Los receptores D1 D5 de dopamina median la saliencia informativa que promueve la plasticidad persistente a largo plazo del hipocampo (2014)

Corteza Cereb. 2014 Abr; 24 (4): 845 – 858.
Publicado en línea 2012 Nov 25. doi 10.1093 / cercor / bhs362

Niels Hansen y Denise Manahan-Vaughan

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Compendio

La dopamina (DA) juega un papel esencial en la habilitación de la cognición. Agrega color al almacenamiento de información dependiente de la experiencia, confiriendo prominencia a los recuerdos que resultan. En el nivel sináptico, el almacenamiento de información dependiente de la experiencia está habilitado por la plasticidad sináptica, y dada su importancia para la formación de la memoria, no es sorprendente que el DA comprenda un neuromodulador clave en la habilitación de la plasticidad sináptica, y particularmente de la plasticidad que persiste durante períodos más largos de tiempo: análogo a la memoria a largo plazo. El hipocampo, que es una estructura crítica para el procesamiento sináptico de memorias semánticas, episódicas, espaciales y declarativas, está específicamente afectado por DA, con el receptor D1 / D5 que resulta crucial para la memoria dependiente del hipocampo. Además, los receptores D1 / D5 son fundamentales para conferir las propiedades de novedad y recompensa a la información procesada por el hipocampo. También facilitan la expresión de formas persistentes de plasticidad sináptica y, dado los informes de que tanto la potenciación a largo plazo como la depresión a largo plazo codifican diferentes aspectos de las representaciones espaciales, esto sugiere que los receptores D1 / D5 pueden impulsar la naturaleza y el contenido cualitativo de la información almacenada. en el hipocampo. A la luz de estas observaciones, proponemos que los receptores D1 / D5 controlan la plasticidad y la memoria a largo plazo del hipocampo y son fundamentales para conferir las propiedades de novedad y recompensa a la información que procesa el hipocampo.

Keywords: cognición, hipocampo, aprendizaje y memoria, revisión, plasticidad sináptica

Introducción

La dopamina (DA) es un neurotransmisor en el sistema nervioso central que pertenece a las catecolaminas (Carlsson et al. 1962). Las neuronas DA se clasifican en sistemas dopaminérgicos según sus territorios de inervación. Se describen cuatro vías dopaminérgicas axonales: 1) nigrostriatal, 2) mesolimbic, 3) mesocortical, y 4) tuberoinfundibular (Vallone et al. 2000). La DA sirve una multitud de roles en las funciones cerebrales relacionadas con la cognición: regula la memoria, la motivación, el estado de ánimo, la actividad motora y la integración neuroendocrina (Horn et al. 1979; Fluckiger et al. 1987) y se estrena después de la novela (Ljungberg et al. 1992), sensorial saliente (Ungless 2004), aversivoBromberg-Martin et al. 2010), o estímulos relevantes para el refuerzo (recompensa) (Schultz et al. 1993). Durante muchas décadas, su papel en los trastornos cognitivos y las enfermedades cerebrales se ha estudiado intensamente. Esto se deriva de las observaciones de que se produce una concentración de DA sorprendentemente baja en los ganglios basales de los pacientes con enfermedad de Parkinson (Ehringer y Hornykiewicz 1960) y que las disfunciones de la DA contribuyen a trastornos cognitivos como la esquizofrenia (Goto y Gracia 2007; Lodge y Grace 2011), drogadicción (Robinson y Berridge 1993), desorden hiperactivo y deficit de atencion (Del Campo et al. 2011) y posiblemente la enfermedad de Alzheimer (Kumar y Patel 2007; Jürgensen et al. 2011).

La evidencia experimental sugiere que la DA es altamente relevante para la modulación de la plasticidad y la memoria sinápticas dependientes del hipocampo (Jay 2003; Lisman y Grace 2005; Lisman et al. 2011). Estos efectos están mediados por los distintos grupos de receptores DA de 2: los receptores D1 / D5 (similares a D1) y los receptores similares a D2 (Tiberi et al. 1991; Vallone et al. 2000; Beaulieu y Gainetdinov 2011) (Higo. 1), por lo que, en las últimas décadas, los receptores D1 / D5 han recibido una atención creciente. Esto se debe al importante papel que desempeñan en la regulación tanto de la plasticidad sináptica dependiente del hipocampo (los mecanismos que se cree que subyacen al aprendizaje) como de la memoria dependiente del hipocampo (Huang y Kandel 1995; Limón y Manahan-Vaughan 2006; Bethus et al. 2010; Clausen et al. 2011; Da Silva et al. 2012). Curiosamente, los receptores D1 / D5 regulan ambas formas de plasticidad sináptica persistente (> 24 h) y parecen contribuir de manera importante a la asignación de información como nueva o destacada (Davis et al. 2004; Ungless 2004; Limón y Manahan-Vaughan 2006, 2011), que a su vez influye fuertemente en la codificación y retención de la memoria dependiente del hipocampo (Adcock et al. 2006). Los receptores similares a D2, en contraste, parecen menos significativos para el procesamiento de información dependiente del hipocampo, ya sea en los niveles de plasticidad sináptica o en la formación de memoria (Kulla y Manahan-Vaughan 2003; Xing et al. 2010). La activación de los receptores D1 / D5 altera la excitabilidad en el hipocampo (Ito y Schumann 2007; Hamilton et al. 2010) y por lo tanto influyen en los umbrales para la inducción de plasticidad sináptica o codificación de memoria. Las diferentes subregiones del hipocampo, como el giro dentado (DG), el cornus ammonis 1 (CA1) y el subículo que ejercen distintas funciones en el procesamiento de la información dentro del hipocampo también se modulan mediante la activación de los receptores D1 / D5 (Kulla y Manahan-Vaughan 2000; Limón y Manahan-Vaughan 2006; Othmakhova y Lisman 1996; Roggenhofer et al. 2010).

Cascadas de señal de los receptores D1 y D5. Demostración esquemática de las diferentes vías moleculares de los receptores D1 (cajas amarillas) y D5 (cajas azules) que terminan en una activación CREB común (cajas grises). La interferencia entre el sistema D1 / D5 se indica mediante ...

Las alteraciones dependientes de la actividad en la fuerza sináptica codifican nueva información en el cerebro. Se pueden distinguir dos formas principales: 1) potenciación a largo plazo (LTP; Dicha y Lomo 1973; Felicidad y Collingridge 1993) y 2) depresión a largo plazo (LTD) de la fuerza sináptica (Dudek y Bear 1992; Manahan-Vaughan 1997). La LTP que se induce únicamente por estimulación aferente eléctrica (plasticidad inducida eléctricamente) se informó por primera vez hace aproximadamente 40 en la DG del conejo después de la estimulación de alta frecuencia (HFS) de la trayectoria perforante (Dicha y Lomo 1973). Hippocampal LTD se describió por primera vez en las sinapsis de Schaffer colateral (SC) –CA1 (Dunwiddie y Lynch 1978) y es inducido eléctricamente por estimulación de baja frecuencia (LFS: 1 – 3 Hz para 5 – 15 min). Se cree que ambos fenómenos son la base del aprendizaje y la memoria del hipocampo (Felicidad y Collingridge 1993; Oso 1996; Kemp y Manahan-Vaughan 2007). Esta probabilidad está respaldada por estudios más recientes que abordan un fenómeno conocido como plasticidad facilitada por el aprendizaje. En este caso, la débil estimulación aferente eléctrica que bajo condiciones de control no provoca cambios en la fuerza sináptica basal o provoca una plasticidad a corto plazo, conduce a una plasticidad persistente si se combina con una experiencia de aprendizaje novedosa (Manahan-Vaughan y Braunewell 1999; Goh y Manahan-Vaughan 2012).

Los estudios de plasticidad facilitada por el aprendizaje sugieren que LTP y LTD son responsables de la codificación de diferentes elementos de una representación de memoria. Por lo tanto, LTP se asocia con la codificación del espacio global, el cambio espacial o el miedo contextual (Straube et al. 2003; Kemp y Manahan-Vaughan 2004; Whitlock et al. 2006), mientras que LTD está asociada con la codificación del contexto espacial (Manahan-Vaughan y Braunewell 1999; Etkin et al. 2006; Kemp y Manahan-Vaughan 2004, 2007, 2008a; Goh y Manahan-Vaughan 2012). Las contribuciones precisas de LTP y LTD a la representación espacial están estrechamente vinculadas a las respectivas subregiones del hipocampo (Kemp y Manahan-Vaughan 2008a; Hagena y Manahan- Vaughan 2011). Lo que es sorprendente, sin embargo, es que los receptores D1 / D5 regulan ambos LTP persistentes (Huang y Kandel 1995; Limón y Manahan-Vaughan 2006) y LTD persistente (Limón y Manahan-Vaughan 2006), sugiriendo que estos receptores ejercen control sobre el tipo de información aportada por las diferentes formas de plasticidad sináptica a las representaciones de memoria.

LTP se ha subdividido en categorías temporales referidas a 1) potenciación a corto plazo que normalmente requiere la entrada de calcio a través de, por ejemplo, Nreceptores de metil-d-aspartato (NMDA), 2) temprano (E) -LTP que requieren ambos receptores de NMDA y la activación de los receptores de glutamato metabotrópico (mGlu) (Bashir et al. 1993) y proteína quinasas (Malenka et al. 1989), y en menor medida, fosfatasas; 3) tardío (L) -LTP que se basa en la expresión de los primeros genes inmediatos (Jones et al. 2001) requiere traducción de proteínas y (4) tardío (LL) -LTP que requiere transcripción de proteínas (Nguyen et al. 1994; Villers et al. 2010) y facilita la consolidación de LTP (Ryan et al. 2012). Delineaciones similares son evidentes para el LTD: un LTD temprano (E) -LTD dependiente de la activación de los receptores NMDA (al menos en la región CA1; Dudek y Bear 1992; Manahan-Vaughan 1997), receptores mGlu (Manahan-Vaughan 1997), y las proteínas fosfatasas (Mulkey et al. 1993), LTD tardío (L) -LTD que depende de la expresión génica (Abraham et al. 1994) y la traducción de proteínas (Manahan-Vaughan et al. 2000; Parvez et al. 2010), y tardío (LL) -LTD que requiere transcripción de proteínas (Kauderer y Kandel 2000). Aunque la plasticidad inducida eléctricamente y facilitada por el aprendizaje comparte similitudes en sus mecanismos subyacentes (Manahan-Vaughan 1997; Popkirov y Manahan-Vaughan 2011), también muestran propiedades bastante distintas. Por ejemplo, la plasticidad persistente facilitada por el aprendizaje y no inducida eléctricamente requiere beta-adrenoreceptores (Kemp y Manahan-Vaughan 2008b), o Madronal et al. (2009) demostraron que la facilitación del pulso pareado se modula de manera diferente por la LTP inducida eléctricamente o por los cambios en la fuerza sináptica provocados por el condicionamiento clásico del parpadeo (es decir, la plasticidad facilitada por el aprendizaje). Sin embargo, es bastante posible que la plasticidad facilitada por el aprendizaje sea más sensible a la neuromodulación y más fisiológica que la plasticidad provocada solo por la estimulación eléctrica, lo que podría explicar los datos mencionados anteriormente.

El hipocampo contribuye a muchos comportamientos como la ansiedad (Engin y Treit 2007), comportamiento dirigido a la meta (Pennartz et al. 2011), procesamiento informativo, identificación olfactorial y navegación y orientación espacial (Hölscher 2003). Pero lo más sorprendente es que se cree que las diferentes subregiones del hipocampo se involucran en diferentes aspectos de la creación de un rastro de memoria. Mientras que la DG se postula para participar en la separación de patrones, donde se reconoce que una información similar no es la misma, la región CA3 se involucra en la terminación de patrones, donde la información entrante conduce a la recuperación completa de una representación almacenada, si esa información ha contribuido previamente la creación de un recuerdo (Lee et al. 2004; Goodrich-Hunsaker et al. 2008). Se cree que la región CA1 integra información proveniente de otras subregiones y también participa en la detección de desajustes (Lismann y Otmakhova 2001). Dada esta división del trabajo, tal vez no sea tan sorprendente que los receptores D1 / D5 ejerzan una influencia diferencial sobre la plasticidad sináptica en estas estructuras. Aquí, sin embargo, se debe enfatizar que el papel de estos receptores en la región CA3 aún no se ha examinado.

Liberación de DA en el hipocampo

El DA se libera de los terminales de axones que residen en el hipocampo (Frey et al. 1990), que se origina en las fuentes del cerebro medio con el área tegmental ventral (VTA, grupo de células A10 en la nomenclatura de la rata), que comprende la fuente principal. La liberación ocurre en el hipocampo algunos minutos después de la exposición de la novedad en el hipocampo (Ihalainen et al. 1999). Esto implica que DA es un componente clave para permitir el procesamiento de información novedosa en el hipocampo. En las sinapsis temporoamónicas (TA), DA actúa sobre un rango de frecuencias de estímulo (5 – 100 Hz) como un filtro de paso alto que mejora las respuestas a las entradas de alta frecuencia, mientras reduce la influencia de las entradas de baja frecuencia (Ito y Schumann, 2007). Sorprendentemente, la LTP en las sinapsis de SC-CA1 no se ve afectada, mientras que la LTP en las sinapsis de TA es mejorada por DA. Esto sugiere que la DA aumenta la relevancia de la información que se transmite desde la corteza entorrinal a través de las sinapsis de AT directamente al hipocampo, en comparación con la información que se procesa "internamente" en las sinapsis de SC-CA1, que a su vez altera el contenido informativo y la naturaleza del almacenamiento de información. Al influir en la dirección del cambio en los pesos sinápticos. Esto puede hacer que la integración de información nueva con información codificada previamente salga del hipocampo.

El VTA no es la única fuente de DA para el hipocampo. Aparte del VTA, el hipocampo recibe entradas del área retrorubral A8 y de la sustancia nigra, pars compacta A9 (Beckstead et al. 1979) e interactúa con otros núcleos dopaminérgicos como el núcleo accumbens (NAcc; Figs. 2 y Y3) .3). Por ejemplo, las proyecciones mesocorticales de DA del VTA a la corteza prefrontal (PFC) pueden desempeñar un papel crítico en la modulación del procesamiento de la información por las interacciones hipocampo-PFC (Seamans et al. 1998; Goto y Gracia 2008a). Además, aunque no se proyecta directamente al hipocampo, el NAcc (junto con el pálido ventral, VP) sirve como el brazo hacia abajo del bucle hipocampal-VTA, que sirve para ayudar a combinar la señal de novedad con la saliencia y la información de la meta (Lisman y Grace 2005; Higos 2 y Y3) .3). Además de su papel principal en la selección de entradas límbicas y corticales, la NAcc está involucrada en mejorar el comportamiento dirigido a objetivos (Gruber et al. 2009) y en permitir que la información espacial dependiente del hipocampo gane control sobre el aprendizaje apetitivo (Ito y Hayen 2011). El papel de la NAcc en la comunicación informativa se ha revisado en otro lugar con gran detalle (Grace et al. 2007; Goto y Gracia 2008b; Yin et al. 2008).

Conexiones anatómicas entre el hipocampo y los núcleos dopaminérgicos. El VTA, el campo retrorubral (RRF) y la LC envían proyecciones al hipocampo (HPC). El hipocampo a su vez se proyecta, por un lado, a la NAcc que está conectada con el VTA ...

Regulación de la plasticidad sináptica del hipocampo por VTA y otros núcleos dopaminérgicos. Aquí se describe la regulación dopaminérgica de la plasticidad sináptica del hipocampo y la red subyacente. Las flechas azules indican la novedad activada VTA-hipocampo ...

En conjunto, el rol conocido de los núcleos dopaminérgicos que inciden en el hipocampo es compatible con el hecho de que DA es liberado por la experiencia relacionada con la novedad y la recompensa y que esta información permite al hipocampo agregar significado a la información que procesa. Por este medio, se confiere la saliencia a la información almacenada. La regulación relativa de LTP y LTD en los diferentes subcampos del hipocampo es un medio posible a través del cual el hipocampo integra y codifica esta información en un engrama de memoria o representación espacial.

Influencia de los receptores D1 / D5 en LTP en la DG

El DG es la "puerta de enlace" funcional al hipocampo. Se han informado efectos mixtos en la LTP inducida eléctricamente después de la activación de los receptores D1 / D5 en esta estructura (Tabla 1A), pero predominantemente se ha reportado una inhibición de la LTP luego del antagonismo del receptor D1 / D5 (Yanagihashi e Ishikawa 1992; Kusuki et al. 1997; Swanson-Park et al. 1999). Esto sugiere que estos receptores desempeñan un papel fundamental en la determinación de si la LTP ocurre en la DG en respuesta a los estímulos entrantes. La activación del receptor D1 / D5 durante una señal de "recompensa" o "novedad" se ha propuesto para aumentar la excitabilidad de la DG (Hamilton et al. 2010) de modo que la información sensorial nueva pase la puerta de enlace informativa y el filtro de la DG para ingresar al circuito de la región CA3-CA1 del hipocampo (Heinemann et al. 1992; Hamilton et al. 2010). Esto, a su vez, puede relacionarse con la función del DG en la terminación del patrón (Kesner et al. 2000).

Receptores D1 / D5 y plasticidad sináptica del hipocampo

La información de la información en un sentido más global también es compatible con el DA. Este tipo de compuerta puede permitir la actividad de la red oscilatoria entre diferentes áreas del cerebro involucradas en el aprendizaje (Buzsaki y Draguhn 2004). La activación del receptor D1 / D5 puede, por ejemplo, modular la activación de la explosión theta en la extremidad septal / vertical medial de las neuronas de banda diagonal que se proyectan al hipocampo (Fitch et al. 2006). Además, la DA suprime las oscilaciones gamma colinérgicas en el área CA3 a través de la activación del receptor D1 (Weiss et al. 2003). Se ha sugerido que la DA altera en particular el patrón de activación de frecuencia de las neuronas (voleas de frecuencia theta y gamma); Ito y Schumann 2007) que se han observado en el córtex entorinal durante el comportamiento exploratorio de roedores (Chrobak et al. 2000) cambiando así el contenido informativo.

Influencia de los receptores D1 / D5 en LTP en la región CA1

En contraste con la DG, donde solo se ve afectada la L-LTP, los estudios in vitro de sinapsis SC-CA1 mostraron que tanto la E-LTP (Otmakhova y Lisman 1996) y L-LTP (Frey et al. 1991; Huang y Kandel 1995) son prevenidos o reducidos (Swanson-Park et al. 1999) por un antagonista D1 / D5, mientras que los agonistas de los receptores D1 / D5 conducen a una E-LTP mejorada (Otmakhova y Lisman 1996). La magnitud de E-L y L-LTP también se reduce notablemente en cortes de hipocampo de ratones con receptor D1 - / - en comparación con ratones de tipo salvaje (Granado et al. 2008). De acuerdo con estos hallazgos, los estudios in vivo mostraron que la activación del receptor D1 / D1 en ratas de comportamiento libre facilita la LTP inducida por HFS en las sinapsis SC-CA5 (Limón y Manahan-Vaughan 2006; Mesa 1UNA). Sin embargo, el antagonismo del receptor D1 / D5 previene solo la L-LTP en las sinapsis SC-CA1 (Limón y Manahan-Vaughan 2006). Las diferencias entre los estudios in vitro e in vivo pueden relacionarse con los diferentes tipos de protocolos de estimulación que se usaron para obtener LTP de diferente robustez y duraciones.

Efecto de la actividad del receptor D1 / D5 sobre la depotenciación de LTP

Aunque no es una forma persistente de plasticidad sináptica, la depotenciación tiene una mención en el contexto de la regulación D1 / D5 de la plasticidad sináptica del hipocampo (Tabla 1DO). La despotenciación es un fenómeno interesante que ocurre cuando LFS se aplica dentro de un período de tiempo muy corto (máximo 30) para inducir la LTP (Staubli y Lynch 1990; Kulla et al. 1999) y se ha propuesto que comprenda un correlato funcional de olvido activo o quizás de interferencia de aprendizaje. Esta forma de plasticidad sináptica es distinta a la de LTD, ya que no se aplica al mismo perfil de fosforilación / desfosforilación del receptor del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico (Lee et al. 1998) y tiene diferentes sensibilidades a, por ejemplo, los ligandos del receptor mGlu (Manahan-Vaughan 1997; Fitzjohn et al 1998; Kulla et al. 1999; Kulla y Manahan-Vaughan 2008). Otro aspecto de la despotenciación es la regulación asociativa de este fenómeno, como lo demuestra un estudio in vitro en ratas que muestra que la síntesis de proteínas relacionadas con la plasticidad (PRP) por L-LTP en una entrada facilitó E- en L-LTD en otra entrada. Por lo tanto, la plasticidad a largo plazo en una entrada sináptica es inducida asociativamente por PRP de otra entrada sináptica, en un proceso denominado "etiquetado cruzado" (Sajikumar y Frey 2004). La plasticidad asociativa a largo plazo y el etiquetado sináptico también parecen depender de la activación del receptor D1 / D5 (Sajikumar y Frey 2004).

Curiosamente, la manipulación del receptor D1 / D5 afecta la despotenciación de LTP inducida por LFS tanto in vitro como in vivo (Otmakhova y Lisman 1998; Kulla y Manahan-Vaughan 2000). Los agonistas del receptor D1 / D5 reducen la despotenciación de LTP por LFS en CA1 y en DG, mientras que los antagonistas del receptor D1 / D5 inhiben este efecto (Kulla y Manahan-Vaughan 2000) presumiblemente a través de un mecanismo dependiente de monofosfato de adenosina (AMPc) 3′5 cíclico (Otmakhova y Lisman 1998).

Si la depotenciación comprende el olvido, sugiere que la activación del receptor D1 / D5 puede dificultar este proceso. Dado que la despotenciación de la LTP es un proceso sucesivo, primero se induce la LTP y luego se inicia la despotenciación, implica que la activación del receptor D1 / D5 puede vetar una "decisión" de olvidar la información que inicialmente se reservó para el almacenamiento a largo plazo. Una vez más, esta posibilidad encaja bien en el papel de estos receptores en la mediación de la prominencia informativa.

Efecto de la actividad del receptor D1 / D5 en Hippocampal LTD

Hasta cierto punto, la LTD es una imagen especular de la LTP, que comprende disminuciones persistentes en la fuerza sináptica que se producen después de la estimulación aferente modelada al hipocampo. En los últimos años, se ha hecho evidente que este fenómeno es un mecanismo de almacenamiento de información que probablemente coopera con LTP para generar representaciones espaciales y / o de memoria (Kemp y Manahan-Vaughan 2007). Para este fenómeno, como LTP, los receptores D1 / D5 también parecen jugar un papel fundamental. En contraste con LTP, donde la región CA1 y la DG se han estudiado intensamente, hasta ahora, la información solo existe con respecto a los efectos del receptor D1 / D5 en LTD en la región CA1 (Tabla 1B).

E-LTD, inducida por LFS de sinapsis CA1, es facilitada por el agonismo del receptor D1 / D5 in vitro (Chen et al. 1995; Liu et al. 2009). Por el contrario, E-LTD está bloqueado por un antagonista del receptor D1 / D5 en las sinapsis de CA1 in vitro (Chen et al. 1995). Además, los estudios in vitro mostraron que tanto E-como L-LTD en las sinapsis CA1 dependen de la activación del receptor D1 / D5 (Mockett et al. 2007; Liu et al. 2009). Los datos in vivo están de acuerdo con estos resultados, ya que el agonismo del receptor D1 / D5 facilita E-LTD y L-LTD inducidos por LFS, mientras que el antagonismo del receptor D1 / D5 previene E-LTD y L-LTD inducidos por LFS (Limón y Manahan-Vaughan 2006). Sin embargo, en un estudio in vitro, el agonismo del receptor D1 / D5 invirtió parcialmente el LTD inducido por LFS (Mockett et al. 2007). Estos diferentes efectos in vitro podrían deberse al uso de diferentes protocolos de LFS [1200 × 3 Hz (Mockett et al. 2007) vs. 450 × 1 Hz (Chen et al. 1995)] que evocan LTD de diferentes magnitudes y duraciones. In vivo, la LFS de 1 Hz con <600 pulsos provoca depresión a muy corto plazo (ETS) en las sinapsis CA1 (Popkirov y Manahan-Vaughan 2011), mientras que la estimulación 3-Hz provoca efectos más prolongados (Manahan-Vaughan 2000). Las diferencias en la regulación de los agonistas del receptor D1 / D5 de la depresión sináptica de diferentes fortalezas y duraciones pueden relacionarse funcionalmente con la relevancia de estas formas de plasticidad para el procesamiento de la información: las respuestas débiles pueden fortalecerse y las respuestas fuertes posiblemente se debiliten, por lo que el procesamiento de la información está optimizado

Receptores D1 / D5 y plasticidad facilitada por el aprendizaje

Los estudios in vivo demostraron que la E-LTP facilitada por el aprendizaje y la L-LTP mediante la exploración de un nuevo espacio vacío se pueden prevenir mediante el antagonismo del receptor D1 / D5 en las sinapsis CA1 (Li et al. 2003; Limón y Manahan-Vaughan 2006). Además, la activación farmacológica de los receptores D1 / D5 imita la facilitación espacial inducida por la novedad de la LTP (Li et al. 2003). El agonismo del receptor D1 / D5 facilita las ETS en LTD en las sinapsis CA1 in vivo (Limón y Manahan-Vaughan 2006). Esto apoya la posibilidad de que la activación del receptor D1 / D5 disminuya el umbral para CA1 LTD. Además, se ha informado un papel para los receptores D1 / D5 en el LTD facilitado por el aprendizaje. Aquí, el L-LTD que fue facilitado por la exploración espacial novedosa fue prevenido por el antagonismo del receptor D1 / D5 (Limón y Manahan-Vaughan 2006). La nueva exploración espacial concomitante con la estimulación aferente combinada con la activación del receptor D1 / D5 también permite una depresión de inicio lento en las sinapsis CA1, lo que también apoya que la activación del receptor D1 / D5 pueda reducir el umbral de almacenamiento de información por LTD en las sinapsis del hipocampoLimón y Manahan-Vaughan 2011; Mesa 1SEGUNDO). Por lo tanto, el E-LTP y el L-LTP facilitados por el aprendizaje pueden modularse activando los receptores D1 / D5 (Tabla 1UNA). Nuevamente, este hallazgo vincula fuertemente los receptores D1 / D5 a una experiencia novedosa y sugiere que estos receptores pueden ser uno de los factores que confieren relevancia y relevancia a la información sensorial que llega al hipocampo.

¿Qué permite las diferencias en la regulación D1 / D5 de la plasticidad sináptica del hipocampo?

En conjunto, estos estudios admiten que los receptores D1 / D5 no tienen efectos idénticos en la LTP en la región CA1 y en la DG. La región CA1 parece ser más sensible, ya que tanto el E-LTP como el L-LTP están regulados por los receptores D1 / D5. En la DG, por el contrario, solo la L-LTP está afectada. Sumado a este espectro funcional, está la regulación por los receptores D1 / D5 de LTD, la despotenciación y la plasticidad facilitada por el aprendizaje. Esta regulación dirigida por los receptores D1 / D5 de tantas facetas diferentes de la plasticidad sináptica puede relacionarse con la expresión relativa de los receptores D1 / D5 en el hipocampo, y el acoplamiento relativo de estos receptores a las cascadas de señalización. Los receptores D1 y D5 son prominentes en las células piramidales del hipocampo en monos (Bergson et al. 1995) y las neuronas piramidales en el CA1-3, incluidas las células en el estrato oriens y el radiatum expresan los receptores D1 / D5 en ratas (Fremeau et al. 1991). El ARNm del receptor D1 / D5 también se localiza dorsalmente en las células granulares de la DG y ventralmente en la mayoría de las neuronas del complejo del subículo (Fremeau et al. 1991). Además, los receptores D5 se expresan en las células hilus y granular de la DG, en las células piramidales del subículo y en la región CA1-CA3 de ratas, humanos y monos (Ciliax et al. 2000; Khan et al. 2000). Por lo tanto, una distribución relativamente uniforme de los receptores D1 / D5 se produce en el hipocampo. Sin embargo, existen algunas diferencias en la localización neuronal de los receptores D1 y D5: los receptores D1 en la corteza cerebral se encuentran principalmente en las espinas dendríticas, mientras que los receptores D5 aparecen predominantemente en los ejes dendríticos en el PFC (Bergson et al. 1995). Estas diferencias subcelulares en la localización de los receptores D1 / D5 pueden tener implicaciones funcionales (Bergson et al. 1995). A medida que las espinas dendríticas piramidales reciben glutamatérgica excitadora (Harris y Kater 1994) y los dendríticos del ácido gamma-aminobutírico inhibitorio (GABA) de entrada ergic (Jones 1993), es posible que los receptores D1 estén involucrados principalmente en los excitadores, y los receptores D5 en la neuromodulación inhibitoria (Bergson et al. 1995).

Las investigaciones inmunohistoquímicas localizaron el receptor D1 en las neuronas de proyección excitadora glutamatérgica de la capa de células granulares de la DG y en múltiples tipos de interneuronas GABAérgicas inhibitorias del hilus y los campos CA3 / CA1 en el hipocampo del ratón (Gangarossa et al. 2012). Estas interneuronas GABAérgicas pueden regular la salida sincronizada de las células granulares (Miles et al. 1996), lo que indica que la DA que actúa sobre estas interneuronas puede influir en el procesamiento de la información en el circuito del hipocampo. En la región CA1 del hipocampo y PFC en el mono, los receptores D1 / D5 están localizados antes y después de la sinapsis (Bergson et al. 1995), indicando que los mecanismos mediado por DA pre y postsinápticos inducen la modulación de la fuerza sináptica. Una regulación estricta de la excitabilidad a través del sistema GABAergic es un factor importante no solo para evitar que los fenómenos LTP se conviertan en eventos epileptiformes, sino también para el LTD y el mantenimiento de la excitabilidad sináptica dentro de un rango funcional (Baudry 1986; Wagner y Alger 1995; Kullmann et al. 2000).

Paradójicamente Gangarossa et al. (2012) mostró que no hay receptores D1 en el estratum radiatum CA1 del ratón, aunque en esta subregión la activación del receptor D1 / D5 es necesaria para el aprendizaje dependiente del hipocampo, memoria (O'Carroll y col. 2006; Bethus et al. 2010), y la plasticidad persistente en las sinapsis SC-CA1 (Limón y Manahan-Vaughan 2006). Esto sugiere que los receptores D5 pueden ser los principales mediadores de los efectos sobre la plasticidad en las sinapsis SC-CA1. Sin embargo, se encontraron receptores D1 en las sinapsis TA-CA1 (Gangarossa et al. 2012), lo que sugiere que, a diferencia de las sinapsis SC-CA1, la plasticidad en las sinapsis TA-CA1 puede estar regulada por los receptores D1.

También es importante señalar que existe una falta de coincidencia entre la distribución dopaminérgica del receptor D1 / D5 y la inervación de la fibra dopaminérgica del hipocampo. Los estudios en ratas demostraron que el hipocampo dorsal recibe inervaciones noradrenérgicas densas, pero rara vez inervación dopaminérgica del VTA (Swanson y Hartman 1975; Scatton et al. 1980). Además, se observó una discrepancia entre la inmunotinción robusta de los receptores D1 / D5 en el hipocampo y las fibras dopaminérgicas casi ausentes (Smith y Greene 2012). Las fibras dopaminérgicas se proyectan desde el VTA al hipocampo (Scatton et al. 1980; Gasbarri et al. 1994, 1997), pero esta información dopaminérgica del VTA se dirige principalmente al hipocampo ventral y no inerva estructuras como el estrato radiado del hipocampo dorsal (Swanson 1982; Gasbarri et al. 1994, 1997). Esto provoca la pregunta de cómo la DA puede influenciar en absoluto la función del hipocampo dorsal. Sin embargo, los niveles de DA en el hipocampo no solo dependen de las inervaciones dopaminérgicas, ya que las lesiones en, por ejemplo, las neuronas noradrenérgicas del hipocampo reducen significativamente los niveles de DA (Bischoff et al. 1979). Además, las fibras del locus coeruleus (LC) inervan densamente la formación del hipocampo, incluido el estrato radiatum (Moudy et al. 1993) y habilitar una liberación directa de DA de las fibras de LC noradrenergic en la región CA1 (Smith y Greene 2012). Por lo tanto, es posible que los terminales de fibra noradrenérgica liberen DA para "compensar" la liberación mediada por VTA, limitada o ausente, de DA al estrato radiatum y otras subregiones del hipocampo dorsal, lo que permite a DA regular la plasticidad sináptica y los procesos de aprendizaje. que son mediadas por estructuras hipocampales dorsales.

Los receptores D1 / D5 regulan diferencialmente la E-LTP y la LTP en función de las subregiones de hipocampo en cuestión (Huang y Kandel 1995; Otmakhova y Lisman 1996; Kulla y Manahan-Vaughan 2000; Limón y Manahan-Vaughan 2006; Granado et al. 2008). Una expresión relativamente diferente de los receptores D1 y D5 podría mediar este efecto, en parte, al influir en las diferentes fases de la LTP, debido al hecho de que los receptores se involucran en diferentes cascadas de señales. La señalización del receptor D1 se habilita mediante un acoplamiento positivo a la adenil ciclasa (AC), mientras que las respuestas del receptor D5 están mediadas predominantemente a través del acoplamiento positivo a fosfoinositido (Undieh 2010; Higo. 1). Por lo tanto, la activación de cualquiera de los receptores conducirá inevitablemente a procesos de fosforilación, aunque posiblemente de proteínas diferentes. Ambas cascadas de señales (receptores D1 y D5) convergen finalmente en una ruta común que converge en la proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc (CREB) que soporta la plasticidad sináptica a largo plazo en el hipocampo (Barco et al. 2002).

La activación de AC a través de los receptores D1 cataliza la conversión de trifosfato de adenosina en el segundo mensajero intracelular AMPc. Como resultado, la actividad de la proteína quinasa A (PKA), un objetivo del AMPc, aumenta (Vallone et al. 2000; Undieh 2010). Un objetivo de la fosforilación de la PKA es la fosfoproteína 32-kDa regulada por DA y AMPc (DARPP-32) expresada en la DG del hipocampo (DARPP-32; Undieh 2010), cuya activación conduce a la potenciación de la función del receptor NMDA (Cepeda y Levine 2006). La activación de PKA sensible a DA también regula el Ca de tipo T²⁺ corrientes (Drolet et al. 1997) y la activación del factor de transcripción nuclear de unión al elemento de respuesta al calcio y las proteínas CREB que conducen a la expresión de la proteína CREB (Undieh 2010; Higo. 1).

A diferencia de los receptores D1, la señalización a través de la vía de fosfoinositida de los receptores D5 activa la fosfolipasa C (PLC), que induce la hidrólisis del fosfotidilinositol-NUMX-bifosfonato para producir el segundo mensajero diacilglicerol y inositol-4,5-TrisBerridge e Irvine 1984). Sin embargo, la activación de los receptores D5 también puede estimular el cAMP y la vía PKA (Beaulieu y Gainetdinov 2011; Higo. 1). La formación de fosfatos de inositol provoca una movilización de reservas de calcio intracelular (Undieh 2010), que a su vez, es un paso crítico en la habilitación de la plasticidad sináptica. El aumento de calcio intracelular activa la proteína quinasa tipo II dependiente de calcio-calmodulina que conduce a la activación de CREB (Fig. 1). Por lo tanto, la activación de los receptores D1 y D5 puede conducir a la activación de CREB a través de distintas vías de señalización de 2 (Undieh 2010). Existen varios cruces entre los sistemas de CA y PLC (Undieh 2010, Higo. 1). El acoplamiento de diferentes cascadas de señales de la activación del receptor D1 / D5 puede, por lo tanto, no solo soportar diferentes funciones con respecto a la regulación de las fases de la LTP, sino también de la LTD (Centonze et al. 2003) junto con interacciones con otros receptores o neuromoduladores (Liu et al. 2000) que a su vez puede influir en la longevidad de estos fenómenos de plasticidad.

Como los receptores D1 / D5 estimulan la síntesis de proteínas locales en las dendritas de las neuronas del hipocampoSmith et al. 2005), es probable que los receptores D1 / D5 estén involucrados en la traducción de proteínas que se requiere para L-LTP. En línea con esto, el bloqueo de los receptores D1 / D5 del hipocampo (dentro de 15 min de exploración de novedades) bloquea L-LTP e impide la memoria de lugares (Wang et al. 2010). La exploración de la novedad induce la liberación de DA, lo que desencadena una regulación al alza del arco genético inmediato en la región CA1 (Guzowski et al. 1999). La activación del receptor D1 también puede causar aumentos en la expresión de Zif268 y Arc / Arg3.1 en la DG y ambos genes están involucrados en la regulación transcripcional y la plasticidad sináptica (Gangarossa et al. 2011). Esto sugiere que la DA, a través de los receptores D1 / D5, estimula los procesos transcripcionales que conducen a la plasticidad a largo plazo. Los receptores de hipocampo D1 / D5 se requieren específicamente para inducir la síntesis de proteínas relacionadas con la plasticidad necesarias para consolidar la plasticidad y la memoria a largo plazo (Moncada et al. 2011). La configuración de una "etiqueta sináptica" en una sinapsis particular para los PRP subsiguientes, como la proteína quinasa M zeta (Navakkode et al. 2010) es esencial para una LTP sostenida (Frey y Morris 1997). Los experimentos in vitro sugieren que la activación del receptor D1 / D5 puede estar involucrada en este proceso (Sajikumar y Frey 2004; ver tabla 1). La inhibición de la L-LTP por el antagonismo del receptor D1 / D5 se puede explicar así a nivel molecular mediante la síntesis de proteínas inhibida inducida por el antagonismo de estos receptores.

La acción dual de DA al inducir tanto LTD como LTP puede deberse a un efecto dependiente de la concentración en diferentes procesos de fosforilación que conducen ya sea en LTD o en LTP (Saijkumar y Frey 2004). La modulación de una forma dependiente del receptor NMDA de E-LTP y E-LTD a través de la activación del receptor D1 / D5 en la región CA1 puede deberse al hecho de que la señal DA converge en el receptor NMDA para inducir la activación de ERK2 en esta subregión hipocampática (Kaphzan et al. 2006). Los receptores D1 / D5 también regulan el receptor NMDA directamente (Cepeda et al. 1998; Stramiello y Wagner 2008; Varela et al. 2009) y podría afectar tanto a los umbrales de inducción de LTP como de LTD (Cummings et al. 1996), y las cascadas de señalización activadas por los receptores D1 / D5 que conducen a la activación de CREB y la síntesis de proteínas (Smith et al. 2005; Moncada et al. 2011; Sarantis et al. 2012). LTD es dependiente de la síntesis de proteínas (Manahan-Vaughan et al. 2000). Debido al hecho de que el antagonismo de los receptores D1 / D5 impide el mantenimiento de LTD (Sajikumar y Frey 2004) de manera similar a los inhibidores de la síntesis de proteínas (Sajikumar y Frey 2003), es tentador postular que la DA podría estar involucrada directamente en los procesos necesarios para la síntesis de proteínas relacionadas con la plasticidad que no solo se relacionan con la LTP, sino también con la LTD (Sajikumar y Frey 2004).

Efecto de la actividad del receptor D1 / D5 en el aprendizaje dependiente del hipocampo

Los hallazgos mencionados sugieren que existe un vínculo muy estrecho entre la regulación de la plasticidad sináptica por los receptores D1 / D5 y su papel en el aprendizaje dependiente del hipocampo. El hipocampo juega un papel crucial en el aprendizaje y la memoria (Eichenbaum et al. 1990; Mishkin et al. 1998) y participa en la memoria espacial y episódica (Burgess et al. 2002). El cerebro medio dopaminérgico participa en la formación de la memoria episódica humana (Schott et al. 2006). Además, en roedores, la memoria a largo plazo de la adquisición mediada por hipocampo de nuevos asociados pareados (tarea de memoria tipo episódica) requiere la activación de los receptores D1 / D5. En contraste, la memoria temprana no se ve afectada por el antagonismo del receptor D1 / D5 (Bethus et al. 2010), y DA no tiene efecto en memorias ya establecidas o en recuperación (O'Caroll y col. 2006; Mesa 2).

Receptores D1 / D5 y aprendizaje dependiente del hipocampo

El tratamiento con agonistas D1 en ratas mejora la memoria espacial dependiente del hipocampo (Bach et al. 1999; da Silva et al. 2012) sin afectar la memoria no espacial (da Silva et al. 2012). Por el contrario, los antagonistas de los receptores D1 / D5 afectan la memoria espacial a corto y largo plazo (Clausen et al. 2011; da Silva et al. 2012). Los estudios en ratones transgénicos sugieren que el receptor D1 (El-Gundi et al. 1999) y no el receptor D3 o D5 son esenciales para el aprendizaje espacial (Granado et al. 2008; Xing et al. 2010). El receptor D1 también es crucial para la codificación de entornos novedosos y representaciones de plasticidad del hipocampo (Tran et al. 2008). El receptor D1 es crítico para la inducción de Zif268 y arco, proteínas requeridas para la transición de E-LTP a L-LTP y consolidación de la memoria en mamíferos (Granado et al. 2008), y la activación de los receptores D1 / D5 es necesaria durante la codificación de la memoria para generar un seguimiento de memoria persistente en el hipocampo (O'Carroll y col. 2006). Cambios dependientes del aprendizaje en la fuerza sináptica de otras formas de aprendizaje dependiente del hipocampo, como el condicionamiento clásico de parpadeo (Kuo et al. 2006, Suzuki 2007; Madronal et al. 2009), también están modulados por la activación del receptor D1 (Ortiz et al. 2010). Estos hallazgos sugieren que la activación del receptor D1 / D5 es un factor crucial en la formación de memoria espacial a largo plazo en el cerebro de los mamíferos.

El papel de la señal de novedad

Estas observaciones plantean la cuestión de qué impulsa los cambios en los niveles de DA en el hipocampo y la contribución relativa de los receptores D1 / D5 a la plasticidad sináptica y la formación de la memoria. Un factor importante es la respuesta a la novedad. Una fuente altamente significativa de liberación de DA en el hipocampo se deriva de la VTA, las neuronas dopaminérgicas de las cuales se descargan en respuesta a nuevos estímulos (Ljunberg et al. 1992; Grenhoff et al. 1993) con un patrón de explosión fásica (Ljunberg et al. 1992). Como las latencias de la respuesta a un estímulo novedoso son bastante similares entre el VTA y el hipocampo (50-200 ms), Lisman y Grace propusieron un modelo teórico que ilustra cómo el hipocampo procesa primero la información novedosa y, en segundo lugar, conduce a la activación indirecta de el VTA a través de la NAcc y VP. La activación indirecta del VTA ocurre a través de una proyección glutamatérgica excitadora del subículo al NAcc, una proyección GABAérgica inhibidora del NAcc al VP, y finalmente, una proyección GABAérgica inhibitoria del VP al VTA (Legault et al. 2000; Floresco et al. 2001, Legault y Wise 2001; Higos 2 y Y33).

Se ha sugerido que la información sensorial almacenada en el sistema DG-CA3 envía información "predictiva" al CA1 a través del SC que "compara" los datos sensoriales novedosos reales de la trayectoria perforante. Esta señal de "falta de coincidencia" resultante activa el VTA a través de la ruta indirecta (NAcc y VP) del bucle hipocampo-VTA (Lisman y Grace 2005). Los estudios de neuroimagen en humanos apoyan la codificación dependiente de VTA del hipocampo de estímulos nuevos (Wittmann et al. 2005; Adcock et al. 2006). Otros datos de neuroimagen en humanos resaltaron la coactivación de VTA, hipocampo y VP por novedad de estímulo (Bunzeck y Düzel 2006), y un estudio in vivo en ratas mostró que los estímulos novedosos inducían un aumento de DA en el NAc dependiente del procesamiento de la información del subículo ventral del hipocampo (Legault y Wise 2001).

En conjunto, estos hallazgos apoyan que la información nueva puede ser registrada primero por el hipocampo que a su vez activa el VTA para generar la señal de novedad que posteriormente influye en la codificación de la información cualitativa del hipocampo. En línea con esto, se observa una mejora de la plasticidad a largo plazo en la DG inducida por HFS cuando una rata se coloca en un entorno nuevo (Davis et al. 2004), sugiriendo que la novedad tiene una marcada influencia en la excitabilidad del hipocampo. En consecuencia, la novedad induce un aumento en la actividad del hipocampo en conejos (Vinogradova 2001) ratasJenkins et al. 2004), y los humanos (Tulving et al. 1996; Extraño y Dolan 2001). Además, es el hipocampo y no el VTA el que parece iniciar la respuesta de novedad: potenciales relacionados con el evento en el hipocampo del gato (Ruusurvita et al. 1995) y la rata (Brankack et al. 1996) indican que el hipocampo desencadena un disparo relacionado con la novedad del VTA. En consecuencia, la liberación de DA se produce después de estímulos novedosos en el hipocampo del ratón (Ihalainen et al. 1999) y las señales de novedad del hipocampo aumentan el número de neuronas DA VTA activadas tónicamente (Floresco et al. 2003; Higos 2 y Y3) .3). El diálogo entre hipocampo y VTA parece esencial para el almacenamiento de información a largo plazo. Por lo tanto, una interacción recíproca del circuito VTA / hipocampo permite la codificación de información novedosa en la memoria a largo plazo mediante el lanzamiento de VTA DA (Mizumori et al. 2004; Lisman y Grace 2005; Wittmann et al. 2005; Adcock et al. 2006).

El procesamiento de la novedad por parte del hipocampo, sin embargo, puede ser soportado por estructuras distintas de la VTA. Por ejemplo, el LC noradrenérgico se dispara rítmicamente en respuesta a una experiencia novedosa (Sara et al. 1994). La activación de esta estructura cambia la excitabilidad del hipocampo (Kitchigina et al. 1997) y facilita la plasticidad sináptica (Limon et al. 2009). Pero el LC y el VTA están interconectados tanto en niveles funcionales como anatómicos. Un estudio que utilizó técnicas de rastreo anterógrado y retrógrado mostró que el LC y el VTA tienen conexiones anatómicas (Simon et al. 1979). El VTA se proyecta directamente al LC y es probable que libere DA allí, lo que indica una conexión directa entre el VTA y el LC (Ornstein et al. 1987; Sara 2009). Además, el VTA puede inducir la activación de PFC a través de la liberación de DA que, a su vez, altera la actividad neuronal de la LC a través de la liberación de glutamato (Sara 2009), y las neuronas VTA DA se modulan a través de la noradrenalina que se libera como consecuencia de la estimulación eléctrica de la LC (Grenhoff et al. 1993). Los estudios de lesiones de las neuronas LC noradrenalina y VTA DA sugieren que las neuronas LC noradrenalina y VTA DA ejercen una influencia inhibitoria sobre las neuronas DA que se activan en la VTA y las neuronas noradrenalina en la LC, respectivamente (Guiard et al. 2008). Sin embargo, el antagonismo del receptor α1 por prazosina en LC reveló una disminución en la activación de las neuronas DA en el VTA, lo que sugiere un efecto excitador de las neuronas de noradrenalina LC en las neuronas VTA DA (Grenhoff y Svensson 1993). Por lo tanto, la LC se involucra en un diálogo funcional complejo con el VTA.

Tanto el LC (Vankov et al. 1995) y VTA (Schultz et al. 1993) las neuronas son activadas por la novedad, actuando como señales de aprendizaje de manera complementaria (Harley 2004). Mientras que la LC se activa inmediatamente cuando comienza una experiencia novedosa (Aston-Jones y Bloom 1981; Sara et al. 1994), el VTA se activa dentro de cientos de milisegundos después (Ljungberg et al. 1992). Esto sugiere que la LC, ya sea a través de la comunicación directa con el VTA, o mediante el bucle hipocampo-VTA, puede regular la liberación de DA del VTA al hipocampo. De acuerdo con esta posibilidad, los receptores D1 / D5 participan en la regulación del hipocampo LTD inducida por la estimulación con LC (Limon et al. 2009; Limón y Manahan-Vaughan 2011). Aquí, el antagonismo del receptor D1 / D5 previene el LC-CA1 LTD. Además, la aplicación de un agonista del receptor D1 / D5 facilita el CA1 E-LTD inducido por LC en L-LTD que dura más de 24 h (Limón y Manahan-Vaughan 2011; Mesa 1SEGUNDO). Estos hallazgos sugieren que el sistema receptor D1 / D5 sirve para reducir el umbral requerido para el almacenamiento persistente de información en condiciones de novedad o aumento de la activación independientemente de la fuente de la señal de novedad (Limón y Manahan-Vaughan 2011).

Los receptores D1 / D5 son fundamentales para el almacenamiento de información del hipocampo

Basado en el conocimiento actual, está claro que los receptores D1 / D5 desempeñan un papel intrigante y decisivo en la habilitación de la codificación y el almacenamiento de la información en el hipocampo. Pueden facilitar la expresión de LTP y LTD, y teniendo en cuenta la evidencia acumulada de que LTP codifica diferentes aspectos de las representaciones espaciales (Kemp y Manahan-Vaughan 2007, 2008a; Goh y Manahan-Vaughan 2012), esto sugiere que los receptores D1 / D5 pueden impulsar la naturaleza y el contenido cualitativo de la información almacenada en el hipocampo. Sorprendentemente, en un nivel funcional y en línea con este postulado, la activación del receptor D1 / D5 conduce a un mayor procesamiento dentro del circuito trisináptico DG – CA3 – CA1, en desventaja de la entrada directa entorinal – CA1 (Varela et al. 2009), minimizando así la influencia de la detección de desajustes (Lismann y Otmakhova 2001) a favor de priorizar el almacenamiento de información. A su vez, es probable que esto sea altamente relevante en el acoplamiento del almacenamiento de información y la memoria con las experiencias de recompensa.

Tomados en conjunto con las observaciones de que la activación del receptor D1 / D5 modula la memoria episódica y espacial a largo plazo dependiente del hipocampo, estos datos indican que los receptores D1 / D5 controlan la plasticidad y la memoria a largo plazo del hipocampo en el cerebro de los mamíferos, y son fundamentales para conferir el Propiedades de novedad y recompensa a la información que está siendo procesada por el hipocampo.

Financiación

Este trabajo es apoyado por una beca de la fundación de investigación alemana (Deutsche Forschungsgemeinscaft, www.dfg.de) a Denise Manahan-Vaughan (Ma1843 / 6-2).

Notas

Conflicto de intereses: Ninguna declarada.

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