La interacción de dopamina / glutamato de Nucleus accumbens cambia el modo para generar deseo contra temor: D1 solo para comer apetitoso, pero D1 y D2 juntos para miedo (2011)

Jocelyn m. Richard además Kent C. Berridge

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La capa medial del núcleo accumbens (NAc) y sus entradas de dopamina mesolímbicas median las formas de motivación temerosa y de incentivo. Por ejemplo, se generan comportamientos apetitivos y / o activamente temerosos en un patrón de teclado por interrupciones localizadas del glutamato en NAc (mediante microinyección del antagonista del receptor de AMPA DNQX) en diferentes ubicaciones anatómicas a lo largo de un gradiente rostrocaudal dentro de la cáscara medial de ratas. Las interrupciones del glutamato rostral producen aumentos intensos en la alimentación, pero las interrupciones más caudales colocadas producen comportamientos cada vez más temerosos: vocalizaciones de angustia e intentos de escape al contacto humano, y una respuesta espontánea y dirigida al rededor de datos llamada pisar / enterrar a la defensiva. La dopamina endógena local es necesaria para que una motivación intensa sea generada por las interrupciones de AMPA. Aquí informamos que solo se necesita la señalización local endógena en los receptores de dopamina D1 para la generación rostral de alimentación excesiva, lo que potencialmente implica una contribución directa a la ruta de salida. Por el contrario, la generación de miedo en los sitios caudales requiere señales D1 y D2 simultáneamente, lo que puede implicar una contribución indirecta a la ruta de salida. Finalmente, cuando la valencia de la motivación generada por las interrupciones de AMPA en sitios intermedios se invirtió al manipular el ambiente ambiental, desde principalmente apetitoso en un ambiente hogareño cómodo hasta temerosos en un ambiente estresante, las funciones de la señalización local de D1 frente a D2 en la interacción de dopamina / glutamato en la microinyección Los sitios también cambiaron dinámicamente para coincidir con la valencia de la motivación generada en este momento. Por lo tanto, los receptores NAc D1 y D2, y sus circuitos neuronales asociados, desempeñan funciones diferentes y dinámicas para permitir que el deseo y el temor sean generados por interrupciones localizadas del glutamato NAc en la capa medial.

Materias

Ratas macho Sprague-Dawley (n total = 87; grupos de prueba de alimentación y miedo, n = 51; grupos de penacho Fos, n = 36), que pesan 300 - gramos de 400 en la cirugía, se alojaron a ~ 21 ° C en un 12 inverso: 12 luz: ciclo oscuro. Todas las ratas tenian ad libitum Acceso tanto a comida como a agua. Todos los siguientes procedimientos experimentales fueron aprobados por el Comité Universitario sobre el Uso y Cuidado de los Animales en la Universidad de Michigan.

Cirugía de canulación craneal

Las ratas se anestesiaron con inyecciones intraperitoneales de clorhidrato de ketamina (80 mg / kg) y xilazina (5 mg / kg), y se trataron con atropina (0.05 mg / kg) para prevenir la dificultad respiratoria, y luego se colocaron en un aparato estereotáxico (David Kopf Instruments ). La barra incisiva se ajustó a 5.0 mm por encima del cero intraaural, con una trayectoria de cánula en ángulo para evitar la penetración de los ventrículos laterales. Bajo anestesia quirúrgica, las ratas (n = 87) recibieron un implante bilateral de cánulas craneales permanentes (14 mm, acero inoxidable de calibre 23) dirigidas a puntos escalonados en toda la extensión rostrocaudal de la concha medial de NAc. Las cánulas se insertaron bilateralmente en coordenadas entre anteroposterior (AP) + 2.4 a + 3.1, mediolateral (ML) +/−. 9 a 1.0 mm, y dorsoventral (DV) −5.6 a 5.7 mm desde bregma. Las cánulas se anclaron al cráneo utilizando tornillos quirúrgicos y acrílico dental. Los obturadores de acero inoxidable (calibre 28) se insertaron en cánulas para evitar la oclusión. Después de la cirugía, cada rata recibió una inyección subcutánea de succinato de sodio cloranfénico (60 mg / kg) para prevenir la infección y carprofeno (5 mg / kg) para aliviar el dolor. Las ratas recibieron carprofeno de nuevo 24 horas más tarde, y se les permitió recuperarse durante al menos 7 días antes de que comenzaran las pruebas.

Fármacos y microinyecciones intracerebrales.

Se indujeron alteraciones localizadas del glutamato en la cáscara medial antes de las pruebas de comportamiento mediante microinyecciones bilaterales de DNQX, un antagonista del glutamato receptor de AMPA / kainato (6,7-dinotroquinoxaline-2,3 (1H, 4H) -diona; Sigma, St. Louis, MO) a una dosis de 450 ng / 0.5 μl por lado. Se microinyectó DNQX o vehículo (0.5 μl por lado) solo, o en combinación con a) el antagonista selectivo de D1 SCH23390 (R(+) - 7-cloro-8-hidroxi-3-metil1-fenil-2,3,4,5, -tetrahidro-1H-3-benzazepina, Sigma) en una dosis de 3 μg / 0.5 μl por lado; o b) el racloprida antagonista selectivo de D2 (3,5-dicloro-N - {[(2S) -1-etilpirrolidin-2-il] metil} -2-hidroxi-6-metoxibenzida) a una dosis de 5-μg / XXUMX lado, o c) tanto SCH0.5 como raclopride. Las dosis de drogas fueron elegidas en base a Faure et al. (2008) además Reynolds y Berridge (2003). Todos los fármacos se disolvieron en un vehículo de 50% DMSO mezclado con 50% 0.15 M salina y se microinyectaron a un volumen de 0.5 μl por lado. El pH se normalizó a 7.0 a 7.4 utilizando HCl para microinyecciones de fármaco y vehículo. En los días de prueba, las soluciones se llevaron a temperatura ambiente (~ 21 ° C), se inspeccionaron para confirmar la ausencia de precipitación y se infundieron bilaterales a una velocidad de 0.3 μl / minuto mediante una bomba de jeringa a través de un tubo de PE-20 a través de inyectores de acero inoxidable ( 16 mm, calibre 29) que se extiende 2 mm más allá de las cánulas de guía para alcanzar los objetivos NAc. Los inyectores se dejaron en su lugar durante un minuto 1 después de la microinyección para permitir la difusión del fármaco, después de lo cual se reemplazaron los obturadores y las ratas se colocaron de inmediato en la cámara de prueba.

Pruebas de comportamiento de conductas motivadas espontáneas.

Después de los días de manejo de 3, todas las ratas sometidas a pruebas de comportamiento motivado (n = 51) se acostumbraron al procedimiento de prueba y al aparato en los días de 4 para cada hora de 1. En el xnumx^th El día de la habituación, las ratas recibieron microinyecciones simuladas de vehículo antes de ingresar a la cámara de prueba, con el fin de acostumbrarlas al procedimiento de microinyección. En cada día de prueba, las ratas recibieron una de las condiciones de fármaco descritas anteriormente y se colocaron inmediatamente en la cámara de prueba transparente (23 × 20 × 45 cm) que contenía alimentos previamente pesados ​​(~ chorro de rata 20g) y ad libitum El agua, para permitir la expresión del comportamiento apetitivo. La cámara también contenía ropa de cama de mazorca granular extendida en el suelo ~ 3 cm de profundidad para permitir la expresión del comportamiento defensivo de pisar. El comportamiento en la cámara se grabó en video durante minutos de 60, para luego puntuar fuera de línea para su análisis. Al final de cada sesión, las ratas fueron removidas por la mano enguantada del experimentador usando un movimiento de mano de acercamiento lento estandarizado para cuantificar cualquier llamada de socorro temerosa, intentos de escape o mordidas defensivas provocadas por el toque humano. Siguiendo una segunda aproximación de ~ 5 hacia la jaula de prueba, el experimentador alcanzó lentamente la rata, tomando ~ 2 segundos. Al contacto, el experimentador cepilló ligeramente el lado de la rata con los dedos enguantados, tomando ~ 1 segundos, antes de levantar la rata de la cámara en un movimiento suave que duró ~ 2 segundos. El observador registró cualquier intento por parte de la rata de escapar cuando se tocó, así como también mordidas y vocalizaciones audibles de socorro.

Todas las pruebas de comportamiento para los grupos anteriores (n = 41) se realizaron en un entorno de laboratorio "Estándar" (Reynolds y Berridge, 2008), tras un breve transporte desde la sala de casa. Se pretendía que el entorno estándar fuera similar a la mayoría de los laboratorios de neurociencia conductual en iluminación, sonidos y olores, y que tuviera un ambiente relativamente neutral (entre Inicio positivo y Estresante negativo del siguiente experimento). Este entorno estándar consistía en una sala de pruebas de laboratorio convencional (condiciones de iluminación diurna de intensidad de luz fluorescente blanca 550 – 650 lux, intensidad de sonido de ruido ambiental 65 - decibelios 70) como se describió anteriormente (Reynolds y Berridge, 2008).

Las ratas del grupo de cambio ambiental se probaron en 2 entornos de valencia extrema opuesta: 1) el entorno "Hogar", que consistía en una iluminación roja tenue normal (5-10 lux) y niveles silenciosos de ruido ambiental (65-70 decibeles, principalmente ruido de rata y ruido estático de los sistemas de ventilación), así como olores familiares y vistas de la propia habitación de la rata; versus 2) el entorno de estimulación sensorial de alta intensidad "estresante", que se llevó a cabo en el laboratorio estándar, excepto que se dirigieron lámparas incandescentes adicionales a la cámara de prueba (1000-1300 lux dentro de la jaula) y se presentó un sonido fuerte e impredecible de forma continua a lo largo de la prueba (música rock estridente de la banda sonora continua del álbum completo de “Raw Power” de Iggy & The Stooges [1973; reedición de Iggy Pop 1997]; 80-86 decibelios). En las pruebas de preferencia, se ha demostrado que las ratas prefieren el entorno doméstico sobre el estándar y prefieren el entorno de laboratorio estándar sobre el estresante (Reynolds y Berridge, 2008).

Codificacion de comportamiento

La incidencia de vocalizaciones de angustia temerosas provocadas, carreras de escape e intentos de morder dirigidos a la mano del experimentador se calificaron cuando la rata se recogió suavemente al final de la sesión de prueba (Reynolds y Berridge, 2003), después de lo cual se registraron los gramos totales de pellets de chow consumidos. Los comportamientos emitidos espontáneamente y grabados en video durante la prueba 1-hr fueron calificados posteriormente por los experimentadores ciegos al tratamiento por la duración acumulada total (segundos) para cada uno de los siguientes: comportamiento alimentario (que incluye tanto el enfoque apetitivo como el inicio voluntario de la ingestión más la masticación y la ingestión de alimentos) de alimentos), comportamientos de consumo de alcohol (lamer del chorro de agua), y comportamiento defensivo temeroso de pisar / enterrar (definido como rociado activo o empuje de la ropa de cama con empujes alternos rápidos de las patas delanteras, dirigidos espacialmente en general hacia el frente o las esquinas iluminadas de la jaula ). Además, también se registraron el número de episodios de comportamientos apetitivos, como el transporte de alimentos y los olfateadores, así como los comportamientos menos validados, como la crianza, los cruces de jaula y el comportamiento de aseo.

Histología

Tras las pruebas de comportamiento, las ratas se anestesiaron profundamente con una sobredosis de pentobarbital sódico. Las ratas en las que se midieron las plumas de Fos se perfundieron y los cerebros se trataron como se describió anteriormente (Reynolds y Berridge, 2008). Estas incluyeron ratas probadas en su comportamiento en el grupo de cambio ambiental (n = 10; que, por lo tanto, recibió un 7^th microinyección final del fármaco o vehículo y prueba de comportamiento 90 minutos antes de la perfusión) y un grupo Fos dedicado separado (n = 36; que se evaluaron histológicamente después de una única microinyección de fármaco o vehículo en lugares escalonados a lo largo de la capa medial, administrados en condiciones idénticas a Primer día de prueba para ratas de comportamiento). El propósito del grupo dedicado de Fos fue evaluar el radio de impacto local máximo y evitar el peligro de subestimar el tamaño de la pluma debido a la necrosis / gliosis progresiva en una serie de microinyecciones que podrían encoger una pluma final. Si se produce una contracción en el grupo de pruebas de comportamiento, eso a su vez podría dar lugar a estimaciones demasiado precisas de la localización de la función en los mapas cerebrales. Esta distorsión potencial de las estimaciones de impacto por encogimiento de la pluma se evitó en el grupo dedicado que recibió solo una microinyección.

Todas las ratas utilizadas para el análisis de Fos se anestesiaron y se perfundieron transcardialmente 90 minutos después de su última o única microinyección bilateral de vehículo (n = 10), DNQX solo (n = 13), DNQX más SCH23390 (n = 6), DNQX más raclopride (n) = 10), DNQX más raclopride y SCH23390 (n = 3) o sin solución (normal, n = 3). Las rodajas de cerebro se procesaron para la inmunorreactividad de tipo Fos utilizando NDS, anti-cfos de cabra (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) y el burro anti-cabra Alexa Fluor 488 (Invitrogen, Carlsbad, CA) (Faure et al., 2008; Reynolds y Berridge, 2008). Las secciones se montaron, se secaron al aire y se cubrieron con un reactivo antifade ProLong Gold (Invitrogen). Las zonas donde la expresión de Fos fluorescente se elevó en las neuronas que rodean los sitios de microinyección ("plumas de Fos") se evaluaron mediante un microscopio como se describió anteriormente (Reynolds y Berridge, 2008).

Se extrajeron otros cerebros y se fijaron en 10% paraformaldehído durante los días 1-2 y en 25% solución de sacarosa (0.1 M NaPB) durante los días 3. Para evaluar la ubicación de los sitios de microinyección en ratas probadas conductualmente, los cerebros se cortaron en rodajas a 60 micras en un microtomo de congelación, se montaron, se secaron al aire y se tiñeron con violeta de cresilo para verificar los sitios de microinyección. Los sitios de microinyección bilateral para cada rata se colocaron en cortes coronales de un atlas cerebral de rata (Paxinos y Watson, 2007), que se utilizaron para extrapolar la posición de cada sitio en un corte sagital. El mapeo en la vista sagital permite la presentación en el mismo mapa de la totalidad de las extensiones rostrocaudal y dorsoventral de la concha media NAc. Los efectos funcionales sobre los comportamientos apetitosos y temerosos se mapearon utilizando códigos de colores para expresar la intensidad de los cambios en los comportamientos motivados para ratas individuales sometidas a pruebas de comportamiento. Los símbolos fueron dimensionados para coincidir con el diámetro máximo de los penachos Fos medidos como se describe a continuación. Los sitios se clasificaron como concha rostral si sus ubicaciones NAc se ubicaron de + 1.4 a + 2.6 mm por delante de bregma, y ​​como concha caudal si sus ubicaciones se ubicaron de + 0.4 a + 1.4 mm por delante de bregma.

análisis estadístico

Los efectos de DNQX en los comportamientos paramétricos se evaluaron mediante un ANOVA mixto de tres factores dentro y entre los sujetos (grupo de drogas × [interacción glutamato / dopamina versus bloqueo de dopamina independiente] × nivel anatómico [rostral versus caudal]) para verificar la elicitación de la alimentación y comportamiento defensivo a lo largo de un gradiente rostrocaudal. Los efectos del antagonismo en los receptores similares a D1 y D2 sobre el comportamiento inducido por DNQX se evaluaron utilizando una mezcla adicional de dos factores dentro y ANOVA entre sujetos para compararlos con el comportamiento de DNQX solo (antagonismo D1 x antagonismo D2). Los efectos de la modulación ambiental se evaluaron utilizando un ANOVA (medio ambiente x fármaco) dentro del sujeto de dos factores. Cuando se encontraron efectos significativos, las ratas se dividieron según la ubicación anatómica y se realizó un análisis adicional utilizando ANOVA de una vía y comparaciones por pares utilizando correcciones de Sidak para comparaciones múltiples. Para los datos nominales, las diferencias entre las condiciones de los medicamentos se evaluaron mediante la prueba de medidas repetidas de McNemar.

El bloqueo local del receptor de AMPA en la concha medial provoca una conducta de comer y pisada defensiva en un gradiente rostrocaudal

Interrupciones localizadas de glutamato en la capa medial inducidas por microinyecciones de DNQX, un antagonista del glutamato receptor de AMPA / kainato, estimula el apetito intenso y / o comportamientos temerosos que dependen de la colocación a lo largo de un gradiente rostrocaudal como se esperaba (Figura 1a). En los sitios rostrales con cáscara medial, las interrupciones de glutamato NAc generaron elevaciones robustas de casi 5, en comparación con los niveles del vehículo en cuanto a la conducta alimentaria y los alimentos consumidos durante la prueba de 1-hr (duración acumulada de la alimentación: interacción entre el medicamento y el sitio, F (1,32) = 10.0, p = .003; ingesta de alimentos medida en gramos consumidos: interacción del fármaco x sitio, F (1,32) = 14.5, p = .001, Figuras 2a – b, , 3a) .3a). Por el contrario, en los sitios caudales de la cáscara medial, las microinyecciones de DNQX no elevaron la ingesta de alimentos (y en algunas ratas caudales realmente suprimieron la ingesta de alimentos y alimentos por debajo de los niveles de control del vehículo); Figura 2a – b), pero en cambio generó profundas elevaciones en la incidencia de vocalizaciones de angustia temerosas (Figuras 2d, , 3c; 3c; 73% de ratas después de la microinyección DNQX vs 0% después del vehículo, prueba de McNemar, p = .001) y de intentos de escape temerosos al toque humano (Figuras 2e, , 3c; 3c; 40% de ratas después de DNQX vs 0% después del vehículo, prueba de McNemar, p = .031). Del mismo modo, las microinyecciones DNQX caudales generaron aumentos casi 10 en la emisión espontánea del comportamiento defensivo de pisar y enterrar sobre los niveles de control del vehículo (Figuras 2c, , 3b; 3b; interacción farmacológica en el sitio en la duración acumulada de la pisada, F (1,32) = 6.9, p = .013, Figura 1a). La pisada defensiva por lo general no era difusa o aleatoria, sino que se centraba direccionalmente en un objetivo particular: por lo general hacia el frente transparente de la jaula (más allá de los objetos y personas en la habitación) y hacia las esquinas delanteras que reflejan la luz del transparente. camara de plastico.

 

Figura 1 y XNUMX

Resumen de mapas de comportamiento y análisis de la pluma de Fos.

 

Figura 2 y XNUMX

Gráficos de resumen de comportamiento motivado

 

Figura 3 y XNUMX

Efectos del antagonismo de D1 y D2 sobre la alimentación inducida por DNQX y las conductas temerosas defensivas

La transmisión del receptor de dopamina D1 por sí sola es necesaria para que el DNQX genere comportamientos apetitivos en los sitios rostrales

Un hallazgo novedoso aquí fue que la estimulación local de dopamina endógena era necesaria solo en los receptores tipo D1 (D1, D5) alrededor del sitio de microinyección en la cáscara rostral para la generación de un comportamiento apetitivo intenso por medio de microinyecciones DNQX. Los receptores tipo D2 rostrales (D2, D3, D4) parecieron esencialmente irrelevantes para la amplificación relacionada con el glutamato de la conducta alimentaria y la ingesta de alimentos (Figuras 1–3). Es decir, cuando se añadió el antagonista D1 de la dopamina, SCH23390, a la microinyección DNQX rostral, el bloqueo D1 eliminó la capacidad del DNQX para aumentar el tiempo dedicado a comer o ingerir alimentos, dejando la conducta de comer y el consumo en niveles de control observados después de las microinyecciones del vehículo (Figuras 2a – b además Y3a, 3a, comiendo: SCH23390, F (1,7) = 13.3, p = .008; Figura 2b, gramos de ingesta: SCH23390, F (1,7) = 11.1, p = .010).

Por el contrario, la combinación de la racloprida antagonista de tipo D2 con la microinyección de DNQX para los sitios rostrales no pudo prevenir o incluso perjudicar la mejora de la alimentación con DNQX (duración acumulativa; Figuras 2a – b además Y3a, 3a, racloprida, F (1,8) <1, p = .743) o ingesta de alimentos (gramos consumidos; Figura 2b, racloprida, F (1,8) <1, p = .517). Todo lo contrario, al menos en los sitios del caparazón caudal, agregar el antagonista D2 permitió que el DNQX caudal aumentara aún más el tiempo dedicado a comer a niveles aún más altos que estaban 245% por encima del vehículo, o 156% por encima de los niveles de alimentación producidos por DNQX solo (Figuras 2a, , 3a; 3a; La estimulación con DNQX de comer en sitios caudales fue generalmente baja debido al gradiente rostrocaudal: promedio de 566 sec +/− 101 sec en DNQX más raclopride versus 362 sec en DNQX solo y 230 sec en el vehículo; raclopride × DNQX, F (1,10) = 6.0, p = 0.035). Una pequeña advertencia a esta mejora adicional es que agregar el antagonista D2 en realidad no aumentó la cantidad física de alimentos consumidos para este grupo, a pesar de que casi se duplicó la proporción de tiempo durante el ensayo en el que comieron las ratas (Figura 2b, racloprida, F (1,11) <1, p = .930; sin embargo, observamos que la racloprida aumentó la estimulación del consumo de alimentos, así como el comportamiento alimentario para las microinyecciones caudales de DNQX en un experimento separado probado a continuación (en pruebas realizadas en un entorno más estresante).

Como se esperaba, la combinación del antagonista D1 y el antagonista D2 junto con DNQX impidió completamente que DNQX mejorara la alimentación (similar al antagonista D1 anterior) y mantuvo los niveles de ingesta equivalentes a los niveles de referencia del vehículo (Figura 2a – b; versus vehículo: gramos de ingesta, F (1,7) <1, p = .973; comiendo, F (1,7) = 1.1, p = .322). Sin embargo, la mezcla de antagonistas D1-D2 no fue más eficaz que agregar solo el antagonista D1 solo a DNQX, que también previno por completo los aumentos del apetito (Figura 2a; comiendo, SCH23390 más racloprida versus SCH23390 solo, F <1, p = 1.000). En resumen, llegamos a la conclusión de que solo se necesita la neurotransmisión del receptor D1 endógeno local para permitir las interrupciones del glutamato en los sitios rostrales de la capa medial para estimular el comportamiento apetitivo y la ingesta de alimentos. Por el contrario, la neurotransmisión local del receptor D2 es esencialmente irrelevante para la estimulación de la alimentación rostral, ya que no es necesaria ni siquiera contribuye de manera aditiva de ninguna manera detectable (y posiblemente incluso inhibe la estimulación de la alimentación en los sitios caudales, tal vez a través de la generación de reacciones de miedo como se describe a continuación que podrían competir con el apetito o suprimirlo).

Los comportamientos temerosos provocados por la interrupción local del glutamato dependen de la estimulación local simultánea de los receptores D1 y D2 de la dopamina endógena

Por el contrario, la señalización endógena simultánea en ambos receptores D1 y D2 en los sitios caudales de la capa medial parecía necesaria para que la microinyección DNQX genere comportamientos temerosos intensos (Figuras 1–3). Mezclar el antagonista D1 o el antagonista D2 con DNQX impidió efectivamente la producción de cualquier pisada defensiva en los sitios caudales, así como la generación de cualquier llamada de socorro o reacción de escape al contacto humano que de otra manera se vio potenciada por microinyecciones DNQX (Figuras 2c – e, 3b – c; pisada defensiva: SCH23390, F (1,10) = 7.1, p = 0.024, raclopride, F (1,10) = 5.4, p = 0.043; intentos de escape y saltos: DNQX solo: 40% de ratas, DNQX más SCH23390: 0%, p = 0.031 [comparado con DNQX, prueba de McNemar], DNQX más racloprida: 13%, p = 219; llamadas de socorro: DNQX solo: 73% de ratas, DNQX más SCH23390: 13% de ratas, p = .012, DNQX más racloprida: 20% de ratas, p = .008). En resumen, todos los comportamientos temerosos permanecieron en niveles de control cercanos a cero cuando cualquiera de los antagonistas de la dopamina se mezclaba con DNQX.

El modo local de interacción dopamina-glutamato cambia de manera flexible a medida que el ambiente revierte la valencia de la motivación

Ambiente ambiental voltea la valencia motivacional.

Como se esperaba, para la mayoría de los sitios en las dos terceras partes intermedias de la concha medial (es decir, todos los sitios entre el 20% rostral lejano y el 20 lejano caudal), cambian el ambiente ambiental de oscuro, tranquilo y familiar (similar al hogar de las ratas) a estresamente brillante y ruidoso (música extra ligera y estridente) invirtió la valencia del comportamiento motivado generado por las microinyecciones DNQX (Reynolds y Berridge, 2008) (Figura 4 y XNUMX). Las ratas emitieron un comportamiento casi exclusivamente apetitivo en el entorno del hogar después de las microinyecciones con DNQX, pero también emitieron cantidades sustanciales de comportamientos temerosos cuando se probaron en el ambiente estresante después del DNQX en los mismos sitios de NAc. Las condiciones familiares, de baja estimulación y presumiblemente cómodas del entorno del hogar (se ha demostrado que las ratas prefieren la condición estándar de iluminación de laboratorio; Reynolds y Berridge, 2008) causó que la zona de estimulación del apetito dentro de NAc se expandiera desde los sitios rostrales e invadiera también los sitios caudales de la cáscara medial, de modo que el 90% de todas las ubicaciones de la cáscara medial generó un comportamiento de alimentación intenso y la ingesta de alimentos (mayor que el 200% del vehículo; Figura 4a). Concomitantemente, el entorno del Hogar eliminó virtualmente la inducción por DNQX de conductas temerosas, como vocalizaciones de angustia, intentos de escape o pisadas defensivas (Figura 4a – b; pisando, DNQX, F (1,7) = 3.5, p = .102; interacción fármaco × sitio, F (1,7) <1, p = .476). En consecuencia, el tamaño de la zona inductora de miedo se redujo drásticamente en el entorno del Hogar, dejando a la mayoría de los sitios de caudal medio incapaces de generar reacciones de miedo. Por lo tanto, solo una rata (que tenía el sitio del caparazón caudal más lejano) mostró más de 20 segundos de pisadas defensivas en el entorno del hogar, o emitió una vocalización de angustia cuando se la tocó después de la prueba (Figura 4b).

 

Figura 4 y XNUMX

El ambiente ambiental cambia el modo de interacción glutamato-dopamina

En contraste, el ambiente estresante fuerte y brillante (que las ratas evitan en condiciones de laboratorio y aprenden a apagarse rápidamente cuando se les da la oportunidad); Reynolds y Berridge, 2008) expandió la zona de inducción del miedo caudal para incluir áreas sustanciales en la zona media rostral de la concha medial y aumentó los niveles de pisada defensiva estimulados por DNQX a más del 600% de los niveles correspondientes inducidos en el entorno del hogar (Figura 4b; DNQX, F (1,7) = 23.8, p = 002; sitio × interacción farmacológica, F (1,7) <1, p = .429). De manera similar, el ambiente estresante aumentó cinco veces la incidencia de vocalizaciones de angustia generadas después de DNQX cuando las ratas fueron tocadas por el experimentador al final de la sesión en comparación con el ambiente doméstico (Figura 4d; 50% de ratas versus 10% en el hogar; Prueba de McNemar, p = .063). A la inversa, el ambiente estresante eliminó los sitios puramente apetitosos en la zona rostrocaudal media, convirtiéndolos en sitios de valencia mixta o puramente temerosos (Figura 4c). El ambiente estresante también redujo la intensidad de los comportamientos apetitivos inducidos por el DNQX en los sitios del medio poroso aproximadamente a 50% de los niveles de inicio, incluso en los sitios que aún generaron alimentos (promedio de 507 sec +/− 142 SEM en Stressful Environment versus 879 sec + / - 87 SEM en el entorno doméstico; interacción droga x entorno, alimentación, F (1,7) = 6.0, p = .044; ingesta de alimentos, F (1,7) = 2.9, p = .013).

Las funciones del receptor de dopamina cambian de manera reversible entre transiciones múltiples

En ratas que mostraron motivaciones ambivalentes (ambas) en el ambiente estresante (60% de ratas), la ingesta inducida por DNQX alcanzó su punto máximo en los primeros minutos de 15, mientras que el pisar defensivo alcanzó su punto máximo más tarde en el ensayo (30 - 45 minutos después de la microinyección, Figura 5a). Durante el período de minutos 20 de superposición máxima entre el comportamiento apetitivo y defensivo (minutos 10 - 30), la mayoría de las ratas pasaron de apetito a defensivo solo una vez (16%) o 2 a 6 veces (50%). Con relativamente pocas transiciones durante la hora, cualquier minuto individual probablemente consistiría en comportamientos motivados puros en lugar de mixtos (Figura 5b), consistente con informes anteriores (Reynolds y Berridge, 2008). El bloqueo del receptor D2 de dopamina no bloqueó el comportamiento alimentario (que dominó en los primeros minutos de 20 de la sesión), sino que bloqueó efectivamente el comportamiento defensivo de pisada (que dominó en los minutos finales de 20).

 

Figura 5 y XNUMX

Comportamiento apetitoso y defensivo provocado por sitios de valencia mixta en el ambiente estresante

Sin embargo, dos ratas destacaron como especialmente ambivalentes, la transición entre el comportamiento apetitivo y el defensivo más de 25 veces cada una dentro de la hora posterior a las microinyecciones de DNQX puras en el ambiente estresante. Esto representó el enfoque más cercano al despliegue simultáneo de motivaciones opuestas que observamos. Sin embargo, incluso en estas ratas, el bloqueo del receptor D2 bloqueó de manera consistente solo el comportamiento defensivo emitido en condiciones de alto y brillante, y nunca un comportamiento apetitivo (en entornos con estrés o en el hogar) (ejemplo, rata, Figura 5c) que continuó ocurriendo en niveles y puntos de tiempo similares después de DNQX más microinyección antagonista de D2 como después de DNQX puro en el entorno correspondiente. Por lo tanto, el comportamiento motivado producido por las interacciones dopamina-glutamato parecía poder cambiar rápida y repetidamente entre los modos apetitivo y temeroso. Cuando las condiciones ambientales fomentan la ambivalencia en un individuo susceptible, un sitio puede cambiar los modos de valencia más de 20 veces en una sola hora.

Análisis de la pluma de Fos: definición del tamaño del impacto local de la microinyección.

La localización de la función se ayudó a evaluar el alcance del impacto local de las microinyecciones de fármacos en el tejido cercano, como se refleja en las plumas de Fos alrededor del centro de microinyección (Figura 1b). Las ratas utilizadas anteriormente para las pruebas de comportamiento en el grupo de cambio ambiental se evaluaron en busca de plumas de Fos después del final del experimento. Sin embargo, como se anticipó, confirmamos que las ratas que ya habían completado las pruebas de comportamiento tenían plumas de Fos reducidas en comparación con el grupo dedicado de Fos que recibió solo una microinyección, lo que indica que las plumas inducidas por DNQX de ratas que recibieron 6 microinyecciones previas ya no representan el máximo radio de impacto de la propagación de la droga. DNQX produjo columnas en el grupo dedicado de Fos que eran casi 4 veces más grandes en volumen (casi 2 veces más grandes en radio) que en el grupo previamente probado de comportamiento (F (9,90) = 3.3, p <.002). Por lo tanto, al mapear la propagación funcional del fármaco en todas las figuras, nos basamos en los datos del radio de la pluma del grupo Fos dedicado (emparejados con las condiciones iniciales de la prueba de comportamiento) para evitar la subestimación al evaluar la propagación máxima del impacto local para las microinyecciones y para construir mapas de la pluma para localización de la función. Sin embargo, todos los demás datos, además de los radios de la pluma que se muestran en los mapas, se obtuvieron exclusivamente del grupo sometido a pruebas de comportamiento (es decir, colores y gráficos de barras que reflejan la intensidad de la alimentación y los comportamientos temerosos inducidos en sitios particulares).

Las microinyecciones DNQX puras produjeron centros de pluma de doble intensidad en la expresión de Fos a nivel de vehículo, en un pequeño volumen de 0.02 mm³ para el dedicado grupo Fos (Figura 1bsuperior medio radio = 0.18 +/− 0.04 mm SEM). Las ratas que habían recibido microinyecciones anteriores de 6 tenían un centro de volumen aún más pequeño que 0.004 mm.³ (radio = 0.1 mm). Alrededor de los centros de la columna, la expresión de Fos en el grupo máximo tenía un halo más grande de 0.23 mm³ volumen de elevación más leve> 1.5 veces los niveles del vehículo (radio = 0.38 +/− 0.05 mm SEM; las ratas previamente probadas 6 veces tenían halos externos más pequeños de 0.05 mm³ volumen, radio = .23 mm). La adición del antagonista D1 (SCH23390) redujo las plumas y atenuado La intensidad de las elevaciones inducidas por DNQX en la expresión local de Fos (Figura 1b, medio inferior; DNQX versus DNQX más SCH23390, comparación por pares post hoc con correcciones de Sidak, p <0.01). SCH23390 redujo el volumen total de las plumas DNQX Fos a menos de 0.18 mm³ (radio del halo externo = 0.35 +/− 0.05 mm SEM). Por el contrario, la adición del antagonista D2 (raclopride) expandió los centros intensos de expresión de Fos y mejorado Elevación inducida por DNQX en la expresión local de Fos (Figura 1b, abajo a la izquierda; DNQX versus DNQX más racloprida, comparaciones post hoc por pares con correcciones de Sidak, p <0.05). Raclopride expandió el centro interno de la expresión de Fos duplicada producida por DNQX a un volumen de 0.15 mm³ (radio = .33 +/− 0.042 mm SEM), y dejó sin cambios el radio y la intensidad del halo de la pluma exterior (de la expresión 1.5x). Observamos que el antagonista de D1 aparentemente predomina sobre el antagonista de D2 en los efectos sobre Fos locales cuando ambos se microinyectan conjuntamente con DNQX, ya que las columnas de DNQX Fos se contraen luego de la adición de antagonistas combinados de D1 y D2 (Faure et al., 2008).

Mecanismo de interacción entre dopamina y bloqueo de glutamato.

El mecanismo preciso de la interacción NAc dopamina-glutamato en la generación de una atención intensa de incentivo frente a una atención temerosa sigue siendo un enigma. Puramente especulativo, ofrecemos varias posibilidades. En ausencia de entrada glutamatérgica durante el bloqueo de AMPA, las neuronas NAc reducen las tasas de disparo ya bajas, se vuelven hiperpolarizadas y posiblemente desinhiben los objetivos corriente abajo en el pálido ventral (VP), el hipotálamo lateral (LH) y el tegmentum ventral (VTA) para estimular comportamientos motivados (Taber y Fibiger, 1997; Kelley, 1999; Meredith et al., 2008; Roitman et al., 2008; Krause et al., 2010). Sin embargo, si la dopamina modula principalmente las despolarizaciones glutamatérgicas (Calabresi et al., 1997) entonces la dopamina podría considerarse en gran medida irrelevante para tales hiperpolarizaciones.

Aún así, una posibilidad es que la activación del receptor D2 atenúe el impacto postsináptico AMPA excitador restante (Cepeda et al., 1993), y por lo tanto, el bloqueo D2 podría prevenir la atenuación de AMPA, interrumpiendo las hiperpolarizaciones locales. Alternativamente, la activación del receptor D1 puede facilitar la hiperpolarización en neuronas relativamente inhibidas (Higashi et al., 1989; Pennartz y otros, 1992; Moyer et al., 2007; Surmeier et al., 2007), y así, el bloqueo D1 también podría interrumpir esas hiperpolarizaciones. Los mecanismos presinápticos también podrían contribuir, en función de la supresión potencial de la liberación de glutamato por la activación del receptor NAc D1 en los terminales del hipocampo o amígdala, y la supresión presináptica similar del D2 en los terminales prefrontales (Pennartz y otros, 1992; Nicola et al., 1996; Charara y Grace, 2003; Bamford et al., 2004). El bloqueo presináptico de dopamina puede interrumpir tales supresiones y, en consecuencia, aumentar la liberación de glutamato, superando potencialmente los efectos de DNQX.

Una clase de explicación restante podría implicar una interacción más sutil de dopamina / glutamato. Por ejemplo, las microinyecciones DNQX podrían cambiar las relaciones de activación de AMPA / NMDA hacia NMDA, potencialmente relevantes si los receptores de NMDA proporcionan contribuciones actuales en ausencia de corrientes de AMPA (Cull-Candy y Leszkiewicz, 2004; Hull et al., 2009). Además, la hiperpolarización local inducida por DNQX puede, a través de conexiones GABAérgicas entre vecinos, desinhibir lateralmente las neuronas circundantes (Mao y Massaquoi, 2007; Faure et al., 2008 ; Tepper et al., 2008). El bloqueo de la dopamina podría contrarrestar estos dos efectos al interrumpir ambas corrientes mediadas por NMDA (Cepeda et al., 1993; Surmeier et al., 2007; Sun et al., 2008) e inhibición lateral (Taverna et al., 2005; Grace et al., 2007; Moyer et al., 2007; Nicola, 2007). Los roles reales de estos u otros mecanismos en la generación de estos fenómenos necesitarán una aclaración futura.

Vías de salida directas e indirectas en D1 y motivación dependiente de D2

Las rutas directas e indirectas desde la cáscara pueden contribuir de manera diferente al incentivo frente a la motivación aversiva (Hikida et al., 2010). En general, para el estriado, las salidas que expresan D2 viajan principalmente a través de la vía indirecta, y las salidas que expresan D1 viajan a través de la vía directa (Gerfen y Young, 1988; Gerfen et al., 1990; Bertran-Gonzalez et al., 2008; Matamales et al., 2009). En particular, para la concha medial NAc, las neuronas que expresan D1 constituyen de manera similar la ruta de salida directa a VTA, mientras que las poblaciones iguales de neuronas dominantes de D1 y D2 se proyectan a lo largo de la ruta indirecta hacia VP y LH (Figura 6 y XNUMX) (Haber et al., 1985; Heimer et al., 1991; Lu et al., 1998; Zhou et al., 2003; Humphries y Prescott, 2010). Además, 15% - 30% de las neuronas en cáscara, que probablemente se proyectan a lo largo de la ruta indirecta, coexpresan los receptores D1 y D2, que a veces forman un heterómero unido (Humphries y Prescott, 2010; Perreault et al., 2010; Perreault et al., 2011). Especulativamente, la importancia de los receptores D1 para permitir que las interrupciones del glutamato generen un comportamiento apetitivo podría reflejar una primacía de la ruta directa de NAc a VTA. En contraste, la necesidad de la activación conjunta de D1 y D2 para la generación del miedo DNQX podría resaltar una mayor contribución de la ruta indirecta.

 

Figura 6 y XNUMX

Circuitos mesocorticolímbicos afectados por las interacciones glutamato-dopamina

Cambios en el modo de valencia y sesgos rostrocaudales: circuitos mesocorticolímbicos

Los cambios entre el ambiente ambiental familiar y el estresante modulan los circuitos mesocorticolímbicos, probablemente alterando las entradas glutamatérgicas a NAc desde la corteza prefrontal, la amígdala basolateral (BLA), el hipocampo y el tálamo (Swanson, 2005; Zahm, 2006; Belujon y Gracia, 2008), que puede interactuar con las señales de dopamina D1 / D2. Por ejemplo, después de la activación theta de la BLA, las neuronas de la cáscara rostral pueden mostrar una respuesta reducida a las estimulaciones posteriores de la BLA, mientras que las neuronas en la cáscara caudal aumentan la activación posterior a las mismas estimulaciones de la BLA, una diferencia que requiere receptores D2 y que podrían modular el tamaño de las zonas de generación de apetito vs. generación de miedo dentro de la concha medial (Gill y Grace, 2011). Las características particulares de las entradas mesocorticolímbicas también pueden ser importantes para el gradiente rostrocaudal intrínseco de la concha. Por ejemplo, la norepinefrina del cerebro posterior se libera principalmente en las regiones caudales de la cáscara, facilitada por la estimulación con D1 de la dopamina pero inhibida por el D2, y puede ayudar a modular la valencia de la motivación (Berridge et al., 1997; Delfs et al., 1998; Vanderschuren et al., 1999; Schroeter et al., 2000; Park et al., 2010). Finalmente, la orientación corticolímbica punto a punto desde las zonas de la corteza prefrontal a las subregiones de la capa medial, VP / LH y sus objetivos aguas abajo, permite múltiples segregada Bucles para recorrer circuitos mesocorticolímbicos (Thompson y Swanson, 2010), que podría contribuir aún más a la localización de los generadores de deseo y temor.

Advertencias sobre los receptores D1 y D2 en el comportamiento motivado

Creemos que nuestros hallazgos no necesariamente entran en conflicto con los informes de otras personas sobre la participación de D2 / D3 en la motivación de incentivos (Bachtell et al., 2005; Bari y Pierce, 2005; Xi et al., 2006; Heidbreder et al., 2007; Gardner, 2008; Khaled et al., 2010; Song et al., 2011). Como advertencia, observamos que nuestros hallazgos se limitan estrictamente a mecanismos que involucran simultáneamente: a) interacciones glutamato-dopamina, b) dentro de la capa media de NAc, que c) generan una intensa elevación de las motivaciones apetitivas / temibles. Aunque nuestras conclusiones son consistentes con los informes de que el bloqueo de D1 (pero no D2) en la concha NAc previene la alimentación estimulante estimulada por VTA (MacDonald et al., 2004) y previene la autoestimulación apetitiva a través de la activación optogenética de las proyecciones glutamatérgica amígdala-NAc (Stuber et al., 2011), así como informes de que la señalización D2 contribuye a comportamientos defensivos activos (Filibeck et al., 1988; Puglisi-Allegra y Cabib, 1988), nuestros resultados no excluyen otros roles para los receptores D2 / D3 en la generación de motivación apetitiva en diferentes situaciones. En particular, no contradecimos los roles apetitivos producidos en diferentes estructuras cerebrales, que involucran diferentes reacciones (p. Ej., Aprendidas en lugar de no condicionadas) o que involucran déficits por debajo de los niveles normales de motivación. Comprender los roles de los receptores de dopamina en la generación de motivaciones eventualmente requerirá la integración de todos los hechos relevantes.

Generación de GABA y glutamato metabotrópico de comportamiento motivado.

Sugerimos que las interacciones rostrales de dopamina / glutamato en este caso generaron un incentivo positivo, haciendo que los alimentos percibidos como más atractivos para comer. Por el contrario, las interacciones caudales o con valencias negativas generaron prominencia sobresaliente, haciendo que los objetos y el experimentador fueran percibidos como amenazantes. Anteriormente informamos el bloqueo metabotrópico de glutamato en sitios a lo largo de la concha medial para generar miedo y disgusto (Richard y Berridge, 2011), y reportaron hiperpolarizaciones locales GABAérgicas para generar gradientes rostrocaudales de alimentación y miedo, similares al patrón de teclado descrito aquí (Reynolds y Berridge, 2001; Faure et al., 2010). Sin embargo, no sugerimos que las interacciones de la dopamina con las interrupciones glutamatérgicas ionotrópicas identificadas aquí se apliquen necesariamente a los mecanismos de motivación metabólicos o GABAérgicos NAc. La participación de la dopamina en estos sigue siendo una pregunta abierta. Existen varias diferencias neuronales (p. Ej., Hiperpolarizaciones GABAérgicas directas de neuronas versus hiperpolarización mediada por bloqueo de glutamato) y diferencias funcionales (p. Ej., Cambios en el impacto hedónico versus inducción de comportamiento motivado) que pueden resultar importantes.

Implicaciones para la psicopatología.

Las interacciones corticolímbicas de dopamina-glutamato se han relacionado tanto con la intensa intensidad de incentivo como con la prominencia temerosa, contribuyendo a la motivación apetitiva en la adicción y a la intensa motivación temerosa en la paranoia psicótica (Wang y McGinty, 1999; Barch, 2005; Taylor et al., 2005; Lapish et al., 2006; Faure et al., 2008; Jensen et al., 2008; Kalivas et al., 2009). También pueden ocurrir cambios en la valencia de prominencia patológica prominente.Morrow et al., 2011). Los adictos a las anfetaminas pueden experimentar una "psicosis con anfetaminas" temible similar a la paranoia, que puede implicar exageraciones patológicas de prominencia prominente (Featherstone et al., 2007; Jensen et al., 2008; Howes y Kapur, 2009). A la inversa, algunos pacientes esquizofrénicos exhiben activaciones cerebrales superiores que codifican el apetito incentivo salienciaElman et al., 2006; Diaconescu et al., 2011). En general, entender cómo las interacciones glutamato-dopamina dentro de la cubierta de NAc crean motivaciones intensas y / o temibles pueden iluminar los mecanismos subyacentes de trastornos de la motivación tan intensos pero opuestos.

Esta investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Becas de Salud (DA015188 y MH63649 a KCB) y por una beca del Premio del Servicio Nacional de Investigación a JMR (MH090602). Agradecemos a Stephen Burwell y Andy Deneen por su ayuda con la histología, y a Brandon Aragona, Geoffrey Murphy, Joshua Berke y Benjamin Saunders por sus útiles comentarios y discusiones.

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