Diferencias en la disponibilidad del receptor de dopamina D2 y reacción a la novedad en monos machos alojados socialmente durante la abstinencia de la cocaína (2010)

COMENTARIOS: Demuestra que los animales que son dominantes tienen niveles más altos de receptores D2 y tardan más tiempo en investigar un nuevo artículo colocado en su jaula. En los humanos, el dominio se traduce en sentirse bien con uno mismo y con su vida. Menos atraído por la novedad significa que es menos probable que se vuelva adicto y se sienta satisfecho con lo que tiene.

Psicofarmacología (Berl). 2010 Mar;208(4):585-92. doi: 10.1007/s00213-009-1756-4.

Czoty PW1, Gage HD, Nader ma.

Resumen

Razón fundamental

Los estudios en monos alojados socialmente han demostrado una influencia de la posición en la jerarquía de dominación social sobre los receptores D2 de dopamina cerebral y los efectos de refuerzo de la cocaína que se disipa después de la autoadministración a largo plazo de la cocaína.

Objetivo

Los objetivos del estudio fueron examinar los efectos de la abstinencia de la cocaína en los receptores D2 en monos alojados socialmente y extender las caracterizaciones de comportamiento a medidas de reactividad a un nuevo objeto.

Materiales y métodos

Se utilizaron doce monos cynomolgus machos alojados socialmente con amplia experiencia de autoadministración de cocaína (ingestas promedio de por vida ~ 270 y 215 mg / kg para monos dominantes y subordinados, respectivamente). La abstinencia duró aproximadamente 8 meses, después de lo cual se evaluó la disponibilidad del receptor D2 mediante tomografía por emisión de positrones y el ligando D2 [18F] fluoroclebopride. La reacción a la novedad también se evaluó en estos sujetos, así como nueve monos alojados individualmente.

Resultados

Durante la abstinencia, la disponibilidad del receptor D2 en el núcleo caudado fue significativamente mayor en monos dominantes en comparación con los subordinados. La latencia promedio para tocar un objeto novedoso también fue significativamente más alta en los monos dominantes en comparación con los subordinados o monos alojados individualmente. En monos con experiencia social, se observó una correlación positiva significativa entre la disponibilidad del receptor D2 del núcleo caudado y las latencias para tocar el nuevo objeto.

Conclusiones

Aunque la autoadministración crónica de cocaína frustra la capacidad del dominio social para alterar la disponibilidad del receptor D2 y la sensibilidad a los efectos de refuerzo de la cocaína, esta influencia reaparece durante la abstinencia. Además, los datos sugieren que la experiencia previa con el dominio social puede llevar a latencias más largas en reacción a la novedad, un rasgo de personalidad asociado con una baja vulnerabilidad al abuso de cocaína.

Palabras clave: Rango social, Reacción a la novedad, TEP, Vulnerabilidad, Primates no humanos

El trabajo anterior en primates no humanos alojados socialmente encontró que la disponibilidad del receptor D2 de dopamina (DA), según se evaluó con la tomografía por emisión de positrones (PET), fue mayor en los monos dominantes en comparación con los animales subordinados (Grant et al. 1998; Morgan et al. 2002). En uno de estos estudios, la disponibilidad del receptor D2 aumentó aproximadamente el 20% en monos que alcanzaron el dominio pero no se modificó en los subordinados (Morgan et al. 2002). Estos cambios en la disponibilidad del receptor D2 tuvieron consecuencias en el comportamiento, por lo que los monos dominantes se autoadministraron significativamente menos cocaína en comparación con los animales subordinados. Por lo tanto, parece que los altos niveles de receptores de D2 "protegieron" a los monos dominantes de los efectos de refuerzo de la cocaína, lo que concuerda con los datos en humanos y animales de laboratorio (Volkow et al. 1999; Thanos et al. 2001; Nader et al. 2006; Dalley et al. 2007).

Estos estudios indicaron que la posición en la jerarquía social podría influir en la vulnerabilidad a los efectos de refuerzo de la cocaína durante la exposición temprana; sin embargo, se sabe menos sobre la influencia del rango social en monos con extensas historias de autoadministración de cocaína. En los monos alojados en grupos descritos anteriormente, no se observaron diferencias relacionadas con el rango social en la disponibilidad del receptor D2 y la autoadministración de cocaína una vez que los monos se habían autoadministrado cocaína durante varios años (Czoty et al. 2004). Por lo tanto, la influencia del entorno social se disipó con el tiempo, aparentemente debido a los efectos farmacológicos indirectos de la cocaína en los receptores D2. El objetivo principal del presente estudio fue examinar si las diferencias sociales relacionadas con el rango en la disponibilidad del receptor D2 reaparecerían durante la abstinencia de la cocaína o, alternativamente, si la exposición a largo plazo a la cocaína cambió permanentemente el cerebro, de modo que la neuroplasticidad relacionada con el rango social ya no existía. posible.

Otro objetivo de este estudio fue examinar la relación entre la disponibilidad del receptor D2 y las medidas de los rasgos de personalidad en monos con experiencia en cocaína. Los estudios preclínicos han establecido una conexión entre los aspectos de la personalidad y la vulnerabilidad al abuso de sustancias (Dawe y Loxton 2004; Verdejo-García et al. 2008). En animales de laboratorio, las medidas de varios aspectos de la impulsividad, como la reacción a la novedad, pueden predecir la sensibilidad a los efectos del comportamiento de los psicoestimulantes relacionados con el abuso (por ejemplo, Piazza et al. 1989, 2000; Bardo et al. 1996; Perry et al. 2005; Dalley et al. 2007). La alta búsqueda de novedad se ha asociado generalmente con una menor disponibilidad subcortical del receptor D2, mayores niveles de DA extracelular y mayor vulnerabilidad a la autoadministración de fármacos (Piazza et al. 1991; Hooks et al. 1991; Rouge-Pont et al. 1993; Dalley et al. 2007). En el presente estudio, evaluamos la relación de la reacción con la novedad y la disponibilidad del receptor D2 en el núcleo caudado y el putamen de los monos socialmente alojados en cocaína; la latencia para tocar un objeto nuevo se comparó con los datos de monos control, que no habían recibido cocaína y se alojaron individualmente. Sobre la base de la relación entre la disponibilidad del receptor D2 y las medidas de búsqueda de novedad en ratas, planteamos la hipótesis de que los monos dominantes serían menos reactivos que los subordinados (es decir, latencias más largas para tocar un objeto nuevo) y que las diferencias sociales relacionadas con el rango en la reacción a la novedad Diferencias paralelas en la disponibilidad del receptor D2.

Materiales y métodos

Materias

Veintiún monos cinomolgos adultos de sexo masculino (Macaca fascicularis) sirvieron como sujetos. Doce de estos monos tenían una historia de estar alojados en grupos de tres o cuatro durante más de 2 años (Czoty et al. 2004, 2005b). Al comienzo de los experimentos actuales, seis monos vivían en dos grupos sociales de tres monos por grupo, y seis monos se alojaron en parejas entre sí. Todos los 12 recibieron cocaína autoadministrada varios días a la semana durante más de 2 años, ya sea con un programa de presentación de cocaína de proporción fija (FR) (Czoty et al. 2004) o un programa de FR de presentación de alimentos y cocaína (Czoty et al. 2005b). No hubo diferencias en el consumo promedio de cocaína en la vida o en el año anterior entre monos dominantes y subordinados, aunque el primero fue algo mayor en monos dominantes (Tabla 1). Los nueve monos restantes fueron alojados individualmente y no tenían exposición previa a la cocaína. Estos animales se incluyeron para evaluar mejor el impacto de la vivienda social en nuestro punto final de comportamiento primario (reactividad a un objeto novedoso). Cada mono fue equipado con un collar de nylon (Primate Products, Redwood City, CA, EE. UU.) Y entrenado para sentarse tranquilamente en una silla de restricción de primate estándar (Primate Products) usando un palo de acero inoxidable especialmente diseñado que se adhiere al collar (Primate Products) . Los monos se pesaron semanalmente y se alimentaron con suficiente comida diariamente (Purina Monkey Chow y frutas y verduras frescas) para mantener el peso corporal en aproximadamente el 95% de los niveles de alimentación libre. Los pesos corporales, que promediaron 5.3 kg (SEM, 0.7 kg), no cambiaron significativamente durante la abstinencia y no fueron diferentes entre los monos dominantes y subordinados. El agua estaba disponible ad libitum en la jaula de la casa.

Tabla 1  

Descripción de las historias de cocaína de los monos (miligramos por kilogramo), duración de la abstinencia (días) y comportamiento operante durante la abstinencia, según el rango social

Los monos vivían en jaulas de acero inoxidable (0.71 × 1.73 × 1.83 m; Allentown Caging Equipment, Co., Allentown, NJ, EE. UU.) Con particiones de malla de alambre extraíbles que separaban a los monos en cuadrantes (0.71 × 0.84 × 0.84 m). Los monos alojados socialmente se separaron diariamente durante varias horas durante las sesiones de comportamiento operante y la alimentación; Las particiones permanecieron en su lugar para los monos alojados individualmente. El estado social se había determinado previamente para cada mono de acuerdo con los resultados de los encuentros agonísticos utilizando procedimientos similares a los descritos anteriormente (ver Kaplan et al. 1982; Czoty et al. 2005b, 2009). Brevemente, dos observadores realizaron por separado varias sesiones de observación 15-min por pluma. Los comportamientos agresivos, sumisos y afiliativos se registraron de acuerdo con un etograma descrito anteriormente (consulte la Tabla 1 en Morgan et al. 2000) utilizando el software Noldus Observer (Noldus Information Technology; Wageningen, Países Bajos). En estas sesiones de grupos focales, se registraron tanto iniciadores como receptores de comportamientos. El mono en cada corral que agredía a todos los demás y que no se presentaba a ninguno se clasificó como #1 (el más dominante). El mono designado más subordinado mostró una baja frecuencia de comportamientos agresivos y se presentó a todos los demás monos en la pluma. En cada corral de tres monos, el mono clasificado con # 2 se sometió al mono más dominante y se mostró agresivo hacia el mono más subordinado; así, las jerarquías en corrales que consistían en tres monos eran lineales y transitivas. Para los estudios actuales, los monos clasificados # 1 se consideraron dominantes (n= 5), y todos los otros monos se consideraron subordinados (n= 7). El alojamiento y manejo de los animales y todos los procedimientos experimentales se realizaron de acuerdo con el Consejo Nacional de Investigación de 2003 Pautas para el cuidado y uso de mamíferos en neurociencias e investigación del comportamiento y fueron aprobados por el Comité de cuidado y uso de animales de la Universidad de Wake Forest. El enriquecimiento ambiental se proporcionó tal como se describe en el Comité de cuidado y uso de animales del Plan de enriquecimiento ambiental de primates no humanos de la Universidad de Wake Forest.

RM y PET

Se adquirió una representación anatómica del cerebro para cada mono alojado socialmente mediante imágenes de resonancia magnética (MRI). Aproximadamente 20 min antes de una exploración, los sujetos se anestesiaron con ketamina (15 mg / kg, im) y se transportaron a la instalación de MRI. La anestesia se mantuvo durante el procedimiento de exploración con suplementos de ketamina cuando fue necesario. Se adquirió 3D, se recuperó la recuperación recuperada en gradiente en imágenes cerebrales de estado estable (tiempo de eco 5, tiempo de repetición 45, ángulo de giro 45, ancho de banda del receptor 15.6 kHz, campo de visión (FOV) 18 cm, 256 192 matriz, corte de espesor 2 mm, número de excitaciones 3) con un escáner 1.5-T GE Signa NR (GE Medical Systems). Se utilizaron imágenes de todo el cerebro ponderadas por T1 para definir anatómicamente las regiones esféricas de interés (ROI), incluidos el núcleo caudado derecho e izquierdo, el putamen (radio 0.5 mm) y el cerebelo (radio 0.8 mm), para su posterior registro con imágenes PET. Los animales alojados individualmente no fueron estudiados con PET.

Durante la abstinencia, se realizaron exploraciones de PET en cada mono para medir la disponibilidad del receptor D2 utilizando el radioligando receptor D2 [18F] fluoroclebopride (FCP), que no distingue entre los subtipos de la superfamilia similar a D2 (es decir, D2, D3y D4 receptores Mach et al. 1996). La duración de la abstinencia de la cocaína no difirió significativamente entre los monos dominantes y los subordinados (Tabla 1). Antes de cada estudio, los monos se anestesiaron con 10 mg / kg de ketamina y se transportaron al Centro PET. Detalles relativos a [18F] La síntesis de FCP, el protocolo de adquisición de datos de PET, el procedimiento de toma de muestras de sangre y el análisis de metabolitos se han descrito completamente anteriormente (Mach et al. 1993a, b, 1996, 1997; Nader et al. 1999). Brevemente, se insertaron un catéter arterial y un catéter venoso con una barra percutánea para la toma de muestras de sangre y la inyección del marcador, respectivamente. Se administró un agente paralítico (0.07 mg / kg de vecuronio Br, iv) y se mantuvo la ventilación con un respirador a lo largo de la exploración PET con 3-h. Se administraron dosis suplementarias de vecuronio (0.1 mg / h) durante todo el estudio. La temperatura corporal se mantuvo a 40 ° C y se monitorizaron los signos vitales (frecuencia cardíaca, presión arterial, frecuencia respiratoria y temperatura) durante todo el procedimiento de exploración.

Las imágenes fueron adquiridas en un escáner PET General Electric Advance NXi. En un solo escaneo, el Advance NXi proporcionó cortes transversales 35 con un espacio de centro a centro de 4.25 mm sobre un campo de visión axial de 15.2 cm. La resolución transaxial del escáner varía de 3.8 mm en el centro del FOV a 7.3 mm radial y 5.0 mm tangencial en un radio de 20 cm cuando se reconstruye con un filtro de rampa. Su resolución axial varía de 4.0 mm en el centro a 6.6 mm en un radio de 20 cm cuando se reconstruye con un filtro de rampa. Para obtener más información sobre el rendimiento de este escáner, consulte DeGrado et al. (1994). Al inicio del escaneo, aproximadamente 5 mCi de [18F] FCP se inyectó, seguido de 3 ml de solución salina heparinizada. Se realizaron escaneos y se registraron imágenes para la RM de cada sujeto (ver Czoty et al. 2005a). Se generaron curvas tejido-tiempo-actividad para las concentraciones de radiotrazadores en las ROI definidas en la RM compartida de cada sujeto. Las proporciones de volumen de distribución (DVR) para el núcleo caudado y el putamen se calcularon utilizando el cerebelo como la región de referencia y el método gráfico de Logan et al. (1996). Así, el DVR sirvió como un índice de [específico]18F] FCP vinculante en cada retorno de la inversión.

Respuesta alimenticia mantenida

Durante la abstinencia de cocaína, ocho monos no recibieron otras drogas. Tres monos (C-6528, C-6628 y C-6629) recibieron inyecciones del agonista del receptor de serotonina 1A 8-OH-DPAT (<0.4 mg / kg en total durante varias semanas) antes de las sesiones conductuales en las que respondieron bajo una programa de FR concurrente de disponibilidad de alimentos y solución salina (Czoty et al. 2005b). Durante varios meses, C-6526 estuvo expuesto a 4.7 mg / kg del midazolam de benzodiazepina bajo el programa concurrente de disponibilidad de midazolam y alimentos (estudios no publicados). Al menos 4.5 pasaron meses después de esta exposición al fármaco antes de la exploración PET. Durante ese tiempo y durante la duración de la abstinencia en todos los animales, los monos participaron en estudios de comportamiento aproximadamente una vez por semana con el fin de mantener un comportamiento operante después de la interrupción de las sesiones de autoadministración. Cada día, los monos se separaban al dividir la jaula en cuadrantes. A continuación, cada mono se sentó en una silla de restricción y se colocó en una cámara ventilada para atenuar el sonido (1.5 × 0.74 × 0.76 m; Med Associates, East Fairfield, VT, EE. UU.). Durante la sesión, las respuestas de 50 en la palanca operante (FR50) dieron como resultado la entrega de un pellet de alimentos 1-g. Las sesiones duraron hasta que se obtuvieron los reforzadores 30 o hasta que 60 min hubiera transcurrido, lo que ocurriera primero.

Respuesta a la novedad.

Durante la abstinencia de cocaína en los monos socialmente alojados y en todos los animales alojados individualmente, se determinó la latencia para tocar un objeto novedoso. Primero, el mono en la jaula adyacente a la jaula de origen del sujeto fue removido, la partición fue removida de entre las jaulas y el sujeto fue movido a la jaula adyacente. A continuación, se reemplazó la partición y el objeto nuevo, una caja que mide 30.5 × 20.3 × 20.3 cm hecha de plexiglás negro, se colocó en la jaula de la casa vacía del mono. Finalmente, la partición se eliminó de nuevo y se registró la latencia del mono para tocar el objeto. Si el mono no tocó el objeto dentro de 15 min, se asignó una puntuación de 900 s. Todas las sesiones fueron grabadas y anotadas por un observador ciego al rango social del mono. Aunque algo arbitrario, la duración máxima de 900 se basó en datos preliminares (A Bennett y P Pierre, no publicados) y se estableció antes del inicio de este experimento.

El análisis de datos

Las DVR en el núcleo caudado y el putamen se compararon entre monos dominantes y subordinados utilizando t pruebas Con respecto a la reactividad de los objetos novedosos, debido a que algunos monos dominantes no tocaron el objeto dentro de 900 y por lo tanto se les asignó una puntuación de 900, se utilizó un análisis de varianza (ANOVA) de Kruskal-Wallis (no paramétrico) (seguido de Mann) post hoc –Whitney U pruebas Finalmente, en los monos alojados socialmente, las correlaciones entre las latencias para tocar el objeto novedoso y [18F] FCP Las DVR en el núcleo caudado y el putamen se calcularon utilizando un coeficiente de correlación de rango (no paramétrico) de Spearman. En todos los casos, las diferencias se consideraron estadísticamente significativas cuando p

Resultados

Imágenes de PET durante la abstinencia

El promedio de DVR en el núcleo caudado fue significativamente mayor en los monos dominantes en comparación con los monos subordinados (t10= 2.96, p<0.05; ). Los monos dominantes también tenían un DVR promedio más alto en el putamen, pero esta diferencia no alcanzó significación estadística (p= 0.121).

  

Disponibilidad del receptor D2 ([18F] FCP DVR) en el núcleo caudado y el putamen en cinco dominantes (D) y siete subordinados (S) monos. Letras indicar monos individuales (ver Tabla 1). Linea horizontal indica la media [18F] FCP DVR. *p<0.05

Alimentación mantenida respondiendo durante la abstinencia.

La media (± SEM) del número de refuerzos y la media (± SEM) de las tasas de respuesta (respuestas por segundo) en las últimas cinco sesiones de comportamiento antes de que se muestren las tomografías PET de los monos en Tabla 1. Ninguna de estas variables difería en los rangos según lo determinado con t pruebas.

Respuesta a la novedad.

El ANOVA de Kruskal-Wallis indicó un efecto principal del grupo sobre la latencia para tocar el objeto nuevo (K= 8.73, p<0.05). Como se muestra en , las latencias de los monos dominantes para tocar el objeto novedoso fueron significativamente más largas que las de los subordinados (Mann-Whitney U= 3.00, p<0.05) y monos alojados individualmente (Mann-Whitney U= 2.00, p<0.01). Los dos últimos grupos no fueron significativamente diferentes entre sí. Además, en monos con experiencia social, se observó una correlación positiva significativa entre la latencia para tocar el objeto nuevo y la disponibilidad del receptor D2 en el núcleo caudado ( ; Spearman rho = 0.663, p<0.05) pero no en el putamen (Spearman rho = 0.4718, p= 0.122).

  

Latencia en segundos para tocar un objeto novedoso en cinco dominantes (DOM), siete subordinados (SUB), y nueve alojados individualmente (IND) monos. Letras indicar monos individuales (ver Tabla 1), *p<0.05
  

Relación entre la disponibilidad del receptor D2 ([18F] FCP DVR) en el núcleo caudado o putamen y reacción a la novedad (latencia en segundos para tocar un objeto novedoso) en monos alojados socialmente

Discusión

Investigaciones anteriores en monos han demostrado que el logro de la dominación social se asocia con aumentos en la disponibilidad del receptor D2 en los ganglios basales y una menor sensibilidad a los efectos de refuerzo de la cocaína en comparación con los monos subordinados (Morgan et al. 2002). Los datos demostraron además una relación inversa entre la disponibilidad del receptor D2 y la sensibilidad a los efectos de refuerzo de la cocaína, como se observa en otros estudios en animales de laboratorio y humanos (Volkow et al. 1999; Thanos et al. 2001; Nader et al. 2006; Dalley et al. 2007). Después de que los monos se habían autoadministrado cocaína durante varios años, la disponibilidad del receptor D2 en el núcleo caudado y el putamen ya no difería entre los monos dominantes y los subordinados, a pesar de la continua vivienda social (Czoty et al. 2004). En el presente estudio, las diferencias relacionadas con el rango en la disponibilidad del receptor D2 reaparecieron, mientras que los monos permanecieron socialmente alojados durante la abstinencia de la autoadministración de cocaína. Después de aproximadamente 8 meses de abstinencia de la cocaína, la disponibilidad promedio del receptor D2 en el núcleo caudado de los monos dominantes fue un 26% mayor que la de los subordinados, un efecto estadísticamente significativo. La disponibilidad de D2 en el putamen fue 15% mayor en los monos dominantes en comparación con los subordinados, pero la variabilidad entre los individuos fue lo suficientemente grande como para excluir la significación estadística. Estos datos proporcionan evidencia de neuroplasticidad, de modo que, a pesar de varios años de exposición a días / semana 5 autoadministrados de cocaína, los receptores D2 cerebrales siguieron respondiendo a factores ambientales cuando se suspendió la exposición a la cocaína. Además, los monos dominantes fueron menos reactivos a la novedad que los subordinados, y esta medida se correlacionó positivamente con la disponibilidad del receptor D2 en el núcleo caudado.

Nuestro estudio original indicó que la disponibilidad del receptor D2 aumentó en monos que se volvieron dominantes pero que no se modificaron en los subordinados (Morgan et al. 2002). Hemos conceptualizado la jerarquía de dominación como un continuo de experiencia social que va desde el estrés inequívoco que experimentan los monos subordinados hasta el enriquecimiento ambiental experimentado por los animales dominantes (Nader y Czoty 2005). Por lo tanto, una interpretación de los resultados actuales es que la diferencia relacionada con el rango en la disponibilidad del receptor D2 observada después de 8 meses de abstinencia fue el resultado de la exposición al enriquecimiento ambiental en monos dominantes. Al comienzo de estos experimentos, intentamos evaluar esta hipótesis más directamente determinando el porcentaje de cambio en monos individuales '[18F] FCP DVRs justo antes (es decir, Czoty et al. 2005b) y durante la abstinencia. Desafortunadamente, esta comparación se complicó por los cambios en el rango social que ocurrieron durante la abstinencia de algunos monos. Es posible que los resultados actuales puedan verse afectados por las diferencias individuales en las tasas o el grado de recuperación de las disminuciones en la disponibilidad del receptor D2 que resultaron de la autoadministración a largo plazo de la cocaína, un fenómeno que hemos demostrado previamente en monos rhesus alojados individualmente (Nader et al. 2006). Cabe destacar, sin embargo, que la ingesta promedio de cocaína de monos en el año anterior Nader et al. (2006) el estudio fue casi diez veces más alto que el de los monos en el presente estudio (787.8 ± 128.0 mg / kg versus 84.4 ± 29.7 mg / kg). Aunque estos problemas complican la comprensión de los mecanismos a través de los cuales los monos dominantes y subordinados difieren en la disponibilidad del receptor D2, después de aproximadamente 8 meses de abstinencia, los DVR de monos dominantes fueron significativamente más altos que los de los subordinados. La relevancia clínica de este hallazgo radica en la demostración de la plasticidad de los sistemas de receptores DA del cerebro impulsados ​​por el medio ambiente, lo que sugiere que el cerebro de un individuo dependiente de la cocaína puede seguir respondiendo a los cambios positivos en el medio ambiente.

Un objetivo adicional de estos estudios fue examinar la relación entre la experiencia social, la disponibilidad del receptor D2 y la reacción a la novedad, una característica que se ha asociado con una mayor vulnerabilidad a los efectos de refuerzo de las drogas de abuso (p. Ej., Piazza et al. 1989, 2000; Bardo et al. 1996). En el presente estudio, la latencia promedio de los monos dominantes para tocar un objeto nuevo colocado en la jaula de la casa fue significativamente más larga que la de los monos subordinados y alojados individualmente, lo que sugiere que la experiencia de ser dominante (es decir, enriquecimiento ambiental) disminuyó esta medida de Reacción a la novedad. Es importante tener en cuenta que los estudios anteriores examinaron las experiencias iniciales de los sujetos con cocaína, mientras que los monos en los estudios actuales tenían una amplia experiencia en la autoadministración de cocaína. Por lo tanto, una implicación importante de estos resultados es que la influencia del dominio social en la reacción a la novedad no se eliminó debido a la historia de la ingesta de cocaína por parte de los monos. Una explicación alternativa es que las diferencias individuales pueden haber precedido a la vivienda social e influenciado en el establecimiento de un rango eventual. Es decir, es posible que los monos que tienden a mostrar una mayor reactividad a la novedad tengan más probabilidades de quedar subordinados. Apoyando esta posibilidad, las latencias de los monos cynomolgus femeninos para tocar un objeto novedoso evaluado antes de la vivienda social fueron predictivas de un posible rango social y la dirección de los efectos fue similar a la observada en el presente estudio (Riddick et al. 2009). Sin embargo, en el presente estudio, las latencias de monos machos alojados individualmente fueron bajas con poca variabilidad entre los sujetos, lo que sugiere que podrían predecir el rango social futuro. De hecho, cuando estos monos se colocaron finalmente en grupos sociales, las latencias no predijeron el rango final para tocar el objeto nuevo (no se muestra). Cabe señalar, sin embargo, que en el presente estudio, una comparación directa de monos con y sin experiencia social puede verse confundida por la experiencia de auto-administración de cocaína. Los factores subyacentes a la diferencia entre los resultados en monos machos y hembras aún no se han explorado, pero pueden deberse al tamaño relativamente pequeño de la muestra en el presente estudio.

Teniendo en cuenta que los monos dominantes tenían una disponibilidad del receptor D2 del núcleo caudado significativamente mayor y latencias más altas para tocar el nuevo objeto, no es sorprendente que las dos últimas medidas estuvieran correlacionadas positivamente. Estos datos son consistentes con los datos de PET en humanos que sugieren una relación inversa entre la búsqueda de novedades y la disponibilidad del receptor D2 (Zald et al. 2008) y respalda el vínculo entre los receptores de dopamina D2 y las variables temperamentales reflejadas en las evaluaciones de laboratorio de varias dimensiones de la impulsividad, incluida la búsqueda de novedades. El radiotrazador utilizado en el presente estudio, FCP, se une a la D2, D3y D4 subtipos de la familia de receptores D2; los estudios genéticos han implicado estos subtipos en la reacción mediadora a la novedad y otras medidas relacionadas con la impulsividad (por ejemplo, Retz et al. 2003; Mufano et al. 2008). Además, Dalley y sus colegas (2007) informaron una disponibilidad de receptores D2 relativamente más baja en el núcleo accumbens de ratas que resultaron ser más impulsivas y posteriormente se autoadministraron mayores cantidades de cocaína. Aunque los procesos cognitivos medidos por varias pruebas de laboratorio de "impulsividad" y la superposición entre estos aspectos del temperamento según lo evaluado en humanos y animales no está claro (Dellu et al. 1996; Stoffel y Cunningham 2007), la capacidad predictiva de estas medidas sugiere que representan un fenotipo de comportamiento confiable que refleja una mayor vulnerabilidad a los efectos relacionados con el abuso de los psicoestimulantes. Además, los estudios actuales y previos en monos socialmente alojados (Morgan et al. 2002; Czoty et al. 2004, 2005b) demuestran que estas tres características pueden ser influenciadas por variables ambientales. Específicamente, apoyan la hipótesis intrigante de que el dominio social es una forma de enriquecimiento ambiental que puede resultar en un aumento en la disponibilidad del receptor D2, una disminución en la reacción a la novedad (es decir, latencias más largas para acercarse y tocar un objeto nuevo) y una sensibilidad a la novedad. Los efectos de la cocaína relacionados con el abuso. Para el clínico, estos estudios sugieren que los cambios positivos en el entorno de un abusador de drogas en recuperación pueden ser un componente eficaz del tratamiento para el abuso de sustancias.

AGRADECIMIENTOS

Esta investigación fue apoyada por el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas R37 DA10584. Los autores informan que no tienen conflictos de intereses y desean agradecer la asistencia con las nuevas evaluaciones de reactividad de objetos de los Dres. Allyson Bennett y Peter Pierre y la asistencia técnica de Kimberly Black, Robert W. Gould y Michelle Icenhower.

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