Estudios de imágenes de tomografía por emisión de positrones de receptores de dopamina en modelos de adicción en primates (2008)

Michael A Nader,^* Paul W Czoty, Robert W Gouldy Natallia V Riddick

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Los modelos animales han proporcionado información valiosa relacionada con las características y las variables del estado asociadas con la vulnerabilidad a la adicción a las drogas. Nuestros estudios de imágenes cerebrales en monos han implicado D₂ Receptores en la adicción a la cocaína. Por ejemplo, una relación inversa entre D₂ Se ha documentado la disponibilidad de receptores y las tasas de autoadministración de cocaína. Además, las variables ambientales, como las asociadas con la formación de la jerarquía social, pueden afectar la disponibilidad de los receptores y la sensibilidad a los efectos de la cocaína relacionados con el abuso. Del mismo modo, tanto D₂ La disponibilidad de receptores y la autoadministración de cocaína pueden verse alteradas por la administración crónica de medicamentos y las fluctuaciones en los niveles hormonales. Además, la autoadministración de la cocaína se puede alterar de manera ordenada mediante la presentación de un factor de estrés agudo, como actuar como intruso en un grupo social desconocido, que puede cambiar la curva de dosis-respuesta de la cocaína a la izquierda en monos subordinados y el derecho en los animales dominantes, sugiriendo una interacción entre variables sociales y factores estresantes agudos. A la inversa, independientemente del rango social, el enriquecimiento ambiental agudo, como el aumento del tamaño del espacio vital, desplaza la curva de dosis-respuesta de la cocaína hacia la derecha. Estos hallazgos resaltan una influencia generalizada del medio ambiente en la modificación de los efectos de refuerzo de la cocaína e implican fuertemente al cerebro D₂ receptores.

(a) El agente

La cocaína es un agonista de monoamina de acción indirecta, que se une con una afinidad aproximadamente igual a la de la dopamina (DA), la serotonina (5-HT) y los transportadores de noradrenalina (Ritz et al. 1987; Woolverton y Johnson 1992). La gran mayoría de los estudios sobre los mecanismos de acción que median la alta responsabilidad de abuso de la cocaína se centran en el sistema DA. Brevemente, las células DA del área tegmental ventral se proyectan hacia estructuras dentro del cuerpo estriado, incluido el núcleo accumbens, y se proyectan hacia la corteza (Haber y McFarland 1999); estas vías han sido implicadas en todos los comportamientos gratificantes (Di Chiara y Imperato 1988). El DA liberado en la sinapsis se elimina principalmente mediante la captación activa por parte del transportador DA. La cocaína actúa bloqueando el transportador y elevando los niveles de DA extracelular, que produce sus efectos posteriores al unirse a dos superfamilias de receptores de DA, D₁- y D₂-como receptores (Sibley et al. 1993). El trabajo de imágenes descrito en esta revisión se centrará en D₂-como receptores y herramientas de imagen, [¹¹C] raclopride y [¹⁸F] fluoroclebopride (FCP), que no diferencian entre los subtipos de la D₂ superfamiliaMach et al. 1993). También de relevancia es si la D₂ Los ligandos de tomografía por emisión de positrones (PET) están evaluando pre o postsináptica D₂- Como receptores. Basado en el trabajo de lesioning (Chalon et al. 1999), suponemos que los cambios en D₂ La disponibilidad de receptores se debe principalmente a cambios en la D postsináptica₂ función del receptor (ver Nader y Czoty 2005).

La investigación sobre la farmacodinámica y la farmacocinética de la cocaína que conduce a su alto potencial de abuso ha mejorado nuestra comprensión del sistema DA y los mecanismos de recompensa. Utilizando técnicas como in vivo En la microdiálisis en animales implantados quirúrgicamente con cánulas dirigidas a diversas estructuras cerebrales, se ha demostrado que la cocaína eleva los niveles de DA extracelular en áreas del cerebro que se cree que median en el refuerzo (ver Bradberry 2000; Czoty et al. 2002; Howell y Wilcox 2002). En humanos, utilizando técnicas de imágenes cerebrales no invasivas como la PET, se examinó la relación entre la elevación de la DA y los efectos subjetivos de las drogas (Volkow et al. 1999). En ese estudio, los investigadores administraron [¹¹C] raclopride, que se une a la DA-D postsináptica₂ receptores, y midió el desplazamiento de ese radiotrazador por DA en individuos que no abusan de las drogas. Debido a que la cocaína no se pudo administrar a estos individuos por razones éticas, los investigadores usaron otro agonista de acción indirecta de DA, el metilfenidato, que tiene efectos de refuerzo en animales y humanos (por ejemplo, Johanson y Schuster 1975; Volkow et al. 1999). Hubo una relación ordenada entre la capacidad del metilfenidato para elevar la DA y desplazar [¹¹C] racloprida de D₂-como los receptores y la intensidad de los informes subjetivos de 'alta'. Es importante destacar que en los sujetos que no informaron una alta, el metilfenidato no elevó la DA.

Finalmente, a pesar de la clara relevancia de las acciones específicas de la cocaína en los sitios diana neurobiológicos, es importante señalar que es nuestra premisa que los efectos prominentes relacionados con el abuso de la cocaína no se explican simplemente por las interacciones farmacológicas entre la droga y el receptor. Hay diferencias claramente profundas en los efectos del comportamiento de la cocaína cuando el investigador la administra de forma no contingente en comparación con la autoadministrada por el animal (Dworkin et al. 1995; Stefanski et al. 1999; Bradberry 2000). Además, como se describe en detalle a continuación, el programa de disponibilidad de cocaína puede tener efectos profundos en las consecuencias del SNC de la exposición a la cocaína.

(b) El anfitrión

Los estudios descritos a continuación utilizaron primates no humanos, específicamente, monos rhesus (Macaca mulata) o monos cynomolgus (Macaca fascicularis). Junto con los babuinos, estos monos del Viejo Mundo son las especies más estrechamente relacionadas con los seres humanos que pueden usarse en la investigación biomédica. Por lo tanto, nuestra capacidad de generalizar con precisión los modelos animales de laboratorio para el uso indebido de drogas por parte de los seres humanos se ve incrementada al utilizar monos como sujetos; esto es particularmente importante para los estudios de imagen (Nader y Czoty 2008). Existen diferencias documentadas entre los sistemas dopaminérgicos de monos y roedores (Berger et al. 1991; Joel y Weiner 2000), incluidas las diferencias en la afinidad de DA en D₁- y D₂-como receptores (Hierba et al. 1998), así como la evidencia de las diferencias de especies en los cambios inducidos por la cocaína en la función cerebral (por ejemplo, Lyons et al. 1996) y en los efectos sobre el comportamiento de los agonistas de la DA de acción indirecta, incluida la cocaína (por ejemplo, Roberts et al. 1999; Lile et al. 2003). También hay datos que indican que muchas drogas, incluidas las drogas de abuso, tienen perfiles farmacocinéticos similares en monos y humanos, que difieren en roedores (por ejemplo, Bancos et al. 2007; ver Weerts et al. 2007 para la revisión).

Los monos también permiten la investigación de variables sociales en el abuso de cocaína (Morgan et al. 2002; Czoty et al. 2005); estos estudios proporcionan un componente de traducción único a nuestra investigación. La jerarquía social (es decir, los rangos sociales de cada uno de los cuatro monos en un grupo) está determinada por el registro de los ganadores de las peleas entre los monos (Kaplan et al. 1982). El mono de primer rango ('dominante') se define como el mono que gana peleas contra los otros tres monos. El mono del segundo puesto gana todas las peleas, excepto contra el mono del primer rango, y así sucesivamente. El mono que pierde peleas con todos los demás en la pluma se designa como el mono de más bajo rango ("subordinado").

El sexo es un factor de acogida que se ha pasado por alto en gran medida en la investigación del abuso de drogas. Si bien la mayor parte de nuestra investigación se ha centrado en sujetos masculinos, existe una creciente evidencia de las diferencias de sexo en el comportamiento, la farmacología y las acciones neuroquímicas de los medicamentos de abuso (Lynch et al. 2002; Lynch 2006; Terner y de Wit 2006). Es importante destacar que estas diferencias sexuales informadas se extienden más allá del abuso de drogas para incluir la mayoría de los trastornos psiquiátricos, incluida la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson y el trastorno obsesivo-compulsivo (p. Ej. Seeman 1996; Wieck et al. 2003). En las mujeres, hay evidencia de que la fase del ciclo menstrual puede alterar la sensibilidad a las drogas de abuso (ver Terner y de Wit 2006). Los macacos hembra tienen un ciclo menstrual de aproximadamente 28-día, con fluctuaciones en el estrógeno y la progesterona que se asemejan a las de las mujeres (por ejemplo, Jewitt y Dukelow 1972; Cita 2004), lo que los hace ideales para estudiar las condiciones relacionadas con la salud de la mujer. Aunque no se analiza en este documento, los estudios relacionados con la exposición prenatal a fármacos también se beneficiarían del uso de primates no humanos. Por ejemplo, el período de gestación en macacos es de aproximadamente seis meses, que se acerca a la gestación humana y mucho más largo que los modelos de roedores (Sandberg y Olsen 1991).

De importancia para el tema de esta revisión, recientemente investigamos cómo la fase del ciclo menstrual influyó en las medidas de DA-D₂ Disponibilidad de receptores en monos cinomolgos hembras (Czoty et al. 2008). Como se describirá más adelante, parece haber una relación entre D₂ Disponibilidad de receptores y efectos de refuerzo de la cocaína. Así, si la fase del ciclo menstrual influye en D₂ niveles de receptores, este puede ser un mecanismo primario para las diferencias en los efectos relacionados con el abuso de la cocaína (u otras drogas de abuso) en mujeres examinadas en diferentes momentos del mes (Sofuoglu et al. 1999). Tres estudios de imagen PET en mujeres han investigado D₂ Disponibilidad de receptores en función del ciclo menstrual. Se informaron tres resultados diferentes. Wong et al. (1988) informaron una tendencia hacia una menor captación de radiotrazadores en el cuerpo estriado de las mujeres examinadas en la fase folicular versus lútea. En un estudio más reciente, encontraron una D más baja.₂ medidas del receptor en el putamen (pero no en el núcleo caudado ni en el estriado ventral) en mujeres en la fase lútea versus folicular (Munro et al. 2006). Finalmente, Nordstrom et al. (1998) No se encontraron evidencias de variaciones dependientes del ciclo menstrual en D₂ Disponibilidad de receptores en el putamen en cinco mujeres. Varios factores podrían explicar estos resultados dispares, incluido el nivel de estrés y el historial de drogas de las mujeres. Es importante destacar que estos factores pueden ser controlados en estudios con animales. En siete monos cynomolgus hembras experimentalmente ingenuos, que normalmente realizan ciclos, encontramos que D₂ La disponibilidad de receptores fue significativamente (aproximadamente 13%) más baja en la fase folicular en comparación con los mismos monos estudiados durante la fase lútea (Czoty et al. 2008). Tal resultado apoya las diferencias en la sensibilidad a los efectos de los medicamentos en varias etapas del ciclo menstrual y subraya la importancia del medio hormonal como factor huésped que puede influir en los efectos de los medicamentos de abuso. Además, estos datos sugieren que los estudios en sujetos femeninos deberían minimizar la influencia de las fluctuaciones del ciclo menstrual tomando mediciones en la misma fase del ciclo menstrual al realizar estudios longitudinales.

(c) El contexto.

En nuestros estudios, consideramos que el contexto abarca todos los estímulos ambientales, la historia experimental y el estatus social. Para este documento, limitaremos el contexto a una breve descripción de los modelos utilizados para evaluar el refuerzo de la cocaína y al comportamiento social de los primates no humanos. Al describir los modelos de autoadministración de drogas con respecto al calendario de reforzamiento, se debe hacer una distinción importante entre reforzar los "efectos" y reforzar la "fuerza". Un efecto de refuerzo simplemente significa que la respuesta que conduce a la presentación del fármaco se produce a tasas más altas que la respuesta que conduce a la presentación del vehículo. Para cada medicamento que tiene efectos de refuerzo, la forma de la curva de dosis-respuesta se aproxima a una forma de U invertida. Es decir, hay una extremidad ascendente caracterizada por aumentos dependientes de la dosis en la respuesta, una dosis que resulta en tasas máximas de respuesta y una extremidad descendente en la cual los incrementos en la dosis dan como resultado tasas más bajas de respuesta (ver Zernig et al. 2004). Debido a que varios factores influyen en la forma de la curva, es imposible comparar las curvas de dosis-respuesta de diferentes medicamentos y hacer afirmaciones relacionadas con qué medicamento es "más reforzante" (Woolverton y Nader 1990). Sin embargo, se pueden utilizar otros programas para hacer evaluaciones relacionadas con el refuerzo de la fuerza; estos serán descritos con más detalle a continuación. El punto principal a destacar es que los diferentes programas de refuerzo tienen características que los hacen adecuados para responder a diferentes preguntas sobre los efectos de comportamiento de la cocaína. Por ejemplo, las preguntas relacionadas con la importancia relativa de la búsqueda de drogas (es decir, la autoadministración de cocaína) versus la ingesta total de cocaína para producir cambios en el cerebro pueden evaluarse mediante el estudio de diferentes programas de autoadministración de cocaína. Dicha distinción es de clara relevancia cuando se consideran las opciones de tratamiento para el abuso de drogas: ¿importa la cantidad de medicamento que ha tomado un paciente o cuánto tiempo (s) ha estado abusando del medicamento? Volkow et al. (1999) encontrado que los niveles de DA-D₂ La disponibilidad de receptores medida con PET dependió más de la duración del consumo de cocaína que de la cantidad de droga utilizada antes del estudio. Este hallazgo sugirió que los comportamientos que conducen a la adquisición de drogas, independientemente de la farmacología de la cocaína, podrían contribuir a los cambios reportados en la disponibilidad de receptores DA en los consumidores de cocaína y apoyaron la hipótesis de que el medio ambiente puede tener efectos profundos en el cerebro.

El uso de primates no humanos, imágenes de PET y diferentes programas de refuerzo brindaron la oportunidad de evaluar directamente la importancia de la búsqueda de drogas frente al consumo total de cocaína (Czoty et al. 2007a,b). Para probar directamente esta hipótesis, los monos Rhesus sin experiencia experimental 12 recibieron exploraciones PET iniciales utilizando la D₂ ligando del receptor [¹⁸F] FCP. Seis de estos monos fueron entrenados para autoadministrarse cocaína bajo un programa de segundo orden, un programa de refuerzo muy magro en el cual la búsqueda de drogas se mantuvo mediante la presentación de estímulos condicionados durante la sesión mínima de 60 hasta que finalmente se administró cocaína (Katz 1980). Bajo los parámetros de la programación final, la primera respuesta después de 3.min (intervalo fijo; FI 3min) produjo un cambio de estímulo (S) asociado con el refuerzo de cocaína y la décima FI completada (es decir, la proporción fija 10) dio lugar a la presentación de la cocaína (designada FR 10 [FI 3min: S]). Las sesiones terminaron después de dos inyecciones de cocaína (0.1mgkg^-1inyección^-1). Por lo tanto, estos animales tenían una extensa historia de búsqueda de drogas, pero niveles muy bajos de consumo de cocaína. El segundo grupo de seis monos fue entrenado para responder bajo un programa de presentación de cocaína FR 30. Las condiciones para este grupo se organizaron para modelar el acceso "compulsivo": los monos podrían recibir hasta 30 inyecciones de 0.3mgkg^-1 Cocaína dos veces al día, 2 días a la semana. Por lo tanto, en relación con el otro grupo de monos, este conjunto de sujetos recibió mucha más cocaína, pero la búsqueda de drogas fue solo de 2 días por semana. Encontramos que el acceso excesivo a la cocaína resultó en reducciones significativas en D₂ la disponibilidad de receptores en cada momento, mientras que la "búsqueda de medicamentos" en el programa de segundo orden no afectó significativamente a D₂ Disponibilidad de receptores sobre 1 año. Estos hallazgos sugieren que las reducciones en D₂ La disponibilidad observada en humanos se debió principalmente a los efectos directos de la cocaína en los niveles de receptores de DA.

(i) Interacciones entre el organismo y el entorno: parte 1

La adquisición del reforzamiento farmacológico está influenciada por las características del individuo (es decir, las variables del rasgo), así como por las características del entorno (por ejemplo, las variables de estado). Uno de los primeros estudios sobre la relación de las variables de rasgo con la sensibilidad al refuerzo de fármacos fue proporcionado por Plaza et al. (1989) en el que dos grupos de ratas se diferenciaron en función de la actividad locomotora en un aparato de campo abierto como respondedores altos (HR) o respondedores bajos (LR). A las ratas se les implantaron catéteres intravenosos permanentes y se les dio acceso a dosis bajas de d-anfetamina bajo un horario de FR. Ratas HR adquiridas dLa autoadministración de anfetamina a dosis más bajas que las ratas LR. El uso de este sencillo programa permitió la caracterización de la vulnerabilidad basada en una característica de comportamiento inherente, a saber, la actividad locomotora en un campo abierto.

Más recientemente, los estudios en animales de laboratorio han examinado comportamientos relacionados con la "impulsividad", un rasgo que muestra ser alto en los consumidores de cocaína (Moeller et al. 2002). Las ratas se caracterizaron como la autoadministración de cocaína adquirida más impulsiva más rápidamente que las ratas menos impulsivas (Dalley et al. 2007). Sidra de pera et al. (2005) Se aborda si la impulsividad precede al abuso de drogas. En ese estudio, las ratas fueron entrenadas en un procedimiento de descuento por demora en el cual responder en una palanca bajo una contingencia FR 1 resultó en la entrega inmediata de un pellet de alimentos, mientras que responder en otra palanca bajo una contingencia FR 1 resultó en la entrega de tres alimentos Pellets después de un retraso variable. Si la rata eligió la opción inmediata, el valor de retraso disminuyó en la siguiente prueba para la alternativa; Si se eligió la opción de retraso, el valor de retraso aumentó en la siguiente prueba. Se calculó un valor de retardo ajustado promedio (MAD) para cada rata promediando todos los valores de retardo entre los ensayos. Según lo descrito por Sidra de pera et al. (2005), el MAD sirvió como medida cuantitativa de la medida en que cada rata descontó los refuerzos de comida retrasados. Los valores de MAD más altos, que representan retrasos más largos, fueron indicativos de baja impulsividad, mientras que los valores de MAD más pequeños indicaron un comportamiento más impulsivo. Las ratas se dividieron en dos grupos, impulsividad alta y baja (HiI y LoI, respectivamente) en función de los valores de MAD. Cuando se estudió la adquisición de cocaína, los animales HiI adquirieron la autoadministración más rápidamente y en niveles más altos que las ratas LoI. En conjunto, estos hallazgos apoyan la hipótesis de que hay rasgos de comportamiento que predisponen a los individuos al abuso de drogas y que se pueden examinar utilizando modelos animales.

Nuestro grupo ha estudiado las variables de rasgos y las interacciones gen-ambiente en relación con el abuso de drogas en primates no humanos durante más de una década. Gran parte de nuestra investigación se realizó en monos que no consumieron cocaína antes de estar expuestos a la cocaína para abordar las brechas en los datos clínicos, preguntas que no pueden responderse en seres humanos debido a preocupaciones éticas. Por ejemplo, como se describió anteriormente, los consumidores de cocaína tienen niveles más bajos de D₂ Disponibilidad de receptores que los sujetos de control (Volkow et al. 1990, 1993; Martínez et al. 2004) y consumidores de drogas no con niveles basales más bajos de D₂ La disponibilidad de receptores encontró que el metilfenidato es más reforzado (Volkow et al. 1999). No se sabe si baja D₂ los niveles fueron el resultado del uso de cocaína o una característica preexistente que confiere vulnerabilidad al efecto de refuerzo de la cocaína. La pregunta es si D₂ La disponibilidad de receptores es un marcador de rasgo para la vulnerabilidad al abuso de cocaína. Hemos abordado directamente esta pregunta de dos maneras. Primero, correlacionamos basal D₂ Disponibilidad de receptores en monos sin cocaína con tasas subsiguientes de autoadministración de cocaína. Segundo, estudiamos los cambios en D₂ La disponibilidad de receptores en monos sin cocaína durante el año de 1 de acceso para determinar si el refuerzo de cocaína disminuyó estos niveles (Nader et al. 2006). Un resumen de los resultados se muestra en Figura 1. Inicialmente, los monos sin cocaína fueron escaneados con la D₂ ligando del receptor [¹⁸F] FCP y luego entrenado para responder bajo un FI 3Horario mínimo de presentación de los alimentos. Cuando la respuesta fue estable, a cada mono se le implantó quirúrgicamente un catéter venoso permanente, una dosis de cocaína (0.2mgkg^-1inyección^-1) se sustituyó por alimentos y se registraron las tasas de respuesta. Un punto importante es que no hubo entrenamiento bajo el paradigma de autoadministración de la cocaína: los monos simplemente fueron expuestos a la droga y se registraron las tasas de respuesta. Encontramos una relación inversa entre la línea de base D₂ Disponibilidad de receptores y tasas de autoadministración de cocaína (Figura 1a). Monos con baja d₂ los niveles de receptores se autoadministraron cocaína a tasas más altas en comparación con los monos con D alta₂ Disponibilidad de receptores. Estos hallazgos son muy similares a las observaciones de Volkow et al. (1999) Uso de no abusadores de drogas y metilfenidato. También encontramos que, durante un período de 1-año en el que la ingesta de cocaína aumentó constantemente, D₂ La disponibilidad de receptores disminuyó independientemente de cuáles sean los niveles iniciales de D₂ La disponibilidad de receptores fue para cada mono (Figura 1b). Así, parece que baja D₂ la disponibilidad de receptores hace que un individuo sea más vulnerable al refuerzo de la cocaína y la exposición continua a la cocaína disminuye aún más esos niveles (Nader et al. 2002, 2006).

 

Figura 1 y XNUMX

(a) Correlación entre la línea de base D₂ Disponibilidad de receptores y tasas de autoadministración de cocaína en monos rhesus machos. (b) Datos representativos de un mono (R-1241) que muestran el consumo acumulado de cocaína y los cambios asociados en D₂ Disponibilidad de receptores. ...

Los hallazgos anteriores apoyan claramente la idea de que hay variables de rasgos biológicos, en este caso D₂ Disponibilidad de receptores, que influyen en la vulnerabilidad al abuso de cocaína. También hemos examinado el impacto de las variables ambientales en D₂ La disponibilidad de receptores y si estos efectos influyeron en la vulnerabilidad al refuerzo de la cocaína. Trabajos previos de nuestro grupo demostraron una relación entre D₂ Disponibilidad de receptores y rango social en monas, de modo que los monos subordinados tenían una D más baja₂ niveles de receptores que los monos dominantes (Grant et al. 1998). A continuación evaluamos si D₂ La disponibilidad de receptores fue una variable de rasgo que predijo el rango social. Para estos estudios, utilizamos 20 experimentalmente ingenuos y monos cynomolgus macho alojados individualmente. Después de una PET basal usando [¹⁸F] FCP fueron conducidos, los monos fueron colocados en grupos sociales de cuatro monos por corral y después de tres meses fueron reexaminados con [¹⁸F] FCP (Morgan et al. 2002). re₂ La disponibilidad de receptores no fue un marcador de rasgo para un eventual rango social. Después de tres meses de vivienda social, observamos el mismo efecto que fue informado por Grant et al. (1998) en monas que habían estado viviendo juntas durante más de 3 años, los monos subordinados tenían una D más baja₂ Disponibilidad de receptores en comparación con los monos dominantes. Sin embargo, se produjo de una manera opuesta a lo que habíamos esperado. Teníamos la hipótesis de que la D más baja₂ los niveles de receptores en monos subordinados en comparación con monos dominantes surgieron como resultado de un estrés social crónico que es experimentado inequívocamente por monos subordinados (Kaplan et al. 1982; Shively y Kaplan 1984). Sin embargo, la diferencia de más de 20% entre monos dominantes y subordinados en nuestro estudio se debió a una significativa incrementar en D₂ La disponibilidad de receptores en monos dominantes, mientras que los subordinados, en promedio, no cambió. Estos aumentos en d₂ las medidas fueron en la misma dirección que se informó en estudios con roedores que demuestran la influencia del enriquecimiento ambiental en la función DA, incluido el aumento de D₂ densidades de receptores (por ejemplo, El Boliche et al. 1993; Rilke et al. 1995; Hall et al. 1998). Basados ​​en estos estudios con roedores y en nuestros hallazgos, hubo una relación inversa entre D₂ La disponibilidad de receptores y la autoadministración de cocaína, planteamos la hipótesis de que los monos subordinados se autoadministrarían más cocaína que los monos dominantes. Nuestra hipótesis fue confirmada (Morgan et al. 2002). De hecho, la cocaína no fue un refuerzo en los monos dominantes cuando se evaluó bajo un programa de refuerzo FR 50 (ver Nader y Czoty 2005 para discusión adicional).

También examinamos otros comportamientos que supusimos que podrían ser variables de rasgo predictivas del rango social. En nuestro estudio inicial (Morgan et al. 2000), la actividad locomotora predijo un rango social eventual en el que los monos subordinados eventuales tuvieron puntuaciones locomotoras más altas en comparación con los monos dominantes eventuales; Curiosamente, esto no se extendió a las monas (Riddick et al. presentado). Más recientemente, hemos ampliado nuestras medidas para incluir comportamientos que se consideran para evaluar la impulsividad en un esfuerzo por extender el trabajo más reciente en roedores (por ejemplo, Sidra de pera et al. 2005; Dalley et al. 2007). En un grupo de monos cynomolgus hembras experimentalmente ingenuos y alojados individualmente, utilizamos una medida de reactividad de objeto novedoso para evaluar la impulsividad en cada animal antes de ser alojados socialmenteRiddick et al. presentado). Los monos que eventualmente se volverían subordinados tenían latencias más cortas para acercarse al nuevo objeto en comparación con las monas hembra eventualmente dominantes. Se supone que una latencia más corta representa una mayor impulsividad. Si los monos más impulsivos también son más vulnerables a la autoadministración de cocaína, como informaron en roedores por Sidra de pera et al. (2005) y Dalley et al. (2007) se está evaluando actualmente.

(ii) Interacciones entre el organismo y el entorno: parte 2

En nuestros monos machos alojados socialmente, hemos ampliado el trabajo anterior en un esfuerzo por mejorar aún más nuestro modelo homólogo de la condición humana. Estos experimentos se centran principalmente en condiciones ambientales cambiantes. Por ejemplo, encontramos que el efecto protector asociado con ser el mono dominante puede atenuarse por la exposición continua a la cocaína (Czoty et al. 2004). Es decir, si bien hubo diferencias en las tasas de autoadministración cuando se expuso inicialmente al programa FR 50 (Morgan et al. 2002), la exposición repetida a la cocaína durante un período de 1-año resultó en que la cocaína se convirtiera en un reforzador en los monos dominantes (ver por ejemplo Figura 2a). Después de varios meses o años de autoadministración de cocaína, ni las tasas de respuesta ni D₂ La disponibilidad de receptores fue diferente en dominantes en comparación con los monos subordinados (Czoty et al. 2004). Como se mencionó anteriormente, los horarios simples no proporcionan información relacionada con el refuerzo de la fuerza. Por lo tanto, examinamos si habría diferencias entre los rangos sociales en las condiciones en que la cocaína estaba disponible en el contexto de un reforzador alternativo sin drogas (Czoty et al. 2005). Descubrimos que los monos subordinados eran significativamente más sensibles a los efectos de refuerzo de la cocaína utilizando este procedimiento, por lo que elegirían una dosis más baja de cocaína en comparación con los monos dominantes (Figura 2b). Estos hallazgos resaltan varias facetas importantes de las interacciones orgánicas y ambientales. Estos datos respaldan las observaciones de que las medidas de refuerzo de la fuerza proporcionan información diferente relacionada con la autoadministración de la cocaína que las medidas de refuerzo. Además, estos hallazgos indican que después de años de vivir en estos grupos estables, la influencia del contexto social seguía siendo evidente.

 

Figura 2 y XNUMX

(a) Curva de dosis-respuesta de cocaína en un mono macho dominante (C-5386). Los círculos rellenos (iniciales) se tomaron poco después de que las jerarquías sociales se estabilizaron (adaptado de Morgan et al. 2002); Los círculos abiertos son la dosis-respuesta redefinida de cocaína. ...

Una pregunta que se hace con frecuencia es "¿qué pasa si las circunstancias cambian y un mono dominante se vuelve subordinado y un mono subordinado se vuelve dominante?" Para abordar esta pregunta, reorganizamos los grupos de modo que una pluma estuviera formada por cuatro monos previamente dominantes (primero en el ranking) y otra estuviera compuesta por cuatro monos previamente subordinados (el cuarto clasificado). Las plumas adicionales estaban compuestas por monos intermedios (segundo y tercer lugar) y monos experimentalmente ingenuos (Czoty et al. en la preparación de). Después de tres meses de vivienda social en estas nuevas condiciones, se realizaron estudios de PET y se examinó la autoadministración de cocaína bajo el programa de refuerzo con alimentos como alternativa. La relación entre el nuevo rango social y D₂ la disponibilidad de receptores no era evidente, es decir, los monos recién dominantes no tenían niveles significativamente más altos de D₂ Disponibilidad de receptores en comparación con los monos recién subordinados. (Tenga en cuenta que algunos de los monos dominantes anteriormente estaban subordinados y algunos de los monos subordinados alguna vez fueron dominantes). Además, no hubo diferencias en la elección de cocaína entre los monos. Estudios adicionales que utilizaron otras medidas, incluida la reactividad de objetos nuevos, observaron que el rango anterior era más predictivo del resultado que el rango actual. Existe una extensa y extensa literatura sobre el comportamiento y la historia farmacológica que influye en el comportamiento y los efectos de los medicamentos (por ejemplo, Barrett et al. 1989) y estos estudios extienden esos hallazgos para incluir un historial de interacciones sociales.

Otro ejemplo de interacción entre el organismo y el entorno involucra el uso de monos alojados socialmente para examinar los cambios inducidos por las drogas en el comportamiento social y la consecuencia de esos efectos en la posterior administración de la cocaína. Existe una extensa literatura sobre la interacción del rango social con los efectos de las drogas en primates no humanos (por ejemplo, Smith y Byrd 1985; Martin et al. 1990; revisado por Miczek et al. 2004). Por ejemplo, Miczek y sus colegas (por ejemplo, Miczek y Yoshimura 1982; Miczek y Gold 1983a) han demostrado que los efectos del alcohol, la anfetamina o la cocaína pueden verse influenciados por el rango social y el contexto ambiental. En un estudio (Winslow y Miczek 1985), las dosis bajas a intermedias de alcohol produjeron aumentos en la agresión de los monos dominantes, pero ningún efecto sobre la agresión de los animales subordinados. Sin embargo, la administración conjunta de alcohol y testosterona a monos subordinados resultó en un aumento de la agresión. Crowley et al (1974, 1992) examinó los efectos de varias drogas de abuso en el comportamiento social de los macacos. La metanfetamina produjo incrementos pronunciados en la locomoción y los estereotipos, y disminuyó en el comportamiento de forrajeo y la agresión. En un mono de bajo rango, las altas dosis de metanfetamina produjeron incrementos tan profundos en los comportamientos sumisos que aumentó la cantidad de agresión dirigida de los monos dominantes (no tratados) hacia el animal tratado con droga. De todos los estudios que examinan los efectos de las drogas en el comportamiento social, este resultado es una de las pocas descripciones del comportamiento de los monos no tratados. En nuestros monos alojados socialmente, probamos la hipótesis de que si las dosis de cocaína reforzadas aumentaran la agresión y los cambios en el rango social, la frecuencia de la autoadministración de cocaína en ese mono aumentaría en sesiones experimentales posteriores.

Los monos vivían en grupos sociales estables de tres y el rango social se determinó en cada pluma como se describe anteriormente. Para estos estudios, solo un mono en el grupo social tuvo acceso a la cocaína (solución salina, 0.01 – 0.1).mgkg^-1inyección^-1) bajo un programa de refuerzo FR 50, mientras que los monos restantes en el corral tuvieron acceso a la presentación de alimentos bajo un programa FR 50; Las condiciones se mantuvieron vigentes durante cinco sesiones consecutivas. Cuando se completó la sesión, los monos fueron devueltos a sus grupos sociales y se registraron comportamientos agonísticos y sumisos en un 15.min periodo Todos los monos (dominantes, intermedios y subordinados) fueron estudiados en todas las dosis de cocaína. Las interacciones sociales no afectaron las tasas de respuesta ni el consumo de cocaína para ningún mono. Sin embargo, los cambios en el comportamiento social inducidos por la cocaína dependían del rango del mono. Independientemente de qué animal en la pluma se auto administró la cocaína, los monos de primer y segundo rango mostraron incrementos en la agresión; El mono subordinado nunca demostró ninguna agresión durante el curso del estudio. Estos datos indican que el rango social es el determinante más importante de los cambios inducidos por la cocaína en el comportamiento social. Una posible razón por la que la autoadministración fue insensible a las consecuencias del comportamiento social es que el acceso a la cocaína no se programó hasta aproximadamente 24 horas después de la interacción social. Los estudios actuales están examinando las consecuencias de los cambios inducidos por la cocaína en el comportamiento social sobre la autoadministración de la cocaína que están más estrechamente asociados con el tiempo.

Todas las manipulaciones experimentales descritas en esta revisión se realizaron de acuerdo con el Consejo Nacional de Investigación Pautas para el cuidado y uso de mamíferos en neurociencias e investigación del comportamiento y fueron aprobados por el Comité de cuidado y uso de animales de la Universidad de Wake Forest. El enriquecimiento ambiental se proporcionó tal como se describe en el Comité de cuidado y uso de animales del Plan de enriquecimiento ambiental de primates no humanos de la Universidad de Wake Forest.

Agradecemos a KA Grant, LJ Porrino, RH Mach, JR Kaplan y HD Gage por sus colaboraciones y contribuciones de larga data a esta investigación ya Susan Nader, Tonya Calhoun, Mikki Sandridge, Michelle Icenhower y Nicholas Garrett por su excelente asistencia técnica a lo largo de estos proyectos de investigación. La investigación de nuestro laboratorio y la preparación de este manuscrito fue apoyada en parte por las subvenciones NIDA DA 10584, DA 017763, DA 14637 y DA 06634.

Una contribución de 17 a un tema de la reunión de discusión 'La neurobiología de la adicción: nuevas perspectivas'.

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