El aumento de la impulsividad retrasa la transición al control dopaminérgico dorsallateral de la búsqueda de cocaína (2014)

Psiquiatría Biológica, Volumen 76, Número 1 , Páginas 15–22, 1 de julio de 2014

Recibido: Mayo 21, 2013; Recibido en forma revisada: septiembre 18, 2013; Aceptado: septiembre 18, 2013; Publicado en línea: octubre 23, 2013
 
 

Fondo

El desarrollo de hábitos de mala adaptación a la búsqueda de drogas ocurre en conjunción con un cambio del cuerpo estriado ventral a dorsal en el control dopaminérgico sobre el comportamiento. Aunque estos hábitos se desarrollan fácilmente a medida que continúa el uso de drogas, la alta impulsividad predice la pérdida de control sobre la búsqueda y el consumo de drogas. Sin embargo, si la impulsividad facilita la transición a los hábitos de búsqueda de cocaína dependientes de dopamina en el estriado dorsolateral (DLS) o si la impulsividad y los cambios intrastriatales inducidos por la cocaína son procesos aditivos, se desconoce.

Métodos

Las ratas altas y bajas impulsivas identificadas en la tarea de tiempo de reacción en serie de cinco opciones se entrenaron para autoadministrarse cocaína (.25 mg / infusión) con infusiones que se producen en presencia de un estímulo condicionado de luz cue. La transmisión de dopamina se bloqueó en la DLS después de tres etapas de entrenamiento: temprana, transición y etapa tardía, mediante infusiones intracraneales bilaterales de α-flupentixol (0, 5, 10 o 15 μg / lado) durante la búsqueda de cocaína en 15-min Sesiones de prueba en las que cada respuesta fue reforzada por una presentación de estímulo condicionado asociada a la cocaína.

Resultados

En las pruebas iniciales, ninguno de los grupos se vio afectado por el bloqueo del receptor de dopamina DLS. En las pruebas en la etapa de transición, las ratas de baja impulsividad mostraron una reducción significativa dependiente de la dosis en la búsqueda de cocaína, mientras que las ratas de alta impulsividad aún no se vieron afectadas por las infusiones de α-flupentixol. En la prueba de búsqueda final, de etapa tardía, ambos grupos mostraron sensibilidad dependiente de la dosis al bloqueo del receptor de dopamina.

Conclusiones

Los resultados demuestran que la alta impulsividad se asocia con una transición retrasada al control de la cocaína dependiente de la dopamina DLS. Esto sugiere que, si la impulsividad confiere una mayor propensión a la adicción, no es simplemente a través de un desarrollo más rápido de los hábitos, sino a través de la interacción de los procesos corticostriatal y estriato-estriado que en última instancia resultan en hábitos de búsqueda de drogas inadaptados.

La creciente evidencia sugiere que la adicción se debe a la convergencia de diversas adaptaciones neurobiológicas en sujetos vulnerables, lo que eventualmente resulta en la pérdida de control sobre la búsqueda de drogas inadaptadas (1, 2, 3). La exposición a drogas adictivas, como la cocaína, no solo perjudica los procesos ejecutivos, lo que resulta en déficits de control de impulsos e inflexibilidad de comportamiento (4), pero también facilita el desarrollo de hábitos de búsqueda de drogas (3, 5, 6), representando así acciones instrumentales que son resistentes a sus consecuencias inmediatas y significado motivacional (6, 7). Las drogas adictivas desencadenan adaptaciones dentro del circuito corticostriatal, incluidas las reducciones de la actividad metabólica y los receptores de dopamina D2, que inicialmente se restringen a las áreas límbicas ventrales del estriado y la corteza prefrontal, pero finalmente abarcan los territorios más dorsolaterales, asociativos y cognitivos de estas estructuras (8, 9, 10). Este cambio progresivo de redes corticostriatales límbicas a cognitivas que ocurre en el curso de la adicción (11) se lleva a cabo junto con una transición desde el núcleo accumbens al estriado dorsolateral (DLS) en el lugar de control sobre la búsqueda y toma de drogas (12) y el desequilibrio asociado en el acoplamiento funcional fronto-estriado y estriado-estriado (13) mostrado por personas adictas anteriores y actuales.

Estudios en animales han demostrado además que este desplazamiento ventral al DLS en el control sobre la búsqueda de drogas ( 14 , 15 ) no solo está asociado con el desarrollo de respuestas habituales a la droga evaluadas mediante procedimientos de devaluación ( 3 , 6 ), sino que también refleja la aparición de la búsqueda compulsiva de cocaína ( 16 ). Esta última, una característica distintiva de la adicción ( 17 ), se predice por el rasgo conductual de alta impulsividad ( 18 ), que está asociado con una baja disponibilidad de receptores de dopamina D2/3 en el estriado ventral ( 19 ). Esto ha llevado a hipótesis que sugieren que la impulsividad y los hábitos, con sus sustratos dopaminérgicos estriatales, interactúan durante el desarrollo de la adicción a la cocaína, pero la base neurobiológica de esta interacción es desconocida. Los modelos actor-crítico de la función de los ganglios basales basados ​​en la teoría del aprendizaje neurocomputacional ( 20 ) sugieren que la alta impulsividad y su baja disponibilidad asociada de receptores de dopamina D2 en el estriado ventral facilitan la transición al control del DLS sobre la autoadministración de drogas. Sin embargo, nosotros y otros hemos sugerido que la búsqueda compulsiva de drogas en la adicción podría ser el resultado de un control inhibitorio débil sobre un hábito de incentivo desadaptativo, influenciado por las drogas y establecido de forma bastante independiente ( 4 , 21 ).

Por lo tanto, investigamos directamente si la alta impulsividad interactúa con el reclutamiento del control del DLS dependiente de dopamina sobre el comportamiento de búsqueda de cocaína durante un período prolongado de autoadministración de cocaína. Para ello, investigamos los efectos de las infusiones bilaterales del antagonista del receptor de dopamina α-flupentixol en el DLS de ratas identificadas como de alta (HI) y baja impulsividad (LI) en la tarea de tiempo de reacción serial de 5 opciones (5-CSRTT), sobre el comportamiento de búsqueda de cocaína controlado por señales en etapas tempranas, de transición y tardías del entrenamiento bajo un programa de refuerzo de segundo orden para la cocaína ( 22 ). Bajo estas condiciones, hemos demostrado previamente que la búsqueda de cocaína se vuelve dependiente de la transmisión de dopamina en el DLS ( 14 , 18 , 23 ), y el reclutamiento funcional de este mecanismo dopaminérgico es un marcador neurobiológico de la aparición de hábitos de búsqueda de drogas ( 3 , 6 ).

Métodos y Materiales

Materias

Cuarenta ratas macho Lister Hooded (Charles River Laboratories, Kent, Reino Unido) con un peso aproximado de 300 g a su llegada fueron alojadas como se describió anteriormente ( 23 ). Los experimentos se llevaron a cabo de acuerdo con la Ley de Animales (Procedimientos Científicos) del Reino Unido de 1986.

5-CSRTT

Aparato y procedimiento. El aparato 5-CSRTT se ha descrito en detalle en otras publicaciones ( 24 , 25 ) ( Suplemento 1 ). El procedimiento de entrenamiento fue idéntico al descrito previamente ( 18 ). Cada sesión de entrenamiento comenzaba con la iluminación de la cámara operante mediante una luz y la entrega de una bolita de comida del dispensador. Al abrir el panel del dispensador y recoger esta bolita, se iniciaba el primer ensayo. Tras un intervalo fijo entre ensayos (ITI), se iluminaba brevemente una luz en la parte posterior de una de las aberturas de respuesta. Las respuestas en esta abertura dentro de un período de retención limitado (5 s) se reforzaban con la entrega de una bolita de comida del dispensador (respuestas correctas). Las respuestas en una abertura no iluminada se registraban como respuestas incorrectas y se castigaban con un período de espera de 5 s. No responder dentro del período de retención limitado se consideraba una omisión y también se castigaba. Las respuestas adicionales en cualquier abertura antes de la recogida de la comida (respuestas perseverativas) se registraban, pero no se castigaban. Las respuestas realizadas en cualquier apertura antes del inicio del estímulo objetivo, o las respuestas prematuras, se castigaban con un período de espera de 5 segundos. A lo largo de las sesiones de entrenamiento, el ITI se incrementó gradualmente y la duración del estímulo se redujo gradualmente ( 25 ). Se consideró que los sujetos habían adquirido la tarea cuando la precisión era > 75 % y las omisiones eran inferiores al 20 %, con una duración del estímulo de 5 segundos y un ITI de 5 segundos.

Después de 2 semanas de respuesta estable, las ratas se sometieron a tres sesiones de desafío de 60 min con ITI de 7 s (intervalo entre ensayos largo [LITI]), separadas por sesiones de ITI de 5 s de línea base ( 18 , 26 ). Los LITI aumentan marcadamente la respuesta prematura, facilitando así la identificación de diferencias interindividuales en la impulsividad. El número de respuestas prematuras durante las sesiones LITI proporciona un índice de control de impulsos ( 18 , 19 , 24 , 25 , 26 ), que se utiliza para identificar ratas HI o LI. Los sujetos se clasificaron según el número medio de respuestas prematuras durante las dos últimas sesiones LITI ( 10 , 18 ). Aquellos con <20 o >50 respuestas prematuras se seleccionaron como ratas LI y HI, respectivamente ( n = 8/grupo) ( Figura S1 en el Suplemento 1 ).

Además, las respuestas prematuras, los empujes del panel de la revista, las respuestas correctas e incorrectas, los ensayos omitidos y la latencia de la colección (milisegundos para recoger el pellet de alimentos) se promediaron en las sesiones de referencia que preceden a cada una de las últimas dos sesiones de LITI para comparar el desempeño conductual de referencia en LI y ratas HI

La cirugía

Luego, las ratas fueron sometidas a cirugías intravenosas e intraestriatales estándar bajo anestesia general ( Suplemento 1 ). Se implantaron cánulas bilateralmente 2 mm por encima del estriado dorsolateral (anterior/posterior +1.2, medial/lateral ±3, dorsal/ventral -3 [ 15 ]; coordenadas AP y ML medidas desde el bregma, coordenadas DV desde la superficie del cráneo, barra incisiva a -3.3 mm [ 27 ]).

Drogas

El clorhidrato de cocaína (Macfarlan-Smith, Edimburgo, Reino Unido) se disolvió en solución salina al .9% estéril. Se disolvió α-flupentixol (Sigma Aldrich, Poole, Reino Unido) en agua doble destilada. Las dosis de drogas se reportan en forma de sal.

Autogestión de la cocaína

Aparatos. Se utilizaron doce cámaras de condicionamiento operante estándar descritas en detalle en otra parte ( 15 ) (Métodos en el Suplemento 1 ).

Procedimiento. La cronología de los procedimientos de autoadministración se muestra en la Figura 1. Brevemente, las sesiones de entrenamiento de autoadministración de cocaína comenzaron 7 días después de la cirugía. La cocaína (25 mg/infusión; 1 mL/5 s) estaba disponible bajo un programa de refuerzo de razón fija 1 (FR1) (refuerzo continuo) en el que una pulsación de la palanca activa resultaba en una infusión e iniciaba un tiempo de espera de 20 segundos. Durante esos 20 segundos, la luz de señal (estímulo condicionado [EC]) sobre la palanca activa se iluminaba, la luz de la sala se apagaba y ambas palancas se retraían. La pulsación de la palanca inactiva se registraba para proporcionar un índice de actividad general, pero no tenía ninguna consecuencia programada. En esta etapa se disponía de un máximo de 30 infusiones de cocaína. La asignación de la palanca activa e inactiva se contrabalanceó.

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Figura 1 y XNUMX

La línea de tiempo de la autoadministración de la experimentación. Los sujetos se sometieron a cirugía de catéter intravenoso y cánulas centrales una semana antes de comenzar el entrenamiento conductual. Hubo cinco sesiones de entrenamiento 1 de proporción fija (FR1) seguidas de pruebas de adquisición temprana. Desde los Días 13 a 17, el requisito de respuesta se incrementó durante las sesiones al programa de entrenamiento de FR10 en la etapa intermedia (FR4: S). Las ratas permanecieron en ese horario durante cinco sesiones antes de entrar en las pruebas de la etapa intermedia. El requisito de respuesta se incrementó nuevamente en los Días 30 y 31 hasta el último programa de entrenamiento de segundo orden, FI15 (FR10: S). Las ratas se probaron de nuevo después de las sesiones de entrenamiento 15 de los Días 32 a 46 en el programa final de refuerzo. Las pruebas finales se iniciaron el día 37. d, día; FI, intervalo fijo.

Después de cinco sesiones de entrenamiento bajo el programa de refuerzo FR1, se probaron los efectos dependientes de la dosis del bloqueo del receptor de dopamina estriatal en la búsqueda temprana de cocaína. Se realizaron infusiones bilaterales de α-flupentixol en el DLS. Estas sesiones de prueba de 15 minutos [FI15(FR10:S)] instituyeron un cambio en la contingencia, de modo que cada pulsación de palanca activa resultó en una presentación de EC de luz de 1 segundo, y la cocaína solo se administró en la primera pulsación de palanca después del intervalo de 15 minutos ( 23 ). Por lo tanto, las pruebas de rendimiento tempranas se realizaron antes y, por consiguiente, no se vieron afectadas por la autoadministración de cocaína en estas sesiones, ya que se evaluó explícitamente la búsqueda de cocaína dentro del intervalo fijo en lugar de una razón fija. Cada sesión de prueba fue seguida inmediatamente por una sesión de entrenamiento de autoadministración de cocaína FR1 (30 reforzadores durante 2 horas), y las ratas recibieron una sesión de entrenamiento entre los días de prueba para confirmar y mantener una línea base estable de consumo de cocaína.

Después de las pruebas que evaluaron el desempeño temprano de la búsqueda de cocaína, el requisito de respuesta se incrementó en las sesiones diarias de entrenamiento a través de los siguientes programas de refuerzo: FR1; FR3; FR5 (FR2: S); FR10 (FR2: S); luego a FR10 (FR4: S). Bajo cada programa intermedio de segundo orden, la finalización del programa de la unidad (entre paréntesis) resultó en una presentación de luz CS de 1-sec; Las infusiones de cocaína y el tiempo de espera de 20 se dieron solo al completar el programa general. Por lo tanto, para las evaluaciones en la etapa de transición, las ratas fueron entrenadas en condiciones que promueven la asociación entre respuesta instrumental y reforzadores condicionados: las presentaciones contingentes de la CS asociada a la cocaína ocurrieron después de las respuestas de 4 (FR4: S); y se entregó cocaína al completar el conjunto 10 de cuatro prensas de palanca. Las ratas permanecieron en este programa durante cinco sesiones de entrenamiento antes de comenzar las pruebas de búsqueda de cocaína en la etapa de transición. Durante cada sesión de prueba de 15-min con infusiones de α-flupenthixol en el DLS, cada cuatro presiones de palanca activas continuaron dando como resultado una presentación de CS de luz de 1-sec, y la cocaína solo se administró en la cuarta presión de palanca después del intervalo 15-min [ es decir, FI15 (FR4: S)]. Por lo tanto, las pruebas de rendimiento en la etapa de transición se realizaron nuevamente antes y no se vieron afectadas por la cocaína autoadministrada diaria. Cada sesión de prueba fue seguida inmediatamente por una sesión de entrenamiento de autoadministración de cocaína FR10 (FR4: S) (reforzadores de 30 durante las horas de 2), y las ratas recibieron una sesión de entrenamiento entre los días de prueba para confirmar y mantener una línea de base estable para la toma de cocaína. .

Después de completar las pruebas que evaluaban la búsqueda de cocaína en la etapa de transición, los requisitos de respuesta se incrementaron nuevamente a través de sesiones de entrenamiento diarias con los siguientes programas de refuerzo: FR10(FR6:S); FR10(FR10:S); y finalmente a un programa general de intervalo fijo (razón fija) de FI15(FR10:S) utilizado en estudios previos ( 23 , 28 ). Durante el programa final FI15(FR10:S), la respuesta se mantuvo mediante la presentación contingente del EC asociado a la cocaína después de 10 respuestas (FR10:S); la cocaína se administró al completar las primeras 10 pulsaciones de palanca después de la expiración de cada intervalo fijo de 15 minutos. En esta etapa final, había un límite de cinco infusiones de cocaína disponibles. Las ratas fueron entrenadas bajo este programa de refuerzo FI15(FR10:S) durante 15 sesiones antes de realizar las pruebas bien establecidas, o de etapa tardía, en las que se evaluaron nuevamente los efectos de las infusiones de α-flupentixol en el DLS. El primer intervalo (FI15) del programa de segundo orden proporciona un período de tiempo en el que no se ha administrado cocaína, pero las ratas buscan activamente la droga. Dos ratas fueron retiradas antes de las pruebas finales debido a catéteres defectuosos. Las ratas recibieron al menos una sesión de entrenamiento bajo condiciones FI15(FR10:S) entre cada prueba de infusión de α-flupentixol para asegurar niveles basales estables de respuesta.

Infusiones intraesttrales

Para las tres etapas de prueba, se realizaron infusiones intrastriatales (.5 μL / lado) de α-flupentixol (0, 5, 10 y 15 μg / infusión en un contrabalanceo, orden latino-cuadrado del tratamiento) con 28 de acero hipodérmico los inyectores (Plastics One, Roanoke, Virginia) bajaron a los sitios de inyección 2 mm ventral al final de la cánula guía (es decir, DV-5 mm). Las infusiones bilaterales se realizaron durante 90 sec con una bomba de jeringa (Harvard Apparatus, Holliston, Massachusetts) y fueron seguidas por un período de difusión de 60-sec antes de que se retiraran los inyectores y se reemplazaran los obturadores. Las sesiones de prueba comenzaron 5 min más tarde.

Histología

Al final del experimento, se realizó la histología como se describió anteriormente ( 23 ) ( Suplemento 1 ).

Análisis estadístico

Las respuestas prematuras en la prueba 5-CSRTT se analizaron mediante análisis de varianza (ANOVA) bidireccionales, considerando la sesión como factor intrasujeto y el grupo (alto o bajo) como factor intersujetos. Posteriormente, se correlacionaron las respuestas prematuras con medidas de entrenamiento seleccionadas de la prueba 5-CSRTT, y se confirmaron las correlaciones significativas mediante pruebas t intersujetos.

El reclutamiento de la participación dopaminérgica del DLS en la búsqueda de cocaína se confirmó con un ANOVA de tres vías con Etapa (temprana, transición y bien establecida), Dosis (0, 5, 10 y 15 μg) y Palanca (activa e inactiva) como factores intrasujeto. El reclutamiento diferencial de la participación dopaminérgica del DLS en la búsqueda de cocaína entre ratas HI y LI se investigó con un ANOVA de tres vías con contrastes planificados ( 29 ) con Sesión (pesos en la sesión 2 vs. sesión 1) y Dosis (pesos en dosis de 10 y 15 µg/lado vs. vehículo) como factores intrasujeto y Grupo (HI o LI) como factor intersujeto. Las diferencias entre ratas HI y LI para cada etapa se investigaron luego con ANOVA con Dosis y Palanca como factores intrasujeto. Las interacciones significativas se analizaron más adelante con pruebas de diferencia honestamente significativa (HSD) de Tukey. El nivel de significancia se estableció en α = 05.

Resultados

5-CSRTT

Las ratas seleccionadas como HI ( n = 8) en la 5-CSRTT mostraron mayor sensibilidad al aumento de la duración del ITI que las ratas LI ( n = 8), como lo respaldan los aumentos en las respuestas prematuras para los tres ensayos LITI para las ratas HI en comparación con las ratas LI ( Figura 2 ) (efectos principales de Grupo: F 1,14 = 65.20, p < .001, Sesión: F 14,196 = 59.34, p < .001, e interacción Grupo × Sesión: F 14,196 = 25.44, p < .001). El análisis post hoc reveló que las diferencias de grupo surgieron como resultado del alargamiento del ITI (HSD = 14.477).

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Figura 2 y XNUMX

Las ratas altamente impulsivas se caracterizan por un elevado número de respuestas prematuras realizadas antes del inicio del estímulo objetivo durante los intervalos largos entre ensayos (ILTE), pero no durante las sesiones de referencia (LR). * Diferencia significativa con respecto a las ratas poco impulsivas durante el mismo ILTE.

Una mayor impulsividad (medida como el nivel de respuestas prematuras durante las dos últimas sesiones de LITI) se relacionó con una mayor cantidad de seguimiento de objetivos (medido como empujes del panel hacia el cargador) y latencia para recoger los gránulos ganados, como lo reveló una relación positiva entre las respuestas prematuras y el empuje del panel durante el entrenamiento (τ = .481, p = .010) ( Figura 3A ); esto se confirmó aún más mediante una prueba t de seguimiento que comparó el número de empujes del panel en ratas HI y LI ( t 14 = 2.36, p = .033). Sin embargo, la impulsividad no se relacionó con la motivación para el reforzador, como lo reveló tanto la falta de relación entre el número de respuestas prematuras y la latencia para recoger gránulos después de un ensayo correcto (τ = −.211, p = .259) ( Figura 3B ) como la ausencia de una diferencia en esta última medida entre ratas HI y LI ( t 14 = 1.14, p = .273). Las medidas de comportamiento de referencia registradas durante las sesiones de entrenamiento inmediatamente anteriores a LITI 2 y 3 se muestran en la Tabla S1 del Suplemento 1.

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Figura 3 y XNUMX

Las respuestas prematuras durante las sesiones con intervalos largos entre ensayos (LITI) se correlacionaron con los impulsos al panel del dispensador (seguimiento de objetivos) (A) y la latencia para recoger los reforzadores (motivación) (B) durante las sesiones de entrenamiento. Las ratas con alta impulsividad mostraron mayores niveles de interacción con el dispensador, pero no mayor motivación para obtener la recompensa, que las ratas con baja impulsividad.

Evaluaciones histológicas

Todas las ratas tenían cánulas ubicadas bilateralmente dentro del DLS ( Figura 4 ) ( 27 ).

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Figura 4 y XNUMX

Representaciones esquemáticas de la localización de los puntos de inyección en ratas con alta impulsividad (A) y baja impulsividad (B), con cánulas guía colocadas en el estriado dorsolateral anterior. Reimpreso de Paxinos y Watson ( 27 ) con permiso de Elsevier, copyright 1998.

Reclutamiento del control de dopamina DLS sobre la búsqueda de cocaína

El reclutamiento progresivo de procesos de DLS dependientes de dopamina en el control sobre el comportamiento de búsqueda de cocaína bien establecido, habitual y controlado se observó desde las primeras etapas hasta las pruebas tardías, como lo demuestra el aumento progresivo en el efecto de α-flupentixol bilateral intra-DLS infusiones en las prensas de palanca activas durante el intervalo de búsqueda de cocaína sin drogas 15-min (Interacción Etapa × Dosis × Palanca: F6,78 = 3.50, p = .004), confirmando nuestros resultados anteriores (15, 23). Por lo tanto, aunque el bloqueo del receptor de dopamina en la DLS fue inefectivo durante la etapa temprana de la búsqueda de cocaína (Figura 5A) (efecto de la dosis: F3,45 = 1.03, p = .389 y Palanca × Interacción de dosis: F3,45 = 1.06, p = .375), redujo de manera dependiente de la dosis la búsqueda de cocaína cuando se realizó en la etapa de transición (Figura 5B) (efecto principal de la dosis, F3,45 = 3.41, p = .025; y una interacción de palanca x dosis, F3,45 = 3.45, p = .024). Los análisis post hoc revelaron que este efecto era atribuible a las dosis 10 y 15-μg / laterales de α-flupenthixol (HSD = 26.59). Cuando la búsqueda de cocaína controlada por cue estaba bien establecida, las infusiones bilaterales de DLS α-flupentixol dieron como resultado una disminución aún más pronunciada en las respuestas de búsqueda de cocaína medidas durante el intervalo 15-min sin drogas (Figura 5C) (efecto principal de la dosis: F3,39 = 9.69, p <.001 e interacción palanca × dosis: F3,39 = 9.01, p <001). En esta etapa, todas las dosis de α-flupentixol redujeron significativamente la búsqueda de cocaína en relación con el vehículo (HSD = 40.30).

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Figura 5 y XNUMX

Reclutamiento progresivo del control del estriado dorsolateral dependiente de dopamina sobre la búsqueda de cocaína controlada por señales. Presiones de palanca activa e inactiva (±1 SEM) durante pruebas (sin cocaína) de búsqueda de drogas con inyecciones de α-flupentixol en el estriado dorsolateral de ratas con alta y baja impulsividad combinadas en las etapas temprana (A) , de transición (B) y bien establecida (C) del entrenamiento. * Diferencia significativa en la respuesta de la palanca activa con respecto a la prueba de 0 μg. + Diferencia significativa entre las respuestas de la palanca activa e inactiva para cada dosis probada. FI, intervalo fijo; FR, razón fija.

La impulsividad se asocia con una transición demorada al control de dopamina DLS en la búsqueda de cocaína

El reclutamiento progresivo del control de dopamina DLS sobre la búsqueda de cocaína observada en toda la población se moduló por el estado de impulsividad. Por lo tanto, las ratas HI y LI mostraron diferentes cursos de tiempo en su sensibilidad al bloqueo del receptor de dopamina DLS durante la transición de la búsqueda de cocaína temprana, bien establecida y controlada con cue (sesión × dosis × contrastes del grupo: F1,12 = 8.07, p <.05). Por lo tanto, mientras que las infusiones de DLS α-flupentixol no tuvieron un efecto significativo sobre las prensas de palanca activas en HI (Figura 6A) y ratas LI (Figura 6B) durante las primeras pruebas de búsqueda (efectos principales de la interacción entre la dosis o la dosis × Palanca: Fs ≤ 2.83, p ≥ .063), disminuyeron de manera dependiente de la dosis la búsqueda de cocaína en ratas LI (Figura 6C) (efecto principal de la dosis: F3,21 = 3.89, p = .023, y una interacción Dose × Lever: F3,21 = 3.86, p = .024) pero no en ratas HI (Figura 6D) (Fs <1) durante las pruebas de búsqueda de transición. Los análisis post hoc revelaron que el comportamiento de búsqueda de cocaína en ratas LI disminuyó después de infusiones de dosis de 10 y 15 μg / laterales de α-flupentixol en relación con el vehículo y las presiones de palanca inactivas (HSD = 40.62).

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Figura 6 y XNUMX

Transición tardía al control del estriado dorsolateral sobre el comportamiento de búsqueda de cocaína en ratas altamente impulsivas. Presiones de palanca activa e inactiva (±1 SEM) durante pruebas (sin cocaína) de búsqueda de drogas con inyecciones de α-flupentixol en el estriado dorsolateral de ratas de baja y alta impulsividad en las etapas temprana ( A , B , respectivamente), de transición ( C , D , respectivamente) y bien establecida ( E , F , respectivamente) del entrenamiento. * Diferencia significativa en la respuesta de la palanca activa con respecto a la prueba de 0 μg. + Diferencia significativa entre las respuestas de la palanca activa e inactiva para cada dosis probada. FI, intervalo fijo; FR, razón fija.

En las pruebas de búsqueda bien establecidas, después de que las ratas fueron entrenadas para buscar cocaína bajo el control de presentaciones contingentes de los EC asociados a la droga, durante la etapa FI15(FR10:S) del programa de segundo orden, la respuesta disminuyó de forma dosis-dependiente mediante infusiones bilaterales de α-flupentixol en el DLS tanto en ratas HI como LI. Las ratas LI continuaron mostrando efectos dependientes de la dosis de las infusiones de α-flupentixol en el DLS ( Figura 6E ), mientras que esta sensibilidad al bloqueo del receptor de dopamina del DLS surgió ahora en las ratas HI ( Figura 6F ) (efecto principal de la dosis: F 3,15 = 5.23, p = 011 y F 3,21 = 4.11, p = 019, respectivamente; interacción Dosis × Palanca: F 3,15 = 5.20, p = 012 y F 3,21 = 3.59, p = 031, respectivamente). Por lo tanto, las dosis de 10 y 15 μg/lado de α-flupentixol redujeron notablemente las pulsaciones de la palanca activa en relación con el vehículo, de modo que ya no se observaron diferencias significativas entre las pulsaciones de la palanca activa e inactiva (HSD = 69.58 y HSD = 55.62 para las ratas LI y HI, respectivamente).

Aunque se observó un cambio en el curso del tiempo del reclutamiento del control de DLS dependiente de dopamina sobre la búsqueda de cocaína controlada por señales entre las ratas HI y LI, los dos grupos no difirieron en la propensión a iniciar la autoadministración de cocaína durante las cinco sesiones de adquisición de FR1 (efecto principal de la sesión: F4,56 = 3.124, p = .022 pero ningún efecto del Grupo: F1,14 = 1.606, p = .226, o Grupo × Interacción de sesión: F <1) ni en su desempeño a las crecientes demandas conductuales asociadas con cada etapa del establecimiento de un programa de refuerzo de segundo orden para la droga. De hecho, no se observaron diferencias en las respuestas de búsqueda de cocaína entre ratas HI y LI durante las cinco sesiones de FR10 (FR4: S) que precedieron a la evaluación de la etapa intermedia (todas Fs <1) o durante las sesiones FI15 (FR10: S) que precedieron a la evaluación de la etapa tardía (efecto principal del Grupo: F1,12 = 1.367, p = .265, y Grupo × Interacción de sesión: F14,168 = 1.167, p = .305), a pesar de un aumento general en las presiones de palanca activas durante las sesiones, indica el aumento progresivo en la influencia de las presentaciones contingentes en CS sobre las respuestas instrumentales de búsqueda de cocaína a lo largo del tiempo (efecto principal de Session: F14,168 = 1.872, p = .033).

Discusión

Los procesos intrastriatales inducidos por la cocaína eventualmente resultan en hábitos de búsqueda de drogas dependientes de dopamina DLS (3, 14, 15, 23, 30, 31) son cada vez más considerados como un mecanismo fundamental durante el desarrollo de la adicción (16). Aunque la impulsividad se caracteriza por la baja disponibilidad del receptor de dopamina D2 / 3 del estriado ventral (19) ha sido identificado como un marcador clave de la propensión individual a cambiar de uso de drogas controlado a compulsivo (18), se desconocen las formas en que la impulsividad y sus sustratos neurales subyacentes interactúan con las adaptaciones intrastriatales inducidas por fármacos. Según nuestra anterior especulación (28) y un modelo computacional de adicción basado en la función estriatal (20), el rasgo de alta impulsividad y los receptores de dopamina del estriado ventral D2 / 3 asociados con baja dopamina (19) se ha sugerido para facilitar el reclutamiento inducido por drogas del control habitual dependiente de DLS sobre el comportamiento de búsqueda de cocaína. En contraste, las hipótesis integradoras sugieren que la adicción se desarrolla cuando los fundamentos neurobiológicos del control inhibitorio dependiente, corticostriatal deteriorado, que se encuentran en el núcleo de la impulsividad, se suman y convergen con los asociados con los cambios intrastriatales inducidos por fármacos que subsisten en el desarrollo de indicios. droga controlada–buscando hábitos (6, 7, 21, 32, 33).

Los hallazgos del presente estudio respaldan esta última perspectiva al proporcionar evidencia de que el aumento de la impulsividad no facilita ni acelera el reclutamiento progresivo del control del comportamiento dependiente de la dopamina del DLS, que se ha demostrado que subyace tanto a los hábitos de búsqueda de drogas como a la búsqueda compulsiva de cocaína ( 3 , 6 , 15 , 16 , 23 ). En cambio, la alta impulsividad se asoció con un retraso en las neuroadaptaciones estriatoestriatales que conducen a la progresiva involución del control sobre la búsqueda de cocaína hacia procesos dependientes de la dopamina del DLS. Esto indica, por lo tanto, que la interacción entre la impulsividad y el reclutamiento inducido por la cocaína del control del comportamiento estriatal dorsolateral dependiente de la dopamina que subyace a la eventual transición a la búsqueda compulsiva de drogas ( 16 ) podría depender de procesos corticoestriatales y estriatoestriatales interactivos y coexistentes. Por lo tanto, podría especularse que la búsqueda compulsiva de drogas surge del desarrollo de hábitos cualitativamente aberrantes, rígidos y desadaptativos en individuos vulnerables que se caracterizan por alteraciones premórbidas en los procesos de control inhibitorio dependientes del sistema corticoestriatal.

Así, en ratas HI, hubo un cambio en el curso temporal de los efectos de las infusiones bilaterales intra-DLS del antagonista del receptor de dopamina α-flupentixol para reducir las pulsaciones de la palanca activa durante las pruebas de desafío de búsqueda de drogas de 15 minutos. Aunque el bloqueo del receptor de dopamina DLS no tuvo efecto sobre las respuestas de búsqueda de cocaína controladas por señales en la etapa temprana de la prueba de rendimiento, disminuyó significativamente las pulsaciones de la palanca activa en la etapa de prueba habitual posterior, las dos etapas de prueba en las que no hubo diferencias significativas entre ratas HI y LI. Estos datos, en concordancia con nuestro trabajo anterior ( 23 ), demuestran así que, independientemente de las diferencias en el control de impulsos, todos los sujetos eventualmente desarrollan hábitos de búsqueda de cocaína dependientes de la dopamina DLS después de un rendimiento prolongado de búsqueda de drogas ( 3 , 8 , 15 , 23 ). Sin embargo, en la etapa intermedia del entrenamiento, las respuestas de búsqueda de cocaína disminuyeron por el bloqueo del receptor de dopamina DLS específicamente en ratas LI pero no en ratas HI.

Este retraso en el reclutamiento de la DLS en el control de la búsqueda de cocaína sugiere que la baja disponibilidad de los receptores D2 de la dopamina del estriado ventral podría influir en las adaptaciones inducidas por las drogas subyacentes en el cambio ventral progresivo al estriado dorsal que se produce en el curso de la adicción en los humanos (12, 34) y durante períodos prolongados de autoadministración de cocaína en primates no humanos (8, 9, 11, 35) y ratas (10). Nosotros y otros hemos sugerido que este cambio estriatal ventral a dorsal depende de los circuitos en espiral ascendente dependientes de la dopamina (36, 37) Uniendo funcionalmente lo ventral con el estriado dorsolateral (13, 15, 31, 38), a pesar de que los mecanismos por los cuales se reclutan estos circuitos aún no se han establecido. Sumado a la reciente demostración de que la disminución progresiva inducida por la cocaína al estriado dorsal en los receptores de dopamina D2 y los niveles de ARN mensajero (ARNm) se demostró en primates (39, 40, 41) y ratas (10) también se retrasa en HI en comparación con ratas LI (10), a pesar de los niveles basales más bajos del ARNm de D2 en la capa del núcleo accumbens y de las neuronas dopaminérgicas de la primera (10), los resultados actuales sugieren que la baja disponibilidad del receptor D2 en el estriado ventral retrasa los procesos de plasticidad inducida por cocaína intraestriatal. Esto es consistente con la demostración de que la vulnerabilidad individual para desarrollar un comportamiento similar al de la adicción a la cocaína, que hemos demostrado ser altamente predichos por la alta impulsividad (18), se asocia con alteración de la plasticidad inducida por la cocaína en el estriado ventral (42).

Aunque la exposición prolongada a la cocaína produce disminuciones marcadas en los niveles de ARNm y receptores de dopamina D2 estriatales, una adaptación que se sugiere que contribuye al desarrollo de la adicción ( 39 , 43 , 44 , 45 ), la autoadministración de cocaína en ratas HI que muestran niveles bajos espontáneos de ARNm y receptores D2 en el estriado ventral produce una normalización de los niveles de receptores D2 ( 46 ) que es paralela a una reducción de la impulsividad. Por lo tanto, esta observación sugiere que el posible retraso en el reclutamiento del estriado dorsal después de la exposición a la cocaína observado en ratas HI podría atribuirse a la remediación inducida por la cocaína de los bajos receptores de dopamina D2 en el estriado ventral y la impulsividad asociada que ocurre poco después de la autoadministración de cocaína. De hecho, esta hipótesis está respaldada por un estudio reciente de topografía por emisión de positrones micro en ratas LI y HI ( 46 ). Esto tiene implicaciones importantes a nivel psicológico, ya que sugiere que, para las ratas HI, las acciones instrumentales para obtener cocaína podrían permanecer dirigidas a un objetivo durante más tiempo que en las ratas LI, una consecuencia parcialmente determinada por un estado de deficiencia de dopamina en el estriado ventral. Esto es consistente con la observación de que las ratas HI están más enfocadas en un objetivo de comida que las ratas LI, pasando más tiempo en el dispensador de comida cuando se entrenan en la 5-CSRTT. Además, los rastreadores de objetivos en una tarea de aproximación condicionada pavloviana motivada por comida fueron más impulsivos en una tarea de descuento por demora que los rastreadores de señales ( 47 ), una dimensión de impulsividad que también se expresa en las ratas HI seleccionadas en la 5-CSRTT ( 48 ). Estas observaciones indican que la impulsividad está asociada con un predominio del comportamiento dirigido a un objetivo durante la experiencia temprana en tareas instrumentales y pavlovianas.

Los resultados actuales demuestran que los mecanismos psicológicos mediante los cuales la impulsividad y los hábitos contribuyen a la adicción no dependen de que la primera facilite el desarrollo de estos últimos. Sin embargo, es fundamental disociar la propensión a desarrollar hábitos, que en sí misma no es un proceso anómalo, de la incapacidad para recuperar el control sobre hábitos desadaptativos que se han vuelto inflexibles, como los que se observan en personas adictas que buscan y consumen drogas compulsivamente. Esto sugiere, además, que la vulnerabilidad a la adicción no reside en la propensión de un individuo a desarrollar hábitos, sino en la rigidez de los hábitos de búsqueda de drogas y en la incapacidad del individuo para recuperar el control sobre estos hábitos desadaptativos. Esta inflexibilidad de los hábitos de búsqueda de drogas podría provenir de componentes corticales ( 49 ) o estriatales de un control inhibitorio débil o de la persistencia de adaptaciones neurobiológicas aberrantes que se han acumulado durante el reclutamiento del control estriatal dorsolateral sobre el comportamiento para superar la aparente falta de neuroplasticidad estriatal que caracteriza a las ratas HI ( 10 ).

Este trabajo fue financiado por subvenciones del Consejo de Investigación Médica (MRC) a BJE y JWD ( G1002231 , G0701500 ) y por un premio conjunto del MRC y el Wellcome Trust (MRC G1000183 ; WT 093875/Z/10/Z ) en apoyo del Instituto de Neurociencia Conductual y Clínica de la Universidad de Cambridge.

Reconocemos el apoyo financiero dentro del grupo de adicciones estratégicas (G1000018) del MRC Imperial College-Cambridge University-Manchester University (ICCAM). DB es miembro del Groupe de Recheche (GDR) 3557 y cuenta con el apoyo de una beca INSERM AVENIR, la ANR "heraddictstress", el IREB y la Universidad de Poitiers. Agradecemos a Emily Jordan, David Theobald y Alan Lyon por su asistencia técnica.

Los autores no informaron intereses financieros biomédicos o posibles conflictos de intereses.

Apéndice A. Información de apoyo

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