El papel del núcleo accumbens y la corteza cingulada anterior rostral en anhedonia: integración de EEG en reposo, fMRI y técnicas volumétricas (2009)

Neuroimagen. 2009 mayo 15; 46 (1): 327-37. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2009.01.058. Epub 2009 Feb 6.

Jan Wacker,1,2 Daniel G. Dillon,2 y Diego A. Pizzagalli2

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Compendio

Anhedonia, la reducida propensión a experimentar placer, es un endofenotipo y factor de vulnerabilidad prometedores para varios trastornos psiquiátricos, como la depresión y la esquizofrenia. En el presente estudio, utilizamos electroencefalogramas en reposo, imágenes de resonancia magnética funcional y análisis volumétricos para investigar asociaciones supuestas entre anhedonia y diferencias individuales en nodos clave del sistema de recompensa del cerebro en una muestra no clínica. Encontramos que la anhedonia, pero no otros síntomas de depresión o ansiedad, se correlacionó con la reducción de las respuestas del núcleo accumbens (NAcc) a las recompensas (ganancias en una tarea de retraso de incentivo monetario), volumen reducido de NAcc y aumento de la densidad de la corriente delta en reposo (es decir, disminución actividad de reposo) en la corteza cingulada anterior rostral (RACC), un área previamente implicada en la experiencia subjetiva positiva. Además, las respuestas de recompensa de NAcc se asociaron inversamente con la actividad delta en reposo de RACC, apoyando la hipótesis de que delta podría estar legalmente relacionada con la actividad dentro del circuito de recompensa del cerebro. En conjunto, estos resultados ayudan a dilucidar las bases neuronales de la anhedonia y refuerzan el argumento de la anhedonia como un endofenotipo de la depresión.

Palabras clave: depresión, anhedonia, estriado, recompensa, córtex cingulado anterior

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Introducción

Los primeros teóricos sugirieron que anhedonia, la menor propensión a experimentar placer, podría constituir un factor de vulnerabilidad para los trastornos psiquiátricos, incluido el trastorno depresivo mayor (MDD) y la esquizofrenia (por ejemplo, Meehl, 1975; Rado, 1956). De acuerdo con este punto de vista, anhedonia se considera actualmente un endofenotipo prometedor de TDM, ya que es un síntoma cardinal del trastorno, pero es considerablemente más homogéneo, más fácil de cuantificar y está relacionado con la disfunción en el circuito neuronal de la recompensa, que está cada vez más bien. entendido (Hasler et al., 2004; Pizzagalli et al., 2005). Por lo tanto, la información sobre los correlatos neurales de la anhedonia puede proporcionar información valiosa sobre la fisiopatología y la etiología de los trastornos psiquiátricos y, en última instancia, puede permitir la identificación temprana de individuos de alto riesgo.

Los sistemas neuronales que subyacen a la recompensa y el placer han sido durante mucho tiempo objeto de escrutinio científico (para una revisión reciente, ver Berridge y Kringelbach, 2008). A partir de los primeros estudios de autoestimulación en roedores realizados por Olds y Milner (1954), un gran cuerpo de trabajo animal ha enfatizado el papel de las vías mesocorticolímbicas en la motivación de incentivos y la experiencia del placer. Incluso antes de la llegada de las técnicas modernas de neuroimagen, Heath (1972) demostró que la activación de estas áreas tiene efectos motivadores positivos y poderosos en humanos al documentar una ferviente autoestimulación en un paciente implantado con electrodos en la región del tabique / núcleo accumbens (NAcc) mesolímbica rica en dopamina. Más recientemente, los estudios de resonancia magnética funcional (IRMf) y tomografía por emisión de positrones (PET) han descrito un aumento de la activación en los ganglios basales, incluido el estriado ventral, en respuesta a varias señales de apetito (ver Phan et al., 2002, para una revisión). Además, los estudios de PET que utilizan marcadores dopaminérgicos han demostrado que los efectos subjetivos positivos de la anfetamina se correlacionan con la unión al receptor en el estriado ventral (por ejemplo, Drevets et al., 2001; Leyton et al., 2002; Oswald et al., 2005). Por lo tanto, el papel del cuerpo estriado ventral en el procesamiento de la recompensa se ha establecido firmemente utilizando múltiples métodos.

Los estudios de neuroimagen también han relacionado la experiencia del placer con la actividad neuronal en la corteza prefrontal medial (Berridge y Kringelbach, 2008; Phan et al., 2002). En particular, Rolls y colegas (de Araujo et al., 2003; Grabenhorst et al., 2008; Rolls et al., 2003, 2008) han descrito una asociación entre las calificaciones subjetivas de agrado para una amplia variedad de estímulos de diferentes modalidades y respuestas a estos estímulos en las regiones de la corteza prefrontal ventromedial (vmPFC) y de la corteza cingulada anterior rostral (rACC) (Figura 1 y XNUMX). Estas áreas corticales reciben insumos dopaminérgicos densos (Gaspar et al., 1989), proyecta al cuerpo estriado (en particular, el NAcc) y al área tegmental ventral (Haber et al., 2006; Öngür y Price, 2000; Sesack y Pickel, 1992), muestran aumentos de actividad en respuesta a fármacos inductores de dopamina (Udo de Haes et al., 2007; Völlm et al., 2004), y han sido implicados en juicios de preferencia (por ejemplo, Paulus y Frank, 2003), consistente con un papel en la toma de decisiones guiada por la recompensa (Rushworth et al., 2007).

Figura 1 y XNUMX

Figura 1 y XNUMX

Análisis de todo el cerebro de LORETA. Resultados de las correlaciones voxel por voxel entre la escala de depresión anhidónica de Cuestionario de síntomas de ansiedad y estado de ánimo (MASQ AD) y la densidad de corriente delta transformada logarítmica (1.5 – 6.0 Hz). El mapa estadístico es umbral ...

Como complemento de estos hallazgos, la evidencia emergente de los estudios de neuroimagen en muestras clínicas indica que los síntomas anedónicos están vinculados a respuestas de recompensa en nodos clave del sistema de recompensa (Epstein et al., 2006; Juckel et al., 2006a, 2006b; Keedwell et al., 2005; Mitterschiffthaler et al., 2003; Tremblay et al., 2005). Por ejemplo, Epstein et al. (2006) informaron que los sujetos deprimidos se caracterizaron por la reducción de las respuestas del estriado ventral a las imágenes positivas, y la fuerza de estas respuestas se correlacionó negativamente con la anhedonia autoinformada. Del mismo modo, en una muestra de doce pacientes con TDM, Keedwell et al. (2005) encontraron una correlación negativa entre la anhedonia (pero no la gravedad de la depresión) y las respuestas del estriado ventral a los estímulos positivos. Curiosamente, estos autores también encontraron una positivo correlación entre anhedonia y respuestas en vmPFC (BA10) y rACC (BA24 / 32). En lo que parece ser el único estudio de neuroimagen en el cerebro correlatos de anhedonia en sujetos sanos, Harvey et al. (2007) no observó una correlación significativa entre anhedonia y respuestas estriatales ventrales a imágenes positivas. Ellos, sin embargo, se replican Keedwell et al. (2005) observación de un positivo correlación entre anhedonia y respuestas a estímulos positivos en una región en el vmPFC, extendiéndose nuevamente en el rACC. Adicionalmente, Harvey et al. (2007) encontraron que la anhedonia se asociaba con un volumen reducido en las regiones caudadas que se extendían hacia el NAcc.

Tomados en conjunto, estos hallazgos previos sugieren que la anhedonia puede estar asociada con respuestas más débiles a estímulos positivos y volumen reducido en el cuerpo estriado, así como con respuestas incrementadas a estímulos positivos en vmPFC / rACC. La última asociación es sorprendente, dado que la actividad en vmPFC / rACC también se relaciona positivamente con las calificaciones de placer como se detalla anteriormente (por ejemplo, de Araujo et al., 2003; Grabenhorst et al., 2008; Rolls et al., 2008; Rolls et al., 2003). Es importante destacar que el vmPFC / rACC ocupa un lugar destacado en la red por defecto del cerebro, que se activa durante el reposo, los estados sin tareas y se desactiva cuando los participantes se involucran en una tarea (Buckner et al., 2008). De hecho, las líneas de evidencia convergentes plantean la posibilidad de que las asociaciones entre anhedonia y la activación relacionada con la tarea en las regiones frontales mediales puedan reflejar diferencias individuales en la actividad del estado de reposo.

Primero, la depresión se ha asociado con una actividad de reposo disfuncional en vmPFC / rACC, con algunos estudios que informaron una disminución (por ejemplo, Drevets et al., 1997; Ito et al., 1996; Mayberg et al., 1994) y otros aumentaron (por ejemplo, Kennedy et al., 2001; Videbech et al., 2002) se ha encontrado que la actividad, y la disminución de la actividad de RACC en reposo predice una mala respuesta al tratamiento (Mayberg et al., 1997; Mülert et al., 2007; Pizzagalli et al., 2001). En segundo lugar, utilizando tanto la PET como las mediciones de la actividad electroencefalográfica (EEG), Pizzagalli et al. (2004) informaron una disminución en la actividad de reposo (es decir, reducción del metabolismo de la glucosa y aumento de la actividad delta) en el ACC subgenual (BA 25) en pacientes con melancolía, un subtipo depresivo caracterizado por trastornos psicomotores y anhedonia generalizada. Finalmente, varias afecciones y enfermedades caracterizadas por una actividad reducida de PFC medial en reposo están asociadas con una reducción de la desactivación de PFC medial inducida por la tarea (Fletcher et al., 1998; Kennedy et al., 2006; Lustig et al., 2003), y hallazgos recientes por Grimm et al. (2008) Indica que esto también puede aplicarse a la depresión. Específicamente, estos autores observaron desactivaciones más pequeñas inducidas por tareas en individuos deprimidos versus controles en varias áreas de la red por defecto, incluyendo un área que se parece mucho a las implicadas por Keedwell et al. (2005) y Harvey et al. (2007). En conjunto, estas observaciones sugieren que la asociación positiva aparentemente paradójica entre la activación de anhedonia y vmPFC / rACC con estímulos positivos podría deberse a una asociación entre la actividad basal reducida en esta área y anhedonia, lo que resulta en desactivaciones menores durante el procesamiento del estímulo. Hasta donde sabemos, la hipótesis de una asociación entre la actividad vmPFC / rACC en reposo más baja y anhedonia no se ha probado previamente.

Si tal asociación existe, es probable que sea evidente en la banda de frecuencia delta del EEG. Como Knyazev (2007) Recientemente, en su revisión de los roles funcionales de diferentes oscilaciones de EEG, varias observaciones apoyan la idea de que el ritmo delta es una firma de procesamiento de recompensa y detección de saliencia. Primero, los estudios en animales han identificado generadores de actividad delta en nodos clave del sistema de recompensa del cerebro, como el NAcc (Leung y Yim, 1993), pálido ventral (Lavin y Gracia, 1996), y neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral (Grace, 1995). En segundo lugar, aunque la actividad eléctrica en el cuerpo estriado no se puede medir de forma no invasiva en humanos, los estudios de localización de fuentes de EEG han implicado a las regiones frontales mediales anteriores en la generación de actividad delta (Michel et al., 1992; 1993). De manera crítica, estas fuentes se superponen con regiones conectadas recíprocamente al área tegmental ventral y emergen de los estudios de fMRI como asociadas con respuestas de placer autoinformadas (ver arriba). En tercer lugar, los datos disponibles en animales sugieren que la liberación de dopamina en el NAcc se asocia con una disminución de la actividad delta (Chang et al., 1995; Ferger et al., 1994; Kropf y Kuschinsky, 1993; Leung y Yim, 1993; Luoh et al., 1994). En cuarto lugar, la administración de opioides y cocaína se ha asociado con cambios en la actividad delta en los seres humanos (Greenwald y Roehrs, 2005; Reid et al., 2006; Scott et al., 1991). Sin embargo, a diferencia de los datos en animales, se observaron aumentos en lugar de disminuciones en la actividad delta (ver también Heath, 1972). Si bien estas discrepancias aparentes entre los datos de animales y humanos actualmente no se pueden resolver, la evidencia disponible, no obstante, sugiere que la actividad delta del EEG puede estar vinculada al procesamiento de recompensas. Por lo tanto, el presente estudio tiene como objetivo aclarar más el vínculo propuesto entre delta y recompensa.

En resumen, los objetivos principales de la presente investigación fueron: (1) examinar si anhedonia está asociada negativa y positivamente con la respuesta de recompensa en el estriado ventral y el vmPFC / rACC, respectivamente, según lo evaluó el fMRI junto con un retraso de incentivo monetario tarea conocida para reclutar la red de recompensas del cerebro (Dillon et al., 2008); (2) para replicar Harvey et al. (2007) observación de una asociación inversa entre anhedonia y volumen estriatal; (3) para investigar si anhedonia está asociada con un aumento de la densidad de la corriente delta EEG en reposo (es decir, una actividad de reposo disminuida) en vmPFC / rACC; y (4) para probar el vínculo sugerido entre la actividad delta del EEG y el sistema de recompensa del cerebro (Knyazev, 2007) mediante la evaluación de la correlación entre las respuestas de recompensa estriatal medidas mediante fMRI y la densidad de corriente delta EEG en reposo en el vmPFC / rACC.

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Materiales y métodos

Participantes

Los datos del presente informe se derivan de un estudio más amplio que integra medidas conductuales, electrofisiológicas (EEG en reposo, potenciales relacionados con eventos) y neuroimagen (RMF, RMN estructural) así como genética molecular para investigar la neurobiología del procesamiento de recompensas y anhedonia en una Muestra no clínica. Una publicación anterior de esta muestra se ha centrado en los datos potenciales relacionados con eventos recopilados durante una tarea de refuerzo (Santesso et al., 2008), y se está preparando un informe sobre los vínculos entre los genes candidatos y los datos de fMRI (Dillon, Bogdan, Fagerness, Holmes, Perlis y Pizzagalli, en preparación). A diferencia de los informes anteriores, el objetivo principal del estudio actual fue investigar las relaciones entre las diferencias individuales en anhedonia y los datos de EEG en reposo (1), y las mediciones funcionales y volumétricas (2) de las regiones de los ganglios basales relacionadas con la recompensa. Los análisis secundarios tuvieron como objetivo evaluar las interrelaciones entre las tres modalidades de neuroimagen.

En una sesión de comportamiento inicial, los adultos sanos de 237 entre 18 y 40 años completaron una tarea de elección forzada de dos alternativas en la que se recompensaba la identificación correcta de uno de los dos estímulos con mayor frecuencia. El trabajo previo en muestras clínicas y no clínicas independientes reveló que esta tarea de recompensa probabilística es sensible a la variación en la capacidad de respuesta de recompensa y anhedonia (Bogdan y Pizzagalli, 2006; Pizzagalli et al., 2009; Pizzagalli et al., 2005). Sobre la base de su desempeño en la sesión inicial, 47 de los sujetos 170 cumple con los criterios de inclusión para el estudio actual (diestro; ausencia de enfermedades médicas o neurológicas, embarazo, abuso actual de alcohol / sustancias, tabaquismo, uso de medicamentos psicotrópicos durante el último ejercicio). Se invitó a 2 semanas, o claustrofobia, a las sesiones de EEG y fMRI (orden de sesión compensada). Los participantes fueron seleccionados para cubrir una amplia gama de diferencias individuales en el aprendizaje de recompensa según lo medido por la tarea de recompensa probabilística: específicamente, primero identificamos a los participantes en el 20 superior e inferior% de la distribución del aprendizaje de recompensa, y luego seleccionamos los participantes restantes con el objetivo de lograr un continuo en el aprendizaje de recompensa que sería representativo de la población general (para más detalles sobre los criterios de selección, consulte Santesso et al., 2008).

De estos participantes de 47, 41 (5 African American, 5 Asian, 29 Caucasian, 2, otros) aceptaron participar en la sesión de EEG, y 33 de estos también completó la sesión de fMRI. Todos los participantes de 41 (edad media: 21.2 años, SD: 3.1; educación media: años de 14.2, SD: 1.5; 20 masculino) tuvieron datos de EEG en reposo que se pueden utilizar. De los participantes de 33 que completaron ambas sesiones, cinco fueron excluidos de los análisis de fMRI debido a los artefactos de movimiento excesivos que resultaron en una muestra de N = 28 para los análisis fMRI (edad media: años 21.5, SD: 3.5; educación media: años 14.5, SD: 1.6; varón 14). Aparte de un participante con fobia específica y uno con trastorno depresivo menor, ninguno de los participantes tenía trastornos psiquiátricos actuales, según lo determinado con la Entrevista Clínica Estructurada para el DSM-IV. Hubo evidencia de patología anterior del Eje I en una minoría de participantes (MDD anterior: n = 1; Trastorno depresivo pasado no especificado de otra manera: n = 1; Trastorno de comer en exceso: n = 1; anorexia nerviosa pasada: n = 1; abuso de alcohol pasado n = 1).

Los participantes recibieron aproximadamente $ 12, $ 45 y $ 80 para las sesiones de comportamiento, EEG y fMRI, respectivamente, en ganancias de tareas y reembolso por su tiempo. Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito y todos los procedimientos fueron aprobados por el Comité sobre el Uso de Sujetos Humanos en la Universidad de Harvard y la Junta de Revisión Interna del Hospital General de Partners-Massachusetts.

Procedimiento

Sesion de comportamiento

Tanto en la sesión de comportamiento como en la sesión de EEG, la versión corta del Cuestionario de síntomas de ansiedad y estado de ánimo (MASQ, Watson et al., 1995) se administró para medir los síntomas específicos de la depresión (depresión anedónica, EA), los síntomas específicos de la ansiedad (ansiedad ansiosa, AA) y los síntomas generales de angustia comunes tanto a la depresión como a la ansiedad (angustia general: síntomas depresivos, GDD; angustia general: síntomas ansiosos , GDA). Estudios previos indican que todas las escalas MASQ poseen una excelente confiabilidad (coeficiente alfa: .85 – .93 en muestras de adultos y estudiantes) y validez convergente / discriminante con respecto a otras escalas de ansiedad y depresión (por ejemplo, Watson et al., 1995). En la muestra actual, la confiabilidad test-retest entre el comportamiento y la sesión de EEG (intervalo promedio = días 36.6; rango 2 – 106 días) de las escalas AD, GDD, AA y GDA fue .69, .62, .49, y .70, respectivamente, que indican una estabilidad moderada a alta. En los análisis actuales, solo analizamos las puntuaciones MASQ de la sesión de comportamiento para (1) demostrar la validez predictiva de las medidas de autoinforme para las medidas fisiológicas y (2) minimizar la influencia de los efectos del estado en la fisiología MASQ correlaciones asegurando que las medidas de EEG y fMRI se obtuvieron en una sesión diferente de los datos de MASQ. Sin embargo, se obtuvieron resultados muy similares al analizar los promedios de las dos administraciones de MASQ (datos disponibles a pedido). Además, la versión estatal del Programa de Afectos Positivos y Negativos (PANAS, Watson et al., 1988) se administró tanto en el comportamiento como en las sesiones de EEG para evaluar el estado de ánimo actual.

Sesión de EEG en reposo

Se instruyó a los participantes para que se quedaran quietos y se relajaran mientras se grababa el EEG en reposo durante ocho minutos (minutos de 4 con los ojos abiertos, minutos de 4 con los ojos cerrados en orden contrapesado). Posteriormente, los participantes repitieron la tarea de recompensa probabilística utilizada para la selección de sujetos durante las posibles grabaciones relacionadas con el evento (Santesso et al., 2008).

Sesión de resonancia magnética

Después de la recopilación de datos de IRM estructurales, los participantes realizaron una tarea de retraso de incentivo monetario (MID) durante la obtención de imágenes funcionales. El MID ha sido descrito anteriormente en una muestra independiente (Dillon et al., 2008). Brevemente, los participantes completaron bloques 5 de ensayos 24. Cada prueba comenzó con la presentación de una de las tres señales igualmente probables (duración: 1.5 s) que indicaban ganancias monetarias potenciales (+ $), sin incentivo (0 $) o pérdidas (- $). Después de un intervalo entre estímulos (ISI) de 3-7.5 s, se presentó un cuadrado rojo al que los participantes respondieron presionando un botón. Después de un segundo ISI (4.4 – 8.9 s) inestable, se presentó una retroalimentación que indica una ganancia (rango: $ 1.96 a $ 2.34; media: $ 2.15), sin cambios o penalización (rango: - $ 1.81 a - $ 2.19; media - $ 2.00). Se les dijo a los participantes que su tiempo de reacción (RT) a la meta afectó los resultados del ensayo, de modo que las RT rápidas aumentaron la probabilidad de recibir ganancias y disminuyeron la probabilidad de recibir sanciones. De hecho, 50% de las pruebas de recompensa y pérdida resultaron en la entrega de ganancias y penalizaciones, respectivamente (ver Dillon et al., 2008, para más detalles). La entrega de resultados se desacopló de las respuestas de esta manera para permitir un diseño completamente equilibrado, con un número igual de ensayos con cada resultado. Sin embargo, para mantener la credibilidad y el compromiso de la tarea, para los ensayos que conducen a un resultado positivo (p. Ej., Ganancias en los ensayos de recompensa), el tiempo de exposición objetivo correspondió al percentil 85 de las RT recopiladas durante una sesión de práctica de prueba de 40 administrada inmediatamente antes del escaneo; para los ensayos programados para obtener un resultado negativo (p. ej., no hay ganancias en los ensayos de recompensa), el tiempo de exposición objetivo correspondió al percentil 15th de los RT de práctica. El orden de entrega de los resultados se basó en una secuencia predeterminada que optimizó la eficiencia estadística del diseño de fMRI (Dale, 1999).

Recopilación de datos y análisis

Grabación de EEG

El EEG en reposo se registró utilizando un sistema geodésico eléctrico de canal 128 (EGI Inc., Eugene, OR) en 250 Hz con filtrado analógico 0.1-100 Hz con referencia al vértice. Las impedancias se mantuvieron por debajo de 50 kΩ. Los datos fueron referenciados fuera de línea a una referencia promedio. Después de corregir los artefactos del movimiento del ojo utilizando un Análisis de componentes independientes implementado en Brain Vision Analyzer (Brain Products GmbH, Alemania), los datos se puntuaron visualmente para los artefactos restantes y los canales dañados se interpolaron utilizando una interpolación spline.

Siguiendo procedimientos anteriores (por ejemplo, Pizzagalli et al., 2001, 2004, 2006), Tomografía Electromagnética De Baja Resolución (LORETA, Pascual-Marqui et al., 1999) se usó para estimar la densidad de la corriente intracerebral en reposo en varias bandas de frecuencia. Con este fin, los análisis espectrales se realizaron por primera vez en épocas 2048-ms libres de artefactos utilizando una transformada de Fourier discreta y ventanas de furgonetas. Luego se usó LORETA para estimar la distribución de la densidad de corriente intracerebral para las siguientes bandas: delta (1.5 – 6.0 Hz), theta (6.5 – 8.0 Hz), alpha1 (8.5 – 10.0 Hz), alpha2 (10.5 – 12.0 Hz), beta 1 Hz 12.5 – 18.0 Hz), beta2 (18.5 – 21.0 Hz), beta3 (21.5 – 30.0 Hz) y gamma (36.5 – 44.0 Hz). Basado en hallazgos anteriores (por ejemplo, Knyazev, 2007; Pizzagalli et al., 2004; Scheeringa y otros, 2008), la actividad delta fue la principal frecuencia de interés; Se analizaron otras bandas de EEG para evaluar la especificidad de los posibles hallazgos.

En cada voxel (n = 2394; resolución voxel = 7 mm3), la densidad de corriente se calculó como la magnitud al cuadrado de la densidad de corriente intracerebral dentro de cada una de las ocho bandas de frecuencia (unidad: amperios por metro cuadrado, A / m2). Para cada sujeto y banda, los valores de LORETA se normalizaron a una potencia total de 1 y luego se transformaron en el registro antes de los análisis estadísticos. Las correlaciones Voxel-por-voxel de Pearson entre MASQ AD y la densidad de corriente delta transformada logarítmicamente se calcularon y se mostraron en una plantilla de MRI estándar (espacio MNI) después del umbral en p <001 (sin corregir).

Además de las correlaciones voxel por voxel, también analizamos la densidad de corriente en varios a priori Regiones de interés definidas (ROIs) dentro del ACC. Este enfoque se seleccionó para (1) aumentar la potencia estadística, (2) permitir comparaciones entre MASQ AD y las otras escalas de MASQ sin sesgo por el umbral estadístico (es decir, evaluación de la especificidad de los síntomas) y (3) permitir comparaciones entre varias subdivisiones de ACC ( es decir, evaluación de especificidad de región). Con este fin, para cada tema y banda, se calculó la densidad de corriente promedio para las siguientes subdivisiones del ACC (para más detalles, consulte Bush et al., 2000; Pizzagalli et al., 2006): las más rostrales, subregiones "afectivas", incluyendo BA25 (vóxeles 17, 5.83 cm3), BA24 (voxels 12, 4.12 cm3), y BA32 (voxels 17, 5.83 cm3), y las más dorsales, subregiones "cognitivas", incluyendo BA32 ′ (vóxeles 20, 6.86 cm3) y BA24 ′ (vóxeles 48, 16.46 cm3). La ubicación y el alcance de estas subdivisiones se definieron en base a los mapas de estructura-probabilidad (Lancaster et al., 1997) y hitos anatómicos (Devinsky et al., 1995; Vogt et al., 1995), como se describió anteriormente en detalle (Pizzagalli et al., 2006). En promedio, las estimaciones de la densidad de corriente en reposo se basaron en las épocas sin artefactos 110.7 (SD: 37.2, rango: 37 – 174). La densidad de corriente delta transformada de registro en BAs 24, 25 y BA32 no se asoció con el número total de épocas sin artefactos o el porcentaje de épocas con ojos abiertos que contribuyen a los promedios individuales, todo rs (39) ≤ .10, p ≥ .52.

datos fMRI

El protocolo de imágenes y el flujo de procesamiento de fMRI se han descrito anteriormente (Dillon et al., 2008; Santesso et al., 2008). En resumen, los datos fMRI fueron adquiridos en un escáner 1.5 T Symphony / Sonata (Siemens Medical Systems; Iselin, NJ). Durante la obtención de imágenes funcionales, las imágenes ecoplanares ponderadas con gradiente de eco T2 * se adquirieron mediante los siguientes parámetros: TR / TE: 2500 / 35; FOV: 200 mm; matriz: 64 × 64; Rebanadas 35; Volúmenes 222; Voxels: 3.125 × 3.125 × 3 mm. Se recogió un volumen estructural MPRAGE ponderado de T1 de alta resolución para localización anatómica y extracción de ROI estructurales utilizando parámetros estándar (TR / TE: 2730 / 3.39 ms; FOV: 256 mm; matriz: 192 × 192; 128 slices: 1.33 × 1.33 × 1 mm). Se utilizó relleno para minimizar el movimiento de la cabeza.

Los análisis se realizaron utilizando FS-FAST (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu) y FreeSurfer (Fischl et al., 2002; Fischl et al., 2004). El preprocesamiento incluía la corrección de movimiento y tiempo de corte, la eliminación de tendencias lineales lentas, la normalización de la intensidad y el suavizado espacial con un filtro gaussiano 6 mm FWHM. Se utilizó un filtro de blanqueamiento temporal para estimar y corregir la autocorrelación en el ruido. A continuación, una función gamma (destinada a modelar la respuesta hemodinámica) se combinó con los estímulos iniciales, y el modelo lineal general evaluó el ajuste entre el modelo y los datos. Los participantes con movimientos de cabeza incrementales (volumen a volumen) o acumulativos superiores a 3.75 mm o grados se eliminaron del análisis (n = 5). Para los participantes restantes, los parámetros de movimiento se incluyeron en el modelo como regresores molestos.

Para este estudio, los principales resultados de la IRMf de interés fueron los coeficientes de regresión (pesos beta) extraídos de cuatro componentes de los ganglios basales (NAcc, caudado, putamen y globus pallidus) y el RACC.1 Estas ROI se definieron estructuralmente por los algoritmos de parcelación cortical y subcortical de FreeSurfer, que son altamente confiables y se comparan favorablemente con los métodos manuales (Desikan et al., 2006; Fischl et al., 2002; Fischl et al., 2004). Para cada participante y ROI, se extrajeron los pesos beta medios para la entrega de ganancias monetarias, multas monetarias y retroalimentación sin cambios. En aras de la coherencia con el trabajo de neuroimagen anterior, en el que anhedonia se ha asociado con la activación cerebral a estímulos positivos reales (Epstein et al., 2006; Harvey et al., 2007; Keedwell et al., 2005), los análisis fMRI se centraron en las respuestas a los resultados. A solicitud de un revisor anónimo, también se extrajeron los pesos beta medios para obtener claves de recompensa para evaluar la especificidad de las correlaciones con anhedonia en comparación con las fases consumatorias versus anticipatorias del procesamiento de recompensas.

Los algoritmos de FreeSurfer también proporcionan información volumétrica para cada retorno de la inversión y el volumen intracraneal total. Para ajustar por género y volumen intracraneal, nosotros zVolumen intracraneal estandarizado y los volúmenes de cada una de las ROI dentro de los géneros y luego retrocedieron z-juegos por cada retorno de la inversión en el z- Puntuaciones por volumen intracraneal. Este enfoque de regresión se seleccionó para evitar la introducción de diferencias de sexo debido al mayor volumen intracraneal en los hombres en relación con las mujeres. Todos los análisis estadísticos de las variables volumétricas se realizaron con los residuos derivados de estas regresiones.

Análisis estadístico

Los datos fMRI se analizaron con ANOVAs mixtos utilizando Comentarios (ganancia, no cambio, penalización) y Género (masculino, femenino) como factores. Para las regiones de los ganglios basales, Hemisferio (izquierda, derecha) y Provincia (NAcc, caudate, putamen, pallidus) se agregaron como factores adicionales dentro del sujeto. Se usó la corrección de Greenhouse-Geisser cuando fue aplicable. Las correlaciones de Pearson y las correlaciones parciales se calcularon para probar las hipótesis principales. Las diferencias entre los coeficientes de correlación dependientes se probaron utilizando la fórmula propuesta por Steiger (1980). Los resultados se informan con un nivel alfa de 0.05 (dos colas) a menos que se indique lo contrario. A la luz de hallazgos anteriores (Epstein et al., 2006; Harvey et al., 2007), el a priori las hipótesis de correlaciones negativas entre anhedonia y (1) volumen de NAcc y (2) respuesta de NAcc a las recompensas se probaron en una cola. Los análisis primarios incluyeron cinco correlaciones pronosticadas (volumen anhedonia – NAcc, respuesta anhedonia – NAcc a las ganancias, respuesta anhedonia – rACC a las ganancias, actividad delta racC en reposo anhedonia, respuesta NAcc a la actividad delta rACC en reposo). Todas las demás correlaciones se realizaron para probar la especificidad de los cinco hallazgos principales; en consecuencia, no se implementaron correcciones para pruebas múltiples.

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Resultados

Intercorrelaciones de escalas MASQ y PANAS

Como se muestra en Tabla 1, las escalas de MASQ se correlacionaron de moderada a alta entre sí y con el efecto negativo de PANAS en ambas sesiones. Sin embargo, reflejando observaciones anteriores (Watson y Clark, 1995), solo MASQ AD mostró una correlación negativa significativa con el efecto positivo del estado de PANAS en ambas sesiones. La media y la desviación estándar de MASQ AD (ponderada por género) no difirieron de los valores informados por Watson et al. (1995, Tabla 1) para una gran muestra de estudiantes, t(1112) = 1.28, p =. 20, F(40, 1072) = 1.07, p = .35.

Tabla 1

Tabla 1

Intercorrelaciones entre las escalas de MASQ y el efecto positivo y negativo del estado

Respuestas de los ganglios basales y del CCRC a las ganancias y sanciones monetarias

Para verificar que los ganglios basales fueron activados por ganancias monetarias en la tarea MID, calculamos un Comentarios × Provincia × Hemisferio × Género ANOVA. Los hallazgos revelaron un efecto principal significativo de Comentarios, F(2, 51.5) = 8.00, p = .001, y un significativo Comentarios × Provincia Interacción, F(3.3, 85.6) = 6.97, p = .0003 (ver Figura 2A). A priori Los contrastes especificados revelaron que todas las regiones de los ganglios basales se activaron con mayor fuerza por la retroalimentación de ganancias versus sin cambio F(1, 26) ≥ 4.43, p ≤ .045. En particular, solo el NAcc se asoció con una actividad reducida después de penalizaciones en relación con la retroalimentación sin cambios, F(1, 26) = 3.83, p = .06. Por lo tanto, a través de los hemisferios y el género, los ganglios basales se activaron de manera confiable por ganancias, y solo el NAcc mostró signos de desactivación después de penalizaciones relativas a la retroalimentación sin cambios.

Figura 2 y XNUMX

Figura 2 y XNUMX

Pesos beta medios (y errores estándar) en (A) las cuatro regiones de ganglios basales y (B) el RACC en respuesta a ganancias monetarias, retroalimentación sin cambio y sanciones monetarias (promediadas en los hemisferios). Tenga en cuenta que sólo el núcleo accumbens (NAcc) mostró ...

Para evaluar si el ROI de rACC estructuralmente definido fue activado por ganancias monetarias, calculamos un Comentarios × Género ANOVA y obtuvo un importante efecto principal de Comentarios, F(1.9, 50.4) = 5.63, p <.007 (Figura 2B). A priori Los contrastes especificados revelaron una activación más alta para las ganancias frente a la retroalimentación sin cambios, F(1, 26) = 12.48, p = .002, así como una mayor activación de penalizaciones en lugar de retroalimentación sin cambio, F(1, 26) = 4.18, p = .051.

Correlaciones funcionales y estructurales de Anhedonia

Relación con las respuestas de NAcc a ganancias y penalizaciones.

Según la hipótesis, la anhedonia medida por MASQ AD se asoció negativamente con las respuestas de NAcc a las ganancias promediadas en los dos hemisferios, r(26) = −.43, p = .011, de una cola (ver Tabla 2 y Figura 3A). No se observaron correlaciones significativas entre MASQ AD y las respuestas relacionadas con la ganancia en ninguna de las otras cuatro regiones de interés (putamen, caudate, pallidus, rACC). Al destacar la especificidad de estos hallazgos, ninguna de las otras escalas de MASQ se correlacionó significativamente con las respuestas de NAcc a las ganancias (ver Tabla 2), y la correlación entre las respuestas de ganancia de MASQ AD y NAcc se mantuvo virtualmente sin cambios después de que se separaran simultáneamente las otras tres escalas de MASQ, r(23) = −.35, p = .041, de una cola. Además, la correlación entre las respuestas MASQ AD y NAcc a las ganancias difería significativamente de las correlaciones (no significativas) entre MASQ AD y las respuestas NAcc a las sanciones, r(26) = .25, p =. 20, z = 2.41, p = .016, o retroalimentación sin cambio, r(26) = .11, p =. 58, z = 2.30, p = .021. Aunque no es un enfoque principal del presente estudio, las respuestas de NAcc a las sanciones se correlacionaron positivamente con las puntuaciones de MASQ GDA (ver Tabla 2), lo que indica que los participantes más ansiosos mostraron respuestas más fuertes de NAcc a las sanciones.2

Figura 3 y XNUMX

Figura 3 y XNUMX

Diagramas de dispersión para las correlaciones (A) entre la escala de Depresión Anhedónica del Cuestionario de Síntomas de Ansiedad y Estado de Ánimo (MASQ AD) y la respuesta del NAcc a las ganancias monetarias, (B) entre MASQ AD y NAcc volumen corregido por género y volumen intracraneal ...

Tabla 2

Tabla 2

Correlaciones entre las escalas MASQ, el volumen de Nucleus Accumbens (NAcc) y las respuestas a la retroalimentación, y la actividad del Delta en reposo en las regiones cinguladas anteriores rostrales

Los análisis complementarios que examinaron las respuestas a las señales de recompensa no revelaron correlaciones significativas con MASQ AD para el NAcc, r(26) = .12, p = .54, o cualquiera de los otros cuatro ROIs, |r(26) | ≤ .25, p ≥ .20. Además, la correlación entre las respuestas de MASQ AD y NAcc a las ganancias fue significativamente más fuerte que la correlación que involucra las respuestas de NAcc para recompensar las señales. z = 2.03, p = .04, que indica que la asociación fue específica para recompensar el consumo en lugar de la anticipación.

Relación con el volumen NAcc

Como se muestra en Tabla 2 y Figura 3B, MASQ AD mostró una correlación negativa con el volumen de NAcc (ajustado por género y volumen intracraneal) que se mantuvo significativa después de separar simultáneamente las otras tres escalas de MASQ, r(23) = −.38, p = .03, de una cola. No se observaron asociaciones significativas entre MASQ AD y los volúmenes ajustados de las otras regiones de los ganglios basales, .22 ≥ r(26) ≥ .02, ps ≥ .27. Además, el volumen de NAcc y las respuestas de recompensa de NAcc a las ganancias no estaban correlacionadas (Tabla 2), lo que indica que ambas variables explicaron los componentes separados de la varianza AD de MASQ (ver más abajo).

Relación con la densidad de corriente delta del EEG en reposo

El cálculo de las correlaciones voxel por voxel entre MASQ AD y la densidad de corriente delta transformada logaricamente identificó solo un grupo de correlaciones positivas significativas en p <0.001. Como se muestra en Figura 1 y XNUMX, este ROI definido funcionalmente (vóxeles contiguos 16, 5.49 cm3) se ubicó en regiones de RACC que se superponen con áreas que emergen de los estudios de IRMf de anhedonia y calificaciones de placer. Además, MASQ AD se correlacionó positivamente con la densidad de corriente delta en reposo en cada uno de los tres a priori subdivisiones afectivas definidas del ACC (BAs 24, 25, y 32; ver Figura 3C y Tabla 2).

Los análisis de control indicaron que este hallazgo se caracterizó por una especificidad sustancial. Primero, las puntuaciones de MASQ AD no se correlacionaron con la densidad de corriente delta en las subdivisiones cognitivas más dorsales del ACC (rs = .12 y .04 para BA24 ′ y BA32 ′, respectivamente), destacando la especificidad de la región. Segundo, todas las correlaciones significativas entre MASQ AD y la densidad de corriente delta se muestran en Tabla 2 se mantuvo significativo después de que simultáneamente se repartieran las otras tres escalas de MASQ, r(36) ≥ .33, p ≤ .042, enfatizando la especificidad de los síntomas. En contraste, las correlaciones entre MASQ GDD y la densidad de corriente delta en BA32 y el ROI definido funcionalmente (ver Tabla 2) ya no fueron significativos después de la parcialización de MASQ AD, r(38) =. 09. Además, las correlaciones de densidad de corriente de AD-delta de MASQ siguieron siendo significativas después de que se analizaran simultáneamente las calificaciones de los participantes del efecto positivo y negativo del estado durante la administración de MASQ y el registro de EEG. r(33) ≥ .39, p ≤ .021, lo que sugiere que las asociaciones observadas no se basaron en las diferencias individuales en el estado afectivo durante las sesiones experimentales.3 Finalmente, según la hipótesis, las asociaciones entre las puntuaciones de MASQ AD y la actividad de EEG en reposo fueron más fuertes para la banda delta.4

Relación entre la densidad actual de EEG Delta en reposo y las respuestas de NAcc a las ganancias

Como se muestra en Tabla 2Las respuestas de NAcc a las ganancias, pero no a las penalizaciones, se correlacionaron negativamente con la densidad de corriente delta, tanto en el ROI definido funcionalmente como en el a priori subdivisiones rACC definidas, rs (26) ≤ −.41, ps ≤ .031. Además, estas correlaciones diferían (1.60 ≤ z ≤ 2.62, p ≤ .11) de correlaciones análogas con respuestas NAcc a penalizaciones, rs (26) ≤ .16, ps ≥ .42, o ningún comentario de incentivo, rs (26) ≤ .07, ps ≥ .71. Al enfatizar la especificidad de la asociación entre la actividad delta en reposo en el rACC y las respuestas de NAcc a las ganancias, no surgieron correlaciones entre la densidad de la corriente delta en el rACC y tampoco las respuestas a las ganancias en cualquiera de las otras regiones de los ganglios basales o las respuestas a las señales de recompensa en el NAcc .

Controles de influencias potenciales de género y valores atípicos.

Todas las correlaciones significativas en Tabla 2 se mantuvo al menos marginalmente significativo (p ≤ .05, de una cola), cuando todas las variables se estandarizaron por primera vez dentro del género y se calcularon las correlaciones de rango de Spearman en lugar de las correlaciones de Pearson. Por lo tanto, ni las diferencias de género ni los valores atípicos impulsaron las asociaciones. Además, ninguna de las asociaciones significativas en Tabla 2 fueron moderados significativamente por género, lo que indica que se observaron correlaciones similares para hombres y mujeres.

Modelo multivariante predicción de anhedonia

Para evaluar las contribuciones únicas y acumulativas de las diversas variables fisiológicas a anhedonia, las respuestas de NAcc a las ganancias, el volumen de NAcc y la densidad de la corriente delta en reposo en el RACC (ROI funcional) se ingresaron simultáneamente en una regresión múltiple que predice las puntuaciones de MASQ. Los hallazgos revelaron que las tres variables fueron predictores significativos de anhedonia (respuestas de NAcc a las ganancias: beta = −.30, p = .05, de una cola; Volumen NAcc: beta = −.43, p = .005, de una cola; Densidad de corriente RACC delta en reposo: beta =. 37, p = .024, dos colas). En consecuencia, los componentes de la varianza AD de MASQ explicados por las tres variables fueron al menos parcialmente independientes, a pesar de la asociación significativa entre las dos medidas de actividad funcional. En particular, el modelo explicó 45% de la varianza en los síntomas anhedónicos, R2 =. 45, F(3, 24) = 6.44, p = .002.

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Discusión

Este estudio integró el EEG en reposo, la RMN estructural y la IRMf para identificar los correlatos neurales de anhedonia, un importante endofenotipo y factor de vulnerabilidad para los trastornos psiquiátricos (por ejemplo, Gooding et al., 2005; Hasler et al., 2004; Loas, 1996; Pizzagalli et al., 2005). Según la hipótesis, observamos (1) una asociación negativa entre anhedonia y respuestas NAcc para recompensar la retroalimentación (es decir, las ganancias monetarias), (2) una asociación negativa entre anhedonia y el volumen NAcc, y (3) una asociación positiva entre anhedonia y EEG en reposo Actividad delta (es decir, actividad de reposo baja) en rACC. Contrariamente a nuestras hipótesis, no surgieron correlaciones entre la activación de rACC para recompensar la retroalimentación y anhedonia. Sin embargo, la actividad delta del rACC en reposo se asoció negativamente con las respuestas de NAcc a las ganancias, lo que indica que el ritmo delta se asocia de hecho con la actividad provocada por el estímulo en el circuito de recompensa del cerebro como lo sugiere Knyazev (2007). Por lo tanto, los presentes hallazgos proporcionan nuevos conocimientos sobre los mecanismos cerebrales asociados con la anhedonia y los correlatos funcionales de la actividad delta del EEG.

Estructura y función de Anhedonia y NAcc

Replicando trabajos previos (Epstein et al., 2006; Keedwell et al., 2005), encontramos una correlación negativa entre los síntomas anedónicos y las respuestas de NAcc a los estímulos positivos (ganancias monetarias) medidas en una sesión separada (en promedio, más de un mes después). A diferencia de los estudios anteriores, los análisis actuales revelaron que esta asociación era específica de los síntomas anedónicos (versus síntomas de ansiedad o angustia general, según lo evaluado por las otras tres escalas de MASQ), al NAcc (frente a las otras tres regiones de ganglios basales), para recompensar la retroalimentación (frente al castigo y la retroalimentación neutral), y a la fase consumatoria (versus anticipativa) del procesamiento de recompensas. Estos hallazgos muestran que la anhedonia predice las respuestas del estriado ventral a estímulos gratificantes no solo en pacientes deprimidos (Epstein et al., 2006; Keedwell et al., 2005), pero también en sujetos sanos, y enfatizan la especificidad sustancial entre las respuestas de NAcc relacionadas con la recompensa y anhedonia. Proporcionar información inicial sobre la dirección causal subyacente a esta asociación, Schlaepfer et al. (2008) recientemente mostró que la estimulación cerebral profunda en el NAcc incrementó el metabolismo de la glucosa en la región estimulada y alivió la anhedonia en tres pacientes con formas de depresión resistentes al tratamiento. Tomadas en conjunto, estas observaciones sugieren que las anomalías funcionales en el NAcc desempeñan un papel importante en la manifestación de anhedonia.

Replicando hallazgos por Harvey et al. (2007)También observamos una asociación negativa específica entre MASQ AD (y no las otras escalas de MASQ) y el volumen NAcc. En contraste con el estudio anterior, esta asociación fue específica para NAcc y no se extendió a otras regiones de los ganglios basales (p. Ej., Caudado). Curiosamente, la varianza en anhedonia explicada por las diferencias estructurales en NAcc no se superpuso con la varianza asociada con las diferencias individuales en las respuestas de NAcc a las ganancias. Esto plantea la cuestión de si el componente estructural representa la varianza en rasgo anhedonia, mientras que el componente funcional puede basarse en gran medida en diferencias individuales en estado anhedonia. Al menos dos observaciones hablan en contra de esta posibilidad. Primero, las respuestas funcionales a los incentivos se evaluaron en una sesión diferente, que ocurrió, en promedio, más de un mes después de la administración de MASQ. Por lo tanto, solo los estados de ánimo de considerable estabilidad podrían subyacer a las asociaciones observadas. En segundo lugar, volvimos a calcular las correlaciones después de promediar las puntuaciones de MASQ AD en las sesiones de comportamiento y EEG. Estos análisis revelaron una mayor correlación entre las respuestas de NAcc y las ganancias, r(26) = −.49, pero no para el volumen NAcc, r(26) = −.20 (compare con los valores en Tabla 2). En consecuencia, parece más probable que las diferencias estructurales y funcionales en el NAcc toquen diferentes aspectos del procesamiento de la recompensa neuronal que, sin embargo, pueden ser relevantes para la anhedonia.

En el estudio actual, no podemos identificar estos aspectos por separado. Además, se necesitará más trabajo para descomponer las contribuciones relativas de los aspectos de anticipación versus consumación del procesamiento de recompensas a anhedonia. En el trabajo con animales, la "afición" hedónica se ha asociado con la actividad opioide NAcc, mientras que la dopamina NAcc parece estar más relacionada con la prominencia de incentivo ("querer") y la activación conductual (Berridge, 2007; Salamone et al., 2007) y tanto el "gusto" como el "querer" podrían reducirse en anhedonia. En nuestra muestra, la correlación entre las respuestas de anhedonia y NAcc fue específica de la fase de procesamiento de recompensas en lugar de la consumación ("gusto") en lugar de anticipatoria ("querer"). Este hallazgo contrasta con los datos recientes en pacientes esquizofrénicos, en los cuales los síntomas negativos (incluida la anhedonia) se han relacionado con las respuestas del estriado ventral a las señales anticipatorias en una versión similar de la tarea MID (Juckel et al., 2006a, 2006b). Además de las claras diferencias en la composición del grupo (pacientes con esquizofrenia versus sujetos psiquiátricamente sanos), las diferencias en el diseño de la tarea podrían explicar la discrepancia entre los hallazgos actuales y de Juckel. Específicamente, a diferencia de estudios anteriores, en los que 66% de las pruebas de recompensa condujeron a la retroalimentación de recompensa (Juckel et al., 2006a, 2006b), en el estudio actual, las ganancias se obtuvieron en 50% de las pruebas de recompensa y, por lo tanto, fueron más impredecibles. Debido a que se ha encontrado que las respuestas estriadas son máximas cuando las recompensas son impredecibles (por ejemplo, Delgado, 2007; O'Doherty et al., 2004), el diseño actual podría haber incrementado nuestra capacidad para identificar asociaciones legales entre las respuestas de NAcc a las ganancias y anhedonia en esta muestra psiquiátrica saludable. Sobre la base de estas discrepancias, creemos que es prematuro declarar de manera concluyente si la anhedonia se caracteriza principalmente por una disfunción en las fases de procesamiento de recompensa anticipada frente a consumatoria. Se necesitarán estudios futuros que utilicen una variedad de tareas experimentales y / o manipulaciones farmacológicas de los sistemas de dopamina y opioides para dilucidar los roles de "querer" y "gustar" en anhedonia.

Función anhedonia y rACC

En el presente estudio, surgió una asociación positiva entre la anhedonia y la actividad delta del EEG en reposo en las regiones de RACC. Esta asociación fue específica para anhedonia (frente a las otras subpuntuación MASQ), para subregiones de ACC rostrales (versus dorsal, más cognitivas) y para la banda de frecuencia delta (con la excepción de correlaciones similares pero más débiles en la banda theta; consulte la nota a pie de página 4) . Además, el grupo que muestra las correlaciones más fuertes entre la densidad de corriente delta y anhedonia se superpone con las regiones donde se encontraron correlaciones entre la señal de anhedonia / depresión y fMRI en respuesta a estímulos agradables en trabajos anteriores (por ejemplo, Harvey et al., 2007; Keedwell et al., 2005). Dado que las oscilaciones delta en reposo están correlacionadas inversamente con la actividad cerebral en reposo entre los individuos (Niedermeyer, 1993; Pizzagalli et al., 2004; Reddy et al., 1992; Scheeringa y otros, 2008), estas observaciones apoyan la hipótesis de que la anhedonia se asocia con una actividad cerebral disminuida de forma tónica en un área del cerebro que se ha asociado con calificaciones de placer subjetivo en respuesta a estímulos de diversas modalidades (de Araujo et al., 2003; Grabenhorst et al., 2008; Rolls et al., 2008; Rolls et al., 2003). Además, también se debe tener en cuenta que nuestra observación de una correlación positiva entre anhedonia y la densidad de la corriente delta en el ACC subgenual (BA25) que surge de los análisis de retorno de la inversión a priori concuerda con hallazgos previos de mayor densidad de la corriente delta (y menor actividad metabólica) en BA25 en pacientes depresivos con melancolía (es decir, un subtipo de depresión mayor caracterizada prominentemente por anhedonia, Pizzagalli et al., 2004).

En conjunto, los resultados actuales (1) indican que la anhedonia, en lugar de la angustia general, la ansiedad u otros rasgos y estados típicamente elevados en la depresión, pueden estar relacionados con el funcionamiento cerebral alterado en el CCRAC, y (2) sugiere que la anhedonia no solo puede se caracteriza por una capacidad de respuesta de NAcc reducida a las recompensas, pero también por una actividad de descanso tónicamente baja en el RACC. La última observación es novedosa pero consistente con la amplia evidencia de que el RACC ocupa un lugar destacado en los circuitos de recompensa del cerebro. Recibe la inervación dopaminérgica densa (Gaspar et al., 1989) y proyectos para el cuerpo estriado (en particular, el NAcc) y el área tegmental ventral (Haber et al., 2006; Öngür y Price, 2000; Sesack y Pickel, 1992). En ratas, la estimulación del RACC aumenta los patrones de disparo de ráfaga en las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral (Gariano y Groves, 1988; Murase et al., 1993), y estos patrones de disparo en ráfagas aumentan la liberación de dopamina en el NAcc (Schultz, 1998), que se ha implicado en la importancia del incentivo y la activación del comportamiento (ver más arriba). En los humanos, el RACC muestra aumentos de actividad en respuesta a las drogas que inducen dopamina (Udo de Haes et al., 2007; Völlm et al., 2004), conectividad funcional reducida con áreas estriatales después del agotamiento de la dopamina (Nagano-Saito y otros, 2008), señales de aprendizaje de recompensa reducidas en la depresión resistente al tratamiento (Kumar et al., 2008), y ha sido implicado en reacciones de placer subjetivo (ver arriba) y juicios de preferencia (por ejemplo, Paulus y Frank, 2003).

Críticamente, el RACC también se considera un nodo clave de la red predeterminada del cerebro (es decir, una red de regiones interconectadas que se activan durante el estado de reposo y se desactivan durante las tareas de compromiso). Buckner et al., 2008), o Scheeringa et al. (2008) han demostrado que la actividad delta / theta de la línea media frontal está inversamente correlacionada con la actividad en la red predeterminada. Por lo tanto, vistos desde esta perspectiva, los hallazgos actuales sugieren una asociación entre anhedonia y actividad reducida en la red por defecto, que se piensa que "facilita exploraciones mentales auto-relevantes y flexibles - simulaciones - que proporcionan un medio para anticipar y evaluar los próximos eventos antes de que se realicen. ocurrir" (Buckner et al., 2008, pag. 2). Los pacientes depresivos subestiman la aparición de estímulos positivos que se les presentan (por ejemplo, Pause et al., 2003) y anticipar menos resultados positivos en el futuro cercano (MacLeod y Salaminiou, 2001; MacLeod et al., 1997; Miranda y Mennin, 2007; Moore et al., 2006). Estas observaciones plantean la posibilidad intrigante de que la reducción de la actividad de reposo en el nodo rACC de la red por defecto puede subyacer a la dificultad de una mentación positiva orientada hacia el futuro (es decir, la subestimación de eventos positivos en el pasado junto con déficits en la imaginación de escenarios positivos para el futuro). Se necesitarán estudios futuros para probar esta especulación.

Aunque el RACC también fue fiable activado por retroalimentación de recompensa en la tarea MID, no observamos la asociación positiva esperada entre las respuestas de recompensa en esta área y anhedonia (Harvey et al., 2007; Keedwell et al., 2005). Sin embargo, observamos que las asociaciones positivas entre anhedonia / depresión y las respuestas de RACC a estímulos positivos se han reportado de manera más consistente en el contexto general de RACC desactivaciones a estímulos emocionales, con controles sanos e individuos bajos en anhedonia que muestran las desactivaciones más pronunciadas (Gotlib et al., 2005; Grimm et al., 2008; Harvey et al., 2007). Por lo tanto, es posible que las personas con síntomas anhedónicos no muestren desactivaciones inducidas por tareas en este nodo de la red predeterminada del cerebro debido a su actividad anormalmente baja en esta área bajo descanso. Esta nueva hipótesis, que también podría explicar las asociaciones positivas aparentemente paradójicas entre anhedonia y rACC recompensa las respuestas observadas en algunos estudios (Harvey et al., 2007; Keedwell et al., 2005), podrían probarse fácilmente en estudios que combinen las medidas de la IRMf de la desactivación relacionada con la tarea y las medidas de la actividad de reposo de PET o EEG.

Actividad Delta Rostral ACC y respuestas de recompensa NAcc

Las correlaciones negativas robustas y específicas observadas entre la densidad de corriente delta en las subdivisiones afectivas más rostrales del CAC y la respuesta de NAcc a las ganancias constituyen una evidencia novedosa en humanos sanos de la hipótesis de que el ritmo delta EEG está asociado con el procesamiento de recompensa en el estriado ventral (Knyazev, 2007). La dirección de este efecto es consistente con los datos en animales que demuestran que la liberación de dopamina en el NAcc se asocia con una disminución de la actividad delta (Chang et al., 1995; Ferger et al., 1994; Kropf y Kuschinsky, 1993; Leung y Yim, 1993; Luoh et al., 1994) y con un informe reciente del aumento de la actividad delta relacionada con eventos en la enfermedad de Huntington presintomática, un trastorno neurológico asociado con reducciones marcadas en la dopamina estriatal D1 y la densidad del receptor D2 (Beste et al., 2007). La especificidad del efecto para rACC y NAcc constituye un respaldo adicional para el papel hipotético de delta como un índice del procesamiento de recompensa neuronal.

Como se describió anteriormente, el RACC es en sí mismo un nodo importante de los circuitos de recompensa del cerebro y los estudios anatómicos en monos han demostrado que las regiones de RACC se proyectan preferentemente a la NAcc en lugar de otras regiones estriatales (Haber et al., 2006). Si bien proporcionan pruebas sólidas de un vínculo entre delta y recompensa, los hallazgos actuales de los datos del EEG en reposo no se refieren a las funciones precisas de la actividad delta en el procesamiento de la recompensa. Cohen, Elger y Fell (2008) han informado recientemente que la actividad delta de la línea media frontal disminuye durante la anticipación de la pérdida y la retroalimentación de ganancia y aumenta en respuesta a la retroalimentación en sí misma, particularmente a la retroalimentación de ganancia inesperada. Estos datos sugieren cambios opuestos en la actividad delta en las fases de anticipación y consumación del procesamiento de recompensa e indican cómo los investigadores podrían capitalizar la resolución temporal superior del EEG para investigar las diferencias individuales en la dinámica del procesamiento de recompensa neuronal.

Limitaciones y conclusiones

Aparte de varias fortalezas (por ejemplo, el uso de múltiples técnicas de neuroimagen, un tamaño de muestra más grande que en estudios anteriores), también debemos tener en cuenta algunas limitaciones importantes. Primero, debido a que nuestra muestra consistía principalmente en estudiantes universitarios jóvenes, queda por ver si los resultados actuales se generalizarán a otras muestras más heterogéneas. En segundo lugar, aunque tomamos varias precauciones para controlar las posibles influencias del estado en la asociación observada entre anhedonia y el EEG en reposo (evaluación en sesiones separadas, parte del efecto del estado), no podemos descartar que el efecto del estado contribuya a los presentes hallazgos. Los estudios con evaluaciones repetidas de EEG en reposo podrían proporcionar información interesante sobre la importancia relativa de las contribuciones del estado y los rasgos a la variación en la actividad delta del CCRAC (Hagemann et al., 2002). Tercero, los estudios con mediciones simultáneas de EEG en reposo y PET en muestras suficientemente grandes están claramente garantizados para reforzar nuestra interpretación de las estimaciones de LORETA de la densidad de delta en el RACC como un indicador inverso de la actividad cerebral en esta región, dado que el acoplamiento de ) el metabolismo de la glucosa delta y regional puede no ser tan ajustado en muestras clínicas (Pizzagalli et al., 2004). Cuarto, aunque se predijeron las cinco correlaciones probadas en los análisis primarios a priori Sobre la base de hallazgos previos y / o argumentos teóricos, los hallazgos actuales esperan replicación debido a la falta de corrección para comparaciones múltiples. Finalmente, como en todos los estudios correlacionales, los hallazgos actuales no implican causalidad, ni siquiera una dirección causal. En consecuencia, actualmente se desconoce si el volumen reducido de NAcc, por ejemplo, es un factor de vulnerabilidad o una consecuencia de anhedonia. Estudios futuros utilizando diseños longitudinales, manipulaciones experimentales de la actividad de PFC estriado y medial (por ejemplo, Schlaepfer et al., 2008), y / o centrándose en la genética molecular del procesamiento de recompensas (por ejemplo, Kirsch et al., 2006) será necesario para investigar hipótesis más refinadas sobre los sustratos neurobiológicos de anhedonia.

No obstante, utilizando un enfoque de neuroimagen multimodal, demostramos que anhedonia está correlacionada con respuestas de NAcc más débiles a ganancias monetarias, volumen de NAcc reducido y aumento de la actividad delta EEG en reposo (es decir, actividad cerebral en reposo reducida) en regiones de CCRC en una muestra de jóvenes voluntarios En conjunto, estas tres medidas fisiológicas explicaron el 45% de varianza en los síntomas anhedónicos. Tanto la anhedonia como las regiones del sistema de recompensa del cerebro implicadas en el presente estudio se han relacionado con varios trastornos psiquiátricos graves, como la depresión y la esquizofrenia. Por lo tanto, nuestros hallazgos brindan un mayor apoyo para la conceptualización de la anhedonia como un endofenotipo y factor de vulnerabilidad prometedores para estos trastornos, y sugieren que estudios adicionales sobre la base neural de la anhedonia en individuos sanos pueden ayudar a superar las limitaciones de la nosología psiquiátrica actual y ofrecer información importante. Conocimientos en fisiopatología.

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AGRADECIMIENTOS

Esta investigación fue apoyada por subvenciones de NIMH (R01 MH68376) y NCCAM (R21 AT002974) otorgadas a DAP. Su contenido es responsabilidad exclusiva de los autores y no necesariamente representa las opiniones oficiales del NIMH, NCCAM o los Institutos Nacionales de Salud. El Dr. Pizzagalli ha recibido apoyo para la investigación de GlaxoSmithKline y Merck & Co., Inc. para proyectos no relacionados con esta investigación. Jan Wacker recibió el apoyo de una beca del G.-A.-Lienert-Stiftung zur Nachwuchsförderung en Biopsychologischer Methodik durante su estancia en el Departamento de Psicología de la Universidad de Harvard.

Los autores desean agradecer a Jeffrey Birk y Elena Goetz por su asistencia especializada, a Allison Jahn, Kyle Ratner y James O'Shea por su contribución en las primeras etapas de esta investigación, a Decklin Foster por su apoyo técnico, ya Nancy Brooks y Christen Deveney por Su papel en el reclutamiento de esta muestra.

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Notas a pie de página

1En un análisis alternativo, obtuvimos pesos beta medios para ROI esféricas con un radio de 8 mm centrado en la ubicación aproximada de la correlación máxima entre anhedonia y la respuesta BOLD a la estimulación positiva en el PFC ventromedial izquierdo y derecho (x = ± 8, y = 44, z = −7) según lo informado por Harvey et al. (2007) y Keedwell et al. (2005). Los resultados fueron muy similares a los reportados aquí para el RACC.

2Resaltando la especificidad de este enlace, esta correlación difirió de las asociaciones no significativas observadas entre MASQ GDA y respuestas NAcc a las ganancias, r(26) = −.19, p =. 34, z = 2.07, p = .038, y retroalimentación sin cambio, r(26) = −.00, p =. 99, z = 1.71, p = .087, y se mantuvo significativo después de dividir simultáneamente las otras tres escalas MASQ, r(23) = .41, p = .041. A pesar de esta prometedora especificidad, la correlación entre las respuestas de MASQ GDA y NAcc a las sanciones monetarias se debe interpretar con cautela, ya que no se predijo y no alcanzaría significación estadística después de la corrección para pruebas múltiples.

3A dos participantes les faltaron datos en al menos uno de los índices de afecto positivo y negativo de su estado y, por lo tanto, no pudieron incluirse en este análisis.

4Surgieron correlaciones similares pero algo más pequeñas entre las puntuaciones de MASQ AD y la densidad de corriente theta, rs (39) = .35, .30, y .45, para BAs 24, 25 y 32, respectivamente, p ≤ .06. Además, con la única excepción de una correlación entre MASQ AD y la densidad de corriente beta1 en BA32, r(39) = .33, p = .035, no se observaron asociaciones significativas entre MASQ AD y la densidad de corriente en estas áreas en ninguna de las otras bandas de frecuencia de EEG.

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Referencias

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