / 3R del estriado en este paciente al aumentar la competencia con el radioligando. Sin embargo, la exclusión de este paciente no cambió los resultados. De hecho, se necesitan grandes aumentos en las concentraciones de dopamina para reducir la [123I] Unión de IBZM in vivo. Otro paciente con TRD usó mirtazapina, que es un antidepresivo serotoninérgico noradrenérgico y específico (NaSSA). Aunque la mirtazapina no tiene afinidad por los receptores de dopamina, sí aumenta la liberación de dopamina en la corteza prefrontal y occipital mediante la activación de 5-HT1A Receptor y bloqueo de los receptores adrenérgicos α2. [ 50 ], [ 51 ]. Sin embargo, no hay evidencia de que la mirtazapina aumente la liberación de dopamina estriatal, lo que sugiere que la unión de D2 / 3R estriatal no se ve alterada por el uso de mirtazapina. Tercero, con [123I] IBZM podemos medir los D2 / 3R estriatales en vivo. Sin embargo, en consecuencia, no podemos excluir las diferencias en D2 / 3R extraestriatales en TRD, que no se pueden cuantificar. Finalmente, no seleccionamos pacientes con TRD según la sintomatología como el retraso psicomotor y / o la anhedonia, lo que podría representar un subgrupo con una menor disponibilidad de D2 / 3R.

En conclusión, el presente estudio no detectó diferencias en la disponibilidad del receptor estriatal D2 / 3R en pacientes con TDM severamente resistentes al tratamiento en relación con los controles sanos. Esto contradice la hipótesis de que la TRD se caracteriza por una transmisión dopaminérgica alterada. Además, los resultados mostraron que el tratamiento adicional con antipsicóticos disminuyó la disponibilidad del receptor D2 / 3R del estriado (debido a la ocupación de D2 / 3R por los antipsicóticos) en la TRD. Es importante destacar que, debido a que los síntomas depresivos no se redujeron en estos pacientes con TRD AP, esto sugiere que en los pacientes a los que se les han administrado diferentes fármacos antidepresivos y siguen deprimidos, los antipsicóticos atípicos no tienen una ventaja clínica.

AGRADECIMIENTOS

Agradecemos a Elsmarieke van de Giessen y Evelien Zoons por proporcionar controles saludables, y tanto pacientes como controles saludables por participar en el escaneo SPECT. Se proporcionan controles saludables: EvdG, EZ.

Declaración de financiación

El Dr. HG Ruhé es compatible con una NWO / ZonMW VENI-Grant #016.126.059. Los financiadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación y el análisis de datos, la decisión de publicar o la preparación del manuscrito.

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