- Neuroimagen. 2007 Oct 15; 38 (1-9): 194 – 202.
- doi 10.1016 / j.neuroimage.2007.06.038
PMCID: PMC2706325
Bianca C. Wittmann, Nico Bunzeck,b Raymond J. Dolan,a y Emrah Düzelb,c,⁎
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Resumen
El cerebro medio dopaminérgico, que comprende la sustancia negra y el área tegmental ventral (SN / VTA), desempeña un papel central en el procesamiento de la recompensa. Esta región también se activa con estímulos novedosos, lo que aumenta la posibilidad de que la novedad y la recompensa tengan propiedades funcionales compartidas. Actualmente no está claro si los aspectos funcionales del procesamiento de recompensas en el SN / VTA, es decir, la activación por recompensas inesperadas y señales que predicen la recompensa, también caracterizan el procesamiento de la novedad. Para abordar esta pregunta, llevamos a cabo un experimento fMRI durante el cual los sujetos vieron señales simbólicas que predecían imágenes novedosas o familiares de escenas con una validez de 75%. Mostramos que SN / VTA se activó mediante señales que predicen imágenes novedosas, así como mediante imágenes novedosas inesperadas que siguieron señales predictoras de familiaridad, una respuesta de "novedad inesperada". El hipocampo, una región implicada en la detección y codificación de estímulos novedosos, mostró una respuesta de novedad anticipada, pero difería del perfil de respuesta de SN / VTA al responder al resultado de la novedad esperada e "inesperada". En una extensión conductual del experimento, el recuerdo aumentó en relación con la familiaridad cuando se comparó la memoria de reconocimiento retardada para estímulos nuevos anticipados con estímulos nuevos inesperados. Estos datos revelan puntos en común en las respuestas de SN / VTA para anticipar la recompensa y anticipar nuevos estímulos. Sugerimos que esta respuesta anticipatoria codifica una señal de novedad exploratoria motivacional que, junto con la activación anticipatoria del hipocampo, conduce a una codificación mejorada de eventos novedosos. En términos más generales, los datos sugieren que el procesamiento dopaminérgico de la novedad podría ser importante para impulsar la exploración de nuevos entornos.
Introducción
Las grabaciones de neuronas individuales en animales y los estudios recientes de imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI) en humanos proporcionan pruebas convergentes de que la región del cerebro medio de SN / VTA se activa no solo por la recompensa (Schultz, 1998) pero también por nuevos estímulos incluso en ausencia de refuerzo (Schultz et al., 1997; Schott et al., 2004; Bunzeck y Duzel, 2006). La activación de SN / VTA por novedad plantea la posibilidad de que la novedad tenga propiedades gratificantes intrínsecas. Si es así, las características del procesamiento de recompensa, como el cambio temporal de las respuestas en el condicionamiento, también deberían ser válidas para el procesamiento de la novedad. En los paradigmas de anticipación de recompensa, las neuronas dopaminérgicas codifican la predicción de recompensa cuando se ha aprendido la contingencia entre un estímulo predictivo y la posterior entrega de recompensa. Específicamente, estas neuronas responden al primer predictor confiable de recompensa pero ya no reciben recompensa (Ljungberg et al., 1992; Schultz et al., 1992, 1997; Schultz, 1998). Si el procesamiento de la novedad en el SN / VTA también muestra estas propiedades relacionadas con la recompensa no está claro.
El hipocampo es crítico en la formación de recuerdos a largo plazo episódicos para eventos nuevos (Vargha-Khadem et al., 1997; Duzel et al., 2001) y se cree que proporciona la entrada principal para una señal de novedad en SN / VTA (Lisman y Grace, 2005). La dopamina liberada por las neuronas SN / VTA, a su vez, es fundamental para estabilizar y mantener la potenciación a largo plazo (LTP) y la depresión a largo plazo (LTD) en la región del hipocampo CA1 (Frey et al., 1990, 1991; Huang y Kandel, 1995; Sajikumar y Frey, 2004; Limón y Manahan-Vaughan, 2006; para una revisión ver Jay, 2003). Los datos fMRI han demostrado que la activación conjunta de SN / VTA y el hipocampo está asociada con la formación exitosa de la memoria a largo plazo (Schott et al., 2006) y la mejora relacionada con la recompensa en la codificación de estímulos nuevos (Wittmann y otros, 2005; Adcock et al., 2006). A la luz de tal evidencia convergente, los modelos recientes de formación de memoria dependiente del hipocampo enfatizan una relación funcional entre la detección de novedad en el hipocampo y el aumento de la plasticidad del hipocampo por la modulación dopaminérgica inducida por la novedad que surge del SN / VTA (Lisman y Grace, 2005). Por lo tanto, la pregunta de si el SN / VTA se activa anticipando la novedad va más allá de una comprensión conceptual de la relación entre la novedad y la recompensa para abarcar los mecanismos de la plasticidad del hipocampo. Además, recientemente se ha sugerido que entender la relación entre la novedad y el procesamiento de recompensas en SN / VTA podría revelar vínculos entre la motivación, el comportamiento de búsqueda de novedad y la exploración (Bunzeck y Duzel, 2006; Knutson y Cooper, 2005).
Investigamos las respuestas anticipatorias a estímulos nuevos y familiares en un paradigma fMRI basado en procedimientos de anticipación de recompensa ( ). Los cuadrados de colores sirvieron como señales que predijeron la presentación subsiguiente de imágenes de escenas novedosas o previamente familiarizadas. Se instruyó a los sujetos para que asistieran a cada señal y luego indicaran de la manera más rápida y precisa posible si la imagen siguiente era familiar o nueva. Como el experimento fMRI requirió una gran cantidad de ensayos, también realizamos una versión puramente conductual en la que los números de ensayos fueron más óptimos para evaluar cómo se vio afectada el rendimiento de la memoria episódica por la anticipación de la novedad utilizando un paradigma de recordar / conocer (Tulving, 1985).
Procedimientos experimentales
Materias
Quince adultos sanos (edad media [± DE] 24.5 ± 4.0 años, todos diestros, 7 varones) participaron en el experimento. Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito para participar, y el estudio se realizó de acuerdo con las directrices del comité de ética de la Facultad de Medicina de la Universidad de Magdeburgo.
Paradigma experimental
Utilizamos 245 fotografías de paisajes en escala de grises con luminancia normalizada. Los participantes recibieron instrucciones escritas que incluían impresiones de cinco imágenes que habían sido seleccionadas para familiarizarse. Antes de ingresar al escáner, cada una de estas imágenes se presentó ocho veces en la pantalla de una computadora en orden aleatorio (duración: 1500 ms, ISI: 1200 ms) mientras se les indicaba a los participantes que observaran atentamente. En el escáner se recogieron imágenes tanto anatómicas como funcionales. Los participantes participaron en 12 sesiones de 5.7 minutos de duración, cada una con 40 ensayos de 4.5 a 12 segundos de duración. Durante cada ensayo, los participantes vieron un cuadrado amarillo o azul (1500 ms) que indicaba con un 75% de precisión si la siguiente imagen sería familiar o novedosa (ver A para tareas e instrucciones). Después de un retraso variable (0–4.5 s), se mostró una imagen de la categoría predicha en el 75% de los ensayos, y una imagen de la categoría impredecible, novedosa siguiendo una señal de familiaridad y familiar siguiendo una señal de novedad, se mostró en 25 % de los ensayos (1500 ms). Ambas categorías se mostraron con la misma frecuencia. Los participantes indicaron con la presión rápida de un botón (índice o dedo medio derecho o izquierdo) si la imagen era de la categoría familiar o no. Siguió una fase de fijación de duración variable (1.5–4.5 s). Los colores de la señal asociados con cada categoría de imagen se compensaron entre los participantes, así como la mano que respondió y la asignación de los dedos a las categorías.
procedimientos fMRI
Adquirimos 226 imágenes eco-planas (EPI) por sesión en un escáner de 3 T (Siemens Magnetom Trio, Erlangen, Alemania) con un TR de 1.5 sy un TE de 30 ms. Las imágenes consistieron en 24 cortes a lo largo del eje longitudinal del mesencéfalo (matriz de 64 × 64; campo de visión: 19.2 cm; tamaño del vóxel: 3 × 3 × 3 mm) recogidos en una secuencia intercalada. Este volumen parcial cubría el hipocampo, la amígdala, el tronco del encéfalo (incluido el diencéfalo, el mesencéfalo, la protuberancia y el bulbo raquídeo) y partes de la corteza prefrontal. El ruido del escáner se redujo con tapones para los oídos y los movimientos de la cabeza de los sujetos se minimizaron con almohadillas de espuma. La secuencia de estímulo y el tiempo se optimizaron para la eficiencia con respecto a la separación confiable de las respuestas hemodinámicas relacionadas con las señales y los resultados (Hinrichs et al., 2000). Se adquirió una secuencia de EPI de recuperación de inversión (IREPI) para cada sujeto para mejorar la normalización. Los parámetros de escaneo fueron los mismos que para la secuencia EPI pero con cobertura cerebral completa.
El preprocesamiento y el análisis de datos se realizaron utilizando el software de mapeo paramétrico estadístico implementado en Matlab (SPM2; Wellcome Trust Centre for Neuroimaging, Institute of Neurology, Londres, Reino Unido). Las imágenes de EPI se corrigieron para la sincronización y el movimiento del corte y luego se normalizaron espacialmente a la plantilla del Instituto Neurológico de Montreal deformando el IREPI anatómico del sujeto a la plantilla de SPM y aplicando estos parámetros a las imágenes funcionales, transformándolas en vóxeles de tamaño 2 × 2 × 2 mm. Luego se suavizaron usando un núcleo gaussiano de 4 mm.
Para el análisis estadístico, los datos se escalaron vóxel por vóxel en su media global y se filtraron el paso alto. La actividad relacionada con el ensayo para cada sujeto se evaluó mediante la convolución de un vector de inicios del ensayo con una función de respuesta hemodinámica canónica y sus derivados temporales (Friston et al., 1998). Se especificó un modelo lineal general (GLM) para cada participante para modelar los efectos de interés utilizando dos conjuntos por ensayo, uno para el inicio de la indicación y otro para el inicio del resultado (las covariables fueron: clave de novedad, clave de familiaridad, resultado novedoso esperado / inesperado, esperado / resultado familiar inesperado) y seis covariables sin interés que capturan artefactos residuales relacionados con el movimiento. Se analizaron los siguientes contrastes: señales novedosas frente a familiares, resultados novedosos frente a resultados familiares, resultados inesperados frente a resultados esperados, resultados inesperados frente a resultados nuevos e inesperados frente a resultados familiares esperados Después de crear mapas estadísticos paramétricos para cada participante aplicando contrastes lineales a las estimaciones de los parámetros, se realizó un análisis de efectos aleatorios de segundo nivel para evaluar los efectos grupales. Dada nuestra hipótesis a priori de activación de los sistemas de recompensa y del hipocampo, los efectos se probaron para determinar su importancia en una muestra t-pruebas en un umbral de p <0.005, sin corregir y un tamaño de agrupación mínimo de k = 5 vóxeles, a menos que se indique lo contrario. A continuación, se realizó una corrección esférica de pequeño volumen centrada en los vóxeles máximos, utilizando diámetros correspondientes al tamaño de las estructuras [7.5 mm para activaciones en el hipocampo anterior (ver Lupien et al., 2007) y 4.5 mm para activaciones en la sustancia negra (ver Geng et al., 2006)]. Los valores beta de los vóxeles máximos en la sustancia negra y el hipocampo se extrajeron y se corrigieron con el valor de la HRF para el nivel general de activación en el ensayo para obtener el porcentaje de cambio de señal. Todos los promedios de comportamiento se dan como valores medios ± error estándar de la media (SEM).
Para localizar la actividad del cerebro medio, los mapas de activación se superpusieron en una imagen media de las imágenes de transferencia de magnetización (MT) normalizadas espacialmente de 33 adquiridas previamente (Bunzeck y Duzel, 2006). En las imágenes de MT, la sustancia negra se puede distinguir fácilmente de las estructuras circundantes (Eckert et al., 2004). Para ayudar a la localización de las activaciones, los voxels máximos de cada contraste se transfirieron al espacio Talairach (Talairach y Tournoux, 1988) utilizando la función Matlab mni2tal.m (Matthew Brett, 1999) y coinciden con las áreas anatómicas utilizando el software Talairach Daemon Client (Lancaster et al., 2000; Versión 1.1, Research Imaging Center, Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en San Antonio). Todas las coordenadas estereotáxicas se dan, por lo tanto, en el espacio de Talairach.
Evaluación de memoria separada
En un estudio separado de seguimiento conductual motivado por los hallazgos de fMRI, los participantes de 12 (hombres 2) completaron los mismos procedimientos de familiarización y anticipación de novedad implementados para el experimento de fMRI. El experimento de comportamiento se separó del experimento de fMRI porque la duración y la cantidad de estímulos en el fMRI fueron optimizados para mejorar la calidad de la señal pero demasiado extensos para permitir que el rendimiento de la memoria permanezca por encima del azar. Por lo tanto, para facilitar la memorización en el experimento de comportamiento, el número de ensayos que contenían imágenes novedosas esperadas se redujo a 120, el número de imágenes novedosas inesperadas a 40. Un día después de la sesión de estudio, los participantes completaron una prueba de memoria que contenía todas las imágenes nuevas de 160 de la fase de estudio (ahora imágenes "antiguas") y las nuevas imágenes de distractores de 80 que los participantes no habían visto antes ( SEGUNDO). En esta parte del estudio, los participantes tomaron dos decisiones consecutivas para cada imagen, ambas basadas en el texto presentado debajo de la imagen. La primera decisión fue hacer un juicio "antiguo / nuevo", la segunda decisión fue "recordar / saber / adivinar" (después de una respuesta "antigua") o "seguro / adivinar" (después de una respuesta "nueva") juicio. El tiempo fue a su propio ritmo, con un límite de tiempo para las decisiones de 3 sy 2.5 s, respectivamente, seguido de una fase de fijación de 1 s antes de la presentación de la siguiente imagen.
Resultados
Resultados de comportamiento
Para la fase de estudio, un ANOVA de 2 × 2 × 2 sobre los tiempos de reacción de los participantes en los ensayos correctos con los factores categoría de imagen (nuevo / familiar), expectativa (esperado / inesperado) y grupo (grupo escaneado / grupo de memoria) mostró los efectos principales de categoría de imagen y expectativa y una interacción entre el grupo y el efecto de categoría de imagen (ver Tabla 1 para tiempos de reacción; efecto de categoría F[1,25] = 31.57, p <0.001; efecto de expectativa: F[1,25] = 8.47, p <0.01; efecto de interacción: F[1,25] = 5.49, p <0.05). Post hoc emparejado t-Las pruebas confirmaron que los tiempos de reacción para las imágenes familiares esperadas y las imágenes novedosas esperadas fueron significativamente más cortos que para las imágenes inesperadas correspondientes (p <0.01 y p <0.05, respectivamente). Los tiempos de reacción para las imágenes familiares esperadas e inesperadas fueron significativamente más cortos que para las imágenes novedosas correspondientes (p <0.001 y p = 0.001, respectivamente). El efecto de interacción no resultó de un efecto de categoría significativo en un solo grupo de participantes, ya que t-Las pruebas que compararon los tiempos de reacción con imágenes nuevas y familiares fueron significativas para ambos grupos (p <0.05 para el grupo escaneado y p <0.001 para el grupo de memoria). Estos resultados confirman que los participantes prestaron atención a las señales y las utilizaron para obtener una ventaja conductual para la discriminación de imágenes nuevas y familiares. Las tasas de respuesta correcta no difirieron entre las categorías o entre los grupos (promedio para imágenes nuevas esperadas: 95.1% ± 3.7%, para imágenes nuevas inesperadas: 94.1 ± 3.6%, para imágenes familiares esperadas: 93.8% ± 3.9% y para imágenes familiares inesperadas : 93.4% ± 3.5%).
Luego, analizamos los resultados de la prueba de memoria que se realizó 1 un día después de la fase de estudio en el seguimiento del comportamiento. Un ANOVA de dos vías con los factores de memoria (tasas de memoria / conocimiento corregidas) y anticipación de la novedad (esperado / inesperado) mostró un efecto de interacción (F[1,11] = 5.66, p <0.05). Post hoc emparejado t-La prueba reveló una diferencia significativamente mayor entre las tasas corregidas de recordar / conocer para imágenes nuevas esperadas (8.9 ± 5%) que inesperadas (0.9 ± 4%) (p <0.05; para las tasas de respuesta ver Tabla 2). Más post hoc emparejado t-Las pruebas confirmaron que ni la tasa de memoria corregida frente a la tasa de conocimiento corregida ni la tasa esperada frente a la inesperada sola fueron significativamente diferentes. La proporción de respuestas conjeturas no difirió entre las categorías (11.1 ± 2.3% para imágenes esperadas y 12.3 ± 2.4% para imágenes inesperadas).
También analizamos las contribuciones de recolección y familiaridad bajo un supuesto de independencia sobre la base de un modelo ampliamente aceptado (Yonelinas et al., 1996), según el cual el recuerdo representa un proceso de umbral dependiente del hipocampo, mientras que la familiaridad representa un proceso de detección de señal que puede ser soportado en ausencia de un hipocampo intacto. La recolección se estimó restando la tasa de recordar falsas alarmas (RFA) de la tasa de recordar. La familiaridad se estimó calculando primero las respuestas de familiaridad (FR, consulte la ecuación a continuación) y luego obteniendo el valor d-prime correspondiente.
Para poder comparar las estimaciones de recolección (RE), que son proporciones de respuesta en porcentaje, y las estimaciones de familiaridad (FE), que son d'valores, ambas medidas se transformaron en z- Puntuación antes de los análisis estadísticos. Un ANOVA de dos vías con la memoria de factores (estimación de recuerdo / familiaridad) y anticipación de novedad (esperado / inesperado) confirmó el efecto de interacción obtenido en el ANOVA sobre las tasas de respuesta (F[1,11] = 5.78, p <0.05).
resultados fMRI
Las señales que conducen a la anticipación de imágenes novedosas, en contraste con la anticipación de imágenes familiares, llevaron a una actividad significativamente mayor en las áreas del cerebro que forman el sistema dopaminérgico (estriado izquierdo; cerebro medio derecho, muy probablemente el SN; Figs. 2A, B; Tabla 3), áreas previamente asociadas con la anticipación de recompensa (Knutson y col., 2001a, b; O'Doherty et al., 2002; para una revisión ver Knutson y Cooper, 2005). Para el contraste de resultados, los resultados novedosos inesperados y esperados también activaron el SN / VTA correcto (Figs. 4A, B; Tabla 4). Este patrón de activación se asemeja a un patrón de activación visto en el cerebro medio dopaminérgico con paradigmas de recompensa donde las neuronas dopaminérgicas informan un error de predicción en la recompensa (Schultz et al., 1997). En contraste, la actividad en respuesta a las señales de familiaridad y las imágenes familiares inesperadas frente a las esperadas no mostraron este patrón. Por lo tanto, estos resultados demuestran paralelos entre el procesamiento de la novedad y la recompensa en el SN / VTA.
En el hipocampo, tanto la anticipación de la novedad como los resultados novedosos se asociaron con una mayor actividad bilateral en comparación con la anticipación y el resultado de estímulos familiares (Figs. 2C, D y 3; Tabla 3). El hipocampo derecho también fue más activo para las imágenes de novelas inesperadas que para las imágenes de novelas esperadas (Figs. 4DISCOS COMPACTOS; Tabla 4). Además, el hipocampo izquierdo (coordenadas de Talairach: - 36, - 14, - 14) mostró una mayor actividad para la presentación de todas las imágenes inesperadas en contraste con todas las imágenes esperadas, consistente con el procesamiento hipocampal de la novedad contextual (Ranganath y Rainer, 2003; Bunzeck y Duzel, 2006).
En la fase de señal, hubo una correlación positiva significativa entre la activación de SN / VTA derecha y la actividad del hipocampo derecho según lo probado usando el cambio de señal porcentual promedio en respuesta a las señales de novedad en los vóxeles máximos del contraste de anticipación de novedad versus familiaridad sobre los participantes Pearson r = 0.48, p <0.05 de una cola; ). Por lo tanto, nuestros datos indican una interacción funcional, así como disociaciones funcionales entre el SN / VTA y el hipocampo en el procesamiento de la novedad.
Discusión
Desde el punto de vista del comportamiento, la validez de las señales se asoció con un efecto significativo en los tiempos de reacción de los sujetos durante la discriminación de estímulos nuevos y familiares, lo que demuestra que los sujetos procesaron las señales que predicen eventos nuevos o familiares. El análisis de fMRI reveló que las señales que predicen imágenes nuevas provocaron una activación de SN / VTA significativamente mayor que las señales que predicen estímulos familiares (Figs. 2A, B; Tabla 3). Este patrón de activación de SN / VTA en respuesta a la novedad se asemeja a un patrón que se encuentra en los paradigmas de recompensa en los que se ve una respuesta al predictor más temprano de recompensa (Knutson y otros, 2001a; Wittmann y otros, 2005). Otra propiedad del procesamiento de recompensas en el SN / VTA, es decir, una mayor actividad inesperada en comparación con las recompensas esperadas (Schultz, 1998), también fue paralelo a las respuestas SN / VTA a la novedad. La activación de SN / VTA fue más fuerte en respuesta a una presentación inesperada en comparación con la presentación esperada de elementos nuevos (Figs. 4A, B; Tabla 4). Tenga en cuenta que es improbable que la activación anticipada de SN / VTA reflejara la contaminación de la señal hemodinámica inducida por estímulos novedosos subsiguientes, ya que no hubo activación de SN / VTA por estímulos novedosos predichos o señales de familiaridad, lo que demuestra la efectividad del protocolo de fluctuación de fase.
Nuestros hallazgos indican que la similitud entre la novedad y la recompensa va más allá de su influencia común en los circuitos SN / VTA-hipocampo y plantea la posibilidad de que la novedad en sí se procese de manera similar a una recompensa. Esto es compatible con una serie de observaciones de la investigación con animales que incluyen datos que muestran una autoadministración reducida de anfetamina durante la exploración de nuevos objetos (Klebaur et al., 2001), el desarrollo de la preferencia de lugar para entornos que contienen estímulos novedosos (Bevins y Bardo, 1999) y el condicionamiento a la novedad (Reed et al., 1996). Sin embargo, esta relación entre novedad y recompensa no afecta las inferencias derivadas de los protocolos de refuerzo tradicionales, que funcionan de manera efectiva con estímulos familiares. Esto se refiere al hecho de que en muchas situaciones es claramente ventajoso para un agente formar asociaciones de recompensa a artículos altamente familiares. Sin embargo, nuestros datos respaldan la idea de que las propiedades de recompensa intrínseca de los estímulos novedosos pueden ser la base de los comportamientos exploratorios que suelen observarse en contextos y elementos nuevos (Ennaceur y Delacour, 1988; Stansfield y Kirstein, 2006). Otra propiedad de la codificación neuronal SN / VTA del resultado de recompensa es la codificación adaptativa (Tobler et al., 2005), que se caracteriza por un nivel diferente de respuesta al mismo valor de recompensa esperado en función de las recompensas alternativas disponibles en cada contexto. Las recompensas de valor medio conducen a una mayor respuesta dopaminérgica si se presentan en contexto con recompensas de bajo valor que en contexto con recompensas de alto valor. Esta propiedad del procesamiento de recompensas SN / VTA aún no se ha replicado como novedad en humanos. De hecho, existe evidencia de que, a diferencia de la recompensa, la novedad podría no estar codificada de forma adaptativa en el SN / VTA humano (Bunzeck y Duzel, 2006), sugiriendo diferencias funcionales entre novedad y recompensa que conllevan una mayor investigación.
El patrón de actividad relacionado con el estímulo durante el procesamiento de la novedad en el hipocampo difería del patrón observado en el SN / VTA. A diferencia de SN / VTA, el hipocampo mostró una mayor actividad para los estímulos novedosos esperados en sí mismos ( ). Además, el hipocampo también fue más activado por la novedad contextual (Lisman y Grace, 2005) independientemente de la novedad del estímulo, aparente en su respuesta a la presentación impredecible de imágenes familiares. Esto confirma los datos anteriores (Bunzeck y Duzel, 2006), incluidos los hallazgos que indican una sensibilidad de esta estructura a los desajustes dentro de las secuencias aprendidas (Kumaran y Maguire, 2006). La activación del hipocampo por estímulos novedosos per se es bien compatible con el denominado modelo de bucle VTA-hipocampo, según el cual las señales de novedad del hipocampo al SN / VTA resultan de una comparación intrahipocampal de información de estímulo con asociaciones almacenadas (Lisman y Grace, 2005). Activación del hipocampo en respuesta a señales que predicen la novedad (Figs. 2DISCOS COMPACTOS; Tabla 3), por otro lado, no puede ser explicado por este modelo. Sugerimos que una señal de predicción dopaminérgica induce la activación del hipocampo a través de la entrada dopaminérgica a CA1 (Jay, 2003), una interpretación compatible con una correlación significativa entre la actividad relacionada con la señal en SN / VTA y el hipocampo encontrado en este estudio.
Los resultados anteriores indican que varias áreas cerebrales fuera del sistema mesolímbico muestran respuestas anticipatorias diferenciales en paradigmas de recompensa. Un ejemplo reciente es la demostración de tales respuestas en la corteza visual primaria V1 (Shuler y Oso, 2006). Se supone que estas respuestas son impulsadas por la modulación dopaminérgica. Un mecanismo similar podría aplicarse al procesamiento de la novedad. Independientemente de si el cerebro medio dopaminérgico impulsa el hipocampo o viceversa, la coactivación del hipocampo y SN / VTA podría estar asociada con un aumento de la entrada dopaminérgica al hipocampo durante la anticipación. Esto, a su vez, podría inducir a un estado que mejora el aprendizaje para los nuevos estímulos nuevos, un modelo que es computacionalmente viable (Blumenfeld et al., 2006).
Además del procesamiento SN / VTA-hipocampal de la anticipación de la novedad, también hubo otras regiones del cerebro que mostraron actividad en respuesta a las señales de la novedad, especialmente las áreas en la corteza frontal previamente asociadas con el procesamiento de la novedad (Daffner et al., 2000; Tabla 3), y las regiones de la corteza parahipocampal (Duzel et al., 2003; Ranganath y Rainer, 2003). Como nuestras hipótesis se centraron en el procesamiento de SN / VTA y el hipocampo, una investigación más detallada de estos resultados queda fuera del alcance de este estudio. La investigación futura de la red de novedades frontoparietales y sus interacciones con SN / VTA y el hipocampo contribuirían sustancialmente a la creciente comprensión del procesamiento de novedades.
De acuerdo con la idea de que la preactivación del hipocampo durante la anticipación facilita el aprendizaje, nuestros datos de comportamiento muestran que las imágenes novedosas esperadas generaron una mayor diferencia de respuesta de recordar / saber que las imágenes novedosas inesperadas cuando la memoria se probó 1 un día después. Una respuesta de recuerdo requiere que se recuerde el contexto del episodio del estudio y, por lo tanto, refleja la memoria episódica en contraste con el aspecto no-episódico basado en la familiaridad de la memoria de reconocimiento (Tulving, 1985; Duzel et al., 2001; Yonelinas et al., 2002). El hipocampo se ha asociado con la formación exitosa de memoria episódica en estudios previos (por ejemplo, Brewer y otros, 1998; Wittmann y otros, 2005; Daselaar et al., 2006), y se ha encontrado que las lesiones del hipocampo deterioran principalmente el componente de reconocimiento de la memoria (Duzel et al., 2001; Aggleton y Brown, 2006). Recientemente informamos que la memoria para los estímulos que predicen la recompensa también se asoció con una mayor relación recordar / saber en comparación con los estímulos que predijeron la ausencia de recompensa (Wittmann y otros, 2005), y esta mejora de la memoria se asoció con un aumento de SN / VTA y activación del hipocampo en respuesta a estímulos que predicen la recompensa en el momento de la codificación. Nuestros resultados actuales extienden estos hallazgos para incorporar una mejora inducida por SN / VTA de la plasticidad del hipocampo que se establece por el primer predictor de novedad. Curiosamente, los datos electrofisiológicos recientes de las grabaciones del cuero cabelludo resaltan una relación entre la actividad cerebral poco antes del inicio de un nuevo estímulo y la memoria episódica para ese estímulo (Otten et al., 2006). Nuestros datos sugieren que la anticipación de la novedad podría ser un mecanismo a través del cual la actividad de los estímulos podría modular la codificación del estímulo. Nuestros hallazgos también amplían los datos recientes de fMRI donde se encontró que la expectativa de recompensa y la anticipación de un estímulo emocional mejoran la memoria (Adcock et al., 2006; Mackiewicz et al., 2006).
La superposición funcional y anatómica entre la recompensa y el procesamiento de la novedad en el SN / VTA podría servir para reforzar el comportamiento exploratorio, permitiendo a los animales encontrar nuevas fuentes de alimentos y codificar su ubicación, mejorando así la supervivencia. Una vía interesante para futuras investigaciones será determinar la relación entre la anticipación de la novedad y un rasgo de personalidad que busca la novedad. En los seres humanos, el aumento de la búsqueda de novedades se asocia con el juego y la adicciónSpinella, 2003; Hiroi y Agatsuma, 2005) planteando la posibilidad de una compensación entre los efectos beneficiosos de anticipar novedades en la memoria y los efectos adversos en relación con la adicción. Una mejor comprensión de la relación entre la anticipación de la novedad, la formación de la memoria y la búsqueda de la novedad también podría informar la investigación sobre los déficits de memoria específicos que se encuentran en la disfunción dopaminérgica, como la enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia.
En los estudios de procesamiento de recompensas en animales de una sola célula, la observación de que el SN / VTA responde tanto a la predicción de recompensa como a la recompensa inesperada ha inspirado los modelos de diferencia temporal (TD) del procesamiento de recompensa (Schultz, 1998, 2002). Cabe señalar que, en nuestro estudio, las activaciones de fMRI para la anticipación de la novedad y la novedad inesperada se ubicaron en partes ligeramente diferentes dentro del SN / VTA. Esto plantea la posibilidad de que también existan diferencias de respuesta regional entre la predicción de recompensa y las respuestas de recompensa inesperadas en animales, y que los estudios de neurona única sobre la anticipación de la novedad y la novedad inesperada también muestren que las respuestas neuronales correspondientes están ubicadas dentro de diferentes porciones del SN / VTA. Una advertencia aquí es el hecho de que no podemos excluir la posibilidad de que en nuestro estudio la misma población neuronal que respondió a la predicción de la novedad también respondiera a la novedad inesperada.
En resumen, nuestros datos de fMRI indican que la formación del hipocampo y el SN / VTA desempeñan funciones parcialmente diferentes en la predicción y el procesamiento de la novedad. La SN / VTA procesa la previsibilidad y el hipocampo la presencia anticipada y real de la novedad en un contexto dado. Junto con nuestros datos de comportamiento, nuestros hallazgos sugieren que la coactivación de SN / VTA y el hipocampo hasta el primer predictor de novedad en la fase de pre-estímulo conduce a una mejor formación de la memoria para el próximo estímulo novedoso. Estos hallazgos proporcionan evidencia de una relación cercana entre el procesamiento de la recompensa y la novedad del estímulo y amplían los modelos recientes de interacción dopaminérgico-hipocampo. Subrayan la importancia del período de pre-estímulo para la codificación episódica. Los efectos de la novedad en la codificación podrían, por lo tanto, depender de la inducción de un estado anticipatorio en el sistema de memoria temporal medial, mediado por influencias moduladoras de las áreas del cerebro medio dopaminérgico. Sin embargo, los datos de fMRI no proporcionan evidencia directa de la participación de sistemas de neurotransmisores específicos. No obstante, fMRI es una herramienta valiosa para investigar la actividad relacionada con eventos en el SN / VTA en humanos. La integración de los enfoques genéticos moleculares en la neuroimagen (Schott et al., 2006) y fMRI farmacológico podría ayudar a dilucidar más el papel de los sistemas transmisores neuromoduladores en el procesamiento de la novedad humana y la relación entre las respuestas SN / VTA y la neurotransmisión dopaminérgica.
AGRADECIMIENTOS
Este trabajo fue apoyado por subvenciones de la Deutsche Forschungsgemeinschaft (KFO [Control cognitivo de la memoria, TP3]). Agradecemos a Michael Scholz por su ayuda con el diseño de fMRI, a Kolja Schiltz por su ayuda con el análisis de fMRI y a Kerstin Möhring, Ilona Wiedenhöft y Claus Tempelmann por su ayuda con el escaneo de fMRI.
Referencias
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